text_fields

text_fields

săgeată_în sus

Căile de acțiune ale hormonilor sunt considerate două posibilități alternative:

1) acțiunea hormonului de la suprafața membranei celulare după legarea la un receptor de membrană specific și declanșând astfel un lanț de transformări biochimice în membrană și citoplasmă (efectele hormonilor peptidici și ale catecolaminelor);

2) acțiunea hormonului prin pătrunderea membranei și legarea de receptorul citoplasmatic, după care complexul hormon-receptor pătrunde în nucleul și organitele celulei, unde își implementează efectul de reglare (hormoni steroizi, hormoni glanda tiroida).

Se crede că funcția de recunoaștere a semnalului hormonal specific destinat anumitor celule din toate celulele pentru toți hormoni este îndeplinită de receptorul de membrană și, după ce hormonul se leagă de receptorul corespunzător, rolul suplimentar receptor hormonalcomplexul pentru hormonii peptidici și steroizi este diferit.

Avea peptidă, proteinăhormoni și catecolaminecomplexul hormon-receptor duce la activarea enzimelor de membrană și la formarea diverselor intermediari secundariefect de reglare hormonală, realizându-și acțiunea în citoplasmă, organite și nucleul celular.

Sunt cunoscute patru sisteme de intermediari secundari:
1) adenilat ciclază - adenozin monofosfat ciclic (AMPc);

2) guanilat ciclază - guanozin monofosfat ciclic (cGMP);

3) fosfolipaza C - inozitol trifosfat (IFZ);

4) calciu ionizat

Relațiile dintre intermediarii secundari

text_fields

text_fields

săgeată_în sus

În majoritatea celulelor corpului, aproape toți mesagerii secundari discutați mai sus sunt prezenți sau pot fi formați, cu excepția numai a cGMP.

În acest sens, se stabilesc diverse relații între intermediarii secundari:

1) Participare egală, atunci când sunt necesari diferiți intermediari pentru completare efect hormonal;

2) Unul dintre mediatori este principalul, iar celălalt contribuie doar la implementarea efectelor primului;

3) Mediatorii acționează secvențial (de exemplu, inozitol-3-fosfatul asigură eliberarea de calciu, diacilglicerolul facilitează interacțiunea calciului cu protein kinaza C);

4) Intermediarii se duplică reciproc pentru a oferi redundanță pentru a asigura fiabilitatea reglementării;

5) Mediatorii sunt antagoniști, adică una dintre ele activează reacția, iar cealaltă inhibă (de exemplu, în mușchii netezi ai vaselor de sânge inozitol-3-fosfat și calciu realizează contracția lor, iar AMPc - relaxare).

Figura 3.16. Schema mecanismului de acțiune al hormonilor steroizi. Explicații în text.

În hormonii steroizi (Figura 3.16), receptorul de membrană asigură recunoașterea specifică a hormonului și transferul acestuia în celulă, iar în citoplasmă există o proteină specială a receptorului citoplasmatic cu care se leagă hormonul. Această legătură cu proteina receptor este necesară pentru intrarea hormonului steroid în nucleu, unde interacționează cu al treilea - receptorul nuclear, legarea complexului hormon-receptor nuclear cu acceptorul de cromatină, proteina acidă specifică și ADN, ceea ce presupune: activarea transcripției ARNm specific, transportul sintezei și ARN ribozomal, prelucrarea transcrierilor ARN primare și transportul ARNm în citoplasmă, traducerea ARNm cu un nivel suficient de ARN de transport cu sinteza proteinelor și enzimelor din ribozomi. Toate aceste fenomene necesită prezența pe termen lung a complexului hormon-receptor în nucleu.

Cu toate acestea, efectele hormonilor steroizi apar nu numai după câteva ore, care sunt necesare pentru un astfel de efect nuclear, unele dintre ele apar foarte repede, în câteva minute. Acestea sunt efecte precum permeabilitatea crescută a membranei, transportul crescut de glucoză și aminoacizi, eliberarea enzimelor lizozomale și schimbările de energie mitocondrială. În plus, sub influența hormonilor steroizi, conținutul de AMPc și calciu ionizat din celulă crește. Astfel, opinia că receptorul de membrană al hormonilor steroizi îndeplinește nu numai funcția de „recunoaștere” a moleculei hormonale și transferarea acesteia către receptorul citoplasmatic, ci și, la fel ca receptorii hormonilor peptidici, activează sistemul mesagerilor secundari din celulă. În consecință, mecanismele de acțiune ale hormonilor din diferite structuri chimice au nu numai diferențe, ci și aspecte comune... Hormonii peptidici au, de asemenea, capacitatea de a influența selectiv transcrierea genelor în nucleul celular. Acest efect al hormonilor peptidici poate fi realizat nu numai de la suprafața celulei datorită mediatorilor secundari, ci și prin intrarea hormonilor peptidici în celulă datorită interiorizarecomplex hormon-receptor.

Internalizarea complexelor hormon-receptor are loc datorită endocitozei, adică absorbție activă prin intermediul invaginării membranei, cu formarea unei vezicule cu complexe hormon-receptor în citoplasmă, care apoi suferă distrugerea lizozomală. Cu toate acestea, a fost posibil să se găsească în celule complexe intacte libere capabile să exercite și efecte intracelulare.

Fenomenul de internalizare a complexelor hormon-receptor și, prin urmare, o scădere a numărului de receptori hormonali de pe membrana celulară face posibilă înțelegerea mecanismului unei scăderi a sensibilității efectorului cu o cantitate excesivă de molecule hormonale sau fenomen desensibilizarea efectorului. Acest fenomen este, de fapt, feedback negativ de reglementare la nivelul efectorului. Fenomenul opus - sensibilizarea sau sensibilitatea crescută la hormoni, care este, de asemenea, un feedback regulator, poate fi cauzat de o creștere a numărului de site-uri de receptori liberi de pe membrană, atât datorită unei scăderi a internalizării, cât și ca urmare a „ plutitoare "a locurilor de legare active ale receptorilor, deoarece receptorii din membrana celulară se mișcă liber. Astfel, hormonii transmit semnale informaționale către celulă, iar celula însăși este capabilă să regleze gradul de percepție a reglării hormonale.

Hormoni secretati de glande secretie interna, se leagă de proteinele de transport al plasmei sau, în unele cazuri, sunt adsorbite pe celulele sanguine și livrate către organe și țesuturi, afectând funcția și metabolismul acestora. Unele organe și țesuturi sunt foarte sensibile la hormoni, motiv pentru care sunt numite corpuri țintăsau țesături–ținte.Hormonii afectează literalmente toate aspectele metabolismului, funcțiilor și structurilor din corp.

Conform conceptelor moderne, acțiunea hormonilor se bazează pe stimularea sau inhibarea funcției catalitice a anumitor enzime. Acest efect se realizează prin activarea sau inhibarea enzimelor deja existente în celule prin accelerarea sintezei acestora prin activarea genelor. Hormonii pot crește sau scădea permeabilitatea membranelor celulare și subcelulare pentru enzime și alte substanțe biologic active, facilitând sau inhibând acțiunea enzimei.

Există următoarele tipuri de mecanisme de acțiune ale hormonilor: membrana, membrana-intracelulară și intracelulară (citosolică).

Mecanismul membranei ... Hormonul se leagă de membrana celulară și la locul legării își schimbă permeabilitatea la glucoză, aminoacizi și unii ioni. În acest caz, hormonul acționează ca un efector al vehiculelor de transport cu membrană. Insulina are acest efect, modificând transportul glucozei. Dar acest tip de transport hormonal este rar văzut izolat. Insulina, de exemplu, are atât mecanisme de acțiune membrana, cât și membrană-intracelulară.

Mecanism membrană-intracelulară ... Conform tipului membranar-intracelular, acționează hormoni care nu pătrund în celulă și, prin urmare, afectează metabolismul printr-un mesager chimic intracelular. Acestea includ hormoni proteici-peptidici (hormoni ai hipotalamusului, hipofizei, pancreasului și glande paratiroide, tirocalcitonina glandei tiroide); derivați de aminoacizi (hormoni ai medularei suprarenale - adrenalină și norepinefrină, tiroidă - tiroxină, triiodotironină).

Funcțiile mesagerilor chimici intracelulari ai hormonilor sunt îndeplinite de nucleotide ciclice - ciclice 3 ׳ ,5׳ – adenozin monofosfat (AMPc) și ciclic 3 ׳ ,5׳ – monofosfat de guanozină (cGMP), ioni de calciu.

Hormonii afectează formarea nucleotidelor ciclice: AMPc - prin adenilat ciclază, cGMP - prin guanilat ciclază.

Adenilat ciclaza este încorporată în membrana celulară și constă din 3 părți interconectate: receptor (R), reprezentat de un set de receptori de membrană situați în afara membranei, conjugând (N), reprezentat de o proteină N specială situată în stratul lipidic al membrana și catalitic (C), care este o proteină enzimatică, adică de fapt adenilat ciclază, care transformă ATP (adenozin trifosfat) în AMPc.

Adenilat ciclaza funcționează conform următoarei scheme. De îndată ce hormonul se leagă de receptor (R) și se formează complexul hormon-receptor, se formează complexul N- proteină - GTP (trifosfat de guanozină), care activează partea catalitică (C) a adenilat aceclazei. Activarea adenilat ciclazei duce la formarea AMPc în interiorul celulei pe suprafața interioară a membranei din ATP.

Chiar și o moleculă a hormonului care se leagă de receptor face ca adenilatul aceclază să funcționeze. În acest caz, 10-100 molecule AMPc se formează în interiorul celulei pentru o moleculă a hormonului legat. Adenilat ciclaza este în stare activă atâta timp cât există complexul hormon-receptor. Guanylate cyclase funcționează în mod similar.

În citoplasma celulei, există proteine \u200b\u200bkinaze inactive. Nucleotidele ciclice - cAMP și cGMP - activează protein kinaze. Există proteine \u200b\u200bkinaze dependente de AMPc și dependente de GMPc, care sunt activate de nucleotida lor ciclică. În funcție de receptorul de membrană care leagă un anumit hormon, se activează fie adenilat aceclaza, fie guanilat aceclază și, în consecință, se formează fie cAMP, fie cGMP.

Majoritatea hormonilor acționează prin AMPc și numai oxitocina, tirocalcitonina, insulina și adrenalina acționează prin cGMP.

Cu ajutorul protein kinazelor activate, se efectuează două tipuri de reglare a activității enzimei: activarea enzimelor existente prin modificare covalentă, adică fosfolarea; o modificare a cantității de proteine \u200b\u200benzimatice datorată unei modificări a ratei biosintezei sale.

Influența nucleotidelor ciclice asupra proceselor biochimice se termină sub influența unei enzime speciale, fosfodiesteraza, care distruge AMPc și GMPc. O altă enzimă, fosfoproteina fosfazică, distruge rezultatul acțiunii protein kinazei, adică scinde acidul fosforic din proteinele enzimei, în urma cărora devin inactive.

În interiorul celulei există foarte puțini ioni de calciu, în afara celulei există mai mulți dintre ei. Ele provin din mediul extracelular prin canale de calciu din membrană. În celulă, calciul interacționează cu proteina calmodulină de legare a calciului (KM). Acest complex modifică activitatea enzimelor, ceea ce duce la o schimbare a funcțiilor fiziologice ale celulelor. Hormonii oxitocină, insulină, prostaglandină F 2α acționează prin ioni de calciu. Astfel, sensibilitatea țesuturilor și a organelor la hormoni depinde de receptorii membranei, iar influența lor reglatoare specifică este determinată de un mediator intracelular.

Mecanismul de acțiune intracelular (citosolic) . Este caracteristic hormonilor steroizi (corticosteroizi, hormoni sexuali - androgeni, estrogeni și gestageni). Hormonii steroizi interacționează cu receptorii din citoplasmă. Complexul hormon-receptor rezultat este transferat în nucleu și acționează direct asupra genomului, stimulând sau inhibând activitatea acestuia, adică acționează asupra sintezei ADN prin modificarea ratei de transcripție și a cantității de ARN de infarct (mesager) (ARNm). O creștere sau o scădere a cantității de mARN afectează sinteza proteinelor în timpul traducerii, ceea ce duce la o schimbare a activității funcționale a celulei.

În prezent, se disting următoarele opțiuni pentru acțiunea hormonilor:

1. hormonal sau hemocrin, acestea. acțiune la o distanță considerabilă de locul de formare;
2. izocrină sau locală, atunci când o substanță chimică sintetizată într-o celulă are un efect asupra unei celule aflate în contact strâns cu prima și eliberarea acestei substanțe se efectuează în lichidul interstițial și în sânge;
3. neurocrin sau neuroendocrin (sinaptic și nesinaptic), acțiunea la care se eliberează hormonul terminații nervoase, îndeplinește funcția de neurotransmițător sau neuromodulator, adică o substanță care modifică (de obicei îmbunătățește) acțiunea unui neurotransmițător;
4. paracrin - un fel de acțiune izocrină, dar în același timp intră hormonul format într-o celulă lichid intercelular și afectează un număr de celule situate în imediata vecinătate;
5. juxtacrine - un fel de acțiune paracrină, când hormonul nu intră în lichidul intercelular, iar semnalul este transmis prin membrana plasmatică a unei alte celule din apropiere;
6. autocrin o acțiune atunci când un hormon eliberat dintr-o celulă afectează aceeași celulă, schimbându-i activitatea funcțională;
7. solinocrin acțiune atunci când un hormon dintr-o celulă intră în lumenul conductei și ajunge astfel la o altă celulă, exercitând un efect specific asupra acesteia (de exemplu, unii hormoni gastrointestinali).

Sinteza hormonilor proteici, ca și alte proteine, este sub controlul genetic, și celulele tipice de mamifere exprimă gene care codifică 5.000 până la 10.000 de proteine \u200b\u200bdiferite, iar unele celule foarte diferențiate până la 50.000 de proteine. Orice sinteză proteică începe cu transpunerea segmentelor de ADNatunci transcriere, procesare post-transcriere, traducere, prelucrare post-traducere și modificare. Mulți hormoni polipeptidici sunt sintetizați sub formă de precursori mari - prohormoni (proinsulină, proglucagon, proopiomelanocortină etc.). Conversia prohormonilor în hormoni se efectuează în aparatul Golgi.

Există două mecanisme principale de acțiune hormonală la nivel celular:
1. Realizarea efectului de pe suprafața exterioară a membranei celulare.
2. Realizarea efectului după pătrunderea hormonului în celulă.

1) Realizarea efectului de pe suprafața exterioară a membranei celulare

În acest caz, receptorii sunt localizați pe membrana celulară. Ca urmare a interacțiunii hormonului cu receptorul, se activează o enzimă membranară, adenilat ciclaza. Această enzimă promovează formarea din acidul adenozin trifosforic (ATP) a celui mai important mediator intracelular pentru implementarea efectelor hormonale - 3,5-adenozin monofosfat ciclic (AMPc). AMPc activează enzima celulară protein kinază, care implementează acțiunea hormonului. S-a stabilit că adenilat ciclaza dependentă de hormoni este enzimă comună, asupra căruia acționează diferiți hormoni, în timp ce receptorii hormonali sunt multipli și specifici pentru fiecare hormon. În plus față de AMPc, mediatorii secundari pot fi 3,5-guanozin monofosfat ciclic (cGMP), ioni de calciu, inozitol trifosfat. Așa funcționează cei peptidici, hormoni proteici, derivați ai tirozinei - catecolamine. Caracteristică caracteristică acțiunea acestor hormoni este viteza relativă a debutului răspunsului, care se datorează activării enzimelor sintetizate anterior și a altor proteine.

Hormonii își desfășoară activitatea acțiune biologicăcomplexarea cu receptori - molecule de informații care transformă un semnal hormonal în acțiune hormonală. Majoritatea hormonilor interacționează cu receptorii aflați pe membrane plasmatice celule și alți hormoni - cu receptori localizați intracelular, adică din citoplasmatic și nuclear.

Receptorii plasmatici, în funcție de structura lor, sunt împărțiți în:

1. șapte fragmente (bucle);
2. receptori, al căror segment transmembranar este format din o singură bucată (bucle sau lanțuri);
3. receptori, al căror segment transmembranar este format din patru fragmente (bucle).

Hormonii, al căror receptor este format din șapte fragmente transmembranare, includ:
ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropina corionică, prostaglandine, gastrină, colecistochinină, neuropeptidă Y, neuromedină K, vasopresină, adrenalină (a-1 și 2, b-1 și 2), acetilcolină (M1, M2, M3 și M4), serotonină (1A, 1B, 1C, 2 ), dopamină (D1 și D2), angiotensină, substanță K, substanță P sau neurokinină tip 1, 2 și 3, trombină, interleukină-8, glucagon, calcitonină, secretină, somatoliberină, VIP, peptidă adenilat ciclază activând peptida, glutamat ( MG1 - MG7), adenină.

Al doilea grup include hormoni cu un fragment transmembranar:
STH, prolactină, insulină, somatomammotropină sau lactogen placentar, IGF-1, factori de creștere neuronală sau neurotrofine, factor de creștere a hepatocitelor, peptide natriuretice atriale de tip A, B și C, oncostatină, eritropoietină, factor neurotrof ciliar, necroză tumorală inhibitoare a factorului leucemic (p75 și p55), factor nervos factori de creștere, interferoni (a, b și g), factor de creștere epidermică, factor neurodiferențiator, factori de creștere a fibroblastelor, factori de creștere a trombocitelor A și B, factor de stimulare a coloniilor de macrofage, activină, inhibină, interleukine-2, 3, 4, 5, 6 și 7, factor de stimulare a coloniei de granulocite-macrofage, factor de stimulare a coloniei de granulocite, lipoproteine \u200b\u200bcu densitate mică, transferină, IGF-2, activator al plasminogenului urokinazei.

Hormonii celui de-al treilea grup, al cărui receptor are patru fragmente transmembranare, include:
acetilcolina (mușchiul și nervul nicotinic), serotonina, glicina, acidul g-aminobutiric.

Cuplarea receptorului cu sistemele efectoare se realizează prin așa-numita proteină G, a cărei funcție este de a asigura conducerea multiplă a semnalului hormonal la nivelul membranei plasmatice. Proteina G într-o formă activată stimulează sinteza AMP ciclic prin adenilat ciclază, care declanșează un mecanism în cascadă de activare a proteinelor intracelulare.

Mecanismul fundamental general prin care se realizează efectele biologice ale mesagerilor „secundari” din interiorul celulei este procesul fosforilare - defosforilare proteine \u200b\u200bcu participarea unei largi varietăți de proteine \u200b\u200bkinaze care catalizează transportul grupului terminal de la ATP la grupurile OH de serină și treonină și, în unele cazuri, tirozina proteinelor țintă. Procesul de fosforilare este cea mai importantă modificare chimică post-translațională a moleculelor de proteine, care modifică radical atât structura, cât și funcția acestora. În special, provoacă o schimbare a proprietăților structurale (asocierea sau disocierea subunităților constitutive), activarea sau inhibarea proprietăților lor catalitice, determinând în cele din urmă rata reacții chimice și, în general, activitatea funcțională a celulelor.

Sistem de mesagerie adenilat ciclază

Cea mai studiată este calea adenilat ciclază a transmiterii semnalului hormonal. Utilizează cel puțin cinci proteine \u200b\u200bbine studiate:
1)receptor hormonal;
2)enzima adenilat ciclază, îndeplinind funcția de sinteză a AMP ciclic (AMPc);
3)Proteina Glegarea adenilat ciclazei cu receptorul;
4)proteină kinază dependentă de AMPccatalizând fosforilarea enzimelor intracelulare sau a proteinelor țintă, modificându-le în consecință activitatea;
5)fosfodiesterază, care determină decăderea AMPc și astfel oprește (întrerupe) acțiunea semnalului

S-a demonstrat că legarea hormonului de receptorul β-adrenergic duce la modificări structurale în domeniul intracelular al receptorului, care la rândul său asigură interacțiunea receptorului cu a doua proteină a căii de semnalizare, legarea GTP.

Proteina care leagă GTP - Proteina G - este un amestec de 2 tipuri de proteine:
g active (din engleza stimulatory G)
inhibitor G i
Fiecare dintre ele conține trei subunități diferite (α-, β- și γ-), adică aceștia sunt heterotrimeri. Subunitățile β ale lui G și G i s-au dovedit a fi identice; în același timp, subunitățile α, care sunt produse de gene diferite, s-au dovedit a fi responsabile pentru manifestarea activatorului și a activității inhibitoare de către proteina G. Complexul hormon-receptor conferă proteinei G capacitatea nu numai de a schimba cu ușurință PIB legat endogen cu GTP, ci și de a transforma proteina G s într-o stare activată, în timp ce proteina G activă se disociază în prezența Mg 2+ ioni în subunități β-, γ și o subunitate α complexă Gs în formă GTP; acest complex activ se mută apoi la molecula de adenilat ciclază și o activează. Complexul în sine suferă apoi autoinactivare datorită energiei de descompunere a GTP și a reasocierii subunităților β și γ cu formarea formei HDP inițiale G s.

Retz - receptor; G - proteina G; AC-adenilat ciclaza.

Este o proteină integrală a membranelor plasmatice, centrul său activ este orientat spre citoplasmă și catalizează reacția sintezei AMPc din ATP:

Componenta catalitică a adenilat ciclazei izolată din diferite țesuturi animale este reprezentată de o singură polipeptidă. În absența proteinelor G, aceasta este practic inactivă. Conține două grupe SH, dintre care una este implicată în conjugarea cu proteina G s, iar a doua este necesară pentru manifestarea activității catalitice. Sub acțiunea fosfodiesterazei, AMPc este hidrolizat pentru a forma 5'-AMP inactiv.

Protein kinaza Este o enzimă intracelulară prin care AMPc își realizează efectul. Protein kinaza poate exista sub 2 forme. În absența AMPc, protein kinaza este prezentată ca un complex tetrameric constând din două subunități catalitice (C2) și două subunități de reglare (R2); în această formă, enzima este inactivă. În prezența AMPc, complexul protein kinazei se disociază reversibil într-o subunitate R2 și două subunități C catalitice libere; acestea din urmă au activitate enzimatică, catalizând fosforilarea proteinelor și respectiv a enzimelor, modificând activitatea celulară.

Activitatea multor enzime este reglată prin fosforilarea dependentă de AMPc; prin urmare, majoritatea hormonilor cu caracter proteic-peptidic activează acest proces. Cu toate acestea, un număr de hormoni au un efect inhibitor asupra adenilat ciclazei, reducând astfel nivelul de AMPc și fosforilarea proteinelor. În special, hormonul somatostatină, prin legarea la receptorul său specific - proteina G inhibitoare (Gi, care este un omolog structural al proteinei Gs), inhibă adenilat ciclaza și sinteza AMPc, adică provoacă efectul opus al adrenalinei și glucagonului. Într-un număr de organe, prostaglandinele (în special, PGE 1) au, de asemenea, un efect inhibitor asupra adenilat ciclazei, deși în același organ (în funcție de tipul celulei) același PGE 1 poate activa sinteza AMPc.

Mecanismul de activare și reglare a glicogen fosforilazei musculare, care activează descompunerea glicogenului, a fost studiat în detaliu. Există 2 forme:
activ catalitic - fosforilaza a și
inactiv - fosforilaza b.

Ambele fosforilaze sunt construite din două subunități identice, fiecare reziduu de serină din poziția 14 suferă un proces de fosforilare - defosforilare, respectiv activare și inactivare.

Sub acțiunea fosforilazei b kinazei, a cărei activitate este reglată de protein kinaza cAMP-dependentă, ambele subunități ale moleculei de fosforilază b inactivă suferă fosforilare covalentă și sunt transformate în fosforilază activă a. Defosforilarea acesteia din urmă sub acțiunea unei fosfataze specifice fosforilaza a duce la inactivarea enzimei și la revenirea la starea sa inițială.

ÎN tesut muscular deschis 3 tipuri reglarea glicogen fosforilazei.
Primul tip – reglare covalentăpe baza fosforilării hormonodependente - defosforilarea subunităților fosforilazei.
Al doilea tip – reglarea alosterică... Se bazează pe reacțiile de adenilare - deadenilare a subunităților glicogen fosforilazei b (respectiv activare - inactivare). Direcția reacțiilor este determinată de raportul dintre concentrațiile de AMP și ATP, care sunt atașate nu la centrul activ, ci la centrul alosteric al fiecărei subunități.

În mușchiul de lucru, acumularea de AMP, din cauza risipei de ATP, determină adenilarea și activarea fosforilazei b. În repaus, dimpotrivă, concentrațiile ridicate de ATP, care deplasează AMP, conduc la inhibarea alosterică a acestei enzime prin deadenilare.
Al treilea tip – reglarea calciuluipe baza activării alosterice a fosforilazei kinazei b de către ionii Ca 2+, a căror concentrație crește cu contractie musculara, promovând astfel formarea fosforilazei active a.

Sistem de mesagerie Guanylate cyclase

Frumos pentru o lungă perioadă de timp monofosfatul ciclic de guanozină (cGMP) a fost considerat antipodul AMPc. I s-au atribuit funcții opuse AMPc. Până în prezent, s-au obținut o mulțime de date că cGMP joacă un rol independent în reglarea funcției celulare. În special, în rinichi și intestine, controlează transportul de ioni și schimbul de apă, în mușchiul inimii servește ca semnal de relaxare etc.

Biosinteza cGMP din GTP se realizează sub acțiunea unei guanilat ciclază specifice prin analogie cu sinteza AMPc:

Complexul receptorilor de adrenalină: AC - adenilat ciclază, G - proteina G; C și R - respectiv, subunități de protein kinază catalitice și reglatoare; CF - fosforilaz kinaza b; F - fosforilaza; Glc-1-P - glucoză-1-fosfat; Glc-6-P - glucoză-6-fosfat; UDP-Glc - glucidă uridină difosfat; HS - glicogen sintază.

Există patru forme diferite de guanilat ciclază, dintre care trei sunt legate de membrană și una, care este solubilă, este deschisă în citosol.

Formele legate de membrană constau din 3 parcele:
receptorlocalizat la suprafata exterioara membrană plasmatică;
domeniul intramembranar și
component catalitic, același lucru pentru diferite forme ale enzimei.
Guanyilatul ciclază este descoperit în multe organe (inimă, plămâni, rinichi, glande suprarenale, endoteliu intestinal, retină etc.), ceea ce indică participarea sa largă la reglarea metabolismului intracelular mediat prin cGMP. Enzima legată de membrană este activată prin receptorii corespunzători de peptide extracelulare scurte, în special hormonul peptid natriuretic atrial (ANP), o toxină termostabilă a bacteriilor gram-negative etc. (crește corespunzător nivelul de cGMP), promovând excreția de Na și apă. Celulele musculare netede ale vaselor conțin, de asemenea, un sistem similar de receptor-guanilat ciclază, prin care ANP cuplat la receptor are un efect vasodilatator, contribuind la reducerea tensiune arteriala... ÎN celule epiteliale activatorul intestinal al sistemului receptor-guanilat ciclază poate servi ca endotoxină bacteriană, ceea ce duce la o încetinire a absorbției apei în intestin și la dezvoltarea diareei.

Forma solubilă de guanilat ciclază este o enzimă care conține hem, constând din 2 subunități. Nitrovasodilatoarele sunt implicate în reglarea acestei forme de guanilat ciclază, radicalii liberi - produse de peroxidare lipidică. Unul dintre activiștii bine-cunoscuți este factor endotelial (EDRF)determinând relaxarea vaselor de sânge. Componenta activă, un ligand natural, al acestui factor este oxidul azotic NO. Această formă a enzimei este activată și de niște vasodilatatori nitro (nitroglicerină, nitroprusidă etc.) utilizați în bolile de inimă; când aceste medicamente se descompun, NO este eliberat și el.

Oxidul nitric se formează din aminoacidul arginină cu participarea unui sistem enzimatic complex Ca-2+ dependent de funcții mixte numit NO sintază:

Oxidul nitric, atunci când interacționează cu hemul guanilat ciclază, promovează formarea rapidă a cGMP, care reduce forța contracțiilor cardiace prin stimularea pompelor de ioni care funcționează la concentrații mici de Ca 2+. Cu toate acestea, acțiunea NO este pe termen scurt, de câteva secunde, localizată - aproape de locul sintezei sale. Un efect similar, dar mai prelungit, are nitroglicerina, care eliberează NO mai lent.

S-au obținut dovezi că majoritatea efectelor cGMP sunt mediate printr-o protein kinază dependentă de cGMP numită protein kinază G. Această enzimă, răspândită în celulele eucariote, a fost obținută în formă pură... Se compune din 2 subunități - un domeniu catalitic cu o secvență similară cu cea a subunității C a protein kinazei A (dependentă de AMPc) și un domeniu de reglare similar cu subunitatea R a protein kinazei A. Cu toate acestea, protein kinaze A și G recunosc secvențe proteice diferite, reglând, respectiv fosforilarea grupării OH a serinei și treoninei diferitelor proteine \u200b\u200bintracelulare și exercitând astfel efecte biologice diferite.

Nivelul nucleotidelor ciclice cAMP și cGMP din celulă este controlat de fosfodiesterazele corespunzătoare, care catalizează hidroliza lor la monofosfați de 5 "-nucleotide și diferă prin afinitatea lor pentru cAMP și cGMP.

Sistem de mesagerie CA 2+

Ionii Ca 2+ joacă un rol central în reglarea multor funcții celulare. O modificare a concentrației de Ca 2+ intracelular liber este un semnal pentru activarea sau inhibarea enzimelor, care la rândul lor reglează metabolismul, activitatea contractilă și secretorie, aderența și creșterea celulară. Sursele de Ca 2+ pot fi intra și extracelulare. În mod normal, concentrația de Ca 2+ în citosol nu depășește 10-7 M, iar principalele surse ale acestuia sunt reticulul endoplasmatic și mitocondriile. Semnalele neurohormonale conduc la o creștere accentuată a concentrației de Ca 2+ (până la 10 -6 M), venind atât din exterior prin membrana plasmatică (mai precis, prin canalele de calciu cu tensiune și cu receptor), cât și din cele intracelulare surse. Unul dintre cele mai importante mecanisme de transmitere a semnalului hormonal în sistemul mesagerului de calciu este declanșarea reacțiilor celulare (răspunsuri) prin activarea unui anumit Protein kinaza Ca2+ -calmodulin-dependentă. Subunitatea reglatoare a acestei enzime a fost proteina care leagă Ca 2+ calmodulină. Cu o creștere a concentrației de Ca 2+ în celulă, ca răspuns la semnalele primite, o protein kinază specifică catalizează fosforilarea multor enzime țintă intracelulare, reglând astfel activitatea acestora. S-a arătat că compoziția fosforilazei kinazei b, activată de ioni Ca 2+, ca NO sintază, include calmodulina ca subunitate. Calmodulina face parte din multe alte proteine \u200b\u200bcare leagă Ca 2+. Odată cu creșterea concentrației de calciu, legarea Ca 2+ de calmodulină este însoțită de modificările conformaționale ale acesteia și, în această formă legată de Ca 2+, calmodulina modulează activitatea multor proteine \u200b\u200bintracelulare (de unde și numele său).

Sistemul intracelular al mesagerilor include și derivați ai fosfolipidelor de membrană celulele eucariote, în special derivați fosforilați ai fosfatidilinozitolului. Acești derivați sunt eliberați ca răspuns la un semnal hormonal (de exemplu, de la vasopresină sau tirotropină) sub acțiunea unei fosfolipază C. legată de membrană specifică. Ca urmare a reacțiilor succesive, se formează doi potențiali mesageri secundari - diacilglicerol și inozitol-1 , 4,5-trifosfat.

Efectele biologice ale acestor mesageri secundari sunt implementate în moduri diferite. Acțiunea diacilglicerolului, la fel ca ionii liberi de Ca 2+, este mediată prin legare la membrană Enzima protein kinază C dependentă de Ca., care catalizează fosforilarea enzimelor intracelulare, modificându-le activitatea. Inozitol-1,4,5-trifosfat se leagă de un receptor specific de pe reticulul endoplasmatic, facilitând eliberarea ionilor de Ca 2+ din acesta în citosol.

Astfel, datele prezentate despre mesagerii secundari indică faptul că fiecare dintre aceste sisteme de mediatori ai efectului hormonal corespunde unei anumite clase de proteine \u200b\u200bkinaze, deși nu poate fi exclusă o relație strânsă între aceste sisteme. Activitatea protein kinazelor de tip A este reglată de AMPc, protein kinaza G - cGMP; Protein kinazele Ca2+ -calmodulin-dependente se află sub controlul [Ca2+] intracelular, iar protein kinaza de tip C este reglată de diacilglicerol în sinergie cu Ca2+ liber și fosfolipide acide. O creștere a nivelului oricărui mesager secundar duce la activarea clasei corespunzătoare de proteine \u200b\u200bkinaze și la fosforilarea ulterioară a substraturilor proteice ale acestora. Ca rezultat, nu numai activitatea se modifică, ci și proprietățile de reglare și catalitice ale multor sisteme enzimatice ale celulei: canale ionice, elemente structurale intracelulare și aparatul genetic.

2) Realizarea efectului după pătrunderea hormonului în celulă

În acest caz, receptorii pentru hormon sunt localizați în citoplasma celulei. Hormonii acestui mecanism de acțiune, datorită lipofilicității lor, pătrund cu ușurință prin membrană în celula țintă și se leagă în citoplasma acesteia de proteinele receptorilor specifici. Complexul hormon-receptor este inclus în nucleul celular. În nucleu, complexul se dezintegrează, iar hormonul interacționează cu anumite zone ale ADN-ului nuclear, rezultând în formarea unui ARN mesager special. ARN Messenger părăsește nucleul și promovează sinteza unei proteine \u200b\u200bsau enzime proteice pe ribozomi. Așa acționează hormonii steroizi și derivații tirozinei - hormoni tiroidieni. Acțiunea lor se caracterizează printr-o restructurare profundă și pe termen lung a metabolismului celular.

Se știe că efectul hormonilor steroizi se realizează prin intermediul aparatului genetic prin schimbarea expresiei genice. După livrarea cu proteine \u200b\u200bdin sânge, hormonul pătrunde în celulă (prin difuzie) prin membrana plasmatică și apoi prin membrana nucleară și se leagă de receptorul de proteine \u200b\u200bintranucleare. Complexul steroid-proteină se leagă apoi de regiunea de reglare a ADN-ului, cu așa-numitele elemente sensibile la hormoni, facilitând transcrierea genelor structurale corespunzătoare, inducând sinteza proteinelor de novo și modificând metabolismul celular ca răspuns la un semnal hormonal.

Trebuie subliniat faptul că principalul și trăsătură distinctivă mecanismele moleculare de acțiune ale celor două clase principale de hormoni constau în faptul că acțiunea hormonilor peptidici se realizează în principal prin modificări post-translaționale (post-sintetice) ale proteinelor din celule, în timp ce hormonii steroizi (precum și hormoni tiroidieni, retinoizi, vitamina D3) -hormoni) acționează ca regulatori ai expresiei genelor.

Inactivarea hormonilor are loc în organele efectoare, în principal în ficat, unde hormonii suferă diferite modificări chimice prin legarea la acidul glucuronic sau sulfuric sau ca urmare a acțiunii enzimelor. Parțial hormonii sunt excretați în urină neschimbați. Acțiunea unor hormoni poate fi blocată datorită secreției de hormoni care au un efect antagonist.

Mecanismul de acțiune al hormonilor

După cum sa menționat mai sus, hormonii servesc drept mesageri chimici care transferă informațiile relevante (semnalul) din sistemul nervos central către strict definite și foarte specifice celule țintă organe sau țesuturi relevante.

Recunoașterea centrelor de celule țintă de care se leagă hormonul sunt foarte specifice receptori ... Rolul acestor receptori, de regulă, îl joacă glicoproteinele, a căror specificitate este determinată de natura componentei glucidice. Receptorii pentru majoritatea hormonilor (derivați de proteine \u200b\u200bși aminoacizi) sunt localizați în membrana plasmatică a celulelor.

Să luăm în considerare principalele evenimente biochimice care asigură transferul semnalelor din sistemul nervos central în organe și țesuturi.

Sub influența stimulilor, semnale apar în sistemul nervos central - impulsuri nervoase, care intră apoi în hipotalamus sau prin măduva spinării în medulla suprarenală.

ÎN hipotalamus sunt sintetizați primii hormoni de acțiune „la distanță”, așa-numiții neurohormoni sau factorii de eliberare (din engleză release - to release). Apoi neurohormonii ajung glanda pituitară, unde reglează (intensifică sau inhibă) eliberarea hormoni tropici , care, la rândul lor, controlează sinteza hormonilor glandele periferice .

Medulla suprarenală, sub acțiunea semnalelor din sistemul nervos central, eliberează adrenalină și o serie de alte substanțe hormonale. Astfel, hipotalamusul și medulla suprarenală sunt sub controlul direct al sistemului nervos central, în timp ce altele glandele endocrine conectat cu sistemul nervos central doar indirect - prin hormonii hipotalamusului și glandei pituitare.

Ca urmare a acestui transfer, glandele endocrine ale corpului sintetizează hormoni specifici, care au un efect de reglare asupra diverse corpuri și țesuturile corpului.

Tipuri de interacțiuni între glandele endocrine

Între glandele endocrine se pliază interacțiuni complexe, dintre care se pot distinge următoarele tipuri principale:

1. Interacțiuni bazate pe principiu linie pozitivă sau negativ părere ... De exemplu, hormonul stimulator al tiroidei produs în glanda pituitară stimulează formarea hormonilor tiroidieni (legătură directă pozitivă), dar o creștere a concentrației de hormoni tiroidieni peste normal inhibă formarea hormon de stimulare a tiroidei glanda pituitară (feedback negativ).

2. Sinergie și antagonism influențe hormonale ... Atât adrenalina sintetizată de glandele suprarenale, cât și glucagonul secretat de pancreas determină o creștere a glicemiei din cauza defalcării glicogenului în ficat (sinergism). Dintre grupul de hormoni sexuali feminini, progesteronul slăbește, iar estrogenii cresc funcții contractile musculatura uterului (antagonism).

În prezent, sunt cunoscute mai multe mecanisme de acțiune a hormonilor, principalele sunt următoarele:

1) membrană ;

2) membranar-intracelular (indirect);

3) citosolică (Drept).

Să luăm în considerare pe scurt caracteristicile fiecăruia dintre mecanismele listate de acțiune hormonală.

Mecanismul membranei apare rareori izolat și constă în faptul că hormonul, datorită interacțiunilor intermoleculare cu partea proteică a receptorului a membranei celulare și rearanjamentelor conformaționale ulterioare, modifică (de regulă, crește) permeabilitatea membranei pentru unele bioparticule (glucoză, amino acizi, ioni anorganici etc.) ... În acest caz, hormonul acționează ca un efect alosteric. sisteme de transport membrana celulara. Apoi, substanțele care intră în celulă au un efect asupra proceselor biochimice care au loc în ea, de exemplu, ionii schimbă potențialul electric al celulelor.

Mecanism membrană-intracelulară acțiunea este caracteristică hormonilor peptidici și adrenalinei, care nu sunt capabili să pătrundă în celulă și să afecteze procesele intracelulare printr-un mediator chimic, al cărui rol îl joacă în majoritatea cazurilor nucleotidele ciclice - ciclice 3 ", 5" -AMP (AMPc) , ioni ciclici 3 ", 5" -GMP (cGMP) și Ca 2+.

Nucleotidele ciclice sunt sintetizate de guanilat ciclază și adenilat ciclază dependentă de calciu, care sunt încorporate în membrană și constau din trei fragmente interconectate (Fig.): Receptorul extern de membrană R, care are o afinitate stereochimică pentru acest hormon; proteină N intermediară având un situs pentru legare și scindare a PIB; partea catalitică C, reprezentată de adenilat ciclaza însăși, în centrul activ al cărui reacție poate apărea:

ATP \u003d cATP + H 4 R 2 O 7

Când hormonul interacționează cu receptorul, conformația proteinei N conjugate se schimbă și PIB-ul, care se află pe proteina inactivă, este înlocuit cu GTP. Complexul GTP - N-proteină activează adenilat ciclaza și declanșează sinteza AMPc din ATP. Adenilat ciclaza este menținută într-o stare activă atâta timp cât există complexul hormon-receptor. Datorită acestui fapt, are loc o amplificare multiplă a semnalului: 10-100 molecule AMPc sunt sintetizate pe o moleculă de hormoni din interiorul celulei. Un mecanism similar este realizat prin cGMP.

Influența nucleotidelor ciclice asupra proceselor biochimice este oprită sub acțiunea unor enzime speciale - fosfodiesteraze, care distrug atât nucleotidele ciclice în sine, cât și compușii formați ca urmare a acțiunii lor - fosfoproteine. Formele neciclice de AMP și HMP inactivează aceste procese.

Mecanismul citosolic acțiunea este caracteristică hormonilor, care sunt substanțe lipofile care sunt capabile să pătrundă în celule prin stratul lipidic al membranei (hormoni steroizi, tiroxină). Acești hormoni, pătrunzând în celulă, formează complexe moleculare cu receptori citoplasmatici proteici. Apoi, ca parte a complexelor cu proteine \u200b\u200bde transport speciale, hormonul este transportat în nucleul celular, unde provoacă o schimbare a activității genelor, reglând procesele de transcripție sau de traducere.

Astfel, în timp ce hormonii peptidici afectează evenimentele post-sintetice, hormonii steroizi afectează genomul celulei.

Hormonii solubili în apă sunt incapabili să pătrundă în membrana citoplasmatică. Receptorii pentru acest grup de hormoni sunt localizați pe suprafața membranei celulare. Deoarece hormonii nu trec în celule, este necesar un mesager secundar între ele și procesele intracelulare, care transmite semnalul hormonal în celulă. Fosfolipidele care conțin inozitol, ionii de calciu, nucleotidele ciclice pot servi ca mediatori secundari.

10.3.2.1. Nucleotide ciclice - cAMP, cGMP - mesageri secundari

Hormonul interacționează cu receptorul și formează un hormon - un complex receptor în care se modifică conformația receptorului. Aceasta, la rândul său, modifică conformația proteinei dependente de GTP de membrană (proteina G) și duce la activarea enzimei membranare adenilat ciclază, care transformă ATP în AMPc.

AMP ciclic intracelular servește ca mesager secundar. Activează enzimele intracelulare ale protein kinazei, care catalizează fosforilarea diferitelor proteine \u200b\u200bintracelulare (enzime, proteine \u200b\u200bde membrană), ceea ce duce la realizarea efectului final al hormonului. Efectul hormonului este „oprit” de enzima fosfodiesterază, care distruge AMPc, și enzimele fosfatazei, care defosforilează proteinele.

.

10.3.2.2. Ionii de calciu- intermediari secundari

Interacțiunea hormonului cu receptorul crește permeabilitatea canale de calciu membrana celulară și calciul extracelular intră în citosol. În celule, ionii Ca 2+ interacționează cu calmodulina proteică reglatoare. Complexul calciu-calmodulină activează protein kinaze dependente de calciu, care activează fosfolilarea diferitelor proteine \u200b\u200bși duc la efecte finale.

10.3.2.3. Fosfolipide care conțin inozitol- intermediari secundari.

Formarea unui complex hormon-receptor activează fosfolipaza "C" în membrana celulară, care clivează fosfatidilinozitol în mesageri secundari diacilglicerol (DAG) și inozitol trifosfat (IF 3). IF 3 activează eliberarea de Ca 2+ din depozitele intracelulare în citosol. Ionii de calciu interacționează cu calmodulina, care activează protein kinaze și fosfolilarea ulterioară a proteinelor, însoțită de efectele finale ale hormonului. DAG activează protein kinaza "C", care fosforilează proteinele țintă specifice serinei sau treoninei, ca urmare a permeabilității membranei se poate modifica; în unele cazuri, expresia genelor are loc printr-un sistem de mediatori.