Владельцы патента RU 2355413:
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой средство для лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, содержащее стефаглабрина сульфат, который способствует восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, применение его и способ лечения. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечебного действия средства, возможность применения его в низких дозах, уменьшение числа побочных эффектов, ускорение и повышение эффективности лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы. 3 н. и 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтических средств, используемых при лечении неврологических заболеваний, в частности демиелинизирующих заболеваний нервной системы, и может быть использовано при лечении деструктивных и дегенеративно-дистрофических заболеваний, например, таких как острые и хронические полирадикулоневропатии, полиневропатии с блоком проведения дисметаболических и токсических невропатий, невропатий и невралгий черепно-мозговых нервов, туннельных невропатий и т.п.
Основными функциональными элементами нервной системы являются нервные клетки или нейроны, составляющие 10-15% общего числа клеточных элементов в нервной системе. Остальную, большую ее часть ее занимают клетки нейроглии.
Функция нейронов заключается в восприятии сигналов от рецепторов или других нервных клеток, хранении и переработке информации и передаче нервных импульсов к другим клеткам - нервным, мышечным или секреторным. Составляющие основную массу нервной ткани глиальные элементы выполняют вспомогательные функции и заполняют почти все пространство между нейронами. Анатомически среди них различают клетки нейроглии в мозге (олигодендроциты и астроциты) и шванновские клетки в периферической нервной системе. Олигодендроциты и шванновские клетки формируют вокруг аксонов (отростков нервной клетки) миелиновые оболочки.
Миелин - особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной и периферической нервной системах. По химическому составу миелин - это липопротеидная мембрана, состоящая из биомолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг интернодального сегмента нервного волокна. Основные функции миелина: метаболическая изоляция и ускорение проведения нервного импульса, а также опорная и барьерная функции.
Заболевания, одним из основных проявлений которых является деструкция нервных волокон и разрушение миелина, в настоящее время являются одной из наиболее актуальных проблем клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина.
Разрушение миелина может быть связано с биохимическими дефектами его строения, которые, как правило, являются генетически детерминированными или обусловленными повреждением нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий.
Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на ее повреждение. Нервные болезни, связанные с деструкцией миелина, можно разделить на две основные группы - миелинопатии и миелинокластии. Большинство миелинопатий связано с наследственными заболеваниями, приводящими к генетически обсловленным биохимическим дефектам строения миелина. В основе миелинокластических заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних. Подразделение рассматриваемых заболеваний на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц.
Примером наследственных миелинопатий могут служить адренолейкодистрофии (АЛД), которые связаны с недостаточностью функции коры надпочечников и характеризуются активной диффузной демиелинизацией различных отделов как центральной, так и периферической нервной системы.
Основной метаболический дефект при этом заболевании - увеличение содержания в тканях насыщенных жирных кислот с длинной цепью (особенно С-26), что приводит к грубым нарушениям структуры и функций миелина. Клинические проявления: нарастающая слабость в ногах, нарушение чувствительности по полиневротическому типу ("носки" и "перчатки"), нарушения координации. Эффективного специфического лечения АЛД в настоящее время не существует, поэтому проводится симптоматическая терапия.
Описана поздняя форма суданофильной лейкодистрофии Пелицеуса-Мерцбахера с началом заболевания на втором десятилетии жизни. Выраженное демиелинизирующее поражение головного мозга у этих больных сопровождается снижением содержания эфиров холестерина. У этих больных прогрессивно нарастают нарушения координации, спастические парезы, интеллектуальные нарушения.
Группа лейкодистрофии характеризуется демиелинизацией с диффузной волокнистой дегенерацией белого вещества головного мозга и образованием в ткани мозга глобоидных клеток. Среди них особого интереса заслуживает болезнь Александера - редкое заболевание, преимущественно наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Эта дисмиелинопатия характеризуется тем, что в миелине вместо галактолипидов и цереброзидов накапливаются глюколипиды. Для нее характерны постепенно нарастающие спастические параличи, снижение остроты зрения и деменция, эпилептический синдром, гидроцефалия.
К группе глобоидо-клеточных лейкодистрофий относятся и такие редкие заболевания, как болезнь Краббе и болезнь Канавана. Эти заболевания редко развиваются во взрослом возрасте. Клинически они характеризуются прогрессирующим поражением миелина разных отделов ЦНС с развитием парезов, нарушений координации, деменции, слепоты, эпилептическим синдромом.
Среди миелинокластических заболеваний особого внимания заслуживают вирусные инфекции, в патогенезе которых важную роль играет разрушение миелина. Это в первую очередь нейроСПИД, вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и связанные с ним поражения нервной системы, а также тропический спинальный парапарез (ТСП), вызываемый ретровирусом HTLV-I.
Патогенез первичного поражения ЦНС при указанных вирусных заболеваниях связан с непосредственным нейротоксическим воздействием вирусов, а также с патологическим действием цитотоксических Т-клеток, антител и нейротоксических веществ, вырабатываемых инфицированными иммуноцитами. Прямое поражение мозга при ВИЧ-инфекции приводит к развитию подострого энцефалита с участками демиелинизации.
Лечение всех вирусных инфекций основано на использовании противовирусных препаратов, останавливающих размножение вируса в инфицированных клетках.
У лиц с кахексией, страдающих хроническим алкоголизмом, тяжелыми хроническими заболеваниями печени и почек, при диабетическом кетоацидозе, во время проведения реанимационных мероприятий может развиваться тяжелое демиелинизирующее заболевание - острый или подострый центральный понтийный и/или экстрапонтийный миелинолиз. При этом заболевании симметричные билатеральные очаги демиелинизации образуются в подкорковых узлах и стволе головного мозга. Предполагается, что основой этого процесса является нарушение баланса электролитов, в первую очередь ионов Na. Особенно высок риск развития миелинолиза при быстрой коррекции гипонатрийемии. Клинически этот синдром может проявляться как минимальными неврологическими симптомами, так и тяжелыми альтернирующими синдромами и развитием комы. Заболевание обычно через несколько недель заканчивается смертью, но в ряде случаев массивные дозы кортикостероидов предотвращают летальный исход.
После химио- и лучевой терапии может развиваться токсическая лейкоэнцефалопатия с очаговой демиелинизацией в сочетании с мультифокальным некрозом. Возможно развитие острых, ранних отсроченных и поздних демиелинизирующих процессов. Последние начинаются через несколько месяцев или лет после облучения и характеризуются тяжелым течением с полиморфной очаговой неврологической симптоматикой. В патогенезе этих заболеваний существенное значение имеют аутоиммунные реакции на антигены миелина, повреждение олигодендроцитов и, следовательно, нарушение процессов ремиелинизации. Токсическое повреждение миелина может наблюдаться также при порфирии, гипотиреозе, интоксикациях ртутью, свинцом, СО, цианидами, при всех видах кахексии, передозировке антиконвульсантов, изониазида, актиномицина, при героиновой и морфиновой наркоманиях.
Особого внимания заслуживает ряд миелинокластических заболеваний, которые могут рассматриваться как особые варианты рассеянного склероза.
Концентрический склероз, или болезнь Балло, является неуклонно прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием лиц молодого возраста. При этом заболевании образуются большие очаги демиелинизации преимущественно в белом веществе лобных долей, иногда с вовлечением серого вещества. Очаги состоят из чередующихся областей полной и частичной демиелинизации с выраженным ранним поражением олигодендроцитов.
Следует отметить, что очаги демиелинизации в ЦНС довольно часто выявляются у больных с системной красной волчанкой, первичным синдромом Шегрена с васкулитами различного генеза и другими системными аутоиммунными заболеваниями. Разрушение миелина и развитие аутоиммунных реакций на его компоненты наблюдается при многих сосудистых и паранеопластических процессах в ЦНС (Е.И.Гусев, А.Н.Бойко. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы, Consilium-Medicum, Том 2, N2, 2000).
Лечение, направленное на замедление или остановку прогрессирования заболеваний, сопровождающихся демиелинизацией, в основном основано на представлениях о них как аутоиммунных заболеваниях. Аутоиммунный процесс сопровождается появлением миелинотоксических антител и Т-лимфоцитов-киллеров, разрушающих шванновские клетки и миелин. Для коррекции иммунной системы применяют иммуносупрессоры, снижающие активность иммунной системы, и иммуномодуляторы, изменяющие соотношение компонентов иммунной системы. Иммуносупрессия и иммуномодуляция направлены на разрушение, удаление или изменение функции лимфоцитов, способных повреждать миелин.
Среди методов, влияющих на аутоиммунные механизмы заболевания, предпочтение отдается плазмаферезу, внутривенному введению человеческого IgG и применению кортикостероидов (Невропатии. Под редакцией Н.М.Жулева, Санкт-Петербург, 2005 г.).
Однако плазмаферез может быть осуществлен только в больничных условиях, и его применение у пациентов, сохранивших способность к самостоятельному перемещению, не всегда является оправданным.
Противопоказаниями для назначения IgG являются наличие анафилактических реакций, сердечная и почечная недостаточность. Осложнения отмечаются примерно у 10% пациентов.
При назначении кортикостероидной терапии учитывается наличие общеизвестных противопоказаний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, высокая артериальная гипертензия, диабет и др.), и должны применяться средства, предупреждающие развитие наиболее частых осложнений (препараты калия, аскорбиновая кислота, рутин и т.п.).
В литературе содержится упоминание о препарате неинтерфероновой природы - копаксоне (Сорахопе-Теуа) (международное название - глатирамера ацетат). Копаксон является уксусно-кислой солью синтетических полипептидов, образованных 4 природными аминокислотами: L-глутаминовой кислотой, L-аланином, L-тирозином и L-лизином и по химическому строению имеет элементы сходства с основным белком миелина. Относится к классу иммуномодуляторов и обладает способностью блокировать миелин-специфические аутоиммунные реакции, лежащие в основе разрушения миелиновой оболочки нервных волокон при рассеянном склерозе. Однако при клиническом применении препарата отмечены многочисленные побочные реакции (абсцессы и гематомы в месте введения, повышение артериального давления, спленомегалия, аллергические реакции, апафилаксия, артриты, головная боль, депрессия, судороги, бронхоспазм, импотенция, аменорея, гематурия и др.) (Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. «Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания», М., 1991 г.).
По данным литературы, известно применение препаратов из лекарственных растений, которые предупреждают развитие демиелинизации нейронов - это различные препараты подорожника, топинамбура, цикория, одуванчика, спорыша, пырея, тыквы, бессмертника, подорожника; полифитохол, полиспонин, сибектан, хитохол, хитолен, сирепар, тыквеол, тыквейнол, розоптин (Корсун В.Ф., Корсун Е.В. Лекарственные растения в лечении рассеянного склероза: Методическое пособие. - М.: «ИНФИТ». -2004).
Известен стефаглабрин сульфат (Stphaglabrini sulfas) - сульфат алкалоида стефарина, выделенного из клубней с корнями стефании гладкой - (Stephania glabra (Rob) Miers, сем. луносемянниковых (Menispermaceae)) многолетнего тропического травянистого растения семейства мениспермовых. Произрастает в субтропических и тропических горных районах Южного Китая, Японии, Бирмы, Вьетнама, Индии. В СССР были предприняты попытки интродукции данного растения в субтропиках Закавказья, однако они успеха не имели. Основная масса сырья импортируется из Индии. Известен также способ получения стефаглабрина из растительного сырья (авторское свидетельство СССР №315387, 1963 г.).
Известно получение линии Stephania glabra в суспензионной культуре, с высоким уровнем синтеза алкалоида стефарина. Культура in vitro Stephania glabra была получена в Институте лекарственных растений (ВИЛАР). Разработка системы селекции in vitro проводилась в ИФРе.
Лекарственный препарат стефаглабрина сульфат - сернокислая соль алкалоида стефарина - (C 18 H 19 O 3 N 2) 2 ·H 2 SO 4 относится к производным проапорфина.
Представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 245-246°С (в вакууме), хорошо растворимый в воде и водном спирте. Стефаглабрин сульфат угнетает активность истинной и ложной холинэстеразы, оказывает тонизирующее действие на гладкую мускулатуру и снижает артериальное давление. Малотоксичен.
Ранее было разрешено использование стефаглабрина сульфата в медицинской практике в качестве антихолиноэстеразного средства (авторское свидетельство СССР №315388, 1963 г.).
Дальнейшие исследования авторов показали, что стефаглабрин сульфат обладает специфической ингибирующей активностью на развитие соединительной ткани, предотвращая образование рубца при повреждении нерва, и может быть применен в качестве средства для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы (патент СССР №1713151, 1985 г.).
Неожиданным, подтвержденным в экспериментах, оказалось выявленное авторами свойство стефаглабрина сульфата стимулировать рост шванновских клеток и последующее образование миелина, по-видимому, под влиянием нейроростовых факторов, образующихся под действием препарата, что способствует восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна и, таким образом, восстановлению его функционального состояния, нарушенного в результате поражения нервной системы (аксональной дегенерации, аутоиммунной сегментарной демиелинизации и первичной сегментарной демиелинизации).
Ни в одном из известных авторам источников нет упоминания о свойстве стефаглабрина сульфата восстанавливать поврежденную миелиновую оболочку нервного волокна.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективного и с минимальными побочными эффектами фармацевтического средства для лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы, выявление нового применения стефаглабрина сульфата и создание способа лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы.
Для решения этой задачи авторами предложено фармацевтическое средство для лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы, содержащее стефаглабрин сульфат в качестве средства, способствующего восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, при этом содержание стефаглабрина сульфата в нем составляет от 0,2 до 1,0%; применение стефаглабрина сульфата при лечении деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы в качестве средства, способствующего восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, и способ лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы, включающий симптоматическую терапию и электрофизиологические процедуры, при этом пациенту дополнительно назначают стефаглабрин сульфат в качестве ремиелинизирующего средства. Стефаглабрин сульфат вводят пациенту парентерально по 2-8 мл 0,25% раствора 2 раза в день. Курс лечения 20 дней.
Технический результат предложенной совокупности объектов заключается в высокой эффективности лечебного действия препарата при использовании его в низких дозах, уменьшении числа нежелательных побочных эффектов, а также в ускорении и повышении эффективности лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы.
В экспериментах на крысах было установлено, что под влиянием стефаглабрина сульфата в диапазоне наиболее оптимальных доз от 0,1 и до 1,0 мг/кг рано начинается миелинизация дегенерирующих нервов, идет значительно быстрее и полнее, заканчивается в более ранние сроки по сравнению с животными, не получавшими препарат.
К 60-80 суткам у леченных стефаглабрином сульфатом крыс большинство нервных волокон в периферических концах нервов имело миелиновое покрытие и нормальное гистологическое строение. Проведенные электрофизиологические исследования показали полное восстановление скорости проведения импульса по нерву.
В то время как у контрольных животных, не получавших лечение стефаглабрином сульфатом, миелинизация нервных волокон проходила медленно и полностью не завершалась даже к 100-120 суткам.
Следующие примеры поясняют сущность изобретения, не ограничивая его.
Применение стефаглабрина сульфата внутримышечно по 2,0 мл 0,25% раствора 2 раза в сутки в течение 2-3 недель было эффективным при лечении больных миелопатией с элементами бокового амиотрофического синдрома. При этом отмечалось исчезновение фибрилляций, уменьшение выраженности амиотрофий и поликинетичности проприоцептивных рефлексов, нарастание мышечной силы в руках.
Препарат был эффективен у больных цереброспинальной формой рассеянного склероза с тетрапарезом, мозжечково-атактическим синдромом и тазовыми расстройствами.
Препарт применяли у 37 больных сирингомиелией. Положительный эффект отмечен у 28 больных: уменьшилась интенсивность болей вплоть до их исчезновения к 10-14 дню применения препарата, восстанавливалась чувствительность на лице с появлением корнеальных рефлексов, ликвидировались расстройства глотания, а также отмечалось восстановление чувствительности (болевая и температурная) на туловище и конечностях.
Наилучший терапевтический эффект отмечен в группе больных, которым стефаглабрин сульфат вводили внутримышечно по 2 мл 2 раза в день (на курс 100-200 ампул). Наряду с применением препарата всем больным назначали массаж, лечебную физкультуру, ионизацию позвоночника с калия иодидом, витамины В 1 , В 12 . Следует отметить, что через 2-3 недели после начала лечения снижались границы чувствительных нарушений. Особого внимания заслуживает восстановление нарушенных функций у больных с начальными явлениями сирингобульбии. У ряда больных наблюдалось уменьшение интенсивности (вплоть до исчезновения) болей симпаталгического характера, которое наступало на 10-12 день применения препарата.
Положительный терапевтический эффект был отмечен при применении стефаглабрина сульфата у 14 больных с тяжелым боковым амиотрофическим склерозом. В результате лечения у 12 больных отмечены нарастание силы в конечностях, уменьшение расстройства бульбарных функций - глотания и дыхания.
Так, у одного больного боковым амиотрофическим склерозом, сопровождающимся афонией, дисфагией, после инъекций стефаглабрина сульфата по 2 мл 2 раза в день в течение 10 дней заметно улучшилось глотание.
У другого больного восстановилось нарушенное дыхание, которое не поддавалось лечению другими препаратами.
1. Фармацевтическое средство для лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, характеризующееся тем, что оно содержит стефаглабрина сульфат, способствующий восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна.
2. Фармацевтическое средство по п.1, характеризующееся тем, что содержание стефаглабрина сульфата в нем составляет от 0,2 до 1,0%.
3. Применение стефаглабрина сульфата для получения средства, способствующего восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна.
4. Способ лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, включающий симптоматическую терапию и электрофизиологические процедуры, отличающийся тем, что пациенту дополнительно вводят 0,25%-ный раствор стефаглабрина сульфата парентерально.
Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой R1 означает Н, CN, галоген, -COR2, -S(O)xR2 , С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С8циклоалкил, арильную группу, гетероарильную группу, которая означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, С 3-С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или группу арил-(С1-С3)алкил; группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1-С6алкилом, группой -COR2; R2 означает -N(R3,R 3"), C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил, арил, гетероарил, который означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N, С3 -С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или арил-(С1-С3)алкил; C1-С 6алкил, С3-С8циклоалкил, арил, гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1 -С6алкилом; R3 и R3" независимо друг от друга означают водород или (С1-С3)алкил; x означает 0, 1 или 2; а также к их сложным эфирам, гидролизуемым в физиологических условиях, и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или к сольватам, где m равно от 0 до 3, Х означает N, Y означает -SO2-, каждый R1 независимо означает галоген, С1-С12алкил, галоген(С1-С 12)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, R 2 означает арил или гетероарил, который представляет собой моноциклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, включающий один, два или три гетероатома азота в цикле, необязательно замещенные галогеном или циано, каждый R3 и R 4 независимо означает С1-С12алкил или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле 3-6 атомов, и каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 означает водород.
Миелиновая оболочка нервов на 70-75% состоит из липидов и на 25-30 % - из белков. В состав ее клеток также входит лецитин - представитель фосфолипидов, роль которого очень велика: он принимает участие во многих биохимических процессах, улучшает сопротивляемость организма к токсинам, снижает уровень холестерина.
Употребление продуктов, содержащих лецитин, является хорошей профилактикой и одним из способов лечения заболеваний, связанных с нарушением деятельности нервной системы. Это вещество входит в состав многих круп, сои, рыбы, яичного желтка, пивных дрожжей. Лецитин также содержат: печень, оливки, шоколад, изюм, семечки, орехи, икра, молочные и кисломолочные продукты. Дополнительным источником этого вещества могут быть биологически активные пищевые добавки.
Восстановить миелиновую оболочку нервов можно, включая в диету продукты, содержащие аминокислоту холин: яйца, бобовые, говядина, орехи. Очень полезны омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Они содержатся в рыбе жирных сортов, морепродуктах, семечках, орехах, льняном масле и льняном семени. Источником омега-3 жирных кислот могут служить: рыбий жир, авокадо, грецкие орехи, фасоль.
В состав миелиновой оболочки входят витамины В1 и В12, поэтому для нервной системы будет полезно включать в рацион ржаной хлеб, цельнозерновые крупы, молочные продукты, свинину, свежую зелень. Очень важно употреблять достаточное количество фолиевой кислоты. Ее источники: бобовые (горох, фасоль, чечевица), цитрусовые, орехи и семечки, спаржа, сельдерей, брокколи, свекла, морковь, тыква.
Восстановлению миелиновой оболочки нервов способствует медь. Ее содержат: кунжут, тыквенные семечки, миндаль, горький шоколад, какао, свиная печень, морепродукты. Для здоровья нервной системы необходимо включать в рацион продукты, содержащие инозитол: овощи, орехи, бананы.
Очень важно поддерживать иммунную систему. При наличии в организме источников хронического воспаления или аутоиммунных заболеваний нарушается целостность миелиновых оболочек нервов. В этих случаях, в дополнение к основной терапии нужно вводить в меню пищевые и травяные противовоспалительные средства: зеленый чай, настои шиповника, крапивы, тысячелистника, а также продукты, богатые витаминами С и Д. Витамин С в большом количестве содержится в цитрусовых, ягодах, киви, капусте, сладком перце, томатах, шпинате. Источниками витамина Д являются яйца, молочные продукты, сливочное масло, морепродукты, жирные сорта рыбы, печень трески и других рыб.
Диета для восстановления миелиновой оболочки нервов должна содержать достаточное количество кальция. Он входит в состав многих продуктов: молоко, сыр, орехи, рыба, овощи, фрукты, крупы. Для полноценного усвоения кальция необходимо включать в рацион магний (содержится в орехах, хлебе грубого помола) и фосфор (содержится в рыбе).
Учёные из Университета Калифорнии в Сан-Франциско успешно провели ряд экспериментов по восстановлению утраченного миелина у мышей с рассеянным склерозом. Показано, что регенерация миелина не только защищает здоровые нейроны, но и позволяет вернуть к работе повреждённые нервные клетки. об этом можно найти в научном журнале eLife .
В основе такого заболевания как рассеянный склероз лежит «атака» оболочек нейронов собственными иммунными клетками. Из-за этого утрачивается способность нейронов передавать нервные импульсы. Миелиновый слой, который покрывает длинные отростки нейронов, в данном случае выступает в роли «проводов», по которым «бежит» нервный импульс. Его разрушение замедляет прохождение импульса в 5-10 раз и приводит к слепоте, нарушениям чувствительности, параличам, когнитивным расстройствам и прочим неврологическим проблемам.
Учёные использовали модель рассеянного склероза у мышей, при которой здоровым мышам делают инъекцию белка, содержащегося в миелиновой оболочке, инициируя таким образом аутоиммунный ответ организма, то есть заставляя иммунитет «ополчиться» на собственные же ткани. Новый эксперимент опирался на предыдущее исследование, в котором эта же группа учёных обнаружила кластеры мускариновых рецепторов, которые помогают миелину восстанавливаться из олигодендроцитов (глиальных клеток-«помощников» в головном мозге). Также взяли во внимание и положительный эффект у пациентов с отёком зрительного нерва на приём блокатора гистамина под названием «клемастин».
В нынешней работе исследователи применили клемастин совместно с белком, вызывающим рассеянный склероз у мышей, и показали, что у таких животных проявлялось значительно меньше симптомов заболевания, потому что происходило восстановление миелиновой оболочки аксонов нейронов спинного и головного мозга.
Демиелинизированные участки спинного мозга мышей, которым вводили клемастин, и группы сравнения. Зелёным цветом показаны олигодендроциты, красным — Т-клетки, макрофаги и микроглия. Источник: Chan et al./eLife
«Камнем преткновения» в исследовании оказалось то, что клемастин действует одновременно на разные виды рецепторов и клеток, поэтому учёным еще предстояло доказать связь между влиянием клемастина на олигодендроциты и ослаблением симптомов рассеянного склероза. Для этого они поочерёдно «выключали» по одному рецептору у мышей и наблюдали за эффектом лекарства. В итоге обнаружен мускариновый рецептор 1 типа, который и выступает в качестве мишени для клемастина и замедляет развитие олигодендроцитов из клеток-предшественников.
Дальше произошло самое интересное. Попытка выключить ген этого рецептора привела к тому, что поражённые рассеянным склерозом нейроны стали восстанавливать свою функцию. Таким образом, учёные доказали, что М1 рецептор олигодендроцитов замедляет эффект ремиелинизации нейронов. К сожалению, на данный момент не существует вещества, которое избирательно бы блокировало М1 рецептор, но калифорнийские исследователи заявили о том, что собираются его создать и протестировать на животных, а также, возможно, на людях.
«Сейчас мы показали, что можно запустить процессы восстановления и стабильность нового миелина во время периода воспаления. Сейчас мы уже можем сказать пациентам с рассеянным склерозом, что фокусировка на ремиелинизацию в будущем не только поможет восстановить потерянные функции, но и улучшить их качество жизни», - говорит один из авторов Йонах Чан (Jonah Chan) из Калифорнийского университета.
Текст: Виктория Зюлина
Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery by Feng Mei, Klaus Lehmann-Horn, Yun-An A Shen, Kelsey A Rankin, Karin J Stebbins, Jonah R Chan et al. in eLife. Published online September 2016
Рассеянный склероз – это еще одно свидетельство несовершенства нашей иммунной системы, которая иногда «сходит с ума» и начинает атаковать не внешнего «врага», а ткани собственного организма. При этом заболевании клетки иммунной системы разрушают миелиновую оболочку нервных волокон, которая образуется в процессе развития организма из определенного типа глиальных клеток – «служебных» клеток нервной системы. Миелиновая оболочка покрывает аксоны – длинные отростки нейрона, которые играют роль «проводов», по которым проходит нервный импульс. Сама же оболочка служит для электроизоляции, и в результате ее разрушения прохождение импульса по нервному волокну замедляется в 5-10 раз.
На фото по периферии бляшек видны скопления макрофагов (коричневая окраска). Макрофаги привлекаются в очаг поражения и активируются другими клетками иммунной системы – Т-лимфоцитами. Активированные макрофаги фагоцитируют («съедают») погибающий миелин, а, кроме того, сами способствуют его повреждению, продуцируя протеазы, провоспалительные молекулы, активные формы кислорода. (Иммуногистохимия, маркер макрофагов – CD68).
В норме клетки иммунной системы, как и другие клетки крови, не способны проникать непосредственно в нервную ткань – их не пускает так называемый гематоэнцефалический барьер. Но при рассеянном склерозе этот барьер становится проходимым: «сошедшие с ума» лимфоциты получают доступ к нейронам и их аксонам, где и начинают атаковать молекулы миелина, представляющего собой сложную многослойную белково-липидную структуру. Так запускается каскад молекулярных событий, приводящих к разрушению миелина, а иногда и самих аксонов.
Разрушение миелина сопровождается развитием воспаления и склерозированием пораженного участка, т.е. образованием соединительнотканного рубца в виде бляшки, замещающего миелиновую оболочку. Соответственно, в этом участке проводящая функция аксона нарушается. Бляшки расположены диффузно, рассеянно по нервной системе. Именно с таким расположением очагов поражения связано и само название болезни – «рассеянный» склероз, которая не имеет никакого отношения к обычной рассеянности (той, о которой мы иногда говорим в быту – «совсем склероз у меня, опять все забыл»).
Симптомы рассеянного склероза разнообразны, и зависят они от того, какие именно нервы поражены. Среди них – параличи, проблемы с равновесием, когнитивные нарушения, изменения в работе органов чувств (у четверти пациентов развитие заболевания начинается с нарушения зрения из-за неврита зрительного нерва).
Современное лечение рассеянного склероза оставляет желать лучшего.
Эффективного лечения пока не существует, тем более что причины, вызывающие это заболевание, до сих пор не известны, имеются лишь данные о возможном влиянии среды и генетической предрасположенности. Для лечения помимо симптоматической терапии, позволяющей снять боль и уменьшить спазмы мышц, используются препараты глюкокортикоидов для снижения воспаления, а также иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, направленные на подавление «плохой» активности иммунной системы. Все эти средства способны замедлить развитие заболевания и снизить частоту обострений, но не излечивают пациента полностью. Не существует и лекарств, способных восстанавливать уже поврежденный миелин.
Однако такое лекарство, направленное именно на восстановление миелина, а не только на замедление патологического процесса, вскоре может появиться. Разработка под рабочим названием Anti-LINGO-1 от швейцарской компании «Biogen», крупнейшего производителя препаратов для терапии рассеянного склероза, сейчас проходит 2 фазу клинических испытаний. Препарат представляет собой моноклональное антитело, способное специфично связываться с белком LINGO-1, который препятствует процессу миелинизации и формированию новых аксонов. Соответственно, если этот белок «выключить», миелин начинает восстанавливаться.
В опытах на животных использование нового препарата приводило к 90-процентной ремиелинизации. У пациентов с рассеянным склерозом, принимающих Anti-LINGO-1, на текущий момент отмечается улучшение проводимости зрительного нерва. Однако полные результаты клинических испытаний на больных будут получены только к 2016 г.
Миелин (в некоторых изданиях употребляется некорректная теперь форма миэлин ) - вещество, образующее миелиновую оболочку нервных волокон .
Миелиновая оболочка - электроизолирующая оболочка, покрывающая аксоны многих нейронов. Миелиновую оболочку образуют глиальные клетки : в периферической нервной системе - Шванновские клетки , в центральной нервной системе - олигодендроциты . Миелиновая оболочка формируется из плоского выроста тела глиальной клетки, многократно оборачивающего аксон подобно изоляционной ленте. Цитоплазма в выросте практически отсутствует, в результате чего миелиновая оболочка представляет собой, по сути, множество слоёв клеточной мембраны .
Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через правильные промежутки длиной примерно 1 мм. В связи с тем, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляется лишь в области перехватов. Это ведёт к увеличению скорости проведения нервного импульса. Таким образом, по миелинизированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5-10 раз быстрее, чем по немиелинизированным.
Из вышесказанного становится ясным, что миелин и миелиновая оболочка являются синонимами. Обычно термин миелин употребляется в биохимии, вообще при упоминании его молекулярной организации, а миелиновая оболочка - в морфологии и физиологии.
Химический состав и структура миелина, произведённого разными типами глиальных клеток, различны. Цвет миелинизированных нейронов - белый, отсюда название «белого вещества» мозга.
Приблизительно на 70-75 % миелин состоит из липидов , на 25-30 % - из белков . Такое высокое содержание липидов отличает миелин от других биологических мембран.
Склерозы , аутоиммунные заболевания, связанные с разрушением миелиновой оболочки аксонов в некоторых нервах, приводит к нарушению координации и равновесия.
Молекулярная организация миелина
Уникальной особенностью миелина является его формирование в результате спирального обвития отростков глиальных клеток вокруг аксонов, настолько плотного, что между двумя слоями мембраны практически не остается цитоплазмы. Миелин представляет собой эту двойную мембрану, то есть состоит из липидного бислоя и белков, связанных с ним.
Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние и внешние белки. Внутренние интегрированы в мембрану, внешние расположены поверхностно, и поэтому связаны с ней слабее. Миелин также содержит гликопротеиды и гликолипиды.
