Прионы являются. Что такое прионы. Прионные болезни нервной системы: основные сведения

01.11.2019

ПРИОНЫ ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ОСОБЕННОСТИ РЕПЛИКАЦИИ. ПРИОНЫ – ВОЗБУДИТЕЛИ МЕДЛЕННЫХ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

ПРИОНЫ – ОСОБЫЙ КЛАСС ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ – БЕЛКОВ, С АНОМАЛЬНОЙ ТРЕТИЧНОЙ СТРУКТУРОЙ, НЕ СОДЕРЖАЩИХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ И УСТОЙЧИВЫХ К ИНАКТИВИРУЮЩИМ ВОЗДЕЙТВИЯМ ПРОТЕАЗ (ФЕРМЕНТЫ, МОДИФИЦИРУЮЩИЕ БЕЛКИ). ВЫЗЫВАЮТ У ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ МЕДЛЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К НЕОБРАТИМЫМ ИЗМЕНЕНИЯМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ГУБЧАТЫЕ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ)

ПРИОНЫ ВЫЗЫВАЮТ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБРАЗУЯ ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ СКОПЛЕНИЯ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ И ФОРМИРУЯ АМИЛОИДНЫЕ БЛЯШКИ (АМИЛОИДОЗ), КОТОРЫЕ РАЗРУШАЮТ НОРМАЛЬНУЮ СТРУКТУРУ ТКАНИ. РАЗРУШЕНИЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ ОБРАЗОВАНИЕМ «ДЫР» (ПОЛОСТЕЙ) В ТКАНИ, ТКАНЬ ПРИНИМАЕТ ГУБЧАТУЮ СТРУКТУРУ ИЗ-ЗА ФОРМИРОВАНИЯ ВАКУОЛЕЙ В НЕЙРОНАХ (СПОНГИОЗ).

АМИЛОИДЫ - БЕЛКОВЫЕ АГРЕГАТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ ФИБРИЛЛЫ, РАСТУЩИЕ НА КОНЦАХ, РАЗЛОМ ФИБРИЛЛЫ ПРИВОДИТ К ПОЯВЛЕНИЮ ЧЕТЫРЁХ РАСТУЩИХ КОНЦОВ. ДЛЯ РАЗМНОЖЕНИЯ ПРИОНА НЕОБХОДИМО ИСХОДНОЕ НАЛИЧИЕ НОРМАЛЬНО УЛОЖЕННОГО КЛЕТОЧНОГО ПРИОННОГО БЕЛКА; ОРГАНИЗМЫ, У КОТОРЫХ ОТСУТСТВУЕТ НОРМАЛЬНАЯ ФОРМА ПРИОННОГО БЕЛКА, НЕ СТРАДАЮТ ПРИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

НОРМАЛЬНАЯ ТКАНЬ МОЗГА ЗАМЕЩЕНИЕ НОРМАЛЬНОЙ ТКАНИ МОЗГА АМИЛОИДОМ ОБРАЗОВАНИЕ ВАКУОЛЕЙ – СПОНГИОЗ НАЛИЧИЕ ГЛЫБОК ПРИОНОВ

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ 1976 г. – БЛАМБЕРГ И ГАЙДУШЕК - НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ «ЗА ОТКРЫТИЕ НОВЫХ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ И РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ» , ЗА ОТКРЫТИЕ ИНФЕКЦИОННОГО ХАРАКТЕРА БОЛЕЗНИ КУРУ

С. Прузинер – ЛАУРЕАТ НОБЕЛЕВСКОЙ ПРЕМИИ 1997 г. ЗА ОТКРЫТИЕ «ПРИОНОВ – КАК НОВОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРИНЦИПА ИНФЕКЦИИ»

ПРИОНОВЫЙ БЕЛОК СУЩЕСТВУЕТ В 2 ФОРМАХ – НОРМАЛЬНОЙ (Pr. PC – PRION PROTEIN of CELL) АНОМАЛЬНОЙ (Pr. PSc), ОБНАРУЖИВАЕТСЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПРИОННЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

Pr. PC ПРИСУТСТВУЕТ В ОРГАНИЗМЕ ВСЕХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ. ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЙ ЕГО ГЕН У ЧЕЛОВЕКА ЛОКАЛИЗОВАН НА КОРОТКОМ ПЛЕЧЕ 20 -й ХРОМОСОМЫ. ГЕН ВЫСОКОКОНСЕРВАТИВЕН. Pr. PC УЧАСТВУЕТ В ПЕРЕДАЧЕ НЕРВНЫХ ИМПУЛЬСОВ ИГРАЕТ ОПРЕДЕЛЯЮЩУЮ РОЛЬ В ПОДДЕРЖАНИИ СУТОЧНЫХ РИТМОВ АКТИВНОСТИ И ПОКОЯ В КЛЕТКАХ, ОРГАНАХ И ОРГАНИЗМЕ В ЦЕЛОМ

ОТЛИЧИЯ ПРИОНОВ НОРМАЛЬНЫЙ (Pr. PC) ПРИОН АНОМАЛЬНЫЙ (Pr. PSc) ПРИОН ВЫПОЛНЯЕТ РЯД ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ, ФУНКЦИОНАЛЬНО НЕАКТИВЕН, НЕИНФЕКЦИОНЕН, ЧУВСТВИТЕЛЕН К НАГРЕВАНИЮ, УФО, ИОНИЗИРУЮЩЕМУ ИЗЛУЧЕНИЮ, ПЕРЕВАРИВАЮЩЕМУ ДЕЙСТВИЮ ПРОТЕАЗ ВЫСОКО УСТОЙЧИВ К НАГРЕВАНИЮ, УФО, ИОНИЗИРУЮЩЕМУ ИЗЛУЧЕНИЮ, ПЕРЕВАРИВАЮЩЕМУ ДЕЙСТВИЮ ПРОТЕАЗ

КОНВЕРСИЯ Pr. PC В Pr. PSc ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ ПОСТТРАНСЛЯЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ГЛУБОКОЕ КОНФОРМАЦИОННОЕ ИЗМЕНЕНИЕ – ИЗМЕНЕНИЕ ТРЕТИЧНОЙ И ДАЖЕ ЧЕТВЕРТИЧНОЙ СТРУКТУРЫ НОРМАЛЬНОГО БЕЛКА.

ПРОЦЕСС НАКОПЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРИОНА ПРОИСХОДИТ НЕ В РЕЗУЛЬТАТЕ СИНТЕЗА В ЗАРАЖЁННОМ ОРГАНИЗМЕ МОЛЕКУЛ Pr. PSc, А ВСЛЕДСТВИЕ КОНФОРМАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ УЖЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ НОРМАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ Pr. PC ПОД ВЛИЯНИЕМ МОЛЕКУЛ ИНФЕКЦИОННОГО ПРИОНА Pr. PSc

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК АНОМАЛЬНЫМ ПРИОНОМ В ОТЛИЧИЕ ОТ НОРМАЛЬНОГО Pr. PC – ЦИТОЗОЛЬНОГО ИЛИ МЕМБРАННОГО БЕЛКА, Pr. PSc ОБРАЗУЕТ АГРЕГАТЫ, ВЫПАДАЮЩИЕ ВНУТРИ ИЛИ ВНЕ КЛЕТКИ ИНИЦИАЦИЯ АПОПТОЗА НЕЙРОНОВ АГРЕГАТЫ МОГУТ ЗАХВАТЫВАТЬ ФАКТОРЫ ТРАНСКРИПЦИИ, ФЕРМЕНТЫ, КОМПОНЕНТЫ ЦИТОСКЕЛЕТА НЕОБРАТИМЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ КЛЕТКА ПЫТАЕТСЯ ИЗБАВИТЬСЯ ОТ АГРЕГАТОВ, ПРОДУЦИРУЯ АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА

Прион - это белок с аномальной третичной структурой, способный катализировать конформационное превращение нормального клеточного белка в себе подобный (прион). при переходе белка в прионное состояние его α-спирали превращаются в β-слои. Новые прионы перестраивают новые молекулы белка запуская цепную реакцию, в ходе которой образуется огромное количество неправильно свёрнутых молекул. Прионы - единственные известные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот.

ПУТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРЯМОЕ ЗАРАЖЕНИЕ (ЗАРАЖЁННАЯ ПИЩА) ПРИОНЫ СОХРАНЯЮТЯ В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ В ОСТАНКАХ МЁРТВЫХ ЖИВОТНЫХ, В ПОЧВЕ, В НАВОЗЕ. ПРИСУТСТВУЮТ В МОЧЕ, СЛЮНЕ И ДРУГИХ ЖИДКОСТЯХ И ТКАНЯХ ТЕЛА. ЗАРАЖЕНИЕ В ХОДЕ ПОЛЬЗОВАНИЯ НЕСТЕРИЛЬНЫМИ ХИРУРГИЧЕСКИМИ ИНСТРУМЕНТАМИ. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ (НА ДОЛЮ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИХОДИТСЯ ОКОЛО 15 % ВСЕХ СЛУЧАЕВ) В НЕКОТОРЫХ СЛУЧАЯХ ДЛЯ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ ТРЕБУЕТСЯ КОМБИНАЦИЯ ФАКТОРОВ, Т. Е. ГЕНОТИП ПРЕДОПРЕДЕЛЯЕТ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИЛИ ВОСПРИИМЧИВОСТЬ К ЗАБОЛЕВАНИЮ. БОЛЬШИНСТВО ПРИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВОЗНИКАЕТ СПОНТАННО ПО НЕВЫЯСНЕННЫМ ПРИЧИНАМ.

ПРИОНЫ УСТОЙЧИВЫ К ПРОТЕАЗАМ, ВЫСОКОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ, РАДИАЦИИ, УФ ИЗЛУЧЕНИЮ, ХРАНЕНИЮ В ФОРМАЛИНЕ НЕ ТЕРЯЮТ АКТИВНОСТИ ПОСЛЕ ПРЕБЫВАНИЯ В ТЕЧЕНИЕ 18 МИНУТ ПРИ ТЕМПЕРАТУРЕ 134 °C В ГЕРМЕТИЧНОМ ПАРОВОМ АВТОКЛАВЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫ К ОБРАБОТКЕ ХЛОРНОЙ ИЗВЕСТЬЮ, СИЛЬНОКИСЛЫМИ И СИЛЬНОЩЕЛОЧНЫМИ СРЕДСТВАМИ ПОТЕНЦИАЛЬНЫМ МЕТОДОМ ДЛЯ ДЕЗАКТИВАЦИИ И ДЕНАТУРАЦИИ ПРИОНОВ МОЖЕТ БЫТЬ СТЕРИЛИЗАЦИЯ ОЗОНОМ

ПРИОННЫЕ ИНФЕКЦИИ ЧЕЛОВЕКА БОЛЕЗНЬ КРЕЙТЦФЕЛЬДА- ЯКОБА ХРОНИЧЕСКАЯ СЕМЕЙНАЯ БЕССОННИЦА КУРУ СИНДРОМ ГЕРСТМАННА – ШТРАУССЛЕРА-ШЕЙНКЕРА

ИНКУБАЦИОННЫЙ ПЕРИОД ПРИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, КАК ПРАВИЛО, ОЧЕНЬ ДОЛОГ, ПОСЛЕ ПОЯВЛЕНИЯ СИМПТОМОВ БОЛЕЗНЬ ПРОГРЕССИРУЕТ БЫСТРО, ПРИВОДЯ К РАЗРУШЕНИЮ МОЗГА И СМЕРТИ. СИМПТОМЫ: КОНВУЛЬСИИИ, ДЕМЕНЦИЯ (СЛАБОУМИЕ), РАССТРОЙСТВО КООРДИНАЦИИ ДВИЖЕНИЙ (АТАКСИЯ), ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ И ЛИЧНОСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ.

БОЛЕЗНЬ КРЕЙЦФЕ ЛЬДТА-Я КОБА (КОРОВЬЕ БЕШЕНСТВО) - ПРОГРЕССИРУЮЩЕЕ ДИСТРОФИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ КОРЫ БОЛЬШИХ ПОЛУШАРИЙ, БАЗАЛЬНЫХ ГАНГЛИЕВ И СПИННОГО МОЗГА. - СЧИТАЕТСЯ ОСНОВНЫМ ПРОЯВЛЕНИЕМ ПРИОННОЙ БОЛЕЗНИ (85 % ВСЕХ ГУБЧАТЫХ ЭНЦЕФАЛОПАТИЙ). - ПОРАЖАЕТ ЛЮДЕЙ ВСЕХ НАЦИОНАЛЬНОСТЕЙ И РАС, МУЖЧИН И ЖЕНЩИН, ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ. - ПОРАЖАЕТ ЛЮДЕЙ В ВОЗРАСТЕ СТАРШЕ 50 ЛЕТ И ПРОЯВЛЯЕТСЯ С ВЕРОЯТНОСТЬЮ 1 -2 СЛУЧАЯ НА МИЛЛИОН.

БОЛЕЗНЬ КРЕЙЦФЕ ЛЬДТА-Я КОБА проявляется в форме кратких потерь памяти, изменениями настроения, потерей интереса к происходящему вокруг. Больной постепенно перестает осиливать и текущие действия, связанные с каждодневной жизнью. В конечной фазе наступает расстройство зрения, галлюцинации и расстройство речи (особенная медленная речь).

Новый вариант БОЛЕЗНИ КРЕЙЦФЕ ЛЬДТА-Я КОБА 1995 год в Великобритании (умерло 100 человек). заражение мясными продуктами, содержащими бычьи прионы из мозга «бешеных коров» . В отличие от «классической» формы болезнь поражает и молодых людей в возрасте 20 лет. проявляется в изменении личности, потеря интереса к своему хобби, сторонятся своих самых близких людей, поддаются депрессиям. Похудение, нарушение координации движений. Пациент не способен сам о себе позаботиться, отсутствие гигиены, не может без чужой помощи поесть. отдалено наступление слабоумия, пациент очень долго осознает свое ухудшающееся состояние.

БОЛЕЗНЬ КУРУ - У АБОРИГЕНОВ ПЛЕМЕНИ ФОРЕ НОВОЙ ГВИНЕИ, СВЯЗЫВАЮТ С ОСОБЕННОСТЯМИ НАЦИОНАЛЬНЫХ ТРАДИЦИЙ (РИТУАЛЬНОГО КАННИБАЛИЗМА), КОГДА ЖЕНЩИНЫ И ДЕТИ ПОЕДАЮТ МОЗГ УМЕРШИХ И ПОЛУЧАЮТ ВЫСОКУЮ ДОЗУ АНОМАЛЬНОГО ПРИОНА. ИНКУБАЦИОННЫЙ ПЕРИОД БОЛЕЕ 30 ЛЕТ.

ФАТАЛЬНАЯ СЕМЕЙНАЯ БЕССОННИЦА Болезнь открыта итальянским доктором Игнацио Ройтером в 1979 году (смерть от бессонницы нескольких родственников жены). В конце 90 -х идентифицирована мутация, ответственная за болезнь - в 178 кодоне гена синтеза нормального приона, в 20 -й хромосоме, аспарагин заменён на аспарагиновую кислоту. В результате форма белковой молекулы изменяется, и она превращается в прион. накопление амилоидных бляшек в таламусе, отделе мозга, отвечающем за сон, приводит к бессоннице и далее к смерти.

СИНДРОМ ГЕРСТМАНА - ШТРАУССЛЕРА - ШЕЙНКЕРА очень редкое, семейное, смертельное нейродегенеративное заболевание, развивается у пациентов в возрасте от 20 до 60 лет. Причина – мутации прионного белка. характеризуется, главным образом, мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации, прогрессирующим слабоумием на протяжении от 6 до 10 лет (средняя продолжительность болезни составляет 59, 5 месяцев), после чего наступает смерть. Инкубационный период длится от 5 до 30 лет.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Прионные заболевания - феномен, открытый в двадцатом веке, и в нем же начавший играть большую роль: увеличение продолжительности жизни в развитых странах привело к тому, что все больше людей стало доживать до «своего Альцгеймера» или «своего Паркинсона». Природа нейродегенеративных заболеваний продолжает оставаться туманной, и ученые пока исследуют только отдельные их аспекты - например, причину развития именно в старческом возрасте или способность передаваться от одних видов живых существ другим.

Всё началось с того, что в 20 веке учёные заинтересовались природой необычных заболеваний человека и животных: куру , Крейтцфельда-Якоба , скрэпи . Заметное сходство патологии этих болезней дало основание для гипотезы об их инфекционности, что впоследствии было экспериментально подтверждено. Тогда возник вопрос о возбудителе данных заболеваний. Прежде чем был найден ответ, были выявлены необычайные свойства возбудителей: они не размножаются на искусственных питательных средах, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, различным видам излучений, действию нуклеаз. Очистка инфекционного материала и его изучение позволило провозгласить о том, что «во всём виноват» белок, который 30 лет назад получил название прион (от англ. pr ion - белковая инфекция).

Так, известные американские учёные - вирусолог и врач Д.К. Гайдушек , раскрывший инфекционную природу прионных болезней, в 1976 г. и биохимик С.Б. Прузинер , который определил прионы и разработал прионную теорию, в 1997 г., - были удостоены Нобелевских премий. Их работы стали импульсом для последующих исследований, благодаря которым были изучены новые виды прионных инфекций. Но, даже несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование прионов до сегодняшнего дня остаётся загадкой.

Биологическая сущность прионов

Рисунок 1. Метафора нейродегенеративного поражения мозга - это губка, в которую превращается нервная ткань в результате массовой гибели нейронов.

Молекула приона не является чем-то экзотическим: в «нормальной» форме она имеется на поверхности нервных у каждого из нас. При этом мы отлично себя чувствуем, и наши нервные клетки живы и здоровы. Однако это всё до тех пор, пока наш нормальный белок не «переродится» в аномальную форму. А если это случится, то приведёт к ужасающим последствиям: инфекционная форма прионов имеет свойство «склеиваться» с другими молекулами и, мало того, «конвертировать» их в эту же самую форму, вызывая «молекулярную эпидемию». В результате этой полимеризации на нервной клетке появляются токсичные белковые бляшки , и она погибает . На месте погибшей клетки образуется пустота - вакуоль, заполненная жидкостью. С течением времени будет исчезать один нейрон за другим, а в мозге - образовываться всё больше «дыр», пока, наконец, мозг не превратится в губку (рис. 1), за чем неминуемо последует смерть.

Существует упрощенное представление, что полимеризованные прионные фибриллы «протыкают» нейрон, что вызывает его гибель. На самом деле это не совсем так: предшествующие фибриллярной стадии сферические агрегаты прионов также обладают токсичностью (по крайней мере, для болезни Альцгеймера): «Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы ». - Ред.

Но как может нормальный природный белок (обозначается PrP C) вдруг стать патологическим (PrP Sc ; Sc - от слова «scrapie»)? Что должно произойти? Как и в случае «обычной» инфекции, для такой трансформации необходима встреча с молекулой инфекционного приона. Существуют два пути передачи этой молекулы: наследственный (за счёт мутаций в гене, кодирующего белок) и инфекционный. То есть внедрение приона может произойти неожиданно - например, при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса (в котором должна присутствовать форма PrP Sc), при переливании крови, при трансплантации органов и тканей, при введении гормонов гипофиза животного происхождения.

И тогда происходит удивительное событие: нормальные молекулы белка, контактируя с патологическими, сами превращаются в них, изменяя свою пространственную структуру (механизм трансформации остаётся загадкой и по сей день) . Таким образом прион, как самый настоящий инфекционный агент, заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, разрушительную для клетки.

Некоторые сведения о прионах

Исследователи отмечают:

Условия возникновения заболеваний

Условия возникновения прионовых болезней уникальны. Они могут формироваться по трём сценариям: как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем варианте главную роль играет генетическая предрасположенность .

Знаменитый исследователь прионов Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner ) выделяет две поразительные особенности, присущие таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Крейтцфельда-Якоба , болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . Первая заключается в том, что более 80% случаев заболевания - спорадические (то есть, случайные, возникающие «сами собой»). Вторая: несмотря на то, что большое количество мутантных белков, специфичных к определённой болезни, экспрессируется в процессе зародышевого развития, формы наследования этих нейродегенеративных заболеваний проявляются позже. Это предполагает, что некоторые процессы происходят во время старения, которое «дает волю» болезнетворным белкам . Более 20 лет назад автор утверждал, что данный процесс включает случайный рефолдинг (пересворачивание) белка в неправильно свёрнутый, что соответствует переходу в инфекционное состояние - прион.

Интересные факты насчет болезни Альцгеймера: ее вероятность может повышаться вследствие хронического недосыпания («Новый шаг к пониманию болезни Альцгеймера: возможно, недосыпание является одним из факторов риска »), а сам альцгеймеровский нейропептид (β-амилоид Aβ) может быть частью системы врожденного иммунитета («Возможно, β-амилоид болезни Альцгеймера - часть врождённого иммунитета »). - Ред.

В последнее десятилетие интерес к этой теме возобновился в связи с возможностью развития диагностики и эффективной терапии . Появилось множество различных объяснений для возрастных нейродегенеративных болезней, - например, окислительная модификация ДНК, липидов и/или белков; соматические мутации; измененный врождённый иммунитет; экзогенные токсины; несоответствия ДНК-РНК; нарушение работы шаперонов; отсутствие одного из аллелей гена . Альтернативным комплексным разъяснением служит то, что различные группы белков могут формировать прионы. Несмотря на то, что небольшое количество прионов может быть удалено посредством путей белковой деградации, их чрезмерное накопление с течением времени позволяет прионам самостоятельно распространяться в организме (рис. 2), что приводит к нарушению деятельности центральной нервной системы .

Рисунок 2. Процессы нейродегенерации, вызванной прионами. Сверху: накопление «нормального» прионного белка повышает его вероятность перехода в токсичную конформацию, которая описывается бóльшим содержанием β-структуры. Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров; после образования фибрилл токсичность снижается. В зависимости от того, о каком конкретно прионном белке идет речь, в патологическом состоянии он может образовывать бляшки, клубки или тельца включения. Возможные пути лекарственного вмешательства: (I) снижение концентрации «нормального» белка-предшественника; (II) ингибирование образования прионной формы; (III) уничтожение токсичных агрегатов. Снизу: Наследственная старческая нейродегенерация объясняется двумя событиями: наличием мутантной формы предшественника и образованием из него приона, готового к олиго- и полимеризации с образованием токсичных форм.

Группы риска прионных заболеваний

Вот кого прионные заболевания могут настичь с наибольшей вероятностью:

работники пищевой промышленности;
ветеринары;
патологоанатомы;
хирурги;
пациенты трансплантолога;
каннибалы;
лица, в семье которых были замечены синдромы Герстманна-Штрейслера-Шейнклера или фатальной инсомнии.

Лабораторная диагностика и лечение

Диагностика базируется на внутримозговом заражении мышат или хомяков, у которых медленно (до 150 дней) развивается соответствующее заболевание, если пациент был болен . Часто проводится гистологическое исследование головного мозга погибших животных .

К сожалению, до настоящего времени еще не разработаны эффективные методы лечения прионовых болезней, хотя попытки предотвратить конформационный переход нормального белка в аномальный производятся. Поэтому самым надёжным способом предупреждения развития инфекционных форм является профилактика .

Особенно актуальным становится решение «прионного вопроса» в связи с нарастающей угрозой возникновения эпидемии через инвазивные медицинские операции и даже при приёме лекарственных средств.

Перспективы

По-видимому, интерес к прионам не угаснет до тех пор, пока предположения на их счёт полностью не подтвердятся и не будут найдены эффективные способы лечения прионных заболеваний. В статье говорится о необходимости современного исследования, которое требует тщательного рассмотрения чужеродных прионов в экстраневрональных тканях.

В качестве модельных объектов авторы использовали мышей: две линии, которые трансгенно экспрессировали овечий прионный белок, и одну линию, которая экспрессировала человеческий прионный белок (рис. 3). Задачей было сравнить эффективность межвидовой передачи инфекции посредством тканей мозга и селезёнки. Внутримозговое заражение чужеродным прионным белком выражалось в отсутствии или небольшом количестве инфекционного агента в мозгах этих мышей. Однако инфекционные чужеродные прионы обнаруживались в селезёнке на более ранних этапах заражения в сравнении с моментом, когда были использованы нейротропные прионы, тем самым определяя, что лимфатическая ткань может быть более пермиссивной к распространению чужеродных прионов по сравнению с мозгом.

Рисунок 3. Способность приона хомяков Sc237 заражать и передаваться при введении в мозг или селезенку трансгенным мышам , имеющим прионный белок PrP овцы (tg338; белые мыши) или человека (tg7; серые мыши). Число заболевших/инъецированных мышей показано в скобках; ниже приведено среднее время жизни (в днях).

Чем вызвана эта предпочтительная репликация прионов в лимфатических тканях, пока неизвестно. Однако полученные данные показывают, что человек может быть более чувствительным к чужеродным прионам, чем предполагалось ранее на основании присутствия прионов в мозгу, и по этой причине бессимптомный переносчик прионной болезни может быть не распознан. Это ещё раз подтверждает, что такая могущественная биомолекула как прион таит в себе немало загадок, раскрытие которых, возможно, поможет в понимании ряда неразрешимых проблем человечества...

Литература

Абрамова З.И. Исследование белков и нуклеиновых кислот. Казань: Казанский государственный университет, 2006. - 157 с.;
Новиков Д.К., Генералов И.И., Данющенкова Н.М. Медицинская микробиология. Витебск: ВГУ, 2010. - 597 с.;
Прудникова С.В. Микробиология с основами вирусологии. Красноярск: ИПК СФУ, 2008;
Поздеев О.К., Покровский В.И. Медицинская микробиология. М.: Гэотар-мед, 2001. - 765 с.;
S. B. Prusiner. (2012). A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases . Science . 336 , 1511-1513;
V. Beringue, L. Herzog, E. Jaumain, F. Reine, P. Sibille, et. al.. (2012). Facilitated Cross-Species Transmission of Prions in Extraneural Tissue . Science . 335 , 472-475;
Carolina Pola. (2012). Prion escape to spleen . Nat Med . 18 , 360-360;
Элементы: «10 фактов о прионах и амилоидах »;
Элементы: «Геометрия белковых тел »;
Charles Weissmann. (2012). Mutation and Selection of Prions . PLoS Pathog . 8 , e1002582.

Прионы - принципиально новый класс возбудителей заболеваний, открытый и классифицируемый относительно недавно, несмотря на то, что некоторые заболевания, вызываемые этими возбудителями, были известны уже около столетия. Термин «прион» образован как анаграмма английских слов «белковая инфекционная (частица)» - "proteinaceous infectious (particles)". Прионы определяют как «малую белковую инфекционную частицу, устойчивую к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты», иными словами прионы - это обычные белки организма, которые по неким причинам (которые пока неизвестны) начинают вести себя «неправильно».

Открытие прионов тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных инфекциях, когда в 1954 г. Б. Сигурдссон (Швеция) изложил результаты своих многолетних исследований массовых заболеваний среди овец, завезенных в 1933 г. из Германии на о. Исландия для развития каракулеводства. Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, шведский ученый сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции:

Необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;
- медленно прогрессирующий характер течения;
- необычность поражения органов и тканей;
- неизбежность смертельного исхода.

Среди заболеваний овец была подробно исследована давно и хорошо знакомая во многих странах болезнь этих животных, известная под названием «скрэпи», полностью отвечавшая всем четырем характеристикам медленных инфекций.

Три года спустя на о. Новая Гвинея обнаружили и описали новое заболевание среди папуасов-каннибалов, которое известно сегодня под названием «куру». Болезнь носила массовый характер и успешной передачей сначала шимпанзе, а позднее и низшим обезьянам была доказана ее инфекционная природа. Очень скоро было выявлено большое сходство между эпидемиологий, клиническими проявлениями и патоморфологической картиной при куру у человека и при скрэпи у овец, на основании чего стало очевидным, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и людей.

Нормальный прионный белок играет чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности организма: он участвует в передаче нервных импульсов и, самое главное, клеточный прионный белок регулирует суточные циклы активности и покоя в клетках, органах и в организме в целом. В организме людей и животных, страдающих прионными заболеваниями, прионный белок обнаруживается в другой форме. Изменение прионных белков представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, которое и является фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Следует добавить, что помимо приобретенной прионным белком инфекционности, другими его принципиальными отличиями от нормальной (клеточной) изоформы оказываются: приобретенная высокая устойчивость к нагреванию, ультрафиолетовому свету, проникающей радиации и переваривающему действию протеазы К. Механизм накопления инфекционного прионного белка в зараженном организме сегодня точно не известен. Однако имеющиеся сведения дают основание считать, что инфицирующий прионный белок вызывает в здоровом до этого организме трансформацию нормального (клеточного) прионного белка в его инфекционную форму за счет его конформационных (пространственных) изменений.

Группа прионных заболеваний включает такие болезни животных, как уже упоминавшаяся выше скрэпи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия норок, хроническая изнуряющая болезнь некоторых видов оленей и лосей, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, губкообразная энцефалопатия кошек и губкообразная энцефалопатия экзотических копытных.

У человека прионные болезни представляют редкие страдания, регистрирующиеся с частотой один на миллион в общей популяции в год. Исключение составляют лишь несколько регионов в мире, где заболеваемость оказывается значительно выше: в Словакии, Израиле и Чили. К настоящему времени у людей описаны четыре прионные болезни: болезнь Крейтцфельда-Якоба, куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера и смертельная семейная бессонница. При этом куру и синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера представляют собой клинические разновидности болезни Крейтцфельда-Якоба, различающиеся соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в мозговой ткани. Отсюда понятно, что болезнь Крейтцфельда-Якоба служит как бы главным показателем степени риска заражения человека.

Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что, в отличие от всех известных инфекционных заболеваний, из 100% заболевающих в 85% случаев болезнь Крейтцфельда-Якоба возникает как спорадическое заболевание, как правило, у людей 40-69-летнего возраста; в 10-15% - как наследственное, и менее чем в 1-5% случаев эта болезнь развивается как инфекционная, то есть в результате типичного внешнего заражения - медицинских манипуляций или пересадок тканевых материалов от человека к человеку.

Поэтому, принимая во внимание высокую степень возможного риска подобного или иного пути заражения, в разных странах уже давно проводятся широкие эпидемиологические исследования болезни Крейтцфельда-Якоба с целью определения частоты заболевания, географического распространения, семейных очагов, возможных связей с особенностями пищевого рациона и проч. Последнее представляется особенно важным, так как на протяжении уже более 25 лет различные исследователи приводят статистические данные о возможной роли в возникновении этой болезни таких факторов, как употребление в пищу плохо проваренного мяса, мозга свиней и коров, особенно мозга и глазных яблок овец.

Резко возросший интерес к группе прионных болезней вообще и роли в их возникновении пищевого фактора - в особенности, во многом обусловлен начавшейся в 1986 г. эпизоотией губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота («болезнь бешенства коров») в Великобритании, на пике которой в 1992 г. регистрировалось около 1000 случаев заболеваний коров в неделю. Источником инфекционного прионного белка оказалась длительное время широко употреблявшаяся для выкармливания молодняка мясо-костная мука, при производстве которой еще с начала 1980-х годов стали использовать продукты убоя и головы овец, изменив при этом технологию обработки полуфабриката и сделав ее (для повышения питательной ценности) более щадящей.

Помимо коров заболевание в Великобритании было зарегистрировано у ряда экзотических копытных (в том числе у 5 видов антилоп), что также явилось следствием использования в зоопарках для выкармливания молодняка этих животных мясо-костной муки. Последующие звенья этой цепи событий включают многочисленные случаи прионных заболеваний и у некоторых представителей семейства кошачьих: болезнь была зарегистрирована сначала у бродячих, а затем и у домашних кошек, а также у пум, оцелотов, гепардов и даже у тигра. Причины возникновения у них губкообразной энцефалопатии связаны с употреблением в пищу внутренностей и голов зараженных коров, что было доказано результатами сравнительного анализа инфекционного прионного белка, выделенного от этих животных.

Прионные болезни крупного рогатого скота, кроме Великобритании, зарегистрированы и в других странах: в Швейцарии, Ирландии, Португалии, Франции, Германии, Нидерландах, Италии, Омане, Канаде, Дании и на Фолклендских островах. Все эти случаи связаны либо с импортом этими странами зараженных животных, либо с импортом зараженной мясо-костной муки.

В Великобритании, а позднее и во Франции были обнаружены атипичные случаи болезни Крейтцфельда-Якоба среди людей молодого (до 40 лет) возраста.

В настоящее время лекарства от этих болезней не существует. Во многих странах население отказалось от употребления в пищу мозгов и других субпродуктов.

Прионы, или жизнь без ДНК

Открытие прионов - величайшее достижение для науки вообще и биохимии в частности.

Их изучение началось в конце ХХ века. Тогда они считались лишь, не совсем обычно устроенными, белковыми молекулами, но постепенно открывались все новые стороны их жизни.

В прионах нет ни ДНК, ни РНК, и тем не менее они успешно размножаются. Настолько успешно, что представляют значительную опасность в некоторых случаях. Они подвержены мутациям и даже действию естественного отбора. Так что же они из себя представляют на самом деле?

Американский молекулярный биолог Стенли Б. Прузинер занимался изучением "скрейпи" - болезни овец, считавшейся вирусной. В 1982 году он впервые выделил ее возбудитель. Эта странная болезнь изучалась в течение нескольких десятилетий без видимого успеха. Ее отличительными признаками был особенно долгий инкубационный период и странности в пораженных тканях и органах. В конце 1950-х годов были обнаружены аналогии между болезнью "скрейпи" и заболеванием новогвинейского племени форе. Аборигены называли болезнь "куру", или "дрожь от сглаза", и приписывали ее возникновение колдовству. Причиной распространения куру в научном мире назван был ритуальный каннибализм.

После отказа от этого обычая болезнь практически перестала проявлять себя. Однако можно считать доказанным, что ее инкубационный период составляет более 30 лет, и отдельные случаи болезни связаны именно с долгим инкубационным периодом.Исследования этого заболевания принесли К.Гайдучеку Нобелевскую премию 1976 года.

Только в 1980-е годы благодаря стараниям С.Прузинера была установлена истинная природа обеих болезней.

Дело в правильной форме

Прионами называют молекулы белка PrP, если они свернуты необычным, неправильным образом. Название происходит от английского "proteinaceous infectious particles", то есть "белковые инфекционные частицы". Тот же белок PrP в обычной форме, или альфа-форме, не опасен, хотя его роль в живых организмах еще не до конца изучена. Доказано его существование в организмах всех млекопитающих, в том числе человека. Предположительно, его участие необходимо для ионного обмена или передачи нервных импульсов. Ряд ученых предполагает его важность для поддержания циклов активности и отдыха в течение суток. Исследователи пока не пришли к единому мнению, и все названные гипотезы нуждаются в проверке.

Более подробно изучен момент образования новых молекул белка. Прион имеет пространственную структуру PrP-Sc, при этом форма молекулы отлична от альфа-формы (нормы) и называется бета-формой. Если в момент синтеза рядом оказывается прион, формируется именно бета-форма. Другими словами, происходит размножение прионов. Открытие этой закономерности в научном мире признано настолько важным, что первооткрыватель явления Стенли Б. Прузинер в 1997 году был удостоен Нобелевской премии.

Механизмы этого влияния пока не изучены и при сегодняшнем уровне развития науки вряд ли могут быть объяснены в ближайшее время. Происхождение самих прионов также недостаточно ясно.

По одной из версий, в здоровом организме постоянно возникает небольшое число белковых образований из прионов, но они в короткие сроки распадаются. Если нарушен процесс "самоочищения клеток", белки неправильной формы накапливаются и возникают тяжелые болезни, порой с очень странными симптомами.

Прионы демонстрируют невероятную живучесть. Они устойчивы не только к стандартным методам дезинфекции, но и к особым биохимическим соединениям - протеолитическим ферментам. Именно эти ферменты отвечают за уничтожение старых или дефектных белковых молекул. Прионы с легкостью выдерживают кипячение, высушивание, замораживание, обработку спиртами и другими химически активными жидкостями, а также облучение ультрафиолетом и гамма-лучами. Можно сказать: когда погибает все живое, прион погибает последним.

Насколько они живые?

С момента, когда прионы были открыты и началось их глубокое изучение, исследователей волновал вопрос их эволюции. Распространяются ли на них законы эволюции по Дарвину? Точнее, существуют ли у прионов мутации, передающиеся по наследству? После ответа на этот вопрос требовалось бы определить, как мутации влияют на размножение прионов, оценить скорость этого процесса.

Только в середине двухтысячных годов исследователи смогли прийти к первым выводам. В результате серии экспериментов подтвердилась способность белка PrP сворачиваться в форму PrP-Sc несколькими различными путями. Подтверждено, что каждый из вариантов наследуется вполне устойчиво. Далее, проводились опыты по перенесении прионов от животных одного вида к другому. Полученные выводы говорят об уменьшении инкубационного периода у животных второго вида: следовательно, наблюдалась адаптация инфекционного агента. Измененный, "подстроившийся" под новые условия существования возбудитель болезни затем опять вводили животным первого вида, и в этом случае болезнь протекала иначе. Различия в симптоматике и ходе болезни подтверждали, что ее возбудитель видоизменился.

Другая серия опытов была посвящена изучению развития прионов в неблагоприятных условиях. В среду их обитания добавили вещество SWA, угнетающее прионы (служащее ингибитором для них). Жить и размножаться в таких условиях было сложнейшей задачей, но через некоторое время прионы продемонстрировали устойчивость к препарату SWA. С каждым новым поколением этих необычных белков их устойчивость только повышалась, и этот процесс справедливо сравнили с эволюцией.

По сравнению с дарвиновской эволюцией у прионов отсутствует классическая запись результатов, однако, тем не менее, они каким-то образом передают информацию по наследству. Пространственное строение белковой молекулы прионов не допускает большого разнообразия вариантов, что особенно заметно по сравнению с гигантскими возможностями ДНК.

Остается открытым вопрос о возникновении у прионов новых форм (видов) путем естественного отбора. Для ответа необходимо длительное изучение мелких изменений, которые либо будут закреплены, либо нет. Большинство ученых скептически относится к этой возможности, однако более глубокое изучение вопроса - дело ближайшего будущего.

Исключение из правил

Вероятно, не стоит ограничивать роль прионов только одним процессом. Инфекционные белки вполне могут быть частным случаем более серьезного явления. Если предположить, что в природе широко распространены белки с прионными качествами, то их влияние должно быть огромным. Ученые из университета Брукс в Оксфорде исследуют гипотезу, согласно которой исчезновение неандертальцев напрямую связано с прионами. Популяция была необратимо ослаблена, вероятно, в результате болезни, которую ученые назвали прионной инвазией. Возможно, она так же распространялась путем каннибализма, что уже рассматривалось на примере куру.

Возможно ли приспособиться к такой болезни, или неандертальцы были обречены? На этот вопрос частично отвечает статья американских ученых о событиях в племени форе ("Медицинский журнал Новой Англии", 2009). В последнее время среди представителей этого племени обнаружены случаи врожденной невосприимчивости к куру. Причиной возникшего иммунитета ученые считают новую форму гена Pr-nP, возникшую естественным путем в результате полиморфизма. Неясными все еще остаются многие моменты относительно того, как в данном случае работает иммунитет.

Прионы грибов (на примере дрожжей)

По сравнению с прионами млекопитающих, более всесторонне изучены прионы микромицетов, то есть микроскопических грибов. Их примером могут служить всем известные дрожжи.

Как развиваются прионы, например, дрожжей? Оказывается, в их образовании принимают участие белки - и нормальные, и в прионной форме. Особую роль играет HSP104, или белок теплового шока. Его обычное назначение - помогать белкам восстанавливать естественную форму после сильного воздействия, например, высоких температур. HSP104, который еще называют "шаперон", обладает тем же свойством, что и прионы: изменяет пространственную структуру других белков. В результате опытов установлено: если заблокировать действие шаперона, через короткое время из культуры грибов исчезнут все прионы.

Никакой опасности для человека прионы грибов представлять не могут, из-за серьезных отличий в строении с человеческими.

Роль прионов в болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, как известно, поражает мозг. Нарушения в его работе вызываются появлением так называемых бляшек различной структуры, двух основных видов. Ученые из университетов Базеля и Кембриджа занимались исследованием взаимосвязей прионной инфекции с возникновением болезни Альцгеймера. Тау-белок измененной формы накапливается в нервных клетках и разрушает их. Как он появляется? Ученые дали ответ: обычный тау-белок превращается в дефектный, и этот процесс очень сильно напоминает прионную инфекцию.

Крупные бляшки относятся к бета-амилоидным, более мелкие состоят только из измененного тау-белка. В процессе образования нормального белка происходит сбой, из-за которого белковые цепочки распадаются на короткие участки, образуя бета-амилоидные бляшки. Тау-белок в нормальных условиях - часть цитоскелета, своеобразные внутренние "пути" или "рельсы" клетки, по которым двигаются органеллы. При болезни Альцгеймера тау-белок сворачивается в полимерные клубки, разрушая таким образом все пути внутриклеточного сообщения. Следующая стадия - исчезновение контактов между нейронами. Часто ситуацию ухудшает возникшее воспаление, вызванное ростом белковых полимеров: бляшек и клубков. Инфекционным агентом здесь служит сам белок, способ размножения которого не зависит ни от ДНК, ни от РНК и аналогичен способу размножения, присущее куру или скрейпи.

Изучение прионов и закономерностей их возникновения открывает новые научные горизонты и может заметно расширить возможности фармакологии и медицины.

Загадочные прионы

В науке бывает так, что решение одной проблемы неожиданно заставляет взглянуть по-новому на другую, давно, казалось бы, забытую. В последнее время масс-медиа вновь проявляют интерес к биологическим дискуссиям о механизмах наследственности, которые велись в 30−50−е годы прошлого века между сторонниками классической генетики и последователями «мичуринской биологии» в версии Трофима Денисовича Лысенко. Как известно, способы ведения тех дискуссий далеко выходили за рамки научной этики, а их результаты имели трагические последствия для отечественной генетики. Тем не менее кто-то утверждает, что новейшие сенсационные находки ученых, такие, как открытие белковой наследственности, подтверждают правоту Лысенко.
Так ли это?

О вреде каннибализма

Еще не забылась недавняя паника, связанная с импортными поставками мяса скота, зараженного коровьим бешенством. Эта болезнь поражает мозг коров, но может передаваться и человеку через говядину, употребляемую в пищу. Заражение случается редко - однако если оно произошло, то предотвратить летальный исход практически невозможно.

Надо сказать, что подобные болезни - так называемые медленные инфекции - уже довольно давно известны медикам (долгое время считалось, что они вызываются неким «медленным» вирусом, который так никогда и не был выделен). К их числу относятся куру, семейная смертельная бессонница, а также аналогичные заболевания млекопитающих. Их инфекционная природа впервые была установлена в 1957 году для куру, открытой американским вирусологом Даниелем Карлтоном Гайдушеком в Новой Гвинее. Болезнь эта была распространена в племени форе, традиции которого предписывали сыновьям есть сырой мозг умерших родителей. Гайдушек доказал связь заражения куру с ритуальным каннибализмом и затратил немало сил для того, чтобы искоренить этот опасный обычай. Болезнь была побеждена, а в 1976 году Гайдушек совместно с Барухом Бламбергом был удостоен Нобелевской премии.

Не вирус, а белок

Загадочные агенты «медленной инфекции» были найдены лишь в 1982 году американским биохимиком Стенли Прусинером, а в 1997−м его открытие было отмечено Нобелевской премией.

Этот исследователь и предложил термин «прион» (от английского prion - белковая инфекция) для обозначения белка - возбудителя ряда тяжелых заболеваний. Прионы - крайне необычные и во многом еще загадочные образования. Сам термин «прион» пока незнаком даже многим биологам, не говоря уж о широкой публике. Вместе с тем открытие прионов - это, безусловно, одно из ярких достижений молекулярной генетики последних двадцати лет.

Понятно, что болезнетворный агент должен размножаться, иначе он не представляет угрозы зараженному организму. До сих пор науке был известен только один способ размножения вирусов и живых организмов (от одноклеточных до высших животных) - при посредстве носителей наследственности, молекул ДНК и РНК (дезоксирибонуклеиновая и рибонуклеиновая кислоты).

Прионы - не клетки и не вирусы, а всего лишь особые белковые молекулы - не содержат ни ДНК, ни РНК . Однако, попав в клетку, прионы способны заражать ее и, в известном смысле, размножаться в ней.

Прусинер выяснил, из чего состоят плотные тяжи и бляшки, которые образуются в мозгу животного, пораженного прионным заболеванием. Оказалось, что молекулы одного из белков существуют в клетках нервной ткани в двух формах - нормальной и «аномальной» (прионной). Обе разновидности белка имеют идентичную последовательность аминокислот, однако их молекулы различаются по пространственной упаковке. И если нормальный белок ничуть не мешает клетке жить (хотя до сих пор не вполне понятно, какова его функция), то «аномальный» белок (он же прион), попав в нервную ткань, образует нерастворимые агрегаты.

Но вот что самое странное: оказывается, нормальные молекулы белка, стоит им вступить в контакт с прионами, сами превращаются в них, меняют свою пространственную структуру! Достаточно лишь небольшого числа прионизирующих молекул, чтобы запустить цепную реакцию, разрушительную для клетки. Прион выступает как инфекционный агент, заражающий нормальные молекулы и таким способом воспроизводящий свою пространственную структуру. Это и есть его способ размножения.

Сказанное явно не вписывается в сложившиеся представления о путях передачи наследственной информации в клетке.

Нас в школе учили, что все свойства белковой молекулы определяются последовательностью ее аминокислот, которая считывается с молекулы РНК, а та, в свою очередь, синтезируется на гене, то есть на матрице ДНК. Открытие прионов показало, однако, что последовательность аминокислот определяет далеко не все ее свойства.

Мы видим, что один и тот же белок может быть прионом - но может и не быть им! И, что гораздо важнее: заражая нормальную молекулу, прион фактически передает ей информацию о своей упаковке, никак не сообщаясь с ДНК или РНК.

Под впечатлением от этих сенсационных данных и возникла гипотеза белковой наследственности, то есть наследственности без ДНК. Эта гипотеза активно обсуждалась в конце 70−х - начале 80−х годов.

Сенсация, однако, продержалась недолго , так как вскоре был открыт ген, ответственный за вышеупомянутый белок, который может существовать и в нормальной, и в прионной форме

Мыши, лишенные этого гена, вполне жизнеспособны, но не заболевают, если их инфицировать прионом: у них ведь просто нет белка, который можно превратить в зловредные тяжи и бляшки.
Успехи отечественной прионологии

Новый этап в истории изучения прионов начался в 1993 году, когда они перестали быть диковиной, свойственной лишь млекопитающим, и были найдены у грибов, в первую очередь - у дрожжей. О прионах заговорили как об общебиологическом явлении, а у прионологии появились новые перспективы.

Ведь с дрожжами работать несравненно удобнее, чем с мышами или коровами, а тем более с людьми: они дешевы, быстро размножаются, да и этических проблем с ними не возникает. Кроме того, молекулярная биология дрожжей изучена очень подробно: известна даже полная последовательность ДНК их генома. И, что немаловажно, прионы дрожжей абсолютно безопасны для человека.

Исследования прионов у дрожжей составляют предмет отечественного приоритета. Они ведутся в трех коллективах: на кафедре генетики Санкт-Петербургского университета, возглавляемой членом-корреспондентом РАН Сергеем Инге-Вечтомовым, в московском Кардиологическом центре Минздрава (лаборатория профессора Михаила Тер-Аванесяна) и в Институте молекулярной биологии РАН им. В. А. Энгельгардта (лаборатория члена-корреспондента РАН Льва Киселева) в кооперации с некоторыми зарубежными коллегами.

Изучение одного из таких дрожжевых белков (ген, который за него отвечает, именуется SUP35) ведется Инге-Вечтомовым и его коллегами с середины 1960−х годов. История обнаружения дрожжевых прионов такова. Известно, что мутантный ген SUP35 может вызывать нарушения сборки белковых молекул. Оказалось, что подобные нарушения у дрожжей могут передаваться от материнских клеток к дочерним без участия гена. Их виновником оказался некий белок, названный пси-фактором. Он был обнаружен в 1965 году британским ученым Брайаном Коксом.

Долгое время физическую природу его воздействия объяснить не удавалось . В начале 90−х годов, однако, Инге-Вечтомов с сотрудниками выдвинули гипотезу о прионной природе пси-фактора, которая в дальнейшем блестяще подтвердилась.

Впервые словосочетание «прионы дрожжей» появилось в статье американского ученого Рида Уикнера в 1994 году.

Уже в 1997 году в лаборатории Сьюзен Линдквист в США было показано, что прионы дрожжей образуют в клетках такие же агрегаты, как и прионы млекопитающих - в тканях мозга.

В том же году инфекционность пси-фактора in vitro (то есть в пробирке, вне живой клетки) была доказана изящными экспериментами, поставленными группой Тер-Аванесяна.

Помимо пси-фактора к настоящему времени обнаружено еще 2 белка-приона у дрожжей и один - у грибка Podospora anserina.

Можно ожидать открытия прионных свойств и у других белков, их находок у новых организмов.

Существование прионов указывает на то , что в клетке, наряду с копированием последовательностей ДНК и РНК, идут и матричные процессы совсем иного рода, а именно: копирование конформации (пространственной упаковки) белковых молекул.

Но коль скоро информация о некоторых признаках организма может передаваться без помощи нуклеиновых кислот - значит, помимо генетического аппарата в клетке существуют и иные (так называемые эпигенетические) механизмы наследования.

Раньше эти феномены лежали на периферии интересов ученых; сейчас же генетика занимается не только генами, но все больше обращается к эпигенетической наследственности и изменчивости.

Кто прав?

Но не означает ли это, что вновь стало востребовано наследие Лысенко, сыгравшего мрачную роль в истории отечественной биологии? Действительно, Лысенко отрицал существование генов, стремясь объяснить явления наследственности и изменчивости «взаимодействием организма и среды».

В 30−е годы прошлого века, когда уже были установлены важнейшие закономерности наследования, но почти ничего не было известно о материальной природе генов, такая точка зрения казалась экстравагантной, но все же допустимой.

После успехов молекулярной биологии, однако, никому и в голову не приходит сомневаться в существовании генов. Исследователям прионов - в том числе.

Беда в том, что для отстаивания своих идей Лысенко использовал не столько научные аргументы, сколько идеологические средства, а заодно и репрессивный аппарат тоталитарного государства.

Но где появляется идеология - там исчезает само различение истины и лжи, а потому рассуждения о правоте или неправоте Лысенко просто лишены научного смысла. Так что не стоит смешивать добротную науку молекулярную биологию с замшелыми идеологическими доктринами…

Достижения прионологии позволят, возможно, научиться лечить и предупреждать ряд тяжелых заболеваний. Речь идет не только о губчатой энцефалопатии, но и гораздо более распространенных болезнях Альцгеймера и Паркинсона, при которых тоже наблюдается образование белковых агрегатов в нервной ткани.

И дрожжи тут могут оказаться удобной моделью: уже разработаны лекарства, блокирующие их прионы.

Прионология сейчас находится только в самом начале своего пути. От нее можно ожидать чрезвычайно интересных фундаментальных открытий, сулящих к тому же и практический выход. Российские (и не в последнюю очередь - петербургские) ученые занимают сейчас лидирующие позиции в этой, без преувеличения, стратегической области научного поиска.

Увы, блестящий прорыв, за которым стоит многолетний кропотливый труд и традиции отечественных научных школ, легко может сведен на нет из-за банальной нехватки средств на исследования.