Un nou cuvânt în cardiologie - izomeri levorotatori. Grupa farmacologică a substanței Levamlodipină

07.03.2020

Studiu

Yabluchansky N.I., redactor șef al Medicus Amicus

Amlodipina este indispensabilă. El este unul dintre cele mai cunoscute și utilizate pe scară largă medicamente în cardiologie, neurologie, terapie, clinici pediatrice, precum și în multe domenii conexe ale practicii medicale.

Amlodipina este utilizată cu succes în tratamentul pacienților cu hipertensiune arterială esențială și simptomatică, ateroscleroză și complicațiile acesteia (sindroame cerebrovasculare și coronariene, boli arteriale periferice), boli arteriale în boli ale țesutului conjunctiv sistemic, precum și în sindromul metabolic izolat și comorbid cu diabet mellitus și astm bronșic., critice în raport cu medicamentele altor grupuri cu un mecanism de acțiune similar.

Având un potențial terapeutic semnificativ, amlodipina are un efect pozitiv asupra sănătății pacientului în general, asupra calității și duratei vieții sale.

Farmacocinetica și farmacodinamica amlodipinei

Amlodipină? antagonist al dihidropiridinei (blocant) al canalelor de calciu lent (de tip L). Încetinind cinetica calciului intracelular, suprimă activitatea contractilă a celulelor musculare netede vasculare și, ca urmare, scade tensiunea arterială în arterele cercului mare, fără a afecta ritmul cardiac, conductivitatea și contractilitatea miocardului.

Sub influența amlodipinei, atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică scad.

Datorită aceleiași acțiuni, amlodipina suprimă reacțiile vasospastice în bolile cardiace ischemice, ateroscleroza cerebrală și alte vase. Când este administrat oral, amlodipina este absorbită lent și aproape complet din tractul digestiv, indiferent de aportul alimentar. Biodisponibilitatea sa ajunge la 80% cu un volum de distribuție de 20-21 l / kg de greutate corporală.

În sânge, 95-98% din amlodipina primită se leagă de proteinele plasmatice, în timp ce concentrația maximă din acesta este atinsă la 6-12 ore după administrare.

Timpul de înjumătățire al amlodipinei este de 35-50 de ore. Concentrația de echilibru stabil (starea de echilibru) este atinsă la 7-8 zile după începerea administrării. Durata acțiunii se datorează eliberării lente din conexiunea cu receptorii.

Amlodipina nu afectează activitatea legăturii simpatice a sistemului nervos autonom, nivelurile de norepinefrină și renină în plasma sanguină.

Amlodipina este excretată prin rinichi (până la 10% nemodificat și 60% sub formă de metaboliți inactivi) și prin canalul digestiv. Biotransformarea în metaboliți inactivi are loc în ficat și, dacă funcția sa este afectată, se prelungește.

Efecte farmacodinamice ale amlodipinei

Scăderea tonului mușchilor netezi ai arterelor
- scăderea rezistenței periferice totale
- scăderea tensiunii arteriale
- reducerea postîncărcării pe inimă
- reducerea agregării plachetare (reducerea riscului de formare a trombului)
- fără efect negativ asupra metabolismului lipidic
- menținerea echilibrului electrolitic
- fără efect negativ asupra evoluției diabetului zaharat
- conservarea permeabilității bronșice
- păstrarea performanței
- acțiune anti-ischemică
- acțiune antianginală
- efect organoprotector
- acțiune anti-aterosclerotică.

Exemple de efect organoprotector al amlodipinei? cardioprotector (dezvoltarea inversă a hipertrofiei ventriculare stângi), nefroprotector (scăderea proteinuriei, scăderea hipertrofiei renale, proliferarea celulelor mezangiale, prevenirea nefrocalcinozei prin reducerea supraîncărcării celulelor parenchimatoase cu ioni de calciu cu încetinirea progresiei insuficienței renale cronice) .

Efecte farmacodinamice ale amlodipinei la pacienții cu hipertensiune arterială moderată la un an după începerea terapiei (în urma studiului TOMHS)

Grosimea septului interventricular, mm -0,6
Grosimea peretelui posterior ventricular stâng, mm -1
Indicele masei ventriculare stângi, g / m2 -11.2
Volumul intern al ventriculului stâng, mm? -0,3
Volumul intern al ventriculului drept, mm? -2,8
Excreție de sodiu în urină, mmol / oră -9,4
Creșterea tensiunii arteriale diastolice, mm Hg Artă. -12,9
Creșterea tensiunii arteriale sistolice, mm Hg Artă. -15,6
Creșterea ritmului cardiac, bătăi / min -1,8

Amlodipina afectează toleranța la glucoză și poate fi utilizată la pacienții cu diabet zaharat.

Poate fi utilizat la pacienții cu astm bronșic și gută.

Amlodipina se administrează o dată pe zi în doză de 2,5 mg până la 10 mg.

La suplimentarea tratamentului cu diuretice tiazidice, blocanți ai receptorilor beta-adrenergici, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și inhibitori ai receptorilor de angiotensină, nu este necesară ajustarea dozei.

De asemenea, amlodipina se combină bine cu statinele, glicozidele cardiace, antagoniștii aldosteronului, nitrații, agenții antiplachete etc. Printre efectele secundare ale amlodipinei, limitând utilizarea sa clinică, posibilitatea dezvoltării edemului picioarelor și hiperemiei.

S (-), R (+) izomerismul amlodipinei sau „curățăm grâul din pleavă”

Amlodipina este un medicament excelent, chiar dacă nu are efecte secundare, și se dovedește că această problemă poate fi rezolvată.

Majoritatea compușilor chimici naturali au stereoizomerism optic (chiralitate - de la dreapta, la stângaci). Stereoizomerii care îi formează se mai numesc enantiomeri. În funcție de deviația planului fasciculului polarizat (spre dreapta - în sensul acelor de ceasornic, spre stânga - în sens invers acelor de ceasornic), acestea sunt împărțite în enantiomeri S (-) și R (+). La obiectele vii, unul dintre enantiomeri este de obicei activ.

Tehnologiile tradiționale din industria farmaceutică implică producerea de medicamente dintr-un amestec de molecule stângi și dextrorotatoare (chirale) de enantiomeri într-un raport 1: 1 (amestec racemic, racemat). Mai mult, activitatea farmacologică a celor mai mulți dintre ei este asociată cu acțiunea unui singur enantiomer. Al doilea enantiomer are fie mai puțină activitate, fie este deloc inactiv, sau prezintă alte efecte farmacodinamice.

Stabilirea faptului că efectul farmacodinamic al medicamentelor este legat de stereoizometria optică a servit drept bază pentru declararea de către FDA a fezabilității dezvoltării unor medicamente farmaceutice enantiometric pure (comutator chiral) la începutul anilor 1980 ai secolului trecut. Aceste procese s-au accelerat la începutul mileniului actual, când W. Noles, R. Noyori și B. Charpless au propus o tehnologie inovatoare pentru separarea stereoizomerilor optici.

Amlodipina obișnuită, formată din doi enantiomeri R (+) stânga-S (-) și dextrorotatori în proporții egale, în care numai enantiomerul levorotator S (-) este activ farmacodinamic, nu a făcut excepție de la dezvoltarea medicamentelor enantiometric pure. El este cel care are proprietatea de a bloca canalele lente de calciu ale celulelor musculare netede vasculare, având o afinitate de 1000 de ori mai mare pentru receptorii canalelor de calciu decât enantiomerul dextrorotator R (+). În plus, s-a dovedit că efectele secundare ale amlodipinei comune sunt asociate cu prezența enantiomerului dextrorotator R (+) în acesta.

Un rezultat pozitiv al stăpânirii producției și introducerii în practica clinică a amlodipinei, reprezentat de un singur izomer S (-) levorotator, este o scădere de două ori a dozei de medicament și o scădere semnificativă a probabilității de a dezvolta efecte secundare ale utilizarea sa.

Eficacitatea clinică a amlodipinei

Utilizarea amlodipinei face posibilă controlul eficient al nivelului tensiunii arteriale sistolice și diastolice în terapia mono- și combinată.

Monoterapia hipertensiunii arteriale ușoare și moderate este eficientă la 60-70% dintre pacienți și este adesea superioară celei a medicamentelor antihipertensive din alte grupe farmacoterapeutice.

În conformitate cu datele studiului ASST (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), amlodipina este la fel de eficientă în rasele alb-negru cu un efect antihipertensiv mai puternic la femei.

Datorită timpului de înjumătățire lung, un singur aport de doză eficientă de amlodipină vă permite să controlați tensiunea arterială pe tot parcursul zilei, iar efectul antihipertensiv al medicamentului în sine se caracterizează printr-o relație liniară doză-concentrație în plasma sanguină, care este convenabil pentru selectarea dozei sale terapeutice eficiente.

Cu terapia pe termen lung, efectul antihipertensiv al amlodipinei crește treptat, ajungând la maximum 6 săptămâni după inițierea acestuia. Prin urmare, cu un control incomplet al tensiunii arteriale, o creștere timpurie a dozei de medicament este inadecvată.

Acțiunea coronariană a amlodipinei este cu atât mai puternică, cu cât spasmul arterelor coronare este mai mare. Cu angina pectorală stabilă, amlodipina reduce semnificativ frecvența, durata și severitatea atacurilor. În plus față de acțiunea coronariană, reduce supraîncărcarea de calciu a cardiomiocitelor ca una dintre cauzele deteriorării cardiomiocitelor. În legătură cu aceste proprietăți, s-a găsit aplicabil la pacienții cu angină pectorală stabilă și variantă, inclusiv cei după infarctul miocardic.

Are un efect similar în sindroamele cerebrovasculare și leziunile aterosclerotice ale altor artere periferice. Eficacitatea clinică a amlodipinei a fost confirmată în numeroase studii internaționale controlate randomizate cu autoritate (LAUDĂ-1 și 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA etc.).

Astfel, conform datelor studiului TOMHS (Tratamentul studiului hipertensiunii ușoare), amlodipina reduce efectiv masa miocardului ventricular stâng și scade riscul de apariție a complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu hipertensiune arterială și hipertrofie ventriculară stângă. După cum arată datele studiului PREVENT (Evaluarea prospectivă randomizată a efectelor vasculare ale procesului Norvasc), terapia pe termen lung cu amlodipină duce la regresia stratului intimo-medial al arterelor carotide, ceea ce confirmă efectul său anti-aterosclerotic. În același timp, numărul spitalizărilor pacienților din cauza destabilizării în timpul anginei pectorale și a insuficienței cardiace cronice scade, precum și necesitatea operațiilor de revascularizare miocardică.

Conform studiului CAPE (Circadian Anti - ishemia Program in Europe), amlodipina a redus semnificativ frecvența episoadelor de depresie din segmentul ST, timpul ischemic total, frecvența episoadelor ischemice dureroase și frecvența utilizării suplimentare a nitraților cu acțiune scurtă în pacienți cu boli coronariene.

În studiul PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study), s-a arătat că la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică de geneză ischemică și neischemică și cu o fracție de ejecție mai mică de 30% sub influența amlodipinei, există o scădere în numărul total de complicații cardiovasculare cu 9% și riscul de deces subit cu 16%.

Rezultatele sunt și mai impresionante la pacienții cu insuficiență cardiacă non-ischemică? reducerea numărului total de complicații cardiovasculare cu 31% și riscul de deces subit cu 46%.

Astăzi, există nenumărate exemple care confirmă eficacitatea clinică ridicată a amlodipinei cu un risc scăzut de efecte secundare, în plus, non-fatale.

Să spunem un cuvânt despre S (-) amlodipină levorotatoare

Unul dintre cele mai mari este studiul SESA (Siguranța și eficacitatea S-Amlodipinei), care arată eficacitatea și tolerabilitatea S (-) amlodipinei în doze zilnice de 2,5 mg și 5 mg în tratamentul a 1859 pacienți cu hipertensiune arterială pentru patru săptămâni. La o doză de 2,5 mg S (-) amlodipină a făcut posibilă scăderea tensiunii arteriale sistolice de la 161 mm Hg. până la 129 mm Hg. Art., Diastolic - de la 100 mm Hg. Artă. până la 84 mm Hg și, la o doză de 5 mg, respectiv, de la 179 mm Hg. până la 107 mm Hg și de la 107 mm Hg. până la 86 mm Hg

Este important de reținut că, dacă 314 de pacienți incluși în studiu au avut edem datorită aportului de amlodipină racemică, atunci după trecerea la S (-) amlodipină, aceștia au rămas doar la 4 pacienți (o scădere a incidenței edemului cu 99% ).

În total, reacțiile adverse au fost observate la 30 din 1859 pacienți (1,6% din cazuri) și niciunul dintre aceștia nu a necesitat întreruperea medicamentului sau orice tratament special.

Sub-studiul SESA-MICRO-SESA-1 a arătat siguranța și eficacitatea S (-) amlodipinei în tratamentul hipertensiunii sistolice izolate și sub-studiul SESA-MICRO-SESA II - la pacienții vârstnici.

Care amlodipină este mai bună?

Nu există nicio îndoială că amlodipina este proprietatea practicii clinice moderne.

Și dacă alegeți, poate între amlodipina S (-) obișnuită (racemică) și levorotatoare.

S (-) amlodipina levorotatoare este mai bună decât racemica.

El este un cuvânt nou în farmacologia clinică modernă, în spatele lui este prezentul și viitorul său.

Yabluchansky N.I., redactor șef al Medicus Amicus

Având un potențial terapeutic semnificativ, amlodipina are un efect pozitiv asupra sănătății pacientului în general, asupra calității și duratei vieții sale.

Farmacocinetica și farmacodinamica amlodipinei

Sub influența amlodipinei, atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică scad.

În sânge, 95-98% din amlodipina primită se leagă de proteinele plasmatice, în timp ce concentrația maximă din acesta este atinsă la 6-12 ore după administrare.

Amlodipina nu afectează activitatea legăturii simpatice a sistemului nervos autonom, nivelurile de norepinefrină și renină în plasma sanguină.

Efecte farmacodinamice ale amlodipinei

Efecte farmacodinamice ale amlodipinei la pacienții cu hipertensiune arterială moderată la un an după începerea terapiei (în urma studiului TOMHS)

Amlodipina afectează toleranța la glucoză și poate fi utilizată la pacienții cu diabet zaharat.

Poate fi utilizat la pacienții cu astm bronșic și gută.

Amlodipina se administrează o dată pe zi în doză de 2,5 mg până la 10 mg.

S (-), R (+) izomerismul amlodipinei sau „curățăm grâul din pleavă”

Amlodipina este un medicament excelent, chiar dacă nu are efecte secundare, și se dovedește că această problemă poate fi rezolvată.

Eficacitatea clinică a amlodipinei

Utilizarea amlodipinei face posibilă controlul eficient al nivelului tensiunii arteriale sistolice și diastolice în terapia mono- și combinată.

În conformitate cu datele studiului ASST (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), amlodipina este la fel de eficientă în rasele alb-negru cu un efect antihipertensiv mai puternic la femei.

Rezultatele sunt și mai impresionante la pacienții cu insuficiență cardiacă non-ischemică? reducerea numărului total de complicații cardiovasculare cu 31% și riscul de deces subit cu 46%.

Astăzi, există nenumărate exemple care confirmă eficacitatea clinică ridicată a amlodipinei cu un risc scăzut de efecte secundare, în plus, non-fatale.

Să spunem un cuvânt despre S (-) amlodipină levorotatoare

În total, reacțiile adverse au fost observate la 30 din 1859 pacienți (1,6% din cazuri) și niciunul dintre aceștia nu a necesitat întreruperea medicamentului sau orice tratament special.

Sub-studiul SESA-MICRO-SESA-1 a arătat siguranța și eficacitatea S (-) amlodipinei în tratamentul hipertensiunii sistolice izolate și sub-studiul SESA-MICRO-SESA II - la pacienții vârstnici.

Care amlodipină este mai bună?

Nu există nicio îndoială că amlodipina este proprietatea practicii clinice moderne.

Și dacă alegeți, poate între amlodipina S (-) obișnuită (racemică) și levorotatoare.

S (-) amlodipina levorotatoare este mai bună decât racemica.

El este un cuvânt nou în farmacologia clinică modernă, în spatele lui este prezentul și viitorul său.

Conform recomandărilor actuale pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (AH), CCB-urile cu dihidropiridină cu acțiune îndelungată sunt una dintre cele cinci clase de medicamente antihipertensive, eficacitatea și siguranța cărora au fost dovedite în studiile clinice din ultimii ani. CCB-urile cu dihidropiridină cu acțiune îndelungată sunt medicamente extrem de eficiente pentru prevenirea complicațiilor cardiovasculare majore și a accidentului vascular cerebral. Medicamentele din această clasă se caracterizează printr-o toleranță bună și pot fi utilizate fără restricții semnificative ca monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antihipertensive la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară, moderată și severă, indiferent de vârstă. Astăzi, CCB dihidropiridinice sunt indicate ca medicamente de elecție la pacienții vârstnici cu hipertrofie sistolică izolată, hipertrofie miocardică ventriculară stângă, boli vasculare periferice, în timpul sarcinii și ateroscleroză a arterelor carotide și coronare.

Utilizarea CCB este indicată în tratamentul bolilor coronariene (CHD): angina de efort stabilă, angina vasospastică. Utilizarea CCB de dihidropiridină este însoțită de o scădere eficientă a frecvenței, intensității și duratei episoadelor anginoase și episoadelor de ischemie miocardică nedureroasă. Aceste medicamente au un efect semnificativ de dilatare coronariană, care ajută la creșterea livrării de sânge către miocard; provoacă vasodilatație periferică, scad rezistența vasculară periferică totală și scad după sarcina ventriculară stângă, ceea ce duce în cele din urmă la o scădere a consumului de oxigen miocardic. Studiul PREVENT a demonstrat efectul CCB asupra reducerii progresiei aterosclerozei arterelor carotide: amlodipina a avut un efect anti-aterosclerotic independent și a contribuit la reducerea riscului de complicații coronariene la pacienții cu boală coronariană. Se discută că efectul antiaterogen al CCB-urilor este asociat cu proprietățile lor antioxidante și antiproliferative, cu o scădere a depunerii esterilor de colesterol în peretele vascular. În mod pronunțat, aceste proprietăți sunt inerente exclusiv izomerului dextrorotator R (+). O meta-analiză a lui J.G. Wang și colab. (2005), au arătat că CCB-urile dihidropiridinice, într-o măsură mai mare decât alte medicamente antihipertensive, reduc grosimea complexului intima-media al arterelor carotide.

Metaanalize recente au arătat că CCB-urile sunt mai eficiente în prevenirea accidentului vascular cerebral decât inhibitorii ECA, iar eficacitatea lor în reducerea riscului de accident vascular cerebral depășește cu mult scăderea tensiunii arteriale.

În studiul VALUE, comparând amlodipina cu valsartanul la pacienții hipertensivi cu risc crescut, s-a arătat o scădere a incidenței accidentelor vasculare cerebrale cu CCB, care, totuși, se explică parțial printr-un control mai bun al tensiunii arteriale.

Într-un studiu clinic la scară largă ASCOT, dedicat studiului eficacității și siguranței terapiei antihipertensive pe termen lung la pacienții hipertensivi cu risc crescut de complicații cardiovasculare, s-a arătat un avantaj semnificativ al terapiei combinate bazate pe CCB în prevenirea complicații cardiovasculare - infarct miocardic și accident vascular cerebral.

În studiul CAMELOT efectuat la 2000 de pacienți cu tensiune arterială normală, administrarea CCB timp de 2 ani a redus incidența accidentului vascular cerebral sau a accidentului cerebrovascular tranzitor cu 50,4%, comparativ cu pacienții care au luat un inhibitor ECA. Eficacitatea anti-AVC a CCB-urilor se poate datora acțiunii lor anti-sclerotice. Se crede că efectul antiaterosclerotic al CCB se realizează prin restabilirea tonului vascular perturbat și a stării peretelui vascular, care este asociat cu capacitatea CCB de a influența pozitiv disfuncția endotelială, care este începutul dezvoltării aterosclerozei și aterotrombozei.

CCB dihidropiridinice sunt neutre din punct de vedere metabolic, nu modifică concentrațiile plasmatice de glucoză, acid uric, creatinină, electroliți bazici, nu afectează negativ metabolismul lipidic, tonusul muscular bronșic, activitatea sistemului nervos central, sistemul digestiv, funcția sexuală, ceea ce sugerează posibilitatea utilizarea în diferite patologii concomitente la o gamă largă de pacienți cu hipertensiune arterială. În unele cazuri, limitarea aportului de dihidropiridine CCB poate provoca reacții adverse sub formă de edem periferic. Pentru a rezolva această problemă, au fost creați noi reprezentanți moderni ai celei de-a treia generații de dihidropiridine CCB, lercanidipina și manidipina.

Recent, pe piața farmaceutică din Ucraina au apărut medicamente, care sunt stereoizomeri (enantiomeri) levorotatori ai S-amlodipinei, în legătură cu care se discută activ problemele eficacității și siguranței utilizării lor, avantajele clinice și baza dovezilor.

Pentru prima dată, stereoizomerii au devenit cunoscuți la mijlocul secolului al XIX-lea, când L. Pasteur s-a separat și a demonstrat izomerii acidului tartric. Stereoizomerismul, sau izomerismul spațial, se bazează pe existența compușilor cu aceleași formule moleculare și secvența de unire a atomilor într-o moleculă, dar cu o dispunere diferită a atomilor în spațiu. Proprietatea moleculelor de a nu se combina cu imaginea lor în oglindă se numește chiralitate (moleculele existente în astfel de forme sunt numite chirale din greaca χειρ - mână). Fiecare dintre cei doi stereoizomeri ai unei molecule chirale se numește enantiomer și sunt subdivizați în tipuri R și S în funcție de faptul dacă planul fasciculului polarizat este deviat spre dreapta (în sensul acelor de ceasornic) sau spre stânga (în sens invers acelor de ceasornic). Un amestec de cantități echimoleculare de enantiomeri se numește racemic (racemat). Izomerii optici (enantiomerii) unui medicament racemic pot avea caracteristici farmacocinetice și farmacodinamice diferite, care sunt în mare măsură determinate de stereospecificitatea acțiunii sale. Metodele moderne permit obținerea unor izomeri specifici în formă pură și alegerea dintre aceia care au cele mai pronunțate efecte și / sau cea mai mică toxicitate. Izomerii suplimentari din amestec nu mai sunt considerați „pasageri tăcuți”, ci potențiale impurități.

Amlodipina este un compus racemic (1: 1) al enantiomerilor săi S și R, care au proprietăți farmacologice diferite. S (-) - amlodipina are o activitate farmacologică mai mare, doar acest izomer este capabil să blocheze canalele de calciu de tip L lent și să aibă un efect vasodilatator. În acest caz, atașarea la receptorii dihidropiridinici este stereoselectivă și legătura cu izomerul S (-) este de 1000 de ori mai puternică decât cu izomerul R (+), timpul de înjumătățire al amlodipinei este, de asemenea, asociat cu activitatea S- izomer. Speranța de a utiliza doar forma activă terapeutic a medicamentului, spre deosebire de un amestec de forme active și inactive, se bazează pe faptul că îndepărtarea componentului care este inactiv în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale poate reduce frecvența efecte secundare. Utilizarea izomerului S (-) - farmacologic activ levorotator pur al amlodipinei în locul amestecului racemic are, conform unor autori, anumite avantaje: în special, doza necesară și toxicitatea sistemică pot fi reduse. Acest lucru este demonstrat de studiile clinice pentru a studia eficacitatea clinică, siguranța și tolerabilitatea medicamentelor S (-) - amlodipină, efectuate în India, Coreea, Rusia și Ucraina. Până în prezent, în țările extrem de dezvoltate din punct de vedere economic (SUA, Canada, Japonia, țările europene avansate) S (-) - amlodipina nu a găsit încă utilizarea clinică, probabil pentru că nu există o bază serioasă de dovezi (studii cu obiective finale) pentru acest medicament.

Un studiu randomizat, deschis, bifazic, comparativ, crossover efectuat în Coreea, care a implicat 18 voluntari sănătoși cu vârsta cuprinsă între 21 și 26 de ani pentru a compara caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamice și un profil de siguranță a arătat că S-amlodipina are farmacocinetică comparabilă cu amlodipina, are un profil farmacodinamic comparabil cu racematul de amlodipină, ambele medicamente au fost tolerate în mod egal.

Observațiile post-introducere pe piață cu 4089 pacienți, efectuate în India (SESA - 1859 și SESA II - 2230 participanți), au confirmat siguranța și toleranța îmbunătățită a S-amlodipinei 2,5 / 5,0 mg în tratamentul hipertensiunii esențiale. Într-o serie de mici studii randomizate, inclusiv în Rusia și Ucraina, au fost confirmate efectele antihipertensive și antianginale ale S-amlodipinei: s-a demonstrat că pentru a obține efectul terapeutic optim al S-amlodipinei, sunt necesare doze de medicament 2 de ori mai mică decât cele ale amlodipinei racemice, comparabilitatea proprietăților farmacocinetice și farmacodinamice și a profilului de siguranță de 5 mg S-amlodipină și 10 mg amlodipină-racemat la voluntari sănătoși.

În același timp, un număr de cercetători, care nu au obținut o scădere a edemului periferic la pacienții care iau S-amlodipină, consideră că în prezent nu există suficiente date adecvate privind siguranța și eficacitatea acestui medicament, iar datele obținute la alte populații nu pot să fie extrapolate la toate contingentele, deoarece rezultatele pot varia semnificativ din cauza geneticii, rasei, stilului de viață, obiceiurilor alimentare etc. Se discută că apariția edemului periferic atunci când se ia amlodipină este asociată cu răspunsul organismului la efectul terapeutic al S-amlodipinei; prin urmare, utilizarea acestui enantiomer singur este puțin probabil să reducă incidența edemului. Mecanismul edemului atunci când se utilizează CCB este creșterea presiunii intracapilare datorată vasodilatației arteriolare selective, pentru care este responsabil izomerul levorotator.

În literatura modernă, singurul mecanism posibil pentru reducerea frecvenței edemului periferic - o scădere a producției „excesive” de oxid nitric (NO) de către izomerul dextrorotator, este discutat cu referire la un studiu al Colegiului American de Cardiologie. Când am apelat la sursa primară, s-a dovedit că în această lucrare nu vorbim despre eliberarea excesivă de NO pe fondul utilizării acestei molecule, ci despre o descoperire neașteptată a cercetătorilor, pe care autorii o interpretează ca „o potențială proprietate importantă care asigură o creștere a eliberării de oxid nitric de către antagoniștii de Ca, ceea ce contribuie la utilizarea lor mai largă în tratamentul bolilor cardiovasculare ”. R-amlodipina, acționând prin mecanisme dependente de kinină, stimulează sinteza oxidului nitric de către celulele endoteliale, iar acest efect este dependent de doză. După cum știți, medicamentele care stimulează direct sinteza NO (nebivolol) sau a donatorilor de NO, cum ar fi nitrații, nu au edem periferic în reacțiile secundare. Nu există mecanisme potențiale justificate științific prin care S-amlodipina să fie mai bine tolerată decât racematul nu sunt descrise în literatura de specialitate actuală.

Pe baza celor de mai sus, astăzi enantiomerul R, în ciuda lipsei proprietăților de blocare a canalelor de calciu, nu poate fi considerat în prezent un balast izomeric. Se știe că CCB-urile au proprietatea de a inhiba migrarea SMC-urilor. În modele experimentale de ateroscleroză, s-a arătat că CCB isradipina este capabilă să reducă migrația și proliferarea SMC-urilor și formarea neointimelor din cauza deteriorării celulelor endoteliale din peretele vascular în ateroscleroză după angioplastia cu balon, de aceea CCB-urile erau de așteptat să fie utile în tratamentul afecțiunilor asociate cu migrarea SMC, inclusiv restenoza aterosclerozei după angioplastie.

S-a stabilit acum că R (+) - amlodipină, în ciuda lipsei activității de blocare a canalelor de calciu, este un inhibitor puternic al migrației MMC, așa cum a fost declarat în brevetul SUA 6080761 „Inhibarea migrației (R) -amlodipinei MMC”, utilizarea sa este justificată pentru tratamentul aterosclerozei și restenozei, activitatea sa este de 2 ori mai mare decât cea a amlodipinei racemice. Autorii au declarat că utilizarea R (+) - amlodipină servește ca mijloc de tratament și prevenire a afecțiunilor care necesită inhibarea migrației vaselor MMC. Sa constatat că, pentru a obține rezultatul, o doză zilnică eficientă este de 2-20 mg a izomerului R (+), care este comparabil cu cel din tratamentul racemat AG. Astfel, după cum arată rezultatele a numeroase studii epidemiologice și metaanalizele acestora, hipertensiunea arterială, atât diastolică, cât și sistolică, este asociată cu un risc crescut de accident vascular cerebral, toate formele de boală coronariană, CHF, insuficiență renală cronică, disecție aortică și alte leziuni ale arterelor extracardiace și este asociată cu o creștere a mortalității cardiovasculare. Mai mult, această relație este liniară, începând cu un nivel de TA de 110/70 mm Hg. ... Prin urmare, obiectivul principal al tratamentului unui pacient cu hipertensiune este reducerea riscului general de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Împreună cu atingerea nivelurilor țintă ale tensiunii arteriale, sarcina principală a unui medic de astăzi este de a influența toți factorii de risc și de a trata comorbiditățile.

De aceea un medicament lipsit de izomer dextrorotator nu poate poseda întregul spectru de proprietăți organoprotectoare. Rezultatele cercetărilor care arată un nivel ridicat de siguranță cardiovasculară și generală și un efect pozitiv asupra prognosticului cardiovascular sunt prezentate pentru amlodipina tradițională și alte dihidropiridine CCB, care sunt un amestec racemic de izomeri R și S. Valabilitatea transferului acestor date la S-amlodipină necesită studii suplimentare. În clasa antagoniștilor dihidropiridinei Ca, unul dintre cele mai moderne medicamente, lercanidipina, atrage atenția în ceea ce privește organoprotecția suplimentară (care nu depinde de scăderea tensiunii arteriale). În special, într-un studiu retrospectiv australian, s-a arătat pentru prima dată că din patru reprezentanți ai acestei clase (amlodipină, felodipină, nifedipină cu acțiune îndelungată, lercanidipină), reducerea maximă a mortalității globale a fost realizată tocmai ca urmare a utilizarea lercanidipinei. Ca ipoteză de lucru care explică acest rezultat, putem lua în considerare proprietățile neuroprotectoare independente ale medicamentului, care au fost discutate în mod repetat în literatura de specialitate, care în practica clinică se exprimă de obicei printr-o scădere a numărului de complicații cerebrovasculare. Astăzi, în ceea ce privește proprietățile neuroprotectoare ale lercanidipinei, avem noi date de la oamenii de știință japonezi care au apărut deja în 2011. Acest studiu demonstrează pentru prima dată că lercanidipina previne în mod semnificativ moartea târzie (1 săptămână după ischemie) a neuronilor hipocampici cu ocluzie bilaterală experimentală de 10 minute a arterelor carotide. În același timp, în ciuda scăderii aproape egale a tensiunii arteriale, moartea neuronală nu a putut fi prevenită cu lisinopril, valsartan și nicardipină. O concluzie clinică interesantă făcută de oamenii de știință japonezi este că lercanidipina poate reduce în mod eficient demența cauzată de accidentele vasculare cerebrale ischemice la pacienții cu hipertensiune. Toate cele de mai sus ne permit să concluzionăm că numai medicamentele formate din doi izomeri din clasa CCB pot fi considerate medicamente de primă linie în tratamentul hipertensiunii.

E.G. Nesukay, profesor, doctor în științe medicale, Kiev

Bibliografie

Alekseev V.V. Izomeria optică și activitatea farmacologică a medicamentelor // Revista educațională Soros „Chimie”. - 1998. - Nr. 1. - S. 49-55.
Arsenyeva K.E. Utilizarea amlodipinei în practica cardiologică // BC. - 2009. - Nr. 17 (8). - S. 610-613.
Voronkov L.G. Utilizarea clinică a moleculelor chirale ca o nouă direcție în medicina cardiovasculară // Sănătatea Ucrainei. - 2007. - Nr. 21/1 (suplimentar). - S. 31-32.
Galanova A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Aspecte fiziopatologice ale blocantelor canalelor de calciu în tratamentul bolilor cardiovasculare // BC. - 2007. - Nr. 20. - S. 1494-1497.
Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. și altele.Aplicarea S-amlodipinei în tratamentul pacienților cu hipertensiune arterială și boli coronariene // Sănătatea Ucrainei. - 2008. - Nr. 23-24. - S. 54-55.
Karpov Yu.A. Utilizarea antagoniștilor de calciu la pacienții cu hipertensiune arterială și boli coronariene: stadiul actual al tehnicii // Cardiologie. - 2000 .-- 10. - 52-55.
Lutai M.I., Lysenko A.F. Lerkamenul (Lercanidipina) este un nou antagonist de calciu al dihidropiridinei de generație III // News of Medicine and Pharmacy.
Lutai M.I., Lysenko A.F., Moiseenko O.I. Utilizarea izomerilor optici ai medicamentelor cardiovasculare cunoscute - o modalitate de a le crește eficacitatea și toleranța // Ukr. cardiol. zhurn. - 2009. - Nr. 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. et al. Studiu comparativ al eficacității și siguranței unui nou medicament amlodipină - S-amlodipină la pacienții cu hipertensiune arterială de gradul I-II // Farmacoterapie rațională în cardiologie. - 2008. - Nr. 2. - S. 34-37.
Morozova T.E., Zakharova V.L. Locul amlodipinei în practica cardiologică // Medic curant. - 2008. - Nr. 2. - S. 14-17.
Svishchenko E.P., Matova E.A., Gulkevich O.V. Azomex N în tratamentul pacienților vârstnici cu hipertensiune arterială // Sănătatea Ucrainei. - 2010. - Nr. 6.
Sirenko Yu.N., Selyuk M.N. Strategia de prevenire a accidentelor vasculare cerebrale la pacienții cu hipertensiune arterială - rolul principal al blocantelor canalelor de calciu // Medicina internă. - 2008. - Nr. 1. - S. 11-14.
Enciclopedie farmaceutică / Ed. V.P. Cernikh. - K.: Morion, 2005. - 845 p.
Abernethy D.R., Soldatov N.M. Diversitatea structură-funcțională a canalului Ca2 + uman de tip L: perspective pentru noi ținte farmacologice // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300. - P. 724-8.
Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Blocarea canalelor de calciu pentru a preveni accidentul vascular cerebral în hipertensiune arterială: o meta-analiză a 13 studii cu 103.793 subiecți // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 7 (9). - P. 817-22.
Birkett D.J. Racemați sau enantiomeri: abordări de reglementare // Clin. Exp. Farmacol. Fiziol. - 1989. - Vol. 16 (6). - P. 479-483.
Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. și colab Proprietățile de blocare a canalelor de calciu ale amlodipinei în mușchiul neted vascular și mușchiul cardiac in vitro: dovezi pentru modularea tensiunii receptorilor vasculari de dihidropiridină // J. Cardiovasc. Farmacol. - 1987. - Vol. 9. - P. 110-9.
2007 Linii directoare pentru gestionarea hipertensiunii arteriale // J. of Hypertension. - 2007 .-- 25 .-- 1105-1187.
Gurjar M. Viitorul constă în puritatea chirală: O perspectivă // J. Indian Med. Conf. Univ. - 2007. - Vol. 105. - P. 177-178.
Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. și colab. Rezultate la pacienții hipertensivi cu risc cardiovascular crescut tratați cu regimuri pe bază de valsartan sau amlodipină: VALUE, un studiu randomizat // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2022-31.
Kim S. S. A., Park S., Chung N. și colab. Profilele de eficacitate și siguranță ale unei noi formulări de nicotinat de S (-) - amlodipină versus besilat de amlodipină racemică la pacienții adulți coreeni cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată: un grup de 8 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb, dublu manechin, paralel, faza III, studiu clinic de non-inferioritate // Terapie clinică. - 2008. - Vol. 30. - P. 845-57.
Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Utilizarea medicamentelor care scad tensiunea arterială în prevenirea bolilor cardiovasculare: metaanaliza a 147 de studii randomizate în contextul așteptărilor din studiile epidemiologice prospective // BMJ. - 2009. - Vol. 338 .-- P. 1665.
Mcahon S., Peto R., Cutler J. și colab. Tensiunea arterială, accident vascular cerebral și CHD. Partea 1. Diferențe prelungite în tensiunea arterială: Studii observaționale prospective colectate pentru distorsiunea diluării regresiei // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - P. 765-774.
Nayler W.G. Aspecte farmacologice ale antagonismului calciului. Beneficii pe termen scurt și lung // Medicamente. - 1993. - Vol. 46 (Supliment. 2). - P. 40-47.
Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. și colab. Efectul agenților antihipertensivi asupra evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și tensiune arterială normală. Studiul CAMELOT: un studiu controlat randomizat // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 2217-2226.
Ohmori M., Arakawa M., Harada K. și colab. Farmacocinetica stereoselectivă a amlodipinei la pacienții vârstnici hipertensivi // Am. J. Ther. - 2203. - Vol. 10 (1). - P. 29-31.
Ortiz M., Calcino G. Diferențe de mortalitate deduse între antihipertensivele dihidropiridine // Hipertensiune. - 2009. - Vol. 53 .-- P. 1116.
Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. și colab. Caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamice ale unei noi formulări de S-amlodipină la subiecții bărbați coreeni sănătoși: un studiu randomizat, deschis, cu două perioade, comparativ, crossover studiu // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 28 (11). - P. 1837-1847.
Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Studiu clinic multicentric cu S-Amlodipină 2,5 mg versus Amlodipină 5 mg în tratamentul hipertensiunii ușoare până la moderate - un studiu clinic randomizat, dublu-orb // J. Assoc. Medici India. - 2004. - Vol. 52. - P. 197-202.
Patil P.A., Kothekar M.A. Dezvoltarea unor molecule mai sigure prin chiralitate // Indian J. Med. Știință. - 2006. - Vol. 60. - P. 427-437.
Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. și colab. Edem periferic datorat S-amlodipinei - un raport de trei cazuri // J. Clin. Diagnostic. Rez. - 2007. - Vol. 6. - P. 533-516.
Sakurai-Yamashita Y., Harada N. și Niwa M. Lercanidipine salvează neuronii piramidali ai hipocampului de la moartea neuronală întârziată indusă de ischemie ușoară în SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. - 23 ianuarie 2011 - P. 1-7. doi: 10.1007 / s10571-011-9649-6.
Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. și colab., pentru anchetatorii ASCOT. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare cu un regim antihipertensiv de amlodipină care adaugă perindopril după cum este necesar versus atenolol adăugând bendroflumetiazidă după cum este necesar, în Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): un studiu controlat randomizat multicentric // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 895-906.
Grupul de studiu SESA - Siguranța și eficacitatea S (-) Amlodipinei // JAMA India. - 2003. - Vol. 2 (8). - P. 87-92.
Grupul de studiu SESA-II, India. Siguranța și eficacitatea S (-) Amlodipinei în tratamentul hipertensiunii arteriale // Indian Med. Gazeta. - 2005. - Vol. 529. - P. 33.
Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. și colab. Comparație randomizată dublu-orb a placebo și a tratamentului activ pentru pacienții vârstnici cu hipertensiune sistolică izolată // Lancet. - 1997. - Vol. 350.
Thacker H.P. S-amlodipină - Revista clinică 2007 // J. Indian Med. Conf. Univ. - 2007. - Vol. 1005. - P. 180-190.
Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. și colab. Eliberarea paradoxală de oxid nitric de către un antagonist al canalului de calciu de tip L, enantiomerul R + al amlodipinei // J. Cardiovasc. Farmacol. - 2002. - Vol. 39 (2). - P. 208-214.
Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. și colab. Efectele dependente și independente ale tensiunii arteriale ale tratamentului antihipertensiv asupra evenimentelor clinice din VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.

Levamlodipină INN

Denumire internațională: Levamlodipină

Forma de dozare: comprimate

Efect farmacologic:

BMCC, derivat dihidropiridinic, izomer S (-) al amlodipinei; are un efect farmacologic mai pronunțat decât amlodipina R (+). Blochează canalele Ca2 +, inhibă tranziția transmembranară a Ca2 + în celulă (într-o măsură mai mare în celulele musculare netede vasculare decât în cardiomiocite). Are un efect antianginal, precum și un efect hipotensiv dependent de doză pe termen lung. O doză unică asigură o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a tensiunii arteriale în decurs de 2-4 ore după administrare, care durează 24 de ore (în decubit dorsal și în picioare).

Farmacocinetica:

Absorbția levamlodipinei în tractul gastro-intestinal nu se modifică odată cu aportul de alimente. Biodisponibilitate - 65%; are efect prin ficat. Cmax - 7,229-9,371 ng / ml, TCmax - 1,85-3,61 h, TCss - 7 zile. Legarea proteinelor - 93%. Volumul de distribuție este de 21 l / kg; cea mai mare parte este distribuită în țesuturi, mai puțin în sânge. Pătrunde în BBB. Metabolismul se efectuează în ficat în proporție de 90% (lent, dar extins) cu formarea de metaboliți inactivi. Clearance-ul total este de 0,166 ml / s / kg (7 ml / min / kg, 0,42 l / h / kg). După prima doză de T1 / 2 - 14,62-68,88 ore, cu administrare repetată de T1 / 2 - 45 ore. În caz de insuficiență hepatică, T1 / 2 - 60 ore (utilizarea pe termen lung mărește cumulul medicamentului). La pacienții cu vârsta peste 65 de ani, T1 / 2 - 65 ore (care nu are nicio semnificație clinică). Este excretat de rinichi (60% - sub formă de metaboliți, 10% - neschimbat), intestine (20-25%), precum și cu laptele matern. Nu este îndepărtat în timpul hemodializei.

Indicații:

Hipertensiunea arterială Art. (în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive).

Contraindicații:

Hipersensibilitate, angina prinzmetală, hipotensiune arterială severă, colaps, șoc cardiogen, vârsta de până la 18 ani (eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite), sarcina, perioada de lactație. SSSU, CHF de etiologie non-ischemică în stadiul decompensării, hipotensiune arterială moderată, stenoză aortică și mitrală, GOKMP, infarct miocardic (și în decurs de o lună după), diabet zaharat, tulburări ale metabolismului lipidic, insuficiență hepatică, bătrânețe.

Regimul de dozare:

În interior, doza inițială este de 2,5 mg o dată pe zi, doza maximă este de 5 mg o dată pe zi.

Efecte secundare:

Din CVS: palpitații, dificultăți de respirație, scăderea marcată a tensiunii arteriale, leșin, vasculită, edem la nivelul extremităților inferioare, sânge la nivelul pielii feței, rar - aritmie (bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială), durere toracică, hipotensiune ortostatică, foarte rar - dezvoltarea sau agravarea insuficienței cardiace, migrenă. Din sistemul nervos: amețeli, cefalee, oboseală, somnolență, labilitate emoțională; rar - convulsii, pierderea cunoștinței, hiperestezie, nervozitate, parestezie, tremor, vertij, astenie, stare de rău, insomnie, depresie, vise neobișnuite; foarte rar - ataxie, apatie, agitație, amnezie. Din sistemul digestiv: greață, vărsături, durere epigastrică; rareori - activitate enzimatică crescută și icter (cauzat de colestază), pancreatită, gură uscată, flatulență, hiperplazie a mucoasei gingivale, constipație sau diaree; foarte rar - gastrită, apetit crescut. Din sistemul genito-urinar: rar - polakiurie, dorință dureroasă de a urina, nocturie, scăderea potenței; foarte rar - disurie, poliurie. Din partea pielii: foarte rar - xerodermie, alopecie, dermatită, purpură, decolorarea pielii. Reacții alergice: erupție eritematoasă maculopapulară, urticarie, prurit, angioedem. Din partea sistemului musculo-scheletic: rar - artralgie, artroză, mialgie (cu utilizare prelungită); foarte rar - miastenie gravis. Din simțuri: insuficiență vizuală, conjunctivită, diplopie, durere în ochi, tulburări de acomodare, xeroftalmie; tinitus, afectarea gustului, rinită, parosmie. Altele: rar - ginecomastie, hiperuricemie, creștere / scădere a greutății corporale, trombocitopenie, leucopenie, hiperglicemie, dureri de spate, dispnee, epistaxis, hiperhidroză, sete; foarte rar - transpirație rece rece, tuse. Supradozaj. Simptome: scădere marcată a tensiunii arteriale, tahicardie, vasodilatație periferică excesivă. Tratament: spălare gastrică, aport de cărbune activ, control al funcțiilor CVS, sistemelor respiratorii și excretoare, BCC. Este necesar să se acorde pacientului o poziție orizontală cu membrele ridicate; medicamente vasoconstrictoare (în absența contraindicațiilor); Gluconat de calciu IV (pentru eliminarea blocării canalelor de Ca2 +).

Instrucțiuni Speciale:

În timpul perioadei de tratament, este necesar să se controleze greutatea corporală, consumul de Na + (dieta adecvată), să se respecte igiena dentară, să se viziteze un dentist (pentru a preveni durerea, sângerarea și hiperplazia mucoasei gingivale). La pacienții vârstnici, T1 / 2 și clearance-ul medicamentului sunt prelungite, prin urmare, cu o creștere a dozei, este necesară o monitorizare atentă. În ciuda absenței unui sindrom în BMCC, se recomandă o reducere treptată a dozei înainte de întreruperea tratamentului. În timpul perioadei de tratament, trebuie să se acorde atenție atunci când se conduc vehicule și se angajează în activități potențial periculoase care necesită o concentrare sporită a atenției și vitezei reacțiilor psihomotorii.

Interacţiune:

Inhibitorii de oxidare microsomală cresc concentrația medicamentului în plasma sanguină, crescând riscul de efecte secundare și inducătorii enzimelor hepatice microsomale - o reduc. Alfa-adrenostimulanți, estrogeni (retenție de Na +), simpatomimetice slăbesc efectul hipotensiv. Tiazidele și diureticele, beta-blocantele, verapamilul, inhibitorii ECA, nitrații sporesc efectele antianginale și hipotensive. Amiodaronă, chinidină, alfa-blocante, antipsihotice, BMCC pot spori efectul hipotensiv. Preparate Li + - riscul creșterii neurotoxicității (greață, vărsături, diaree, ataxie, tremor, tinitus). Preparatele de Ca2 + pot reduce efectul BMCC. Procainamida, chinidina etc. Medicamentele care determină prelungirea intervalului QT cresc efectul inotrop negativ și cresc riscul prelungirii semnificative a intervalului QT.

Pentru citare: Arsenyeva K.E. S (-) amlodipină: noi posibilități de farmacoterapie a hipertensiunii arteriale // BC. 2008. Nr. 21. S. 1466

Bolile cardiovasculare sunt în prezent cauza fiecărei a treia decese în lume și, conform prognozei OMS, această cifră va crește la 37% până în 2020. Locul principal dintre această patologie aparține hipertensiunii arteriale. Conform studiilor epidemiologice, în rândul populației lumii, AH afectează între 450 și 900 de milioane de oameni și peste 3 milioane mor anual din cauza complicațiilor AH, ceea ce duce această patologie dincolo de o problemă pur cardiologică, conferindu-i o natură multidisciplinară. Conform statisticilor, în Rusia, peste 40 de milioane de pacienți suferă de hipertensiune, iar mai mult de 39% dintre bărbați și 41% dintre femei au tensiune arterială crescută.

După cum arată rezultatele a numeroase studii epidemiologice și metaanalizele acestora, tensiunea arterială ridicată, atât diastolică, cât și sistolică, este asociată cu un risc crescut de accident vascular cerebral, toate formele de boală coronariană, CHF, insuficiență renală cronică, disecție aortică și altele. leziunilor arterelor extracardiace și este asociată cu o creștere a mortalității cardiovasculare. Mai mult, această relație este liniară, începând cu un nivel de TA de 110/70 mm Hg. ... Prin urmare, obiectivul principal al tratamentului unui pacient cu hipertensiune este reducerea riscului general de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Împreună cu atingerea nivelurilor țintă ale tensiunii arteriale, sarcina principală a unui medic de astăzi este de a influența toți factorii de risc și de a trata comorbiditățile.
Antagoniștii de calciu sunt folosiți pe scară largă pentru tratarea hipertensiunii. Aceste medicamente sunt un grup chimic și farmacologic divers de agenți care acționează prin reglarea intrării ionilor Ca2 + prin membrana celulară. La nivel celular, antagoniștii de calciu acționează în principal prin inhibarea intrării ionilor de calciu Ca2 + prin canalele de calciu sensibile la potențial. Acest efect este responsabil pentru capacitatea antagoniștilor de calciu de a reduce SBP și DBP, contribuind la proprietățile lor antiaterogene și cardioprotectoare. Avantajele utilizării pe termen lung a antagoniștilor de calciu sunt reducerea hipertrofiei peretelui vascular și a hipertrofiei ventriculului stâng cauzată de hipertensiune, cu o îmbunătățire a funcției sale diastolice. Astfel, proprietățile cardio și vasoprotectoare ale antagoniștilor de calciu se datorează capacității de a reduce concentrația ionilor Ca2 + din citoplasma celulelor. Canalul de calciu de tip L este responsabil de intrarea indusă de depolarizare a ionilor Ca2 + în multe celule și, prin urmare, joacă un rol major în declanșarea contracțiilor cardiace și ale mușchilor netezi. Datorită acestei proprietăți, clasele clinice importante de blocante ale canalelor de calciu 1,4-dihidropiridină, fenilalchilamină și benzodiazepină au devenit medicamente puternice pentru tratamentul hipertensiunii. Datorită concentrației lor ridicate în membranele lipidice, a duratei mai mari de acțiune și a debutului lent al acțiunii, blocantele canalelor de calciu dihidropiridinice sunt cele mai preferate pentru tratamentul hipertensiunii.
Amlodipina aparține grupului de blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice care pot fi utilizate pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Amlodipina este unul dintre cei mai acceptabili antagoniști ai calciului pentru tratamentul hipertensiunii. Medicamentul nu modifică ritmul cardiac, nu afectează funcția nodului sinusal și a conducției atrioventriculare, crește debitul cardiac și fluxul sanguin coronarian, are o vasodilatație periferică distinctă, reduce necesarul de oxigen miocardic, îmbunătățește funcția miocardică diastolică. Amlodipina s-a dovedit în tratamentul hipertensiunii la vârstnici, îndeplinind cu succes sarcina de scădere a tensiunii arteriale sistolice și menținerea DBP la un nivel de cel puțin 70 mm Hg. Datorită timpului de înjumătățire prelungit al amlodipinei, doza uitată nu este semnificativă, ceea ce este considerat mai sigur în comparație cu medicamentele cu acțiune scurtă din această clasă. În intervalul de doze de 2,5-10 mg pe zi, amlodipina determină o scădere semnificativă a tensiunii arteriale. S-a constatat că reduce în mod eficient manifestările atât de episoade simptomatice, cât și asimptomatice de ischemie la pacienții cu angină pectorală stabilă atunci când sunt luați cu alte medicamente antihipertensive. Datorită apariției treptate a acțiunii și a timpului de înjumătățire lung, amlodipina nu provoacă tahicardie reflexă sau manifestările sale sunt nesemnificative. De asemenea, unul dintre avantajele importante este absența sindromului de sevraj. Unul dintre posibilele efecte secundare ale amlodipinei este edemul periferic.
Amlodipina este un compus racemic cu o proporție egală dintre cei doi izomeri (S și R). S (-) amlo-dipina este responsabilă pentru toate acțiunile farmacodinamice mediate prin blocarea tubulilor de calciu, inclusiv acțiunea antianginală. Izomerii optici (enantiomerii) unui medicament racemic au aceeași compoziție și secvență de legături chimice ale atomilor, dar pot avea atât proprietăți farmacologice diferite, cât și efecte farmacocinetice și farmacodinamice diferite. Studiile au arătat că numai izomerul S (-) are efect vasodilatator. Studiul amlodipinei a arătat că atașarea la receptorii dihidropiridinici este stereoselectivă și legătura cu izomerul S (-) a fost de 1000 de ori mai puternică decât cu izomerul R (+). Stereoselectivitatea receptorilor pentru izomerii S (-) și R (+) explică diferențele în clearance-ul, biodisponibilitatea și activitatea clinică a medicamentului. Utilizarea izomerului S (-) activ farmacologic levorotator pur al amlodipinei în locul amestecului racemic are avantaje importante, deoarece doza necesară și toxicitatea sistemică pot fi reduse. S-a constatat că izomerul S (-) al amlodipinei are o activitate farmacologică mai mare. Clearance-ul oral al formei S active s-a dovedit a fi supus unei variații mult mai mici între pacienți decât pentru forma inactivă R (+). R (+) am-lo-dipina a fost îndepărtată din plasma sanguină mult mai repede decât amlodipina S (-), cu valori medii de înjumătățire plasmatică de 34,9 ore (R) și 49,6 ore (S). S-a sugerat că enantioselectivitatea observată a amlodipinei orale se datorează diferențelor în purificarea sistemică a sângelui de enantiomeri.
Utilizarea S (-) amlodipinei izolate, izomerul activ farmacologic al amlodipinei, în locul amestecului racemic ar avea avantaje mari, deoarece doza necesară și toxicitatea sistemică ar putea fi reduse.
Pentru a studia eficacitatea clinică, siguranța și tolerabilitatea preparatelor de S (-) amlodipină, au fost efectuate o serie de studii clinice. Unul dintre cele mai mari studii în prezent este studiul multicentric SESA - Siguranța și eficacitatea S (-) amlodipinei. Scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea și tolerabilitatea S (-) amlodipinei în tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale. Studiul a inclus 1859 de pacienți cu hipertensiune arterială, pacienții au fost împărțiți în 2 grupuri care au primit S (-) amlodipină 2,5 și 5 mg pe zi timp de 4 săptămâni. În grupul S (-) amlodipină 2,5 mg, a existat o scădere a tensiunii arteriale sistolice de la 161 la 129 mm Hg, a tensiunii arteriale diastolice de la 100 la 84 mm Hg; în grupul S (-) amlo-dipină 5 mg, a existat o scădere a tensiunii arteriale sistolice de la 179 la 107 mm Hg, a tensiunii arteriale diastolice de la 107 la 86 mm Hg. (fig. 1). Acest studiu a constatat că S (-) amlodipina are un efect hipotensiv pronunțat și este eficientă în toate etapele hipertensiunii.
La 314 pacienți incluși în studiu, edemul a fost observat în legătură cu aportul de amlodipină racemică. După transferarea acestora la S (-) amlodipină, edemul a rămas la doar 4 pacienți - o scădere a dezvoltării edemului cu 98,7% comparativ cu amlodipina racemică. Doar 30 de pacienți (1,61% din cazuri) din 1859 au raportat dezvoltarea efectelor secundare. Toate efectele secundare au fost ușoare și nu au necesitat întreruperea tratamentului. Astfel, S (-) amlodipină în doze de 2,5 mg și 5 mg este un medicament eficient pentru tratamentul hipertensiunii cu avantajul suplimentar al unor evenimente adverse semnificativ mai puține (în special edemul extremităților inferioare). S (-) amlodipina a fost bine tolerată în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții vârstnici și senili. În plus, ajustarea dozei de S (-) amlodipină nu a fost necesară la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
Analiza subgrupului de studiu SESA - MICRO-SESA-1 - Studiul de siguranță și eficacitate al S (-) Amlodipinei în tratamentul hipertensiunii sistolice izolate - a fost efectuat pentru a determina siguranța și eficacitatea S (-) amlodipinei în tratamentul stadiului I izolat și hipertensiunea sistolică II (ISG). În baza de date SESA, au fost găsiți 90 de pacienți cu ISH (46 bărbați, 44 femei), vârsta lor medie fiind de 54,63 ± 12,5 ani. 54 de pacienți aveau ISH în stadiul I, 36 pacienți aveau ISH în stadiul II. Toți pacienții au primit S (-) amlodipină 2,5-5 mg timp de 4 săptămâni. Analiza caracteristicilor inițiale ale pacienților cu ISH a indicat o corelație semnificativă între vârstă și tensiunea arterială sistolică. S (-) amlodipina a redus semnificativ tensiunea arterială sistolică (SBP) în ambele etape ale ISH. Scăderea medie a SBP comparativ cu nivelul inițial a fost de 21,50 ± 13,85 mm Hg. cu un interval de încredere de 95% de 18,63 mm Hg. (limita inferioară) și 24,36 mm Hg. (limita superioară) pentru întregul grup ISG. 15,20 ± 7,28 mm Hg (IC 95% 13,26 -17,14 mm Hg) și 30,94 ± 15,97 mm Hg. (IC 95% 25,72-36,16) în subgrupul ISH stadiul I și respectiv ISH stadiul II. Rata de răspuns globală la tratament a fost de 73,33% pentru întregul grup de ISH, 74,07 și 72,22% în subgrupul de ISH stadiul I și respectiv ISH stadiul II. S-a găsit o corelație semnificativă între scăderea medie a SBP și vârstă, arătând un răspuns mai bun la pacienții vârstnici. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat edem la extremitățile inferioare sau alte evenimente adverse. 82 de pacienți din 90 au primit S (-) amlodipină la o doză de 2,5 mg o dată pe zi, iar 8 pacienți au primit 5 mg o dată pe zi. Astfel, S (-) amlodipina este considerată un medicament sigur și eficient pentru tratamentul ISH stadiilor I și II fără efecte secundare. În prezentul studiu, s-a observat o scădere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice în toate etapele ISH. Deși scăderea în primele zile de tratament în etapa I ISH a fost mai puțin semnificativă, semnificația generală a fost aceeași pentru toate etapele ISH. Există o corelație semnificativă între vârstă și scăderea medie a SBP, pacienții mai în vârstă având o scădere mai pronunțată a SBP comparativ cu valoarea inițială. O tendință similară a fost observată în studiile anterioare. Aceste date sunt deosebit de remarcabile, dat fiind faptul că aproximativ 65% din hipertensiunea arterială la vârstnici este atribuită hipertensiunii sistolice izolate (ISH), iar raportul pacienților hipertensivi cu ISH crește cu 19% până la vârsta de 40 de ani, cu 34% în anii cincizeci, cu 44% în deceniul șase, cu 51% în deceniul al șaptelea și cu 57% la pacienții cu vârsta peste 80 de ani, iar riscul de boli cardiovasculare crește odată cu creșterea presiunii pulsului.
O altă analiză de subgrup în studiul SESA a fost efectuată pentru a determina siguranța și eficacitatea S (-) amlodipinei în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții vârstnici - MICRO-SESA II. În baza de date SESA, au fost identificați 339 (209 bărbați, 130 femei) pacienți vârstnici cu hipertensiune, vârsta lor medie fiind de 70,4 ± 5,37 ani. Toți pacienții au primit S (-) amlodipină timp de 4 săptămâni. 260 de pacienți din 339 au primit S (-) amlodipină la o doză de 2,5 mg o dată pe zi și 79 de pacienți au primit 5 mg o dată pe zi. Rezultatele au arătat că S (-) amlodipina a redus semnificativ tensiunea arterială sistolică și diastolică la pacienții vârstnici cu hipertensiune arterială. Scăderea medie a SBP după 28 de zile a fost de 37,76 ± 19,57 mm Hg. cu un interval de încredere de 95% (CI) 35,65 mm Hg. (limita inferioară) și 39,88 mm Hg. (limită superioară). Scăderea medie a DBP după 28 de zile a fost de 17,79 ± 12,24 mm Hg. cu un interval de încredere de 95% (CI) de 16,47 mm Hg. (limita inferioară) și 19,10 mm Hg. (limită superioară). Rata de răspuns globală la tratament a fost de 96,46%. 33 de pacienți cu diabet zaharat concomitent au avut o scădere mai pronunțată a SBP (41,09 ± 21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Experiența rusă a utilizării S (-) amlodipinei nu este mai puțin interesantă. Deci, într-un studiu clinic comparativ randomizat de S (-) amlodipină 2,5 mg (S-Numlo) și medicamentul original care conține amlodipină racemică în doză de 5 mg, bazat pe Instituția Federală de Stat a Centrului de Cercetare de Stat pentru Medicină Preventivă din conducerea Acad. RAMS, profesorul R.G. Oganov, a fost confirmat și avantajul S (-) amlodipinei. Studiul a inclus 36 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată și ușoară, inclusiv 8 bărbați și 28 de femei. Timp de 8 săptămâni, un grup a primit 2,5 mg de S (-) amlodipină, iar grupul de control a primit 5 mg de amlodipină racemică. După 4 săptămâni de terapie, s-a observat că S (-) amlodipină 2,5 mg a fost mai eficientă în scăderea tensiunii arteriale decât amemodipina racemică 5 mg (Fig. 2) și, după 8 săptămâni de terapie, efectul hipotensiv al S (-) amlodipina 2,5 mg și amlodipina racemică 5 mg au fost comparabile. De asemenea, s-a observat că utilizarea S (-) amlodipinei a fost mai sigură.
Un alt studiu clinic randomizat a comparat eficacitatea și siguranța S (-) amlodipinei 2,5 mg și a amlodipinei racemice originale 5 mg în tratamentul hipertensiunii arteriale de gradul 1. Grupul principal, care a luat S (-) amlodipină-2,5 mg, a inclus 43 de pacienți cu hipertensiune arterială de gradul I: 19 bărbați (44,2%) și 24 de femei (55,8%). Vârsta medie a pacienților a fost de 51,90 ± 3,87 ani. Grupul de control, care a luat amlodipină racemică 5 mg, a inclus 43 de pacienți cu hipertensiune arterială de gradul I: 21 de bărbați (48,8%) și 22 de femei (51,2%). Vârsta medie a pacienților a fost de 52,88 ± 3,67 ani. Rezultatele acestui studiu ne permit să concluzionăm că S (-) amlodipina la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară și moderată controlează în mod fiabil nivelul tensiunii arteriale în timpul zilei, reduce semnificativ media zilnică a TAS și TAB, prevenind astfel riscul apariției catastrofelor vasculare. Metodele farmacocinetice de cercetare au arătat că, atunci când se ia medicamentul S (-) amlodipină o dată pe zi, la o doză de 2,5 mg, se creează o concentrație maximă de echilibru în sânge, comparabilă cu concentrația maximă de echilibru obținută atunci când se ia amlodipină racemică la o doză de 5 mg o dată.
Când se utilizează S (-) amlodipină în tratamentul hipertensiunii arteriale, medicamentul este bine tolerat de pacienți. Monoterapia cu S (-) amlodipină nu provoacă activarea sistemului simpatoadrenal, nu afectează metabolismul zahărului și colesterolului total, nu crește nivelul de creatinină din sânge, ceea ce permite prescrierea acestui medicament în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienți cu diabet zaharat, dislipidemie aterogenă, insuficiență renală. În comparație cu amlodipina racemică, medicamentul are un efect antihipertensiv mai pronunțat după 4 săptămâni de utilizare, un risc minim de apariție a edemului periferic, are o sarcină minimă asupra ficatului, prezintă neutralitate metabolică, predictibilitate clinică și aderență ridicată la tratament.
Medicamentul S (-) numlo este înregistrat în Rusia de către compania Actavis sub numele EsCordi Cor. EsCordi Cor - primul izomer levorotator pur din Rusia, cu doze de 2,5 și 5 mg # 30, s-a dovedit a fi un medicament extrem de eficient și sigur pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.

Literatură
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. și colab. Tensiunea arterială, accident vascular cerebral și CHD. Partea 1. Diferențe prelungite în tensiunea arterială: Studii observaționale prospective colectate pentru distorsiunea diluării regresiei // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - P. 765-774.
2. Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. și colab. Comparație randomizată dublu-orb a placebo și a tratamentului activ pentru pacienții vârstnici cu hipertensiune sistolică izolată // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. și colab. Efectele dependente și independente ale tensiunii arteriale ale tratamentului antihipertensiv asupra evenimentelor clinice din VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.
4. Nayler WG. Aspecte farmacologice ale antagonismului calciului. Beneficii pe termen scurt și lung. Droguri 1993; 46 (Supliment) 2: 40-7.
5. Mason RP, Mason PE. Critica unui mecanism biologic care leagă antagoniștii de calciu de un risc crescut de evenimente cardiovasculare în diabet. Sunt J Cardiol. 1998 12; 82 (9B): 29R (+) 31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Diversitatea structură-funcțională a canalului Ca2 + uman de tip L: perspective pentru noi ținte farmacologice. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300 (3): 724-8.
7. Laurence DR și colab. Hipertensiune arterială, informații despre miocardul anginei pectorale. Clinical Pharmacology ediția a opta, Churchill Livingstone 1997: pp 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA și colab. Amlodipină administrată o dată pe zi în tratamentul hipertensiunii arteriale ușoare până la moderate. Fr J Clin
9. Amlodipina reduce ischemia miocardică tranzitorie la pacienții cu boală coronariană: program anti-ischemie dublu-orb în Europa (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24 (6): 1460-7.
10. Cap. Satoskar R.S. și colab. Farmacoterapia hipertensiunii. În farmacologie și farmacoterapie, Prakashan popular. pp. 386 - 417.
11. Ohmori M, Arakawa M, Harada K și colab. Farmacocinetica stereoselectivă a Amlodipinei la pacienții vârstnici hipertensivi. American Journal of Therapeutics 2003; 10: 29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M și colab. Proprietățile de blocare a canalelor de calciu ale amlodipinei în mușchiul neted vascular și mușchiul cardiac in vitro: dovezi pentru modularea tensiunii receptorilor vasculari de dihidropiridină. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9 (1): 110-9
13. Studiu SESA - Siguranța și eficacitatea S (-) Amlodipinei. JAMA-India. 2 (8): 87-92, august 2003.
14. Rocha E. și colab. - Hipertensiune sistolică izolată - epidemiologie și impact în practica clinică. Rev Port Cardiol. 22 (l): 7-23, 2003 ianuarie
15. Alam M.G. - Tensiunea arterială sistolică este etiologia principală pentru hipertensiunea arterială slab controlată. Sunt J Hypertens. 16 (2): 140-143, 2003, februarie
16. Grimm R.H. Jr și colab. -Amlodipină versus clorthalidonă versus placebo în tratamentul hipertensiunii sistolice izolate în stadiul I. Sunt J Hypertens. 15 (1 Pt 1): 31-36, ianuarie 2002.
17. Kannel W.B. - Prevalența și implicațiile hipertensiunii sistolice necontrolate. Îmbătrânirea drogurilor.20 (4): 277-286, 2003.
18. Webster J. și colab. - o comparație a amlodipinei cu enalapril în tratamentul hipertensiunii sistolice izolate. Br J Clin Pharmacol. 35 (5): 499-505, mai 1993.
19. Benetos A. și colab. - Eficacitatea, siguranța și efectele asupra calității vieții bisoprolol / hidroclorotiazidă versus amlodipină la pacienții vârstnici cu hipertensiune sistolică. Am Heart J. 14O (4): E11, octombrie 2000.
20. Volpe M. și colab. - Compararea efectelor de scădere a tensiunii arteriale și a tolerabilității Losartan - și a schemelor pe bază de amlodipină la pacienții cu hipertensiune sistolică izolată. Clin Ther. 25 (5): 1469-1489, mai 2003.
21. Malacco E. și colab. - O comparație randomizată, dublu-orb, controlată activ, în paralel, a grupului de valsartan și amlodipină în tratamentul hipertensiunii sistolice izolate la pacienții vârstnici: studiul Val-Syst. Clin Ther. 25 (ll): 2765-2780, noiembrie 2003.
22. Filiala „Farmacologie clinică” GU NT-uri BMT RAMS Academician RAMS Kukes V.G. Raport asupra rezultatelor studiului clinic comparativ „S-NUMLO”. Moscova 2006.
23. Raport privind studiul clinic, FGU „SRITS PM Roszdrav” sub conducerea Academicianului Academiei Ruse de Științe Medicale Oganov R.G., 2006