Aceste medicamente, care au efecte bronhospasmolitice, sunt medicamente de primă linie în tratamentul atacurilor de astm.

SALBUTAMOL(Nebuloasa Ventolin, Salben, Ventolin și soluție de salgim 0,1% pentru terapia nebulizantă) este un agonist selectiv al receptorilor adrenergici beta-2.

Efectul bronhodilatant al salbutamolului apare în 4-5 minute. Efectul medicamentului crește treptat până la maximum cu 40-60 minute. Timpul de înjumătățire este de 3-4 ore, iar durata acțiunii este de 4-5 ore.

Mod de aplicare: Folosind un nebulizator, 2,5 ml nebuloase conținând 2,5 mg de salbutamol sulfat în soluție salină. Se prescriu 1-2 nebuloze (2,5 - 5,0 mg) pentru inhalare într-o formă nediluată. Dacă nu există îmbunătățiri, se efectuează inhalații repetate de salbutamol 2,5 mg la fiecare 20 minute timp de o oră. În plus, medicamentul este utilizat sub formă de PIM (distanțier), distanțier sau discheiler (100 μg per inhalare, 1-2 puf) sau cicloheiler (200 μg per inhalare, 1 respirație).

PHENOTHEROL(berotekN) și soluția Berotek pentru terapia nebulizantă este un beta-2-agonist selectiv cu acțiune scurtă. Efectul bronhodilatator apare în 3-4 minute și atinge efectul maxim cu 45 de minute. Timpul de înjumătățire este de 3-4 ore, iar durata de acțiune a fenoterolului este de 5-6 ore.

Mod de aplicare:Utilizarea unui nebulizator - 0,5-1,5 ml soluție de fenoterol în soluție salină fiziologică timp de 5-10 minute. Dacă nu există nicio îmbunătățire, inhalațiile repetate ale aceleiași doze de medicament sunt efectuate la fiecare 20 de minute. Pentru copii 0,5-1,0 ml (10-20 picături) pentru 1 inhalare. BerotekN este de asemenea utilizat sub formă de AIM (100 μg, 1-2 respirații).

Efecte secundare. Atunci când utilizați beta-2-agoniști, tremor de mână, agitație, dureri de cap, creștere compensatorie a ritmului cardiac, tulburări de ritm cardiac, hipertensiune arterială sunt posibile. Efectele secundare sunt mai așteptate la pacienții cu boli ale sistemului cardiovascular, la grupele de vârstă și la copii; cu utilizarea repetată a bronhospasmoliticului, depinde de doza și metoda de administrare a medicamentului.

Contraindicații relative la utilizarea beta-2-agoniștilor inhalatori - tirotoxicoză, defecte cardiace, tahicardmie și tahicardie severă, patologie coronariană acută, diabet zaharat decompensat, hipersensibilitate la agoniști beta-adrenergici.

Medicamente anticolinergice

BROMIDE DE IPRATROPIUM(Atrovent) - agent anticolinergic cu biodisponibilitate foarte mică (nu mai mult de 10%), care determină buna toleranță a medicamentului. Bromura de ipratropiu este utilizată în caz de ineficiență a beta-2-agoniștilor, ca agent suplimentar pentru a-și îmbunătăți acțiunea bronhodilatatorilor, cu intoleranță individuală la beta-2-agoniști, la pacienții cu bronșită cronică.

Mod de aplicare: Inhalare - folosind un nebulizator - 1,0 - 2,0 ml (0,25 - 0,5 mg). Dacă este necesar, repetați după 30-40 minute folosind un PAM sau un distanțier 40-80 mcg.

Medicamente combinate

BERODUAL -un medicament bronhospasmolitic combinat care conține două broncodilatatoare fenoterol și bromură de ipratropiu. O doză de berodual conține fenoterol 0,05 mg și bromură de ipratropiu 0,02 mg.

Mod de aplicare:Cu ajutorul unui nebulizator pentru a opri atacul, se inhalează o soluție de 1-4 ml de berodual în soluție salină fiziologică timp de 5-10 minute. Dacă nu există nicio îmbunătățire, re-inhalarea se efectuează după 20 de minute. Doza de medicament se diluează în soluție fiziologică, cu ajutorul AIM - 1-2 respirații, dacă este necesar, după 5 minute - alte 2 doze, inhalarea ulterioară trebuie efectuată nu mai devreme de 2 ore mai târziu.

Glucocorticoizi sistemici

exacerbarea severă și care poate pune viața în pericol pentru astm

ameliorarea unui atac de astm la un pacient cu astm dependent de hormoni

indicații anamnestice ale necesității de a utiliza glucocorticoizi pentru a ameliora exacerbarea astmului în trecut.

Efecte secundare: hipertensiune arterială, agitație, aritmie, sângerare ulceroasă

Contraindicații: Ulcer peptic și 12 ulcer duodenal, hipertensiune arterială severă, insuficiență renală.

PREDISOLON este un analog deshidratat al hidrocortizonului și aparține hormonilor sintetici glucocorticosteroizi. Timpul de înjumătățire este de 2-4 ore, durata acțiunii este de 18-36 ore. Se administrează parenteral la adulți la o doză de cel puțin 60 mg, la copii - parenteral sau oral 1-2 mg / kg.

METHYLPEDNIZOLONE(solumedrol, metipred) Derivat non-halogenat al prednisolonului, care are un antiinflamator mai mare (5 mg de prednisolon este echivalent cu 4 mg de metilprednisolon) și semnificativ mai puțin activitate mineralocorticoidă.

Medicamentul este caracterizat printr-o scurtă, ca în prednisolon, timpul de înjumătățire, o stimulare mai slabă a psihicului și a apetitului. Pentru tratamentul exacerbărilor astmului bronșic, este utilizat ca prednisolon, dar în doze mai mici (pe baza de metilprednisolon-prednisolon ca 4: 5).

Glucocorticoizele inhalate (budesonidă) pot fi eficiente. Se recomandă utilizarea glucocorticoizilor inhalatori printr-un nebulizator.

Glucocorticoizi inhalatori

Budesonid(Pulmicort) - suspensie pentru un nebulizator în recipiente de plastic 0,25-0,5 mg (2 ml).

În timpul biotransformării, budesonida din ficat formează metaboliți cu activitate scăzută a glucocorticosteroizilor.

Suspensia Pulmicort pentru un nebulizator poate fi diluată cu soluție salină și amestecată cu soluții de brbură de salbutamol și ipratropiu. Doză pentru adulți - 0,5 mg (2 ml), pentru copii - 0,5 mg (1 ml) de două ori la fiecare 30 de minute.

metilxantine

Euphillineste o combinație de teofilină (80%), care determină farmacodinamica medicamentului și etilendiamina (20%), care determină solubilitatea acestuia. Mecanismele bronhodilatatoare ale teofilinei sunt bine cunoscute.

Când se oferă îngrijiri de urgență, medicamentul este administrat intravenos, iar acțiunea începe imediat și durează până la 6-7 ore. Teofilina are o lățime terapeutică îngustă, adică. chiar și cu o supradoză mică de medicament, pot apărea reacții adverse. Timpul de înjumătățire plasat la adulți este de 5-10 ore. Aproximativ 90% din medicamentul administrat este metabolizat în ficat, metaboliții și medicamentul neschimbat (7-13%) sunt excretați în urină prin rinichi. La adolescenți și fumători, metabolismul teofilinei este accelerat, ceea ce poate necesita o creștere a dozei de medicament și a vitezei de perfuzie. Disfuncția hepatică, insuficiența cardiacă congestivă și bătrânețea, dimpotrivă, încetinesc metabolismul medicamentului, cresc riscul de reacții adverse și necesită o reducere a dozei și o scădere a ratei perfuziei intravenoase de aminofilină.

Indicații de utilizare în astm:

ameliorarea unui atac de astm în absența agenților de inhalare sau ca terapie suplimentară în exacerbarea severă sau care poate pune viața în pericol pentru astm.

Efecte secundare:

din partea sistemului cardiovascular - scăderea tensiunii arteriale, palpitații, aritmii cardiace, cardialgie

din tractul gastro-intestinal - greață, vărsături, diaree;

din partea sistemului nervos central - cefalee, amețeli, tremurături, convulsii.

Interacțiune (vezi tabelul 3)

medicamentul este incompatibil cu soluția de glucoză.

Doza la copii: 4,5-5 mg / kg pe cale intravenoasă (administrată peste 20-30 minute) în 10-15 ml soluție salină.

Adrenomimetice: grupe și clasificare, medicamente, mecanism de acțiune și tratament

Adrenomimeticele constituie un grup mare de medicamente farmacologice care au un efect stimulant asupra receptorilor adrenergici localizați în organele interne și pereții vaselor de sânge. Efectul influenței lor este determinat de excitarea moleculelor proteice corespunzătoare, ceea ce determină o modificare a metabolismului și funcționării organelor și sistemelor.

Receptorii adrenergici se găsesc în toate țesuturile corpului, sunt molecule de proteine \u200b\u200bspecifice pe suprafața membranelor celulare. Efectul asupra receptorilor adrenergici ai adrenalinei și norepinefrinei (catecolaminele naturale ale organismului) determină o varietate de efecte terapeutice și chiar toxice.

Cu stimulare adrenergică, poate apărea atât spasm, cât și vasodilatație, relaxarea mușchilor netezi sau, invers, contracția mușchilor striați. Adrenomimeticele schimbă secreția mucusului de către celulele glandulare, crește conductivitatea și excitabilitatea fibrelor musculare etc.

Efectele mediate de acțiunea adrenomimetice sunt foarte diverse și depind de tipul de receptor care este stimulat într-un anumit caz. Corpul conține receptori α-1, α-2, β-1, β-2, β-3. Influența și interacțiunea adrenalinei și norepinefrinei cu fiecare dintre aceste molecule sunt mecanisme biochimice complexe, pe care nu le vom rezista, specificând doar cele mai importante efecte din stimularea receptorilor adrenergici specifici.

Receptorii Α1 sunt localizați în principal pe vase mici de tip arterial (arteriole), iar stimularea lor duce la spasm vascular, o scădere a permeabilității pereților capilari. Rezultatul acțiunii medicamentelor care stimulează aceste proteine \u200b\u200beste o creștere a tensiunii arteriale, o scădere a edemului și a intensității răspunsului inflamator.

Receptorii α2 au o semnificație ușor diferită. Sunt sensibile atât la adrenalină cât și la norepinefrină, însă combinația lor cu un mediator determină efectul opus, adică prin legarea la receptor, adrenalina provoacă o scădere a secreției sale. Expunerea la molecule α2 duce la scăderea tensiunii arteriale, vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare.

Localizarea predominantă a receptorilor β1-adrenergici este inima, prin urmare, efectul stimulării lor va fi schimbarea muncii sale - contracții crescute, ritm puls, creștere accelerată de-a lungul fibrelor nervoase ale miocardului. Ulation1 stimularea va avea ca rezultat și o creștere a tensiunii arteriale. În afară de inimă, receptorii β1 sunt localizați în rinichi.

Receptorii β2-adrenergici sunt prezenți în bronhiile, iar activarea lor determină extinderea arborelui bronșic și ameliorarea spasmului. Receptorii β3 sunt prezenți în țesutul adipos și promovează descompunerea grăsimilor odată cu eliberarea de energie și căldură.

Există diferite grupuri de adrenomimetice: agoniști alfa și beta-adrenergici, medicamente cu acțiune mixtă, selectivi și neselectivi.

Adrenomimeticele se pot lega de receptorii înșiși, reproducând complet efectul mediatorilor endogeni (adrenalină, norepinefrină) - medicamente cu acțiune directă. În alte cazuri, medicamentul acționează indirect: îmbunătățește producția de mediatori naturali, previne distrugerea și recaptarea acestora, ceea ce contribuie la creșterea concentrației mediatorului la terminațiile nervoase și la intensificarea efectelor acestuia (acțiune indirectă).

Indicațiile pentru numirea agoniștilor adrenergici pot fi:

• , scădere bruscă a tensiunii arteriale;
• Astmul bronșic și alte boli ale sistemului respirator, însoțite de bronhospasm; procese inflamatorii acute ale mucoasei nazale și ochilor, glaucom;
• Coma hipoglicemica;
• Conducerea anesteziei locale.

Adrenomimetice neselective

Adrenomimetice neselective sunt capabile să excite atât receptorii alfa cât și beta, provocând o gamă largă de modificări în multe organe și țesuturi. Acestea includ adrenalina și norepinefrina.

Adrenalina activează toate tipurile de receptori adrenergici, dar este considerat predominant un agonist beta. Principalele sale efecte:

1. Îngustarea vaselor pielii, mucoaselor, organelor abdominale și creșterea lumenului vaselor creierului, inimii și mușchilor;
2. Creșterea contractilității miocardice și a frecvenței cardiace;
3. Extinderea lumenelor bronhiilor, reducerea formării de mucus de către glandele bronșice, reducerea edemului.

Adrenalina este utilizată în principal pentru furnizarea de ambulanță și îngrijiri de urgență în reacții alergice acute, inclusiv șoc anafilactic, în stop cardiac (intracardiac), comă hipoglicemică. Epinefrina este adăugată la medicamentele anestezice pentru a crește durata acțiunii lor.

Efectele norepinefrinei sunt în multe feluri similare cu adrenalina, dar mai puțin pronunțate. Ambele medicamente au același efect asupra mușchilor netezi ai organelor interne și asupra metabolismului. Norepinefrina crește contractilitatea miocardului, constrânge vasele de sânge și crește presiunea, dar ritmul cardiac poate scădea chiar și datorită activării altor receptori din celulele inimii.

Principala utilizare a norepinefrinei este limitată de necesitatea creșterii tensiunii arteriale în caz de șoc, vătămare, otrăvire. Cu toate acestea, ar trebui să fim atenți din cauza riscului de hipotensiune arterială, insuficiență renală cu o doză inadecvată, necroză cutanată la locul injecției datorită îngustării vaselor mici ale microvasculaturii.

Adrenomimetice alfa

Agoniștii alfa-adrenergici sunt reprezentați de medicamente care acționează în principal asupra receptorilor alfa-adrenergici, în timp ce sunt selectivi (doar pentru un singur tip) și neselectivi (acționează atât asupra moleculelor α1, cât și a2). Medicamentele neselective sunt norepinefrina, care stimulează, de asemenea, receptorii beta.

Agoniști alfa1-adrenergici selectivi includ mezaton, etilefrină, midodrină. Medicamentele din acest grup au un efect anti-șoc bun datorită creșterii tonusului vascular, spasmul arterelor mici, prin urmare, sunt prescrise pentru hipotensiune și șoc severă. Aplicarea locală a acestora este însoțită de vasoconstricție, ele pot fi eficiente în tratamentul rinitei alergice, a glaucomului.

Medicamentele care induc excitația receptorului alfa2 sunt mai frecvente datorită posibilității de aplicare preponderent locală. Cei mai faimoși reprezentanți ai acestei clase de agoniști adrenergici sunt naftizina, galazolina, xilometazolina și vizina. Aceste medicamente sunt utilizate pe scară largă pentru a trata inflamația acută a nasului și a ochilor. Indicațiile pentru numirea lor sunt rinita alergică și infecțioasă, sinuzita, conjunctivita.

Având în vedere efectul care avansează rapid și disponibilitatea acestor fonduri, acestea sunt foarte populare ca medicamente care pot ameliora rapid un astfel de simptom neplăcut precum congestia nazală. Cu toate acestea, ar trebui să fii atent atunci când le folosești, deoarece, cu entuziasm excesiv și prelungit pentru astfel de picături, nu se dezvoltă doar rezistența la medicamente, ci și modificări atrofice ale membranei mucoase, care pot fi ireversibile.

Posibilitatea reacțiilor locale sub formă de iritare și atrofie a membranei mucoase, precum și influență sistemică (presiune crescută, modificări ale ritmului cardiac) nu permite utilizarea lor mult timp și sunt, de asemenea, contraindicate pentru sugari, persoane cu hipertensiune, glaucom, diabet. Este clar că atât hipertensorii, cât și diabeticii folosesc în continuare aceleași picături nazale ca toți ceilalți, dar ar trebui să fie foarte atenți. Pentru copii, sunt produse speciale care conțin o doză sigură de agoniști adrenergici, iar mamele ar trebui să se asigure că copilul nu primește o cantitate suplimentară.

Agoniști selectivi cu acțiune centrală alfa2-adrenergici nu au doar un efect sistemic asupra organismului, ele pot trece prin bariera sânge-creier și pot activa receptorii adrenergici direct în creier. Efectele lor principale sunt următoarele:

• și ritmul cardiac;
• Normalizati ritmul cardiac;
• Au un efect analgezic sedativ și pronunțat;
• Reduceți secreția de salivă și lichid lacrimal;
• Reduce secreția de apă în intestinul subțire.

Metildopa larg răspândită, clonidină, guanfacină, katapresan, dopegitcare sunt utilizate în tratament. Capacitatea lor de a reduce salivația, de a da un efect anestezic și de a le calma le permite să fie utilizate ca medicamente suplimentare în timpul anesteziei și sub formă de anestezice în timpul anesteziei coloanei vertebrale.

Beta-adrenomimetics

Receptorii beta-adrenergici se găsesc în principal în inimă (β1) și mușchii netezi ai bronhiilor, uterului, vezicii urinare și pereților vasculari (β2). Agoniștii β-adrenergici pot fi selectivi, acționând asupra unui singur tip de receptori și neselectivi.

Mecanismul de acțiune al agoniștilor beta-adrenergici este asociat cu activarea receptorilor beta ai pereților vasculari și ai organelor interne. Principalele efecte ale acestor fonduri sunt creșterea frecvenței și rezistenței contracțiilor inimii, creșterea presiunii și îmbunătățirea conducerii cardiace. Beta-adrenomimetice relaxează în mod eficient mușchii netezi ai bronhiilor, uterului, prin urmare, sunt folosiți cu succes în tratamentul astmului bronșic, amenințarea cu abateri și creșterea tonusului uterin în timpul sarcinii.

Agoniștii beta-adrenergici neselectivi includ izadrina și orciprenalina, care stimulează receptorii β1 și β2. Izadrin este utilizat în cardiologia de urgență pentru a crește ritmul cardiac în bradicardie severă sau bloc atrioventricular. Anterior, a fost prescris și pentru astm bronșic, dar acum, datorită probabilității de reacții adverse din inimă, sunt preferați agoniști selectivi beta2-adrenergici. Izadrina este contraindicată în bolile cardiace ischemice, iar această boală este adesea asociată cu astmul bronșic la pacienții vârstnici.

Orciprenalina (alupent) este prescrisă pentru tratamentul obstrucției bronșice în astm bronsic, în cazuri de afecțiuni cardiace urgente - bradicardie, stop cardiac, blocaj atrioventricular.

Agonistul selectiv beta1-adrenergic este dobutamina,utilizat pentru urgențe în cardiologie. Este indicat în cazurile de insuficiență cardiacă decompensată acută și cronică.

Se utilizează pe scară largă selectivi beta2-adrenostimulanți... Medicamentele acestei acțiuni relaxează în principal mușchii netezi ai bronhiilor, de aceea sunt numiți și bronhodilatatori.

Bronhodilatatoarele pot avea un efect rapid, apoi sunt folosite pentru ameliorarea atacurilor de astm și ameliorarea rapidă a simptomelor de sufocare. Cele mai frecvente sunt salbutamolul, terbutalina, produs în forme inhalate. Aceste fonduri nu pot fi utilizate în mod constant și în doze mari, deoarece sunt posibile efecte secundare, cum ar fi tahicardie, greață.

Bronhodilatatoarele cu acțiune îndelungată (salmeterol, volmax) au un avantaj semnificativ față de medicamentele menționate mai sus: pot fi prescrise mult timp ca tratament de bază pentru astmul bronșic, asigură un efect de lungă durată și previn apariția insuflării de respirație și astm.

Salmeterolul are cel mai lung efect, atingând 12 ore sau mai mult. Medicamentul se leagă de receptor și este capabil să-l stimuleze de multe ori, prin urmare, nu este necesară o doză mare de salmeterol.

Pentru a reduce tonusul uterului cu riscul nașterii premature, încălcarea contracțiilor sale în timpul contracțiilor cu probabilitatea de hipoxie fetală acută, este prescris ginipral, care stimulează receptorii beta-adrenergici ai miometrului. Efectele secundare ale ginipralului pot fi amețeli, tremurături, tulburări ale ritmului cardiac, funcția renală, hipotensiunea.

Agoniști adrenergici indirecti

Pe lângă medicamentele care se leagă direct de receptorii adrenergici, există și alții care își exercită indirect efectul blocând procesele de descompunere ale mediatorilor naturali (adrenalină, norepinefrină), crescând eliberarea lor și reducând recaptarea cantității „în exces” de adrenostimulante.

Printre adrenoagoniștii indirecti, se folosesc efedrina, imipramina, medicamentele din grupul inhibitorilor monoaminoxidazei. Acestea din urmă sunt prescrise ca antidepresive.

Efedrina este foarte similară în acțiune cu adrenalina, iar avantajele sale sunt posibilitatea administrării orale și un efect farmacologic mai lung. Diferența constă în efectul stimulant asupra creierului, care se manifestă prin excitare, o creștere a tonusului centrului respirator. Efedrina este prescrisă pentru ameliorarea atacurilor de astm bronșic, cu hipotensiune arterială, șoc, eventual tratament local pentru rinită.

Capacitatea unor agoniști adrenergici de a pătrunde bariera sânge-creier și de a exercita o influență directă permite ca aceștia să fie folosiți în practica psihoterapeutică ca antidepresive. Inhibitorii prescriși pe scară largă a monoaminoxidazei împiedică descompunerea serotoninei, norepinefrinei și a altor amine endogene, crescând astfel concentrația lor asupra receptorilor.

Nialamida, tetrindolul, moclobemida sunt utilizate pentru a trata depresia. Imipramina, care aparține grupului de antidepresive triciclice, reduce recaptarea neurotransmițătorilor, crescând concentrația de serotonină, norepinefrină, dopamină la locul de transmitere a impulsurilor nervoase.

Adrenomimeticele au nu numai un efect terapeutic bun în multe afecțiuni patologice, ci și foarte periculos cu unele reacții adverse, incluzând aritmii, hipotensiune arterială sau criză hipertensivă, agitație psihomotorie etc., prin urmare, medicamentele acestor grupuri trebuie utilizate numai conform indicațiilor unui medic. Cu precauție extremă, acestea trebuie utilizate de persoanele care suferă de diabet zaharat, ateroscleroză severă a vaselor cerebrale, hipertensiune arterială, patologie tiroidiană.

Video: adrenomimetice - informații pentru studenți

Mecanismul de acțiune este asociat cu stimularea receptorilor beta-2-adrenergici și relaxarea mușchilor netezi ai bronhiilor mari și mici. Îmbunătățesc clearance-ul mucociliar, reduc permeabilitatea vasculară și exudarea plasmatică, stabilizează membrana mastocitară și reduc eliberarea de mediatori.

Medicamente de bază:

Acțiune rapidă scurtă (formă de eliberare - inhalator de aerosoli cu doză măsurată, soluții pentru nebulizatori): salbutamol, fenoterol (berotek). Debutul acțiunii este de 1-3 minute, durata acțiunii este de 4-6 ore.

Acțiune rapidă lungă (formă de eliberare - inhalator de pulbere): formoterol (turbulator de oxis). Debutul acțiunii este în 1-3 minute, durata acțiunii este de cel puțin 12 ore.

Acțiune lungă lentă: salmeterol (serevent). Forma de eliberare este un inhalator de aerosoli cu doză măsurată (AIM). Debutul acțiunii este de 15-20 de minute, durata este de cel puțin 12 ore.

Efecte secundare.

Sistemul cardiovascular: tahicardie sinusală, tulburări de ritm, hipotensiune arterială, prelungirea QT.

Sistem respirator: hipoxemie, bronhospasm paradoxal.

Sistemul nervos: tremur, amețeli, insomnie.

Tractul gastrointestinal: greață, vărsături.

Metabolice: hipokalemie, hiperglicemie, hiperinsulinemie.

2. Medicamente anticolinergice.

Principalul mecanism de acțiune este bronhodilatația, care se datorează blocării receptorilor colinergici muscarinici, ca urmare a căreia îngustarea reflexă a bronhiilor cauzată de iritarea receptorilor colinergici este suprimată, iar tonul nervului vag este slăbit. La pacienții vârstnici, cu patologie cardiovasculară concomitentă, aceștia sunt folosiți ca alternativă la beta-2-agoniști.

Medicamente de bază.

Actiune scurta: bromură de ipratropiu (atrovent). Formular de eliberare - DAI, soluție pentru nebulizatoare. Debutul acțiunii este de 5-30 minute, durata este de 4-8 ore.

Actiune de lunga durata: bromură de tiotropiu (spiriva). Formă de eliberare - inhalator de pulbere. Debutul acțiunii este de 30-60 minute, durata este de 24 ore sau mai mult.

Tachifilaxia nu se dezvoltă, sensibilitatea la medicament nu scade.

Efecte secundare.

Local: gură uscată, tuse, faringită, gust amar, greață.

Poate exista o agravare a glaucomului atunci când este utilizat printr-un nebulizator.

Sistemic (rar): tahicardie, retenție urinară, constipație.

Dispozitive de administrare a medicamentelor prin inhalare (tabelul 7):

Inhalatoare de aerosoli cu doză măsurată (- / + distanțier)

Inhalatoare de praf

nebulizatoare

Fig. 2. Distanțier.

1 - dispozitiv bucal, 2 inhalatori, 3 găuri pentru inhalator, 4 - distanță.

1. Ultrasonic, folosind energia cristalului piezoelectric;

2. Jet (compresor), energie cu jet de aer:

2.1. Nebulizatoare cu respirație

2.2. Nebulizatoare de inspirație

2.3. Nebulizatoare de convecție

Inhalatoarele cu doză măsurată cu sau fără distanțiere (Fig. 2) și inhalatoare de pulbere (Fig. 3) sunt metoda de administrare a medicamentelor inhalate la plămâni.

Fig. 3. Structura inhalatorului de pulbere - turbuhaler.

Recent, a apărut o metodă modernă de livrare - un nebulizator (Fig. 4). Avantajele terapiei nebulizante: capacitatea de a furniza o doză mare de medicament, ușurința de utilizare (nu este necesară coordonarea inhalării și eliberării medicamentului), poate fi utilizată în condiții severe și la o vârstă fragedă.

Fig. 4. Diagrama unui nebulizator cu jet.

Astmul bronșic (BA) este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii (DP), în care multe celule și elemente celulare joacă un rol. Inflamația cronică duce la dezvoltarea hiperreactivității bronșice, ducând la episoade repetate de obstrucție bronșică generalizată cu severitate variabilă, reversibilă spontan sau sub influența tratamentului. Potrivit OMS, aproximativ 300 de milioane de oameni suferă de AD în toată lumea.

Terapia BA implică utilizarea predominantă a medicamentelor inhalate, care sunt împărțite în mijloace de arestare a unui atac și mijloace pentru controlul pe termen lung. Proprietățile de arestare a unui atac de astm și un efect de control asupra cursului bolii sunt deținute de agoniștii receptorilor β-adrenergici disponibili pe piața farmaceutică sub diferite forme de dozare.

Toate procesele care apar în organism, începând de la nivelul celular, sunt strict coordonate între ele în timp, viteză și locul apariției. Această consistență este obținută datorită prezenței unor mecanisme complexe de reglare, care se realizează datorită secreției anumitor substanțe de către unele celule și primirea lor de către altele. Marea majoritate a acestor substanțe (neurotransmițători, hormoni, prostaglandine) acționează asupra celulei fără a o pătrunde, dar interacționând cu macromoleculele proteice speciale - receptori construiți pe suprafața exterioară a celulei (membrana de suprafață).

Membrana celulara este un strat bimolecular de fosfolipide, închis între două straturi de proteine \u200b\u200badsorbite. Capetele hidrofobe nepolare ale moleculelor fosfolipide sunt direcționate către mijlocul membranei, iar capetele hidrofile polare sunt direcționate către marginile care o separă de faza apoasă. Moleculele proteice mari sunt incluse în matricea lipidelor bicapa. Unele proteine \u200b\u200bpătrund pe întreaga grosime a membranei, în timp ce altele sunt încorporate doar într-unul din straturi (receptori neurotransmițători, adenilat ciclază). Membrana are o oarecare fluiditate, iar proteinele și moleculele lipidice se pot deplasa de-a lungul planului său. Fluiditatea membranei este determinată de compoziția sa moleculară și de proprietățile electrice: cu o creștere a colesterolului, fluiditatea scade și cu o creștere a conținutului de cozi hidrofobe nesaturate sau ramificate ale moleculelor fosfolipide, crește.

Efectul circulației catecolaminelor se realizează prin interacțiunea cu receptorii adrenergici (AP). Prin definiție B.N. Manukhin, receptorii adrenergici sunt formațiuni funcționale ale celulelor care percep efectul neurotransmițătorului și hormonului sistemului adrenergic și îl transformă într-un răspuns specific cantitativ și calitativ adecvat al celulei efectoare. Numărul de astfel de receptori este mic - doar câțiva pe micron pătrat al suprafeței. Acest lucru duce la o altă caracteristică a reglementării - sumele de acțiune ale regulatorilor sunt neglijabile. Pentru a schimba metabolismul și activitatea funcțională a întregii celule, care include sute de milioane de molecule diferite, se pare că 2-5 molecule regulatoare trebuie să se lege de membrana celulară. Pe întregul lanț de la receptor până la reacția celulară considerată, semnalul este amplificat de 10-100 milioane de ori.

Inițial, receptorii adrenergici au fost caracterizați în funcție de răspunsul funcțional la stimulare atunci când sunt inhibați de diverși agenți farmacologici. Au fost ulterior calificate în funcție de asemănarea lor de afinitate la legarea cu liganzi marcați. receptorii a-adrenergici sunt definiți ca proteine \u200b\u200boligomerice localizate pe suprafața membranelor celulare; Receptorii β-adrenergici au fost identificați ca proteolipide și nucleoproteine. În 1948, R. Ahlquist a stabilit că receptorii adrenergici sunt împărțiți în două tipuri - α și β. A. Terenurile din 1967 au stabilit că există subtipuri de β-AR. Utilizarea metodelor de biologie moleculară a confirmat eterogenitatea subtipurilor de receptori adrenergici ca produse ale diferitelor gene. Acest lucru ne-a permis să identificăm în continuare cel puțin nouă subtipuri de receptori adrenergici: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1, β 2, β 3.

receptorii β-adrenergici , identificate ca proteolipide și nucleoproteine, sunt localizate pe sarcolemma celulelor, ceea ce le face ușor accesibile neurotransmițătorului și hormonului sistemului simpato-suprarenal. Receptorii β-adrenergici nu sunt formațiuni stabile, ci mai degrabă o structură dinamică, ale cărei proprietăți pot varia ca răspuns la stresul fiziologic, boli și aportul de medicamente. Rolul modulatorilor receptorilor capabili să transforme receptorii α- și β-adrenergici poate fi jucat de endorfine, nucleotide adenilice, prostaglandine și alte substanțe de origine endogenă și exogenă, inclusiv cationii. Întregul complex de receptori trebuie considerat ca un singur sistem care asigură interacțiunea celulelor cu mediul, deoarece aproape toate populațiile de receptori studiați sunt interconectate funcțional prin sisteme de mesageri secundari și citoschelet.

Sistem de semnalizare adenilat ciclază sensibil la hormon (ACS) joacă un rol cheie în reglarea celor mai importante procese de creștere și metabolizare a celulei. Mecanismele moleculare ale conjugării funcționale a proteinelor - componente ale ACS, în ciuda numărului mare de lucrări consacrate acestei probleme, nu au fost suficient studiate; cu toate acestea, au fost deja identificați determinanți individuali responsabili de transmiterea semnalelor hormonale de la receptor la sistemele efectoare ale celulei. În acest aspect, complexul adrenergic a fost studiat cel mai complet. Conform punctelor de vedere moderne, este un sistem complex localizat în membrana plasmatică și constând din cel puțin trei componente moleculare: receptor, regulator și catalitic. Acesta din urmă este adenilatul ciclază, o enzimă care catalizează sinteza monofosfatului de adenozină ciclică (cAMP). Componenta reglatoare, prin natura sa, este o proteină care este implicată în implementarea influențelor reglatoare asupra funcției catalitice a adenilat ciclazei agenților non-hormonali - nucleotide, anioni etc.

Alături de aceste nucleotide de guanyil, este atribuită funcția de conjugare indusă de hormoni a receptorului și a componentelor catalitice. Există dovezi ale participării lipidelor de membrană la acest proces. Eterogenitatea participanților la împerechere indică complexitatea acesteia. Acestea și o serie de alte fapte au servit ca bază pentru asumarea existenței unei componente independente (a patra) în sistemul sensibil la hormoni care poartă funcția de conjugare. În absența unui semnal hormonal, aceste componente există independent unele de altele, în prezența lor interacționând, formând un complex temporar de scurtă durată.

Pentru a activa adenilatul ciclază, legarea unui agonist la un receptor și formarea ulterioară a unui complex hormon-receptor-Ns-proteină sunt necesare. În timpul procesului de activare, proteinele ACS se deplasează în membrană, a căror eficiență depinde de proporția lipidelor cu cristale lichide. Modificările macrostructurii membranei celulare modifică semnificativ eficacitatea substanțelor hormonale. Tulburările din sistemul de nucleotide ciclice determină o schimbare a sensibilității celulelor la influențele nervoase și umorale, care, la rândul lor, pot sta la baza sau agravarea cursului multor procese patologice.

Receptorii β-adrenergici formează complexe cu heterotrimetrică guanozina trifosfat (GTP) -cluster, format din subunități proteice α-, β și γ. Formarea acestui complex schimbă proprietățile atât ale receptorului, cât și ale proteinei G. Ulterior, subunitatea Gs α -GTP poate activa adenilat ciclază. Această stimulare implică guanozina trifosfatază, hidroliza GTP și formarea de difosfat de guanozină (HDP). Gs α-HDF se leagă de subunitățile βγ, ceea ce permite un ciclu repetat de activare complexă. Sub stres și efort fizic, crește semnificativ producția de catecolamine, care stimulează receptorii β-adrenergici. Aceasta provoacă formarea de cAMP, care activează fosforilaza, ceea ce determină descompunerea glicogenului intramuscular și formarea glucozei și este implicată în activarea ionilor de calciu. În plus, catecolaminele cresc permeabilitatea membrană pentru ionii de calciu și mobilizează Ca 2+ din depozitele intracelulare.

O scurtă istorie a β-agoniștilor. Istoricul utilizării β-agoniștilor este dezvoltarea și introducerea consecventă în practica clinică a medicamentelor cu o selectivitate β 2-adrenergică în continuă creștere și o durată de acțiune din ce în ce mai mare.

Pentru prima dată, adrenalina simpatomimetică (epinefrină) a fost utilizată în tratamentul pacienților cu astm bronșic în 1900. Durata scurtă de acțiune și numărul mare de reacții adverse au stimulat căutarea de medicamente mai atractive.

În 1940, a apărut izoproterenolul. A fost distrusă în ficat la fel de repede ca adrenalina (cu participarea catecolometiltiltransferazei) și, prin urmare, s-a caracterizat printr-o durată scurtă de acțiune, iar metaboliții rezultați (metoxyprenalina) au avut un efect de blocare a β.

Salbutamolul a devenit primul 1970 selectiv β 2 -agonist în 1970. Apoi au apărut terbutalina și fenoterolul. Noile medicamente au rămas rapide (debutul după 35 de minute), cu o creștere semnificativă a duratei (46 de ore). Acest lucru a îmbunătățit capacitatea de a controla simptomele de astm în timpul zilei, dar nu a împiedicat atacurile nocturne.

Posibilitatea emergentă de a lua în interiorul lor β 2 -agoniști (salbutamol, terbutalină, formoterol, bambuterol) a rezolvat într-o anumită măsură problema atacurilor de astm nocturn. Cu toate acestea, nevoia de a lua doze mai mari (\u003e 20 de ori) a contribuit la apariția evenimentelor adverse asociate cu stimularea receptorilor α- și β 1-adrenergici. În plus, a fost evidențiată o eficiență terapeutică mai mică a acestor medicamente.

Apariția de salmeterol și formoterol prelungit inhalat β 2 -agoniști a schimbat semnificativ posibilitățile terapiei BA. Primul pe piață a fost salmeterolul, care a durat 12 ore, dar a început încet. Acesta s-a alăturat curând formoterolului, cu un efect similar cu salbutamolul. Deja în primii ani ai utilizării β 2 -agoniștilor prelungiți, s-a remarcat că acestea contribuie la scăderea exacerbărilor de astm, scăderea numărului de spitalizări și scăderea necesității de corticosteroizi inhalatori.

Cel mai eficient mod de administrare a medicamentelor pentru AD, inclusiv a β 2-agoniști, este inhalat. Avantajele importante ale acestei căi sunt:

- posibilitatea livrării directe de medicamente către organul țintă;

- minimizarea efectelor nedorite.

Printre sistemele de livrare cunoscute în prezent, inhalatoarele de aerosoli cu doză contorizată sunt cel mai adesea utilizate, mai puțin frecvent inhalatoarele de pulbere cu doză contorizată și nebulizatoare. -Agoniștii β 2 orali sub formă de tablete sau siropuri sunt utilizați foarte rar, în principal ca agent suplimentar pentru simptomele nocturne frecvente de astm sau o nevoie mare de agenți de inhalați cu acțiune scurtă β 2 la pacienții care primesc doze mari de glucocorticosteroizi inhalatori (ICS) (\u003e 1000 μg de beclometazonă / zi).

În bronhii există receptori β2-adrenergici neinervat, a căror stimulare provoacă bronhodilatație la toate nivelurile ierarhiei bronșice. Receptorii β 2 sunt distribuiti pe scara larga in tractul respirator. Densitatea lor crește pe măsură ce diametrul bronhiilor scade, iar la pacienții cu BA densitatea receptorilor β 2 din DP este mai mare decât la persoanele sănătoase. Acest lucru se datorează creșterii nivelului de cAMP și scăderii conținutului de Ca 2+ intracelular în mușchii netezi ai căilor respiratorii. ARs sunt receptori transmembranari, a căror structură se bazează pe un lanț polipeptidic de câteva sute de aminoacizi. β 2 -AP formează o regiune hidrofobă în membrana celulară, formată din 7 domenii transmembranare; Situsul N-terminal este în afara celulei, site-ul C-terminal este în citoplasmă. Structura responsabilă pentru interacțiunea cu β2 -agonist este localizată pe suprafața exterioară a celulei. În interiorul celulei, β 2 -AP sunt asociate cu proteine \u200b\u200bG reglatoare de diferite tipuri. Proteinele G interacționează cu adenilatul ciclază, care este responsabil pentru sinteza cAMP. Această substanță activează o serie de enzime, desemnate ca proteine \u200b\u200bkinazele dependente de cAMP, dintre care una (proteina kinaza A) inhibă fosforilarea lanțurilor ușoare de miozină, hidroliza fosfosozitidei, activează redistribuirea calciului din intra-în spațiul extracelular, deschizând canale mari de potasiu activate de calciu. În plus, β 2 -agoniștii se pot lega de canalele de potasiu și pot induce direct relaxarea celulelor musculare netede, indiferent de creșterea concentrației intracelulare a cAMP.

Numeroase receptoare β2 se găsesc pe suprafața mastocitelor, neutrofilelor, eozinofilelor și limfocitelor.

Efectele β 2 -adrenomimetice respiratorii. β 2 -agoniștii sunt considerați ca antagoniști funcționali, determinând dezvoltarea inversă a bronhoconstricției, indiferent de efectul constrictor care a avut loc. Această circumstanță este extrem de importantă, deoarece mulți mediatori inflamatori și neurotransmițători au efect bronhoconstrictor.

Ca urmare a expunerii la receptorii β-adrenergici localizați în diferite părți ale LTP, sunt evidențiate efecte suplimentare ale agenților β 2, care explică posibilitatea utilizării lor profilactice.

Stimularea receptorilor β 2-adrenergici ai celulelor epiteliale, celulelor glandulare, mușchilor netezi vasculari, macrofagelor, eozinofilelor, mastocitelor reduce eliberarea de mediatori inflamatori și spasmogeni endogeni, ajută la restabilirea clearance-ului mucociliar și a permeabilității microvasculare. Blocarea sintezei de leucotriene, interleukine și factorul de necroză tumorală de către mastocite și eozinofile previne degranularea mastocitelor și a eozinofilelor, inhibând eliberarea histaminei, secreției de mucus și îmbunătățește clearance-ul mucociliar, suprimă reflexul de tuse, reduce permeabilitatea vaselor de sânge. Stimularea receptorilor β 2-adrenergici ai fibrelor colinergice reduce bronhoconstricția cauzată de hiperparasimpaticiconie.

Teoria difuziunii microkinetice G. Andersen. Durata acțiunii și timpul de debut al efectului bronhodilatator sunt determinate de lipofilicitatea diferită a agenților β2. Formoterolul ocupă o poziție intermediară în ceea ce privește lipofilicitatea (420 ± 40 unități) între salbutamol (11 ± 5 unități) și salmeterol (12 450 ± 200 unități). Salmeterolul pătrunde în stratul lipofil al membranei și apoi difuzează lent prin membrană până la receptor, conducând la activarea sa prelungită (cu un debut ulterior al acțiunii). Salbutamolul, care intră în mediul apos din spațiul interstițial, interacționează rapid cu receptorul și îl activează, fără a forma un depozit. Formoterolul formează un depozit în membrana plasmatică, de unde se difuzează în mediul extracelular și apoi se leagă la β 2 -AR.

Racematii. Preparatele β 2 -agoniștilor selectivi sunt amestecuri racemice ale doi izomeri optici R și S într-un raport de 50: 50. S-a stabilit că activitatea farmacologică a izomerilor R este de 20-100 de ori mai mare decât cea a izomerilor S. S-a demonstrat că izomerul R al salbutamolului prezintă proprietăți bronhodilatatoare. În același timp, izomerul S are proprietățile exact opuse: are un efect pro-inflamator, crește hiperreactivitatea, crește bronhospasmul; în plus, este metabolizat mult mai lent. Recent a fost dezvoltată o nouă formulare de nebulizator care conține doar izomerul R, eficient într-o doză de 25% din amestecul racemic.

Agoniști ai β 2 complet și parțial. Completitatea β-agonismului este determinată în comparație cu izoprenalina, care este capabilă să activeze receptorul în același mod ca și catecolaminele naturale. Salmeterolul se numește "salbutamol pedunculat": molecula sa este formată dintr-o parte activă (care interacționează direct cu receptorul și este de fapt salbutamol) și o parte lipofilă lungă, care oferă un efect prelungit prin legarea la partea inactivă a receptorului. În acest caz, β 2 -agoniștii parțiali cresc concentrația de cAMP de 2-2,5 ori. Mecanismul „balamalei” de activare β 2 -AR de către salmeterol și necesitatea de a ocupa 1 din cele 30 de poziții spațiale posibile ale acestuia provoacă agonism parțial. Formoterolul este un agonist β 2 -AR complet: după administrarea sa, concentrația intracelulară a cAMP crește de 4 ori. Această circumstanță este cea mai accentuată din punct de vedere clinic la pacienții care nu răspund la terapia cu salmeterol (EFORA, 2003).

Dezvoltarea toleranței. Stimularea intensivă de către β 2 -agoniști ai β 2 -AR duce la inhibarea transmiterii semnalului (desensibilizarea receptorilor), internării receptorilor (scăderea numărului de receptori pe suprafața membranei) și, ulterior, la încheierea sintezei de noi receptori (reglarea în jos). Desensibilizarea β2 -AR se bazează pe fosforilarea regiunilor citoplasmice ale receptorului de proteine \u200b\u200bkinaza dependente de cAMP. Trebuie menționat că receptorii β ai mușchilor netezi ai DP au o rezervă destul de semnificativă și, prin urmare, sunt mai rezistenți la desensibilizare decât receptorii din zonele care nu sunt respiratorii. Desensibilizarea β 2 -AR determină o scădere a răspunsului cu 40% după utilizarea de 2 săptămâni a formoterolului și cu 54% după utilizarea similară a salmeterolului. S-a constatat că indivizii sănătoși dezvoltă rapid toleranța la doze mari de salbutamol, dar nu la fenoterol și terbutalină. În același timp, la pacienții cu BA, toleranța la efectul bronhodilatator al agenților β2 apare mai rar, iar toleranța la efectul lor bronhoprotector se dezvoltă mult mai des. H. J. van der Woude și colab. (2001) a constatat că pe fondul utilizării regulate de formoterol și salmeterol de către pacienții cu BA, efectul lor bronhodilatator nu scade, efectul bronchoprotector este mai mare pentru formoterol, dar efectul bronhodilatator al salbutamolului este mult mai puțin pronunțat. Recuperarea β 2 -AR în timpul desensibilizării are loc în câteva ore, cu reglarea în jos - în câteva zile. ICS oferă recuperare rapidă (în decurs de o oră) și densitate ridicată de β2 -AR pe membranele celulelor țintă, împiedicând dezvoltarea fenomenului de reglare în jos.

Pharmacogenetics. Mulți cercetători asociază variabilitatea individuală a răspunsului la β 2 -agoniști și dezvoltarea toleranței la efectul lor bronhodilatant cu polimorfismul genic. Au fost identificate 9 variante de polimorfism al genei β2-adrenoreceptor, dintre care 2 sunt mai frecvent întâlnite. Ele sunt asociate cu înlocuirea aminoacizilor în fragmentul N extracelular al genei: β 2-receptori adrenergici-16 cu substituția argininei (Arg-16) pentru glicină (Gly-16) și β 2 -adrenoceptoare-27 cu substituția glutaminei (Gln-27) cu glutamină acid (Glu-27). Varianta Gly-16 este asociată cu dezvoltarea astmului sever cu atacuri nocturne frecvente și o slăbire a eficacității salbutamolului. A doua variantă determină activitatea ridicată a metacolinei în raport cu bronhoconstricția. Polimorfismul β2-AR (înlocuirea treoninei cu izoleucină la poziția 164 în domeniul transmembranului IV) modifică legarea salmeterolului la exosit, reducând durata acțiunii salmeterolului (dar nu a formoterolului) cu 50%.

Siguranța și riscul potențial.Salmeterolul și formoterolul prezintă proprietățile agenților β 2 cu acțiune lungă numai sub formă de medicamente prin inhalare, ceea ce explică frecvența scăzută a efectelor nedorite (fracția absorbită este rapid inactivată). Activitatea bronhodilatatoare mai mare a formoterolului nu este însoțită de o creștere a frecvenței efectelor nedorite. O caracteristică a formoterolului este natura dovedită dependentă de doză a efectului de bronhodilatator: cu o creștere a dozei, apare o bronhodilatare suplimentară.

Selectivitatea β 2 -adrenomimetice este relativă și dependentă de doză. Activarea nesemnificativă a receptorilor adrenergici α și β1, invizibilă la doze terapeutice obișnuite, devine semnificativă din punct de vedere clinic odată cu creșterea dozei medicamentului sau a frecvenței administrării acestuia în timpul zilei. Efectul dependent de doză al β 2 -agoniștilor trebuie să fie luat în considerare în tratamentul exacerbărilor astmului, în special afecțiunilor care pun viața în pericol, atunci când inhalațiile repetate pentru o perioadă scurtă de timp depășesc doza zilnică admisă de 5-10 ori.

Receptorii β 2-adrenergici se găsesc într-o varietate de țesuturi și organe, în special în ventriculul stâng, unde alcătuiesc 14% din toți receptorii β-adrenergici și în atriul drept (26% din toți receptorii β-adrenergici). Stimularea acestor receptori poate duce la dezvoltarea de evenimente adverse (\u003e 100 μg salbutamol):

- tahicardie;

- ischemie miocardica;

- aritmie;

- scăderea tensiunii arteriale diastolice cu stimularea receptorilor ∆ vasculari;

- hipokaliemie, prelungirea intervalului QT și tulburări ale ritmului fatal (atunci când sunt activate canale mari de potasiu);

- hipoxemia și agravarea insuficienței respiratorii ca urmare a dilatării vaselor sistemului pulmonar în zona de hiperinflație la pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice;

- tremor al mușchilor scheletici (cu stimularea receptorilor β ai mușchilor scheletici).

Prin administrarea sistemică a unor doze mari, este posibilă creșterea nivelului de acizi grași liberi, insulină, glucoză, piruvat și lactat. Prin urmare, la pacienții cu diabet zaharat, se recomandă un control glicemic suplimentar. Efectele cardiace nedorite sunt deosebit de pronunțate în condiții de hipoxie severă în timpul exacerbărilor astmului: o creștere a revenirii venoase (în special în poziția ortopneei) poate provoca dezvoltarea sindromului Bezold-Jarisch urmată de stop cardiac.

Efectul antiinflamator al β 2 -agoniștilor, contribuind la modificarea inflamației acute a bronhiilor, poate fi considerat inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din mastocite și o scădere a permeabilității capilare. În același timp, biopsia mucoasei bronșice a pacienților cu BA care iau în mod regulat -agoniști β 2 a arătat că numărul de celule inflamatorii, inclusiv cele activate (macrofage, eozinofile, limfocite), nu scade. Utilizarea regulată a -agoniștilor β 2 poate masca dezvoltarea exacerbărilor BA, inclusiv a celor fatale.

Pentru prima dată, îndoieli serioase cu privire la siguranța β-agoniștilor inhalatori au apărut în anii 1960, când în mai multe țări (Anglia, Australia, Noua Zeelandă) a izbucnit o „epidemie de moarte” în rândul pacienților cu astm. Între 5 și 34 de ani pentru perioada 1961-1967 Au murit 3.500 de persoane (cu un indicator de 2 la 1.000.000). Apoi, în presă au început să apară publicații despre modul în care pacienții cu AD au fost găsiți morți cu un inhalator de aerosol gol (sau aproape gol) în mâini. S-a presupus că mortalitatea a fost asociată cu dezvoltarea aritmiilor fatale și blocarea receptorilor β de către metaboliții izoproterenolului, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între utilizarea β-agonistă și mortalitatea crescută.

Sa constatat o relație între aportul de fenoterol și o creștere a mortalității prin astm în Noua Zeelandă în anii 80 ai secolului trecut. Ca urmare a unui studiu epidemiologic realizat în Canada (W.O. Spitzer și colab., 1992), s-a arătat că o creștere a frecvenței deceselor este asociată cu terapia cu doze mari cu β 2-inagoniști inhalatori. În același timp, pacienții cu astm necontrolat și sever sunt mai puțin dedicați să ia medicamente antiinflamatorii - corticosteroizi inhalatori. Concepția greșită despre capacitatea salmeterolului de a opri atacurile de astm acut a dus la faptul că în primele 8 luni de la apariția medicamentului pe piața farmaceutică din Statele Unite, au fost înregistrate cel puțin 20 de decese cauzate de astm. Pe baza rezultatelor studiului SMART, s-a decis să se utilizeze β 2 -agoniști prelungiți (LABA) doar în combinație cu ICS. Mai mult, adăugarea LABA este echivalentă cu dublarea dozei de ICS.

Regim de dozare pentru agenții de inhalare β 2 cu acțiune scurtă (SABA).Ele sunt medicamentele la alegere pentru controlul situațional simptomatic al astmului, precum și pentru prevenirea dezvoltării simptomelor astmului indus de efort (AFU). Utilizarea lor regulată poate duce la pierderea controlului adecvat asupra bolii. DOMNUL. Sears și colab. (1990) găsit în grupul pacienților cu BA care au consumat în mod regulat fenoterol (de 4 ori pe zi), un control slab asupra simptomelor BA, exacerbări mai frecvente și mai severe. La pacienții care au folosit fenoterol la cerere, s-a constatat o îmbunătățire a parametrilor funcției respirației externe, a debitului expirator al vârfului de dimineață și o scădere a răspunsului la testul de bronhoprovocare cu metacolină. Există dovezi că utilizarea regulată a salbutamolului este însoțită de o creștere a frecvenței episoadelor de AFU și de o creștere a gravității inflamației în LTP.

Β-agoniști cu acțiune scurtă trebuie folosiți numai la cerere. Pacienții care primesc doze mari (mai mult de 1,4 cutii de aerosoli pe lună) necesită terapie antiinflamatoare eficientă. Efectul bronhoprotector al β-agoniștilor este limitat la 3-4 inhalare pe zi. Agonistii p-orali sporesc performanța prin creșterea masei musculare, a anabolismului proteic și lipidic și a psiostimulării. Astfel, 41 din 67 de sportivi cu AFU care foloseau în mod regulat SABA la Jocurile Olimpice din 1984 au primit medalii cu diverse denumiri.

Regim de dozare a β 2 -agoniștilor inhalatori prelungiți.Diferențele dintre salmeterol și formoterol sunt că bronhodilatația după utilizarea ultimului se produce rapid, efectele secundare sunt semnificativ mai mici decât în \u200b\u200bcazul utilizării salbutamolului. Aceste medicamente pot fi prescrise ca monoterapie la pacienții cu astm ușor și ca agenți bronoprotectori în AFU. Atunci când utilizați formoterol de mai mult de 2 ori pe săptămână, este necesar să adăugați ICS la tratament.

Până în prezent, nu au existat studii în concordanță cu bune practici clinice (GCP) care să demonstreze efectul modificator al bolii monoterapiei LABA.

Studiile efectuate până în prezent indică posibilitatea administrării anterioare a agenților β 2 inhalatori prelungiți. Suplimentarea formoterolului la 400-800 μg / zi de ICS (conform budesonidei) oferă un control mai complet și adecvat în comparație cu creșterea dozei de ICS.

Lista de referinte

1. Lefkowitz R.J., Caron M.G. Receptori adrenergici: modele pentru studiul receptorilor cuplat la proteine \u200b\u200breglatoare de nucleotide de guanină // J. Biol. Chem. 1988. - Nr. 263. - P. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., \u200b\u200bHazzow J.A. Rolul regulator al sistemelor de membrană în funcția inimii // Canad. J. Physiol. Pharmacol. - 1977. - Nr. 55. - P. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Activarea pompei electrogenice de sodiu în auriculele de cobai de către ioni interni de sodiu // J. Physiol. (Lond.). - 1972. - Nr. 220. - P. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Menținerea potențialului de repaus în mușchiul ventricular anoxic al porcilor de guinea: pompa electrogenică de sodiu // Știință. - 1971. - Nr. 172. - P. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Pompă electrogenică de sodiu în celulele nodului sinoatrial de iepure // Pflugers. Arc. - 1974. - Nr. 351. - P. 177-182.

6. Vassale M. Suprimarea electrogena a automacității la fibrele Purkinje de oaie și câine // Circulat. Res. - 1970. - Nr 27. - P. 361-377.

7. Manukhin B.N. Fiziologia receptorilor adrenergici. - Moscova: Nauka, 1968 .-- 236 p.

8. Ahlquist R.P. Un studiu al receptorilor adrenergici // Am. J. Physiol. - 1948. - Nr. 153. - P. 586-600.

9. Podymov V.K., Gladkikh S.P., Piruzyan L.A. Mecanismele moleculare ale patologiei ligandului farmacologiei chelate // Chem.-Pharmacy. zhurn. - 1982. - No. 1. - S. 9-14.

10. Terenuri A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Diferențierea receptivității receptorilor la izoproterenol // Life Sci. - 1967. - No. 6. - P. 2241-2249.

11. Pertseva M.N. Complex membranar al hormonului receptor-adenilat ciclază și formarea sa funcțională în ontogeneză // Progrese în biologia modernă. - 1982. - Nr. 3. - S. 382-396.

12. Helmreich E. L. M., Bakardjieva A. Adenilat ciclază stimulată hormonal: un sistem multicomponent membran // Biosystems. - 1980. - Nr. 3-4. - R. 295-304.

13. Rodbell M. Rolul receptorilor hormonali și proteinelor regulatoare GTP în transducția membranei // Natura. - 1980. - Nr. 5751. - P. 17-22.

14. Șpakov A.O. Elemente structurale ale moleculelor de proteine \u200b\u200bcare leagă GTP și efectori, mediază conjugarea între ele // Ukr. Biochem. zhurn. - 1997. - Nr. 1. - S. 3-20.

15. Șpakov A.O., Pertseva M.N. Caracteristicile structurale și funcționale ale subunităților β și γ ale proteinelor G și ale mecanismelor moleculare ale conjugării lor cu alte componente ale sistemelor de transducție de semnal // Zh. evoluţie. Biochem. cul. - 1997. - Nr. 6. - S. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. În ceea ce privește rolul nucleotidelor de guanil în sistemul adenilat ciclazelor din mușchiul scheletului embrionar // Biochem. Intern. - 1983. - No. 6. - P. 789-797.

17. Drummond G. J., Nambi P. Proteoliza adenilatului ciclasei musculare scheletice. Distrugerea și reconstrucția sensibilității la fluor și guanylnucleotide // Biochim. et Biophys. Acta. - 1980. - No. 2. - P. 393-401.

18. Kazarov A.R., Rosenkrants A.A., Sobolev A.S. Dependența activității caracteristice a izoproterenolului agonist β-adrenergic de proprietățile de percolare ale membranei plasmatice celulare // BEBiM. - 1988. - Nr. 9. - S. 319-321.

19. Packer M. Interacțiuni și adaptări neurohormonale în insuficiență cardiacă congestivă // Circulație. - 1988. - Vol. 77. - P. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. Nucleul triptic hidrofob al receptorului β-adrenergic păstrează reglarea Gs ca răspuns la agoniști și tioli // J. Biol. Chem. - 1987. - Nr. 262. - P. 16655-16662.

21. Kositsky G.I. Reglarea activității inimii, circulației sistemice și coronariene // Cardiologie preventivă: manuală. - Moscova: Medicină, 1987 .-- S. 91-122.

22. Lawrence D.R., Benitt P.N. Farmacologie clinică. În 2 volume - Moscova: Medicină, 1984.

23. Arată M. agoniștii B2, de la proprietățile farmacologice la practica clinică de zi cu zi. Raport internațional de lucru (bazat pe un atelier de lucru la Londra, Marea Britanie, 28-29 februarie 2000).

24. Barnes P.J. b-Agoniști, Anticolinergici și alte medicamente nesteroide // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Medicină respiratorie completă. - Marea Britanie: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge. Comitetul de expertiză Raport 2: Orientări pentru diagnosticul și tratamentul astmului. Bethesda, Md: Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge; Aprilie 1997. Publicarea NIH 974051.

26. Actualizarea ghidurilor privind astmul la adulți (editorial) // BMJ. - 2001 .-- 323 .-- 1380-1381.

27. Jonson M. agoniști ai adrenoceptorului b2: profil farmacologic optim // Rolul agonistilor b2 în managementul astmului. - Oxford: The Medicine Group, 1993 .-- P. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Reglarea activității canalului K + dependent de Ca2 + în miocitele traheale prin fosforilare // Natura. - 1989 .-- 341. - 152-154.

29. Anderson G.P. Agoniști beta-adrenoceptori inhalatori cu acțiune îndelungată: farmacologia comparativă a formoterolului și salmeterolului // Agents Actions (Suppl). - 1993 .-- 43 .-- 253-269.

30. Stiles G. L., Taylor S, Lefkowitz RJ. Receptori beta-adrenergici cardiaci umani: heterogenitate de subtip delimitate prin legarea directă a radioligandului // Life Sci. 1983. 33. 467-473.

31. Prior J.G., Cochrane G.M., Raper S. M., Ali C., Volans G.N. Autopoziționarea cu salbutamol oral // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Farmacologia asthmalike și toxicologia izomerilor (S) ai agoniștilor beta // J. Alergie. Clin. Immunol. - 1999 .-- 104 .-- S69-S76.

33. Tsoi A.N., Arkhipov V.V. Întrebări de farmacologie clinică a β-adrenostimulante // Rus. Miere. zhurn. - 2001. - T. 9, nr. 21 (140). - S. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. Formoterolul 12 administrat prin inhalator de pulbere uscată cu o singură doză la adulți cu astm suboptimal controlat cu salmeterol sau la cerere salbutamol un studiu multicentric, randomizat, deschis, cu grup paralel // Clin. Ther. - 2003. - V. 25. - P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Mecanisme de acțiune agoniști adrenoceptori b2 / W. Bisse, S. Holgate, eds / Astm și rinită. - Blackwell Science, 1995. - P. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Diminuarea efectului bronhodilatant al salbutamolului în ameliorarea metacolinei indusă de bronhoconstricție moderată până la severă în timpul tratamentului cu doze mari cu b2agoniști cu acțiune lungă // Torax. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. Al. Efectul de mascare potențial în percepția dispneei de către agonistii b2 cu acțiune scurtă și lungă în astm // ERJ. - 2002 .-- 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. Utilizarea controversei beta-agoniștilor // Med. Clin. Nord Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. și colab. Utilizarea betaagonustilor și riscul de deces și aproape de moarte de astm // N. Engl. J. Med. - 1992 .-- 326 .-- 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. S-a adăugat salmeterol versus corticosteroid cu doză mai mare la pacienții cu astm, cu simptome la corticosteroidul inhalat. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994 .-- 334 .-- 219-224.