Acțiuni ale antidoturilor (antidoturi)

Utilizarea unui antidot vă permite să preveniți efectele otrăvii asupra corpului, să normalizați funcțiile de bază ale corpului sau să încetiniți tulburările funcționale sau structurale care se dezvoltă în timpul otrăvirii.

Antidoturile sunt de acțiune directă și indirectă.

Antidot direct

Acțiune directă - se efectuează o interacțiune chimică sau fizico-chimică directă cu otravă și antidot.

Principalele opțiuni sunt preparatele absorbante și reactivii chimici.

Preparate absorbante - efectul protector se realizează datorită fixării nespecifice (sorbției) moleculelor pe absorbant. Rezultatul este o scădere a concentrației otrăvii care interacționează cu biostructurile, ceea ce duce la o slăbire a efectului toxic.

Sorbția are loc datorită interacțiunilor intermoleculare nespecifice - legături de hidrogen și van der Waals (nu covalente).

Sorbția se poate efectua din piele, mucoase, din tractul digestiv (enterosorbție), din sânge (hemosorbție, plasmasorbție). Dacă otravă a pătruns deja în țesuturi, atunci utilizarea sorbanților nu este eficientă.

Exemple de sorbanți: cărbune activ, caolin (argilă albă), oxid de Zn, rășini schimbătoare de ioni.

• 1 gram de carbon activ leagă câteva sute de mg de stricnină.
• ? Antidoturi chimice - ca urmare a reacției dintre otravă și antidot, se formează un compus netoxic sau slab toxic (datorită legăturilor ionice covalente puternice sau a legăturilor donator-acceptor). Pot acționa oriunde - înainte de pătrunderea otrăvii în sânge, în timpul circulației otrăvii în sânge și după fixarea în țesuturi. Exemple de antidoturi chimice: pentru neutralizarea acizilor care au pătruns în organism, se folosesc săruri și oxizi, care dau o reacție alcalină în soluții apoase - K2CO3, NaHCO3, MgO.
• - în caz de otrăvire cu săruri de argint solubile (de exemplu, AgNO3), se folosește NaCl, care formează AgCl insolubil cu săruri de argint.
• - în caz de otrăvire cu otrăvuri care conțin arsenic, utilizați MgO, sulfat feros, care îl leagă chimic
• - în caz de otrăvire cu permanganat de potasiu KMnO4, care este un agent oxidant puternic, utilizați un agent reducător - peroxid de hidrogen H2O2
• - în caz de otrăvire cu alcalii, se utilizează acizi organici slabi (citric, acetic)
• - otrăvire cu săruri de acid fluorhidric (fluoruri), se folosește sulfat de calciu CaSO4, reacția produce un CaF2 ușor solubil
• - în caz de otrăvire cu cianuri (săruri de acid cianhidric de HCN), se utilizează glucoză și tiosulfat de sodiu, care leagă HCN. Mai jos este reacția cu glucoza.

Intoxicarea cu otrăvuri cu tiol (compuși de mercur, arsenic, cadmiu, antimoniu și alte metale grele) este foarte periculoasă. Astfel de otrăvuri sunt numite tiol în funcție de mecanismul acțiunii lor - legându-se cu grupările tiol (-SH) de proteine:

Legarea metalului de grupările tiolice de proteine \u200b\u200bduce la distrugerea structurii proteinelor, ceea ce determină încetarea funcțiilor sale. Rezultatul este o perturbare a funcționării tuturor sistemelor enzimatice ale corpului.

Antidoturile de ditiol (donatorii grupului SH) sunt utilizate pentru neutralizarea otrăvurilor cu tiol. Mecanismul lor de acțiune este prezentat în diagramă:

Complexul otravă-antidot rezultat este excretat din corp fără a-l afecta.

O altă clasă de antidoturi cu acțiune directă este antidoturile - complexoni (agenți de complexare).

Formează compuși puternici și complexi cu cationi toxici Hg, Co, Cd, Pb. Astfel de compuși complecși sunt eliminați din corp fără a-l afecta. Dintre chelatori, cele mai frecvente săruri sunt acidul etilendiaminetetraacetic (EDTA), în special etilendiaminetetraacetatul de sodiu.

Antidoturile sunt substanțe care sunt capabile să neutralizeze sau să suspende acțiunea unei otrăviri în corpul uman. Eficacitatea antidoturilor depinde de cât de precis a fost determinată otrăvirea / toxina care pătrunde în corp și de cât de repede a fost acordată asistență medicală victimei.

Tipuri de antidoturi

Există mai multe tipuri de substanțe luate în considerare - toate sunt utilizate pentru diferite tipuri de otrăvire, dar există și cele care aparțin categoriei celor universale.

Antidoturi universale:

Cel mai adesea, pentru otrăvirea acută, se utilizează următoarele antidoturi:

1. Unithiol ... Aparține tipului universal de antidoturi (antidoturi), nu are o toxicitate ridicată. Se folosește pentru otrăvirea cu săruri de metale grele (plumb și așa mai departe), în caz de supradozaj cu glicozide cardiace, în caz de otrăvire cu hidrocarburi clorurate.

   Unithiol se administrează intramuscular la fiecare 6-8 ore în prima zi după otrăvire sau supradozaj, în a doua zi, antidotul se administrează la fiecare 12 ore, în următoarele zile - de 1 (maxim două) ori pe zi.

2. EDTA (tetacin calciu) ... Se folosește numai pentru otrăvirea cu săruri de metale grele (plumb și altele). Antidotul este capabil să formeze complexe cu metale, care se caracterizează prin solubilitate ușoară și greutate moleculară mică. Această abilitate face posibilă asigurarea celei mai rapide și complete retrageri a compușilor sărurilor din metale grele din organism prin sistemul urinar.

   EDTA se administrează simultan cu glucoza intravenos. Doza zilnică medie pentru un adult este de 50 mg / kg.

3. Oxime (dipiroxime și / sau aloxim) ... Aceste antidoturi aparțin reactivatorilor de colinesterază. Substanța este utilizată pentru otrăvirea cu otrăvuri anticolinesterazice, cea mai eficientă atunci când este utilizată în primele 24 de ore.
4. Nalorfină ... Este utilizat pentru otrăvirea cu medicamente din grupul morfină. Atunci când se utilizează nalorfină, se remarcă ulterior sindromul de sevraj al medicamentului - pacientul este îngrijorat,.

   Antidotul considerat se administrează intramuscular sau intravenos la fiecare 30 de minute. Doza totală a medicamentului administrat nu trebuie să depășească 0,05 g.

5. Acidul lipoic ... Cel mai adesea este folosit ca antidot pentru otrăvirea cu toxine ale toadstoolului pal. Efectul utilizării acidului lipoic în caz de otrăvire cu ciuperci este posibil numai cu introducerea unui antidot în primele câteva ore după otrăvire.

   Acest antidot se administrează numai cu simptome de afectare hepatică severă la o doză de 0,3 grame pe zi timp de maximum 14 zile.

6. ... Medicamentul este un antidot pentru otrăvirea cu glicozide cardiace, nicotină, dicloroetan, potasiu și ergot.

   Se introduce în primele zile după otrăvire în cantitate de 0,7 grame.

7. Albastru de metil ... Se folosește pentru otrăvirea cu hidrogen sulfurat, cianuri, sulfonamide, nitrați, naftalină.

   Se administrează intravenos în combinație cu glucoză. Dacă se utilizează o soluție 1% de antidot, doza va fi de 50-100 ml, în cazul unei soluții de 25%, 50 ml.

8. Gluconat de calciu ... Această substanță este bine cunoscută de toată lumea și este adesea percepută ca fiind cel mai simplu și mai inofensiv medicament. Dar, de fapt, gluconatul de calciu este cel mai des folosit ca antidot pentru insectele usturătoare. Dacă acest antidot este injectat accidental pe lângă venă, atunci se poate dezvolta necroza stratului de grăsime subcutanat.

   Gluconatul de calciu se administrează într-o cantitate de 5-10 ml intravenos, dacă vorbim despre o soluție de 10% din medicament. Se recomandă repetarea procedurii după prima injecție după 8-12 ore.

9. Etanol ... Antidot pentru otrăvirea cu alcool metilic și etilen glicol. Ca efect secundar în timpul utilizării, există o deteriorare a activității miocardului (contractilitatea acestuia scade).

   Aplicați 100 ml dintr-o soluție de 30% alcool etilic în interior, la fiecare 2-4 ore. Dacă metanolul este diagnosticat în sânge, atunci se administrează intravenos o soluție de alcool etilic în combinație cu glucoză sau clorură de sodiu.

10. Clorura de potasiu ... Este cel mai eficient ca antidot pentru otrăvirea glicozidelor cardiace. Ca efect secundar, se remarcă iritarea mucoasei gastrice și hiperkaliemia.

    Acest antidot se administrează intravenos în combinație cu glucoză, este posibil să ingerăm 50 ml dintr-o soluție de clorură de potasiu 10% în interior.

11. Tiosulfat de sodiu ... Un antidot care este utilizat pentru otrăvirea cu plumb, arsenic, acid cianhidric, mercur etc. Efectele secundare la utilizarea tiosulfatului de sodiu vor fi greață, erupții cutanate de diferite tipuri și trombocitopenie.

    O soluție de 30% din antidotul prezentat, 30-50 ml, se administrează intravenos, iar la 20 de minute după administrarea inițială, procedura se repetă, dar deja în jumătate din doza indicată.

Antidoturile în medicina tradițională

Medicina tradițională implică utilizarea plantelor medicinale pentru otrăvirea alimentară sau a compușilor chimici. Următorii agenți sunt folosiți activ ca antidoturi:

În plus, medicina tradițională folosește în mod activ bicarbonat de sodiu și sare de masă pentru otrăvire.

Notă: în nici un caz nu puteți avea încredere în mijloacele din categoria medicinei tradiționale, deoarece nici cele mai eficiente plante medicinale în majoritatea cazurilor nu pot avea efectul dorit. Numai după consultarea unui medic este permisă utilizarea unor remedii populare.

Orice utilizare a antidoturilor trebuie coordonată cu medicii - utilizarea independentă poate duce la deteriorarea stării de sănătate a victimei. În plus, o doză administrată incorect de antivenin sau un curs incorect de tratament poate agrava situația, ceea ce va duce la deces. Nu uitați că unele antidoturi pot provoca dezvoltarea efectelor secundare - ele au, de asemenea, un efect negativ asupra sănătății pacientului.

Tsygankova Yana Alexandrovna, cronicar medical, terapeut din cea mai înaltă categorie de calificare

Mecanismul acțiunii lor este reacția directă dintre otravă și antidot. Antidoturile chimice pot fi atât locale, cât și resorptive.

Acțiune locală. Dacă antidoturile fizice au un efect antidot scăzut, atunci antidoturile chimice au o specificitate destul de mare, care este asociată cu însăși natura reacției chimice. Acțiunea locală a antidoturilor chimice este asigurată ca urmare a reacțiilor de neutralizare, formarea compușilor insolubili, oxidare, reducere, substituție competitivă și formarea de complexe. Primele trei mecanisme de acțiune sunt de o importanță deosebită și au fost studiate mai bine decât altele.

Un bun exemplu de otrăvuri neutralizante este utilizarea alcalinilor pentru a contracara acizii puternici înghițiți accidental sau pe piele. Protectoare neutralizante sunt, de asemenea, utilizate pentru a efectua reacții care duc la formarea de compuși cu activitate biologică scăzută. De exemplu, în caz de ingestie de acizi tari, se recomandă spălarea stomacului cu apă caldă, la care s-a adăugat oxid de magneziu (20 g / l). În caz de otrăvire cu acid fluorhidric sau citric, pacientului i se permite să înghită un amestec moale de clorură de calciu și oxid de magneziu. În caz de contact cu alcalii caustici, spălarea gastrică trebuie efectuată cu soluție de acid citric sau acetic 1%. În toate cazurile de ingestie de alcalii caustici și acizi concentrați, trebuie avut în vedere faptul că emeticele sunt contraindicate. Când apare vărsăturile, apar contracții bruște ale mușchilor stomacului și, deoarece aceste fluide agresive pot infecta țesutul stomacului, există pericolul de perforare.

Antidoturile, care formează compuși insolubili care nu pot penetra membranele mucoase sau pielea, au un efect selectiv, adică sunt eficiente numai în caz de otrăvire cu anumite substanțe chimice. Un exemplu clasic al acestui tip de antidot este 2,3-dimercaptopropanolul, care formează sulfuri metalice insolubile, inerte chimic. Are un efect pozitiv asupra otrăvirii cu zinc, cupru, cadmiu, mercur, antimoniu, arsenic.

Taninul (acidul tanic) formează compuși insolubili cu săruri de alcaloizi și metale grele. Toxicologul ar trebui să rețină că compușii de tanin cu morfină, cocaină, atropină sau nicotină au diferite grade de stabilitate.

După administrarea oricăror antidoturi din acest grup, este necesar să spălați stomacul pentru a îndepărta complexele chimice formate.

Antidoturile cu acțiune combinată sunt de mare interes, în special o compoziție care conține 50 g de tanin, 50 g de cărbune activ și 25 g de oxid de magneziu. Această compoziție combină antidoturile acțiunii fizice și chimice.

În ultimii ani, utilizarea locală a tiosulfatului de sodiu a atras atenția. Este utilizat în cazurile de otrăvire cu arsen, mercur, plumb, cianură de hidrogen, săruri de brom și iod.

Tiosulfatul de sodiu este utilizat intern ca soluție de 10% (2-3 linguri).

Utilizarea locală a antidoturilor pentru otrăvirea de mai sus trebuie combinată cu injecții subcutanate, intramusculare sau intravenoase.

În cazurile de ingestie de opiu, morfină, aconit sau fosfor, oxidarea solidă este utilizată pe scară largă. Cel mai frecvent antidot pentru aceste cazuri este permanganatul de potasiu, care este utilizat pentru spălarea gastrică sub formă de soluție de 0,02-0,1%. Acest medicament nu are efect asupra otrăvirii cu cocaină, atropină și barbiturice.

Acțiune resorbtivă. Antidoturile chimice resorbtive pot fi împărțite în două subgrupuri principale:

a) antidoturi care interacționează cu anumiți intermediari formați ca urmare a reacției dintre otravă și substrat;

b) antidoturile care interferează direct cu reacția dintre otravă și anumite sisteme sau structuri biologice. În acest caz, mecanismul chimic este adesea asociat cu mecanismul biochimic de acțiune antidot.

Antidoturile primului subgrup sunt utilizate în caz de otrăvire cu cianură. Până în prezent, nu există nici un antidot care ar inhiba interacțiunea dintre cianură și sistemul enzimatic afectat de acesta. După ce a fost absorbită în sânge, cianura este transportată de fluxul sanguin către țesuturi, unde interacționează cu fierul feric al citocrom oxidazei oxidate a uneia dintre enzimele necesare respirației țesuturilor. Ca urmare, oxigenul care intră în organism încetează să mai reacționeze cu sistemul enzimatic, ceea ce provoacă foamete acută de oxigen. Cu toate acestea, complexul format de cianură cu fierul citocrom oxidazei este instabil și se disociază ușor.

Prin urmare, tratamentul antidot continuă în trei direcții principale:

1) neutralizarea otrăvii în fluxul sanguin imediat după ce aceasta intră în organism;

2) fixarea otrăvii în sânge pentru a limita cantitatea de otravă care intră în țesuturi;

3) neutralizarea otrăvii care intră în sânge după disocierea cianometemoglobinei și a complexului de cianură și substrat.

Neutralizarea directă a cianurilor poate fi realizată prin introducerea glucozei, care reacționează cu acidul cianhidric, rezultând în formarea unei cianohidride slab toxice. Un antidot mai activ este ß-hidroxietil metilendiamina. Ambele antidoturi trebuie administrate intravenos în câteva minute sau secunde după ce otravă a intrat în organism.

Cea mai comună metodă este de a fixa otravă care circulă în sânge. Cianurile nu interacționează cu hemoglobina, ci se combină activ cu methemoglobina, formând cianomethemoglobina. Deși nu este foarte stabil, poate persista o vreme. Prin urmare, în acest caz, este necesar să se introducă antidoturi care să favorizeze formarea methemoglobinei. Acest lucru se face prin inhalarea vaporilor de nitrit de amil sau administrarea intravenoasă a soluției de nitrit de sodiu. Ca urmare, cianura liberă prezentă în plasma sanguină se leagă de un complex cu methemoglobină, pierzându-și toxicitatea în mare măsură.

Trebuie avut în vedere faptul că antidoturile care formează methemoglobina pot afecta tensiunea arterială: dacă nitritul de amil determină o scădere pronunțată, pe termen scurt, a presiunii, atunci nitritul de sodiu are un efect hipoton pe termen lung. Atunci când se introduc substanțe care formează methemoglobină, trebuie avut în vedere faptul că nu numai că participă la transferul de oxigen, dar poate provoca în sine foamea oxigenului. Prin urmare, utilizarea antidoturilor care formează methemoglobina trebuie să respecte anumite reguli.

A treia metodă de tratament antidot este de a neutraliza cianurile eliberate din complexe cu methemoglobină și citocrom oxidază. În acest scop, se efectuează pulverizarea intravenoasă a tiosulfatului de sodiu, care transformă cianurile în tiocianați netoxici.

Specificitatea antidoturilor chimice este limitată, deoarece acestea nu afectează interacțiunea directă dintre otravă și substrat. Cu toate acestea, efectul pe care astfel de antidoturi îl au asupra anumitor legături ale mecanismului de acțiune toxică are o valoare terapeutică indubitabilă, deși utilizarea acestor antidoturi necesită calificări medicale ridicate și îngrijire maximă.

Antidoturile chimice care interacționează direct cu o substanță toxică sunt foarte specifice, permițându-le să lege compușii toxici și să-i elimine din corp.

Antidoturile complexante formează compuși stabili cu metale bivalente și trivalente, care sunt apoi ușor excretate în urină.

În cazurile de otrăvire cu plumb, cobalt, cupru, vanadiu, sarea disodică a acidului etilendiaminetetraacetic (EDTA) dă un efect deosebit. Calciul conținut în molecula antidot reacționează numai cu metalele care formează un complex mai stabil. Această sare nu reacționează cu ioni de bariu, stronțiu și alte metale cu o constantă de stabilitate mai mică. Există mai multe metale cu care acest antidot formează complexe toxice, deci ar trebui utilizat cu mare atenție; în caz de otrăvire cu cadmiu, mercur și seleniu, utilizarea acestui antidot este contraindicată.

Pentru otrăvirea acută și cronică cu plutoniu și iod radioactiv, cesiu, zinc, uraniu și plumb, se utilizează pentamil. Acest medicament este utilizat și în cazurile de otrăvire cu cadmiu și fier. Utilizarea acestuia este contraindicată persoanelor care suferă de nefrită și boli cardiovasculare. Compușii complexanți, în general, includ și agenți de protecție, ale căror molecule conțin grupe mercapto libere - SH. Dimercaptoprom (BAL) și 2,3-dimercaptopropanesulfat (unitiol) sunt de mare interes în acest sens. Structura moleculară a acestor antidoturi este relativ simplă:

H 2 C - SH H 2 C - SH | |

HC - SH HC - SH

H 2 C - OH H 2 C - SO 3 Na

BAL Unitiol

În ambele aceste antidoturi, există două grupuri SH care sunt apropiate unele de altele. Semnificația acestei structuri este dezvăluită în exemplul de mai jos, în care agenții de protecție din grupa SH reacționează cu metale și nemetale. Reacția compușilor dimercapto cu metale poate fi descrisă după cum urmează:

Enzyme + Me → Enzyme Me

HSCH 2 S - CH 2

HSCH + enzima Me → enzima + Me– S - CH

HOCH 2 OH - CH 2

Aici se pot distinge următoarele faze:

a) reacția grupelor SH enzimatice și formarea unui complex instabil;

b) reacția antidotului cu complexul;

c) eliberarea unei enzime active datorită formării unui complex metal-antidot, excretat în urină. Unitiolul este mai puțin toxic decât BAL. Ambele medicamente sunt utilizate în tratamentul otrăvirii acute și cronice cu arsen, crom, bismut, mercur și alte metale, dar nu cu plumb. Nu este recomandat pentru otrăvirea cu seleniu.

Nu există antidoturi eficiente pentru tratamentul otrăvirii cu nichel, molibden și alte metale.

2.6.3. Antidoturile biochimice

Aceste medicamente au un efect antidot foarte specific. Tipice pentru această clasă sunt antidoturile utilizate în tratamentul otrăvirii cu compuși organofosforici, care sunt principalele componente ale insecticidelor. Chiar și doze foarte mici de compuși organofosforici inhibă funcția colinesterazei ca urmare a fosforilării sale, ceea ce duce la acumularea de acetilcolină în țesuturi. Deoarece acetilcolina are o mare importanță pentru transmiterea impulsurilor atât în \u200b\u200bsistemul nervos central, cât și în cel periferic, o cantitate excesivă a acestuia duce la afectarea funcțiilor nervoase și, în consecință, la modificări patologice grave.

Antidoturile care restabilesc funcția colinesterazei aparțin derivaților acizilor hidroxamici și conțin o grupă oximă R - CH \u003d NOH. Antidotele oxime 2-PAM (pralidoxime), dipiroxime (TMB-4) și izonitrozina sunt de importanță practică. În condiții favorabile, aceste substanțe pot restabili funcția enzimei colinesterază, slăbind sau eliminând semnele clinice de otrăvire, prevenind consecințele pe termen lung și contribuind la recuperarea cu succes.

Cu toate acestea, practica a arătat că cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează antidoturi biochimice în combinație cu antidoturi fiziologice.

II. Conceptul de dezvoltare are o aplicație limitată pentru știința istoriei și este adesea cauza obstacolelor și obstacolelor

Adaptarea și neadaptarea în situații extreme. Conceptul de resurse.

Ataxia, tipurile ei. Ataxia dinamică și statistică.

Tipuri de variabilitate bacteriană. Variabilitatea fenotipică și genotipică. Conceptul de variabilitate a populației.

Întrebarea 1. Conceptul și metodele de diagnosticare a stărilor funcționale

Reglarea hormonală a funcțiilor corpului. Conceptul unui sistem endocrin difuz. Hormonii pancreatici și funcția lor.

ESEU

pe subiect:

__________________________________________________________

Finalizat: student al grupei 23

A.A. Firman

Verificat:

novosibirsk, 2010

1. Conceptul de antidot

2. Substanțe otrăvitoare cu acțiune întârziată

3. Terapia antidot pentru deteriorarea substanțelor cu acțiune întârziată

Conceptul antidot

Antiveninul sau antidotul (din greaca veche ἀντίδοτον, literalmente - dat împotriva) este un medicament care oprește sau slăbește efectul unei otrăviri asupra corpului.

Antidoturi (antidoturi) - substanțe care pot reduce toxicitatea unei otrăviri prin acțiune fizică sau chimică asupra acesteia sau prin concurența cu aceasta atunci când acționează asupra enzimelor și receptorilor.

Alegerea unui antidot este determinată de tipul și natura acțiunii substanțelor care au cauzat otrăvirea, eficacitatea aplicației depinde de cât de exactă este stabilită substanța care a cauzat otrăvirea, precum și de cât de repede este acordată asistența .

În funcție de mecanismul de acțiune, există mai multe grupuri de antidoturi:

· Sorbenți - antidoturi, a căror acțiune se bazează pe procese fizice (cărbune activ, parafină lichidă, polifenpan).

· Antidoturi care neutralizează otravă prin interacțiunea chimică cu aceasta (permanganat de potasiu, hipoclorit de sodiu), ceea ce duce la formarea de substanțe mai puțin toxice.

Antidoturile sunt concepute pentru a influența cinetica unei substanțe toxice care a pătruns în organism, absorbția sau eliminarea acesteia, reduce efectul otrăvirii asupra receptorilor, previne metabolismul periculos și elimină tulburările amenințătoare ale funcțiilor organelor și sistemelor cauzate de otrăvire. În practica clinică, antidoturile și alte medicamente utilizate pentru otrăvire sunt utilizate în paralel cu tratamentele generale de reanimare și detoxifiere. Și în cazurile în care este imposibil să se ia măsuri de resuscitare, viața victimei poate fi salvată numai prin introducerea unui antidot.

În prezent, antidoturile au fost dezvoltate numai pentru un grup limitat de toxici. În funcție de tipul de antagonism față de toxic, acestea pot fi clasificate în mai multe grupuri (Tabelul 1).

Tabelul 1. Antivenenii utilizați în practica clinică

Tip antagonism	Antidoturi	Toxicant
1. chimic	EDTA, unitiol, etc. Co-EDTA, etc. acid azotic Na amil nitrit dietilaminofenol anticorpi și fragmente Fab	metale grele cianuri, sulfuri - // - - // - glicozide FOS toxine paraquat
2. Biochimic	reactivatoarele de oxigen ChE sunt reversibile. inhiba. ChE piridoxină albastru de metilen	SO FOS FOS formatori de metemoglobină hidrazină
3. Fiziologic	atropină și colab. aminostigmină și colab. sibazon și colab. flumazenil naloxonă	FOS, carbamați, anticolinergici, TAD, antipsihotice GABA-litice benzodiazepine opiacee
4. Modificarea metabolismului	4-metilpirazol de tiosulfat de acetilcisteină etanol	cianuri acetaminofen metanol, etilen glicol

Nu există antidoturi adevărate, adică substanțe care ar neutraliza complet efectul otrăvii în organism.

1. Introducere
   1. Istoria problemei, relevanță.
2. Caracteristicile antidoturilor moderne
   1. Scurtă descriere a mecanismelor de acțiune antidot
      1. 1. Interacțiune chimică directă
         2. Neutralizare chimică mediată.
      2. Antagonism biochimic
      3. Antagonism fiziologic.
      4. Antidoturi care modifică metabolismul xenobioticelor.
   2. Utilizarea antidotului
3. Dezvoltarea de noi antidoturi.
   1. Marca de eficiență.
      1. Experimente in vitro
      2. Experimente in vivo.
   2. Crearea de formulări complexe de antidot
   3. Introducerea de noi antidoturi în practică
   4. Perspective, concluzii.

Lista surselor

1. Introducere

„Oricine bea acest remediu își va reveni,
excluzându-i pe cei care nu sunt ajutați de aceasta și mor.
Prin urmare, este clar că este ineficient
numai în cazuri incurabile. "
Galen

Farmacologia modernă este dinamică și reflectă progresul științelor biomedicale și farmaceutice. În fiecare an, pe piața farmaceutică intră zeci de medicamente originale noi, sute de medicamente cu nume comerciale noi sub diferite forme de dozare. Pe măsură ce numărul medicamentelor crește, devine mai dificil să se acorde îngrijire pacientului. Trebuie amintit că medicamentele, împreună cu un efect terapeutic, pot provoca o serie de efecte secundare. De la banale (greață ușoară și vărsături) la fatale (anemie aplastică, șoc anafilactic și altele care pot duce la moartea pacientului). Mortalitatea pacienților spitalizați ca urmare a efectelor secundare sau a supradozajului de droguri este mai mică de 1% (Cronica OMS). Cu toate acestea, medicamentele devin ușor accesibile consumatorului mediu care nu are studii medicale, drept urmare aproximativ 5% din spitalizările de urgență pentru otrăvire sunt asociate cu dezvoltarea efectelor secundare ale medicamentelor.

În caz de otrăvire cu anumite medicamente și diverși agenți chimici, se efectuează terapie simptomatică, în timp ce cea mai recomandabilă este utilizarea antidoturilor pentru eliminarea adecvată a otrăvii din organism. Antidoturile sunt destinate să modifice proprietățile cinetice ale substanțelor toxice, absorbția sau îndepărtarea lor din organism, pentru a reduce efectul toxic asupra receptorilor și, ca urmare, pentru a îmbunătăți prognosticul funcțional și de viață al otrăvirii. Antidoturile specifice există doar pentru câteva grupe de substanțe medicamentoase; există și alte două grupuri de antidoturi: antidoturile, care sunt antagoniști farmacologici, și antidotele, care accelerează biotransformarea otrăvirii în metaboliți netoxici. Conform clasificării propuse de Luzhnikov E.A. există 4 grupe principale de antidoturi:

1. Antidoturi chimice (toxicotrope);

2. Antidoturi biochimice (toxic-cinetice);

3. Antidoturi farmacologice (simptomatice);

4. Imunopreparări antitoxice.

Dezvoltarea metodelor de resuscitare și a terapiei simptomatice a făcut schimbări semnificative în tactica de tratare a otrăvirii acute și a sporit rolul antidoturilor în toxicologia clinică.

În toxicologia clinică, ca și în alte domenii ale medicinei practice, terapia simptomatică, patogenetică și etiotropă este utilizată ca agenți terapeutici (Tabelul 1). Motivul introducerii medicamentelor etiotrope este cunoașterea cauzei imediate a otrăvirii, a particularităților toxicocineticii otrăvii. Sunt prescrise substanțe simptomatice și patogenetice, concentrându-se asupra manifestărilor de intoxicație, în timp ce același medicament poate fi administrat uneori celor otrăviți cu substanțe toxice complet diferite.

Tabelul 1. UNELE MECANISME DE ACȚIUNE A DROGURILOR UTILIZATE ÎN TOXICAȚII ACUTE

FACILITĂŢI	UNELE MECANISME DE ACȚIUNE
Etiotrop	A. Antagonism chimic Neutralizarea toxicului B. Antagonismul biochimic Deplasarea toxicului din legătura cu biosubstratul; Alte modalități de compensare a cantității și calității biosubstratului deranjat de toxic B, antagonism fiziologic Normalizarea stării funcționale a biosistemelor subcelulare (sinapse, mitocondrii, nuclei celulari etc.) D. Modificarea metabolismului toxic
Patogenetic	Modularea activității proceselor de reglare nervoasă și umorală; Eliminarea hipoxiei; prevenirea consecințelor dăunătoare ale tulburărilor bioenergetice; Normalizarea metabolismului apei-electrolit și a stării acido-bazice; Normalizarea permeabilității barierelor histo-hematologice; Întreruperea cascadelor patochimice care duc la moartea celulară etc.
Simptomatic	Eliminare agitație psihomotorie Normalizarea respirației Normalizarea hemodinamicii etc.

Specificitatea medicamentelor în raport cu substanțele toxice active scade în următoarea ordine: etiotrop - patogenetic - simptomatic. În aceeași secvență, eficacitatea mijloacelor utilizate scade. Medicamentele etiotrope, administrate la timp și în doza potrivită, uneori elimină aproape complet manifestările de intoxicație. Remediile simptomatice elimină doar manifestările individuale de otrăvire, facilitează cursul acesteia (Tabelul 2).

Tabelul 2. Diferențele efectelor așteptate din utilizarea terapiei etiotrope, patogenetice și simptomatice pentru intoxicația acută

Facilităţi	Efectul scontat	Exemple de
Etiotrop	eliminarea sau eliminarea tuturor manifestărilor de intoxicație	Eliminarea (sau prevenirea completă a dezvoltării) semnelor de otrăvire cu cianură cu introducerea în timp util a formatorilor de metemoglobină (nitrit de sodiu, dimetilaminofenol)
Patogenetic	Slăbirea nămolului eliminarea manifestărilor de intoxicație, care se bazează pe acest fenomen patogenetic	Ameliorarea temporară a stării (eliminarea parțială a semnelor de hipoxie cerebrală) a celor afectați de substanțe asfixiante (clor) în timpul inhalării oxigenului
roșie	Slăbirea sau eliminarea unei manifestări separate de intoxicație	Eliminarea sindromului convulsivant cauzat de compuși organofosforici cu doze mari de diazepam

În toxicologie, termenul terapie etiotropică este identic cu termenul antidot (antidot).

Antidotul (de la Antidotum, „dat împotriva”) este un medicament utilizat în tratamentul otrăvirii și care contribuie la neutralizarea otrăvii sau la prevenirea și eliminarea efectului toxic cauzat de aceasta (VM Karasik, 1961).

1.1. Istoria problemei.

În vechea medicină, multe boli erau considerate otrăvire și, prin urmare, medicamentele eficiente împotriva lor erau numite antidoturi. De obicei, prin otrăvuri se înțelegea tot ceea ce cauzează boli, inclusiv infecții necunoscute la acel moment. Conceptele mecanismelor de acțiune ale otrăvurilor până la sfârșitul secolului al XVIII-lea s-au diferit și de cele moderne. Intoxicația a fost considerată ca urmare a deteriorării mecanice a organelor de către particulele invizibile de otravă. Ideea că există substanțe care au o claritate invizibilă care rănește un corp viu a fost ulterior „întărită” de faptul că examinarea microscopică a diferitelor săruri a dezvăluit cristale în formă de săbii, sulițe etc. Astfel de idei au determinat utilizarea substanțelor ca antidoturi care ar putea înmuia acțiunea otrăvitoare. Acesta este motivul pentru care medicii au prescris atât de des emolienți - grăsimi și mucus pentru otrăvire, cum ar fi arsenul. Astfel de antidoturi au fost creditate cu capacitatea de a oferi nu numai efecte locale, ci și benefice în timpul resorbției.

O altă viziune comună a otrăvirii s-a bazat pe teoria umorală a patologiei. În clasificarea otrăvurilor propuse de Galen, s-au distins grupuri de otrăvuri de răcire, încălzire și descompunere și substanțe care, conform punctelor de vedere ale teoriei umorale, ar putea restabili echilibrul calităților perturbate în corp: cald împotriva frigului curent - un remediu cald - împotriva opiului - produs rece).

Se credea că antidotul ar trebui să expulzeze otravă din corp, deoarece tulburarea în sănătate este cauzată de eliminarea unor substanțe cauzatoare de boli. Această viziune este asociată cu utilizarea pe scară largă a medicamentelor care induc vărsături, transpirații, salivație. Cea mai importantă măsură terapeutică de mai multe secole a fost sângerarea.

Ar trebui menționate antidoturile care au fost atribuite puterii zânelor de secole. Așa au fost faimoasele teriaki - antidoturi ale Evului Mediu și ale Renașterii. Compoziția teriak a inclus numeroase componente (până la 200) de cea mai incredibilă natură. Metoda de preparare a acestora a fost păstrată secretă și a durat mult timp, deoarece poțiunea trebuia „infuzată”.

Istoria modernă a antidoturilor a început în secolul al XIX-lea, când, odată cu dezvoltarea chimiei și introducerea experimentului în practica cercetării medicale, dezvoltarea acestor medicamente a devenit științifică.

2. Caracteristicile antidoturilor moderne

De fapt, orice antidot este o substanță chimică destinată administrării înainte, în momentul sau după ce toxicul intră în organism, adică un coergist, a cărui proprietate obligatorie ar trebui să fie antagonismul cu otrava. Antagonismul nu este niciodată absolut, iar severitatea acestuia depinde semnificativ de secvența de administrare a substanțelor, de dozele acestora și de timpul dintre injecții. Foarte des, antagonismul este unilateral: unul dintre compuși slăbește efectul asupra corpului celuilalt, dar nu și invers. Astfel, inhibitorii reversibili ai colinesterazei, atunci când sunt administrați profilactic, slăbesc efectul substanțelor organofosforice, dar substanțele organofosforice nu sunt antagoniști ai inhibitorilor reversibili. În acest sens, antidoturile sunt introduse în practică după o selecție atentă a momentului optim și a dozelor de administrare pe baza unui studiu aprofundat al toxicocineticii otrăvurilor și al mecanismelor acțiunii lor toxice.

În prezent, antidoturile au fost dezvoltate numai pentru un grup limitat de toxici. În conformitate cu tipul de antagonism al toxicului, acestea pot fi clasificate în mai multe grupuri (tabelul 3).

Tabelul 3. Antivenenii utilizați în practica clinică

Tip antagonism	Antidoturi	Toxicant
1. chimic	EDTA, unitiol etc. Co-EDTA și altele. acid azotat Na nitrit de amil dietilaminofenol anticorpi și Fab- fragmente	metale grele cianuri, sulfuri glicozide paraquat
imic	oxigen reactivatoare KhE reversibil. inhiba. Heh piridoxină albastru de metil	hidrazină formatori de methemoglobină
3. Fiziologic	atropină etc. aminostigmină etc. sibazon etc. flumazenil naloxonă	FOS, carbamați anticolinergice, TAD, antipsihotice GABA-litic benzodiazepine
4. Modificare metabolism	tiosulfat de Na acetilcisteina 4-metilpirazol	acetaminofen metanol, etilen glicol

2.1. Scurtă descriere a mecanismelor de acțiune antidot

Următoarele mecanisme ale relațiilor antagonice dintre două substanțe chimice se disting de obicei:

1. chimice;

2. Biochimic;

3. Fiziologic;

4. Pe baza modificării proceselor metabolice xenobiotice.

Antidoturi cu antagonism chimic se leagă direct de toxici. Acest lucru neutralizează otravă care circulă liber.

Antagoniști biochimici înlocuiește toxicul de la conexiunea sa cu biomoleculele țintă și restabilește cursul normal al proceselor biochimice din organism.

Antidoturi fiziologice, de regulă, acestea normalizează conducerea impulsurilor nervoase în sinapse care au fost atacate de toxici.

Modificatori ai metabolismului preveni transformarea xenobioticului în metaboliți foarte toxici sau accelerează biodetoxifierea substanței.

2.1.1. Antidoturi care leagă un toxic (antagoniști chimici)

În secolul al XIX-lea, se credea că domeniul de acțiune al antidoturilor bazat pe capacitatea de a interacționa chimic cu un toxic este limitat. Se credea că antidoturile pot fi benefice numai în cazurile în care otrava se află încă în canalul intestinal, dar dacă a reușit să pătrundă în sistemul circulator, atunci toate mijloacele de acest fel sunt inutile. Abia în 1945, Thompson și colegii săi au reușit să creeze un mijloc care să neutralizeze un toxic în mediul intern al corpului și să respingă presupunerea greșită. Medicamentul creat a fost 2,3-dimercaptopropanol - anti-Lewisite britanic (BAL).

În prezent, antidoturile cu antagonism chimic sunt utilizate pe scară largă în practica de a ajuta persoanele otrăvite.

2.1.1.1. Interacțiune chimică directă

Antidoturile acestui grup sunt asociate direct cu substanțele toxice. În acest caz, sunt posibile următoarele:

Neutralizarea chimică a unui toxic care circulă liber;

Formarea unui complex cu toxicitate redusă;

Eliberarea structurii receptorului de la conexiunea cu toxicul;

Eliminarea accelerată a toxicului din organism datorită „levigării” acestuia din depozit.

Aceste antidoturi includ gluconatul de calciu, utilizat pentru otrăvirea cu fluor, agenți de chelare utilizați pentru intoxicația cu metale grele și Co-EDTA și hidroxicobalamina, care sunt antidoturi cu cianură. Printre mijloacele acestui grup se numără și anticorpii monoclonali care leagă glicozidele cardiace (digoxină), FOS (soman), toxine (toxina botulinică).

Agenți chelatori - agenți de complexare(poza 1) .

Figura 1. Structura unor agenți de complexare

Aceste fonduri includ un grup mare de substanțe care mobilizează și accelerează eliminarea metalelor din organism prin formarea de complexe solubile în apă, cu un nivel scăzut de toxicitate, care sunt ușor excretate prin rinichi (Figura 2).

Figura 2. Mecanismul acțiunii antidotului agentului de complexare (BAL) în caz de otrăvire cu metal (Me)

După structura lor chimică, agenții de complexare sunt clasificați în următoarele grupe:

1. Derivați ai acizilor policarboxilici poliaminici (EDTA, pentacid etc.);

2. Ditioli (BAL, unitiol, 2,3-dimercaptosuccinat);

3. Monotioli (d-penicilamină, N-acetilpenicilamină);

4. Diverse (desferrioxamină, albastru prusian etc.).

Derivații acizilor policarboxilici poliaminici se leagă activ de plumb, zinc, cadmiu, nichel, crom, cupru, mangan și cobalt. Agenții de complexare a ditiolului sunt utilizați pentru îndepărtarea arsenului, mercurului, antimoniului, cobaltului, zincului, cromului, nichelului din corp (tabelul 4)

Tabelul 4. Afinitatea predominantă a agenților de complexare pentru unele metale

Compușii monotiol formează cu metale complexe mai puțin puternice decât compușii ditiol, dar spre deosebire de aceștia din urmă, sunt absorbiți în tractul gastro-intestinal și, prin urmare, pot fi administrați pe cale orală. Desferrioxamina leagă fierul selectiv, iar albastrul prusian (ferocianat de potasiu) leagă taliul.

Preparate care conțin cobalt. Se știe că cobaltul formează legături puternice cu ionul cian. Acest lucru a făcut posibilă testarea sărurilor metalice (clorură de cobalt) ca antidot pentru otrăvirea cu cianură. S-a obținut un efect pozitiv. Cu toate acestea, compușii anorganici de cobalt au o toxicitate ridicată, prin urmare, o gamă terapeutică mică, ceea ce îl face discutabil pentru utilizarea lor în practica clinică. Situația s-a schimbat după ce studiile pe animale au arătat eficacitatea hidroxicobalaminei pentru tratamentul otrăvirii cu cianură de potasiu. Medicamentul este foarte eficient, ușor toxic, dar scump, ceea ce a necesitat căutarea altor compuși. Printre agenții testați s-au numărat acetat, gluconat, glutamat, histidinat de cobalt și EDTA de cobalt. Cel mai puțin toxic și eficient a fost ultimul medicament (Paulet, 1952), care este utilizat în unele țări în practica clinică (Figura 3).

Figura 3. Interacțiunea Co-EDTA cu ionul cianogen

Anticorpi împotriva substanțelor toxice. Pentru majoritatea toxicilor, nu s-au găsit antidoturi eficiente și bine tolerate. În acest sens, a apărut ideea creării unei abordări universale a problemei dezvoltării antidoturilor care leagă xenobioticele, pe baza producerii de anticorpi împotriva acestora. Teoretic, această abordare poate fi utilizată în caz de intoxicație cu orice toxic, pe baza căruia poate fi sintetizat un antigen complex (a se vedea secțiunea „Imunotoxicitate”). Cu toate acestea, în practică, există restricții semnificative privind utilizarea anticorpilor (inclusiv a celor monoclonali) pentru tratamentul și prevenirea intoxicației. Acest lucru se datorează:

Dificultatea (uneori insurmontabilă) de a obține seruri imune cu afinitate ridicată, cu un titru ridicat de anticorpi împotriva toxicului;

Dificultate tehnică în izolarea IgG foarte purificate sau a fragmentelor Fab ale acestora (o parte a moleculei de proteină a imunoglobulinei implicată direct în interacțiunea cu antigenul);

- „mol pe mol” - interacțiunea unui toxic și a unui anticorp (în caz de toxicitate moderată a unui xenobiotic, în caz de intoxicație severă, va fi necesară o cantitate mare de anticorpi pentru a-l neutraliza);

Nu întotdeauna efectul benefic al anticorpilor asupra toxicocineticii xenobiotice;

Metodele limitate de administrare a anticorpilor;

Imunogenitatea anticorpilor și capacitatea de a provoca reacții alergice acute.

În prezent, experimentul a arătat posibilitatea de a crea antidoturi pe principiul luat în considerare pentru unii compuși organofosfați (soman, malation, fosfacol), glicozide (digoxină), dipiridili (paraquat) etc. Cu toate acestea, în practica clinică, medicamentele s-au dezvoltat pe acest sunt utilizate în principal în caz de otrăvire cu toxine de natură proteică (toxine bacteriene, veninuri de șarpe etc.).

2.1.1.2. Neutralizare chimică indirectă.

Unele substanțe nu intră în interacțiune chimică cu un toxic atunci când sunt introduse în organism, ci extind semnificativ zona receptorilor „tăcuți” pentru otravă.

Aceste antidoturi includ formatori de methemoglobină - antidoturi la cianuri și sulfuri, în special: nitrit de sodiu, nitrit de amil, 4-metilaminofenol, 4-etilaminofenol (anticianogen) etc. Aceste substanțe oxidează starea de fier trivalent feros a hemoglobină.

După cum știți, principalul mecanism al acțiunii toxice a cianurilor și sulfurilor care intră în sânge este pătrunderea în țesuturi și interacțiunea cu fierul feric al citocrom oxidazei, care își pierde activitatea fiziologică (vezi secțiunea „Mecanismul de acțiune”). Acești toxici nu reacționează cu fierul în stare bivalentă (hemoglobină). Dacă o persoană otrăvită este introdusă rapid în cantitatea necesară de agent formator de methemoglobină, atunci methemoglobina rezultată (fierul trivalent) va interacționa chimic cu otrăvurile, legându-le și împiedicându-le să pătrundă în țesuturi. Mai mult, concentrația de toxici liberi în plasma sanguină va scădea și vor apărea condiții pentru distrugerea legăturii reversibile a sulfurii și / sau ionului cian cu citocrom oxidaza (Figura 4).

Figura 4. Mecanismul de acțiune antidot al formatorilor de metemoglobină (NaNO 2) în otrăvirea cu cianură

2.1.2. Antagonism biochimic

Procesul toxic se dezvoltă ca urmare a interacțiunii unui toxic cu molecule (sau complexe moleculare) - ținte. Această interacțiune duce la o încălcare a proprietăților moleculelor și pierderea activității lor fiziologice specifice. Substanțele chimice care distrug legătura „toxic-țintă” și astfel restabilesc activitatea fiziologică a moleculelor semnificative biologic (complexe moleculare) sau previn formarea unei astfel de legături pot fi utilizate ca antidoturi.

Acest tip de antagonism stă la baza activității antidotului oxigenului în caz de otrăvire cu monoxid de carbon, reactivatori ai colinesterazei și inhibitori reversibili ai colinesterazei în caz de otrăvire cu FOS, fosfat piridoxal în caz de otrăvire cu hidrazină și derivații săi.

Oxigenutilizat pentru intoxicația cu diverse substanțe, dar este un antidot specific pentru monoxidul de carbon. Monoxidul de carbon (monoxidul de carbon) are o afinitate mare pentru glanda bivalentă a hemoglobinei, cu care formează un complex puternic, deși reversibil - carboxihemoglobina. Carboxihemoglobina nu este capabilă să îndeplinească funcțiile de transport al oxigenului. Oxigenul concurează cu monoxidul de carbon pentru legarea cu hemoglobina și, la presiune parțială ridicată, îl deplasează:

Relația dintre conținutul de carboxihemoglobină din sânge și presiunea parțială a O 2 și CO este exprimată prin ecuația Holden:

СОHb / О 2 Hb \u003d (m) pCO / pO 2

Datorită afinității mari a hemoglobinei pentru CO (de 240 de ori mai mare decât pentru O 2), este necesar un conținut ridicat de oxigen în aerul inhalat pentru a reduce rapid conținutul de carboxihemoglobină din sânge. Un efect pronunțat poate fi obținut cu oxigenarea hiperbară:

21% O 2 în aerul inhalat \u003d 0,3 ml O 2/100 ml sânge

100% О 2 în aer inhalat \u003d 2 ml О 2/100 ml sânge

2 ATM O 2 în aerul inhalat \u003d 4,3 ml O 2/100 ml sânge

Deoarece CO se leagă nu numai de hemoglobină, ci și de mioglobina mușchiului inimii, citocromilor tisulari, se crede că efectul Holden este valabil și pentru acești receptori de CO.

Reactivatori colinesterazici. Compușii organofosfați, care includ unii agenți de război chimici, insecticide și produse farmaceutice, sunt inhibitori competitivi ai colinesterazelor. Cu intoxicația ușoară cu aceste substanțe, activitatea enzimelor este inhibată cu mai mult de 50%, iar cu intoxicația severă - cu mai mult de 90%. Inactivarea colinesterazelor duce la acumularea de acetilcolină otrăvită în sânge și țesuturi, care, acționând asupra receptorilor colinergici, perturbă conducerea normală a impulsurilor nervoase în sinapsele colinergice. Interacțiunea FOS cu centrul activ al enzimei are loc în două etape. În prima etapă (care durează diferite FOS de la câteva minute până la ore), complexul rezultat este reversibil. Pe al doilea, se transformă într-un complex ireversibil puternic („îmbătrânire” a colinesterazei fosforilate). Există substanțe, în special, care conțin o grupă oximă în moleculă (Figura 5), \u200b\u200bcapabilă să distrugă complexul reversibil al enzimei OPC (prima etapă de interacțiune), adică defosforilat colinesterază. Oximele utilizate cu succes în practica clinică de asistare a FOS otrăvit: pralidoximă (2PAM), dipiroximă (TMB-4), toxogonină (LuH6) etc., se numesc reactivatori de colinesterază. Aceste medicamente sunt ineficiente pentru intoxicația cu substanțe care determină o „îmbătrânire” rapidă a enzimei inhibate (soman) și sunt practic ineficiente pentru intoxicația cu carbamați - inhibitori reversibili ai colinesterazei.

Figura 5. Structura unor reactivatori de colinesterază (A) și o diagramă a mecanismului acțiunii lor antidot (B). E - colinesterază

Conform unor date, oximele pot intra într-o reacție chimică cu FOS care circulă liber în sânge și, prin urmare, acționează ca antagoniști chimici ai toxicilor.

Inhibitori reversibili ai colinesterazei. Pentru a preveni otrăvirea cu FOS, care în cele din urmă se leagă ireversibil de colinesterază (vezi mai sus), se utilizează un alt grup de inhibitori enzimatici, care formează un complex reversibil cu centrul său activ. Aceste substanțe, aparținând clasei carbamaților (Figura 6), sunt, de asemenea, compuși foarte toxici. Dar atunci când sunt utilizate în scopuri profilactice în doze recomandate (inhibarea activității colinesterazei cu 50-60%) împreună cu anticolinergice (vezi mai jos), acestea cresc semnificativ rezistența organismului la FOS. Acțiunea protectoare a carbamaților se bazează pe capacitatea de a „ecrana” centrul activ al colinesterazei (de către inhibitorul reversibil în sine și o cantitate în exces de substrat - acetilcolina, care se acumulează în fanta sinaptică) din interacțiunea ireversibilă cu FOS. Substanțele precum fizostigmina, galantamina, piridostigmina, aminostigmina etc. pot fi utilizate ca componente ale formulărilor de protecție. Substanțele care pot pătrunde în bariera hematoencefalică au cea mai mare activitate.

Figura 6. Structura inhibitorilor reversibili ai colinesterazei

Priridoxina... În otrăvirea acută severă cu hidrazină și derivații săi în țesuturi, conținutul de fosfat piridoxal scade brusc. Efectul se bazează pe capacitatea hidrazinei de a interacționa cu gruparea aldehidă a piridoxalului pentru a forma piridoxalgilrazonă (Figura 7).

Figura 7. Schema de interacțiune a piridoxalului cu hidrazina

Piridoxalhidrazona este un inhibitor competitiv al piridoxal kinazei, un produs farmaceutic care activează fosforilarea piridoxalului. Fosfatul piridoxal este un cofactor de peste 20 de enzime, a cărui activitate, când este intoxicată cu hidrazină, scade, de asemenea, semnificativ. Printre acestea se numără transaminazele, decarboxilazele aminoacizilor, amina oxidazele etc. Metabolismul GABA, un neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central, este deosebit de afectat. Piridoxina este un antagonist al hidrazinei care acționează asupra corpului. Când o persoană otrăvită este introdusă în organism în scopuri terapeutice, această substanță, transformându-se în piridoxal, poate înlocui piridoxalhidrazona din legătura cu piridoxal kinaza, restabilindu-i activitatea. Ca urmare, conținutul de fosfat piridoxal din țesuturi este normalizat, multe efecte adverse ale hidrazinei, în special sindromul convulsiv, sunt eliminate.

Albastru de metil.Un alt exemplu de antagonist biochimic este albastrul de metilen, care este utilizat pentru intoxicația cu formatori de methemoglobină. Acest medicament, atunci când este administrat intravenos sub formă de soluție de 1%, crește activitatea metemoglobinei reductaze dependente de NADH și, prin urmare, ajută la reducerea nivelului de methemoglobină din sângele celor otrăviți. Trebuie amintit că, atunci când este administrat în exces, albastrul de metilen în sine poate provoca formarea de methemoglobină.

2.1.3. Antagonism fiziologic.

Mecanismul de acțiune al multor substanțe toxice este asociat cu capacitatea de a perturba conducerea impulsurilor nervoase în sinapsele centrale și periferice (vezi secțiunile „Mecanism de acțiune”, „Neurotoxicitate”). În cele din urmă, în ciuda particularităților acțiunii, acest lucru se manifestă fie prin supraexcitație, fie prin blocarea receptorilor postsinaptici, hiperpolarizarea persistentă sau depolarizarea membranelor postsinaptice, întărirea sau suprimarea percepției unui semnal reglator prin structuri inervate. Substanțele care au asupra sinapselor, a căror funcție este perturbată de un toxic, opusul unui toxic, poate fi atribuită numărului de antidoturi cu antagonism fiziologic. Aceste medicamente nu intră în interacțiune chimică cu otrava, nu o îndepărtează de legătura sa cu enzimele. Efectul antidot se bazează pe: un efect direct asupra receptorilor postsinaptici sau o modificare a ratei de rotație a unui neurotransmițător în sinapsă (acetilcolină, GABA, serotonină etc.).

Pentru prima dată, posibilitatea utilizării antidoturilor cu un astfel de mecanism de acțiune a fost stabilită de Schmiedeberg și Koppé (1869), care au izolat muscarina din amanita și au arătat că efectele alcaloidului sunt opuse celor provocate în organism de atropină și că atropina previne și elimină simptomele otrăvirii muscarinice. Mai târziu a devenit cunoscut faptul că atropina atenuează efectele toxice cauzate și de pilocarpină și fizostigmină, iar aceasta din urmă poate, la rândul ei, să slăbească efectele cauzate de dozele toxice de atropină. Aceste descoperiri au servit ca bază pentru formarea doctrinei „antagonismului fiziologic al otrăvurilor” și „antidotelor fiziologice”. Este clar că specificitatea antidoturilor fiziologice este mai mică decât cea a substanțelor cu antagonism chimic și biochimic. Aproape orice compus care stimulează conducerea unui impuls nervos la o sinapsă va fi eficient într-un grad sau altul în caz de intoxicație cu substanțe care inhibă conducerea impulsului și invers. Deci, anticolinergicele sunt destul de eficiente în caz de otrăvire cu majoritatea colinomimeticelor, iar colinomimeticele, la rândul lor, pot fi utilizate în caz de otrăvire cu substanțe toxice anticolinergice. Este ferm stabilit că severitatea antagonismului observat al unei anumite perechi de toxic și „antidot” variază foarte mult de la foarte semnificativ la minim. Antagonismul nu este niciodată complet. Acest lucru se datorează:

Eterogenitatea receptorilor sinaptici, care sunt afectați de un toxic și antivenin;

Afinitate inegală și activitate intrinsecă a substanțelor pentru diferite subpopulații de receptori;

Diferențe în disponibilitatea sinapselor (centrale și periferice) pentru substanțe toxice și antidoturi;

Particularitățile toxicității și farmacocineticii substanțelor.

Cu cât efectul toxicului și antidotului asupra biosistemelor coincide mai mult în spațiu și timp, cu atât antagonismul dintre ele este mai pronunțat.

Utilizat în prezent ca antidot fiziologic (Figura 8):

Atropina și alte anticolinergice pentru otrăvirea cu compuși organofosforici (clorofos, diclorvos, fosfacol, sarin, soman etc.) și carbamați (proserină, baigon, dioxacarb etc.);

Galantamina, priridostigmina, aminostigmina (inhibitori reversibili ai ChE) pentru otrăvirea cu atropină, scopolamină, BZ, ditran și alte substanțe cu activitate anticolinergică (inclusiv antidepresive triciclice și unele neuroleptice);

Benzodiazepine, barbiturice pentru intoxicația GABA-litică (bicuculină, norbornan, biciclofosfați, picrotoxinină etc.);

Flumazenil (antagonist al receptorilor GABA A-benzodiazepine) pentru intoxicația cu benzodiazepine;

Naloxona (un antagonist competitiv al receptorilor µ opioizi) este un antidot al analgezicelor narcotice.

Mecanismele de acțiune ale antidoturilor fiziologice sunt determinate de activitatea lor farmacologică (a se vedea secțiunile relevante din manualele de farmacologie). Cu toate acestea, dozele și schemele de utilizare a substanțelor ca antidot diferă uneori semnificativ de cele recomandate pentru utilizarea în alte tipuri de patologie. Astfel, doza maximă zilnică de atropină pentru un adult este de 1 mg. În caz de intoxicație severă cu FOS, medicamentul trebuie administrat uneori mult timp, intravenos, în doză totală de peste 100 mg pe zi.

Figura 8. Structura unor antidoturi

2.1.4. Antidoturi care modifică metabolismul xenobioticelor.

După cum știți, mulți xenobiotici suferă transformări metabolice în organism. De regulă, acest lucru este asociat cu formarea de produse care diferă semnificativ în ceea ce privește toxicitatea de substanțele originale, atât în \u200b\u200bdirecția scăderii sale, cât și, uneori, și în direcția creșterii. Accelerarea metabolismului xenobioticelor detoxificate și inhibarea conversiei substanțelor supuse bioactivării este una dintre posibilele abordări ale dezvoltării antidoturilor. Ca mijloc de modificare a metabolismului, pot fi utilizate medicamente care modifică activitatea enzimelor din prima și a doua fază a metabolismului: inductori și inhibitori ai enzimelor microsomale, activatori ai proceselor de conjugare, precum și substanțe care modifică activitatea enzimelor destul de specifice și, prin urmare, sunt active numai în caz de intoxicație cu substanțe foarte specifice.

Medicamentele utilizate în practica asistenței otrăvitului pot fi atribuite unuia dintre următoarele grupuri:

A. Accelerarea detoxifierii.

Tiosulfat de sodiu - utilizat pentru otrăvirea cu cianuri;

Benzanal și alți inductori ai enzimelor microsomale - pot fi recomandați ca mijloc de prevenire a deteriorării substanțelor toxice organofosforice;

Acetilcisteina și alți precursori ai glutationului sunt folosiți ca antidoturi medicinale pentru otrăvirea cu dicloroetan, alți hidrocarburi clorurate, acetaminofen.

B. Inhibitori ai metabolismului.

Alcool etilic, 4-metilpirazol - antidoturi la metanol, etilen glicol.

Tiosulfat de sodiu. Instalat. Una dintre modalitățile de transformare a cianurilor în organism este formarea compușilor tiocianat atunci când interacționează cu substanțe endogene care conțin sulf. Tiocianații rezultați, excretați în urină, sunt de aproximativ 300 de ori mai puțin toxici decât cianurile.

Figura 9. Mecanisme prospective de formare a compușilor tiocianat în corpul celor otrăviți de cianură

Adevăratul mecanism de formare a compușilor tiocianat nu a fost pe deplin stabilit (Figura 9), dar s-a demonstrat că odată cu introducerea tiosulfatului de sodiu, viteza procesului crește de 15 - 30 de ori, ceea ce este motivul pentru oportunitatea utilizării substanței ca antidot suplimentar (în plus față de medicamentele discutate mai sus) cu otrăvire cu cianură.

Acetilcisteina

Acetilcisteina. Se știe că unele substanțe sunt metabolizate pentru a forma intermediari reactivi, a căror interacțiune cu biomoleculele este responsabilă pentru efectul lor toxic. Acestea includ, în special, acetaminofen. Procesul toxic se manifestă prin necroza centrilobulară a celulelor hepatice cu dezvoltarea ulterioară a fibrozei. S-a stabilit că unul dintre mecanismele de legare a intermediarilor activi ai unei substanțe este interacțiunea cu glutationul și alte molecule care conțin sulf (Figura 10). În acest sens, pentru prevenirea leziunilor hepatice în caz de otrăvire cu acetaminofen, se recomandă prescrierea precursorilor glutationului și a anumitor tioli, cum ar fi L-cisteina, cisteina și acetilcisteina.

Figura 10. Schema metabolismului acetaminofenului

Etanol. 4-metilpirazol. În corpul uman, alcoolii și, în special, metilul și etilen glicolul, sub influența enzimelor alcool dehidrogenază și aldehidă dehidrogenază sunt transformați în aldehidele corespunzătoare și apoi acizi. Aceste produse metabolice sunt relativ toxice. Odată cu acumularea lor în organismul otrăvitului, se asociază efectele nocive ale intoxicației cu metanol și etilen glicol (Figura 11)

Figura 11. Schema metabolismului alcoolului metilic cu participarea alcoolului dehidrogenazei (ADH) și aldehide dehidrogenazei (ALDH)

Pentru a preveni formarea de produse toxice ale metabolismului alcoolului în organe și țesuturi, se recomandă utilizarea fie a inhibitorilor ADH (4-metilpirozol), fie a alcoolului etilic, care are o afinitate mai mare pentru enzime decât alcoolii toxici și formează produse care sunt asimilat de țesuturi (ion acetat) în timpul biotransformării ....

2.2. Utilizarea antidotului

Deoarece orice antidot este același produs chimic cu toxicul împotriva căruia este utilizat, de regulă, acesta nu posedă un antagonism complet cu toxicul, administrarea prematură, doza greșită de antidot și un regim incorect pot afecta negativ starea victimei . Încercările de a corecta metodele recomandate de utilizare a antidoturilor concentrându-se asupra stării victimei la patul său sunt permise numai pentru un specialist cu înaltă calificare, cu o vastă experiență în utilizarea unui anumit antidot. Cea mai frecventă greșeală asociată cu utilizarea antidoturilor se datorează unei încercări de creștere a eficacității acestora prin creșterea dozei administrate. Această abordare este posibilă numai cu utilizarea anumitor antagoniști fiziologici, dar chiar și aici există limitări severe limitate de tolerabilitatea medicamentului. În condiții reale, la fel ca pentru multe alte medicamente etiotrope, regimul antidot este preliminar elaborat într-un experiment și abia atunci este recomandat pentru îngrijirea practică a sănătății. Elaborarea regimului corect de utilizare a drogurilor este un element esențial în dezvoltarea și selectarea unui antidot eficient. Deoarece unele tipuri de intoxicații sunt rare, uneori este nevoie de mult timp până când strategia optimă de utilizare a medicamentului poate fi în cele din urmă formată în clinică.

Formele de dozare și schemele de utilizare a principalelor antidoturi sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Forme de dozare și scheme pentru utilizarea unor antidoturi

ANTIDOTE	FORMA DE DOZARE. MOD DE CERERE
nitrit de amil, nitrit de propil	fiole de 0,5 ml pentru inhalare. Otravire cu cianura
antician	fiole de 1,0 ml dintr-o soluție de 20%; intravenos, 0,75 ml intramuscular. Otravire cu cianura
sulfat de atropină	fiole de 1,0 ml dintr-o soluție 0,1%; intravenos, intramuscular. În caz de intoxicație cu FOS, doza inițială este de 2 - 8 mg, apoi 2 mg la fiecare 15 minute până la fenomenele de reatropinizare. Intoxicație cu FOS, carbamați
desferrioxamină (desferală)	pulbere 500 mg într-un flacon pentru prepararea soluției injectabile. Pentru otrăvirea severă cu săruri de fier, se administrează intravenos 15 mg / kg / h
anticorpi FAB specifici digoxinei	pulbere în flacoane. Conținutul unei sticle leagă 0,6 mg digoxină.
dipiroximă	fiole de 1,0 ml dintr-o soluție de 15%, intramuscular, intravenos. Puteți repeta introducerea la fiecare 3 până la 4 ore sau puteți oferi o perfuzie intravenoasă continuă de 250-400 mg / h. Otravire cu FOS
dicobolt sare EDTA	fiole de 20 ml dintr-o soluție de 1,5% intravenos, picură încet. Otravire cu cianura
dimercaprol (BAL)	fiole de 3 ml soluție 10%. Se injectează 3 - 5 mg / kg la fiecare 4 ore intramuscular timp de 2 zile, apoi 2-3 mg / kg la fiecare 6 ore timp de 7 zile. Otrava cu arsen, plumb, mercur
albastru de metil	fiole de 20 ml sau flacoane de 50 √ 100 ml de soluție 1% în soluție de glucoză 25% („cromosmon”). În caz de otrăvire cu cianuri, formatori de metemoglobină (anilină, nitriți, nitrobenzen etc.)
naloxonă	fiole de 1,0 ml soluție 0,1%. Doza inițială este de 1-2 mg pe cale intravenoasă, intramusculară, subcutanată. Reapuneți în caz de reapariție a manifestărilor de otrăvire cu analgezice narcotice
nitrat de sodiu	fiole de 10 - 20 ml dintr-o soluție de 2%, intravenos, picură. Otravire cu cianura
tiosulfat de sodiu	fiole de 10 - 20 ml dintr-o soluție de 30%, intravenos. Otravire cu cianuri, compusi de mercur, arsenic, formatori de methemoglobina
penicilamina	la capsule de 125 - 250 mg, comprimate de 250 mg. Introduceți 1 g pe zi, împărțit în 4 doze. Înăuntru înainte de mese. Intoxicarea cu plumb, arsen
clorhidrat de piridoxină	fiole de 3 - 5 ml soluție 5%, intramuscular, intravenos cu intoxicație cu hidrazină
pralidoxima (2-PAM)	perfuzie intravenoasă continuă 250 - 400 mg / h. Intoxicarea cu FOS
tetacin calciu (DTPA)	fiole de 20 ml de soluție 10%, picurare intravenoasă în soluție de glucoză 5%. Otravire cu mercur, arsenic, plumb
	fiole de 5 ml soluție 5%, intramuscular 1 ml la 10 kg greutate corporală la fiecare 4 ore în primele 2 zile, la fiecare 6 ore în următoarele 7 zile. Otrăvire cu arsen, mercur, lewisite
fizostigmină	1 mg / ml soluție pentru injecție intramusculară sau intravenoasă. Doza inițială este de 1 mg. Se reapune în caz de reapariție a manifestărilor de otrăvire cu medicamente M-colinolitice
flumazenil	fiole de 500 mcg în 5 ml. Doza inițială este de 0,2 mg intravenos. Doza se repetă până la restabilirea conștiinței (doza totală maximă este de 3 mg). Otravire cu benzodiazepine. A nu se administra pacienților cu sindrom convulsiv și la predarea antideprasantelor triciclice!
	doza inițială este calculată pentru a atinge un nivel de etanol în sânge de cel puțin 100 mg / 100 ml (42 g / 70 kg) - sub formă de soluție de 30% pe cale orală, 50-100 ml; sub forma unei soluții de 5% intravenos. Otravire cu metanol, etilen glicol
	injectați 50 - 75 mg / kg / zi intramuscular sau intravenos în 3 - 6 doze timp de 5 zile; după o pauză, repetați cursul. Otravire cu plumb si alte metale

3. Dezvoltarea de noi antidoturi.

Motivul creării unui antidot eficient este fie descoperirea accidentală a faptului antagonismului substanțelor, fie un studiu intenționat și aprofundat al mecanismelor de acțiune ale toxicului, caracteristicile toxicocineticii acestuia și stabilirea pe această bază a posibilității de modificare chimică a toxicității. În orice caz, până la găsirea unui antagonist relativ activ, procesul de dezvoltare a antidoturilor este dificil.

După identificarea antagonistului, planificarea și efectuarea unor studii țintite, uneori pe termen lung, cu privire la alegerea dintr-un număr mare de analogi ai substanței originale a unor astfel de fonduri care îndeplinesc cel mai bine cerințele:

Eficiență ridicată,

Bună toleranță,

Ieftinătate.

Un exemplu al acestei abordări este dezvoltarea de antidoturi pentru compuși de arsenic și organo-arsenic. Primul dintr-o serie de medicamente din acest grup a fost dimercaptopropanolul (BAL - anti-Luisit britanic), o substanță dezvoltată de grupul Thompson în timpul celui de-al doilea război mondial din Marea Britanie. Substanța este un ditiol chelator solubil în grăsimi, destul de toxic, dar care leagă activ arsenicul, care face parte din structura substanței otrăvitoare lewisite. Cei mai târziu introduși în practică acidul 2,3-dimercaptosuccinat și acidul dimercaptopropanesulfonic conțin, de asemenea, grupări disulfură în moleculă, dar sunt mai solubili în apă (prin urmare, mai convenabili pentru utilizare) și compuși mai puțin toxici. Însăși ideea utilizării ditiolilor ca antidoturi pentru substanțele care conțin arsenic s-a născut din ideea mecanismelor de acțiune a lewisite, și anume, capacitatea sa de a interacționa cu grupări disulfidice ale moleculelor biologice.

3.1. Marca de eficiență.

Evaluarea eficacității medicamentelor considerate potențiale antidoturi poate fi efectuată în experimente in vitro și in vivo.

3.1.1. Experimente in vitro

Unele proprietăți ale antidoturilor pot fi evaluate in vitro... Acest lucru este valabil mai ales pentru medicamente, care se bazează pe antagonismul chimic și biochimic.

Astfel, în experimentele cu obiecte biologice simple (protozoare, crustacee primitive, culturi celulare etc.), este posibil să se verifice eficiența agenților de chelare în raport cu anumite metale. La prima vedere, activitatea antidot a acestor medicamente poate fi prezisă și pe baza conceptelor teoretice ale formării legăturii de coordonare corespunzătoare, analizei valorilor constantelor de stabilitate ale complexului chelator-metal. Cu toate acestea, după cum subliniază Jokel și Kostenbauder, eficacitatea agentului de complexare este determinată, pe lângă afinitatea sa pentru metal, și prin solubilitatea sa în apă, lipofilicitatea și capacitatea de a se acumula în locurile celulei în care se acumulează metalele, prin alte caracteristici ale interacțiunii complexonului cu biosistemele. În acest sens, experimentele cu obiecte biologice simple pot fi un element important al evaluării preliminare a medicamentelor înainte de o examinare detaliată. in vivo.

Activitatea unor antidoturi este asociată cu un efect inhibitor asupra enzimelor. În acest sens, devine posibilă examinarea substanțelor prin analizarea proprietăților lor inhibitoare. Astfel, este posibil, în special, să se evalueze eficacitatea inhibitorilor reversibili ai colinesterazei (ChE) ca componente potențiale ale formulărilor de antidot profilactic pentru leziunile OPC sau antidoturi terapeutice pentru otrăvirea anticolinergică. Se pot face cercetări utile in vitro pentru a evalua eficacitatea reactivatoarelor colinesterazice. În astfel de experimente, se studiază cinetica restaurării activității enzimelor inhibate de diferiți OP. În astfel de experimente a fost posibil să se stabilească fenomenul bifazic în acțiunea FOS asupra enzimei, să se determine caracteristicile ratei de „îmbătrânire” și reactivare spontană (spontană) a ChE și să se selecteze medicamente eficiente pentru utilizare în clinică. Avantajul unor astfel de studii este nu doar simplitatea obținerii unei cantități mari de date importante, ci și capacitatea de a lucra cu acetilcolinesteraza umană, ceea ce simplifică procesul de extrapolare a datelor experimentale la condițiile practicii clinice.

Pentru a caracteriza antidoturile cu antagonism fiziologic, experimente in vitro nu întotdeauna informativ. Cu toate acestea, într-un număr de cazuri, antagoniști eficienți ai unui toxic pot fi găsiți în experimente cu organe izolate care conțin receptori pentru unul sau alt neurotransmițător. Experimente de acest fel au fost efectuate pe scară largă în evaluarea anticolinergicelor ca potențiali antidoturi pentru agenții toxici organofosfatici.

Se pot obține date importante în caracterizarea antidotelor care concurează cu substanțele toxice pentru interacțiunea cu bioreceptorii in vitro folosind metode de cercetare radioligand.

Cu toate acestea, experimente in vitro nu poate oferi informații exhaustive despre activitatea potențială a mijloacelor studiate. Deci, se știe că formatorii de methemoglobină determină un efect atât asupra acțiunii directe asupra hemoglobinei (fenilhidroxilamină, 4-aminofenol, 4-dimetilaminofenol etc.), cât și după transformările metabolice corespunzătoare din organism (anilina). În acest sens, o simplă comparație a cineticii in vitro formarea de methemoglobină cauzată de exemplu de 4-dimetilaminofenol și o substanță precum anilina nu va oferi informații obiective despre raportul eficacității acestor compuși ca antidoturi pentru otrăvirea cu cianură.

Limitările metodei sunt deosebit de evidente atunci când încercăm să comparăm eficacitatea agenților cu diferite mecanisme de acțiune.

3.1.2. Experimente in vivo.

Înainte de a introduce un antidot în practica clinică, este necesar să se dovedească eficacitatea acestuia în experimente. in vivo... În experimentele pe animale de laborator este posibil să se determine în mod clar condițiile de interacțiune a unui toxic și antivenin, să se selecteze dozele optime, să se ia în considerare caracteristicile temporale ale dezvoltării intoxicației și, prin urmare, să se obțină caracteristici cantitative efectul antidot așteptat. Cercetarea eficienței este un experiment științific tipic care trebuie planificat astfel încât să se obțină cantitatea maximă de informații necesare cu investiția minimă de fonduri. Datele trebuie să fie fiabile și, pentru aceasta, numărul de animale din grupuri trebuie să fie suficient. Alegerea animalelor ar trebui luată în considerare cu atenție, luând în considerare cunoașterea caracteristicilor speciilor obiectului biologic. Este necesar ca efectele toxicului și mecanismele de acțiune ale antidotului să fie aceleași la animalul experimental și la om. Ar trebui să ne străduim să ne asigurăm că secvența de administrare a toxicului și a antidotului în organism imită situația așteptată în condițiile reale de utilizare a antidotului în practică. Un protocol tipic pentru studierea eficacității antidoturilor este prezentat în Tabelul 6.

Tabelul 6. Protocol tipic pentru studiul eficacității antidotului

Animale	Vedere, linie, podea Controale
Toxicant	Mod de administrare Concentraţie Stabilitate
	Mod de administrare Solvent, mai subțire, emulgator Concentraţie Stabilitate
Factorul de timp	Secvența de administrare a otrăvurilor - antidot Timpul dintre injecții Schema de introducere
Indicator de activitate	Semne biochimice ale unui proces toxic Semne hematologice ale unui proces toxic Reacții fiziologice Reacții comportamentale Neurotoxicitate Modificări patologice

Toxicant... Un factor important care influențează proiectarea experimentului este doza de toxic și condițiile de administrare a acestuia. Este posibil să se testeze eficacitatea antiveninului în condițiile unei doze fixe de otravă sau prin determinarea caracteristicilor relației doză-efect (de exemplu, LD 50) la animalele intacte și tratate cu antidot, urmată de compararea valorilor (De exemplu, calcularea factorului de protecție). Avantajul celei de-a doua abordări este că rezultatul obținut se bazează pe un eșantion mare de date și este neambigu. Dezavantajul acestei metode este necesitatea de a folosi un număr mare de animale în experiment. Prin urmare, experimentele sunt efectuate, de regulă, pe rozătoare mici. În contrast, experimentele cu doză fixă \u200b\u200bsunt efectuate pe un număr limitat de animale mari foarte organizate.

Metodologia pentru determinarea parametrilor relației „doză-efect” nu diferă de cea descrisă în secțiunea „Toxicmetrie”. La interpretarea rezultatelor obținute pot apărea dificultăți. Una dintre aceste dificultăți este asociată cu panta inegală a liniilor experimentale de toxicitate în coordonatele „doză logaritmică - letalitate probit” la animalele intacte și protejate antidot (Figura 12).

Figura 12. Variante ale deplasării curbei doză-efect a toxicului (A) atunci când este administrat animalelor tratate cu antidotul (B).

În acest caz, trebuie amintit că factorul de protecție, definit ca raportul LD 50 * / LD 50 (unde LD 50 * este doza letală medie la animalele protejate de antidot), caracterizează eficacitatea antidotului doar la un punct (LD 50). Deoarece cercetătorul este interesat de eficacitatea medicamentului la alte doze eficiente de toxic, factorul de protecție poate deveni o sursă de date fie supraestimate, fie subestimate, în funcție de direcția de divergență a curbelor doză-efect și de condițiile de intoxicație. (doze mari sau mici de expunere).

O modalitate simplă de a rezolva problema este de a găsi o altă caracteristică a eficacității antidotului în funcție de raportul valorilor LD 10 * / LD 90 (LD 10 * este valoarea determinată la animalele protejate). Dacă acest raport este mai mare de 1, eficacitatea antidotului este considerată satisfăcătoare (sunt posibile și alte abordări).

După cum sa indicat deja, factorul de protecție nu este de obicei determinat în experimentele pe animale mari. În astfel de cazuri, se utilizează o metodă în care o doză fixă \u200b\u200bde toxic este administrată atât animalelor intacte, cât și celor protejate antidot. De obicei, doza este aleasă luând în considerare cunoașterea valorii LD 50 (1, 2, 3 și mai mult LD) și eficacitatea așteptată a antidotului. Dificultatea principală a experimentului este de a selecta o astfel de doză de toxic la care să se constate letalitatea maximă posibilă în grupul de control al animalelor, dar în același timp efectul protector al antidotului (dacă există) ar fi clar revelat . Pentru verificarea științifică a rezultatelor obținute, au fost dezvoltate metode parametrice și neparametrice de analiză a datelor statistice. O abordare similară este utilizată pe scară largă în toxicologie, în special în etapele finale de evaluare a eficacității unui medicament în curs de dezvoltare.

Antidot.Alegerea dozei de antidot care urmează să fie dezvoltată este, de regulă, empirică. În fazele incipiente ale studiului, eficacitatea acestuia este evaluată atunci când este administrată animalelor în mai multe doze. În aceste experimente, sunt dezvoltate scheme optime, care sunt corectate în continuare de rezultatele studiilor privind tolerabilitatea medicamentului. În etapele finale, se evaluează eficacitatea regimului recomandat (doza). Calea de administrare a antidotului în studiul său experimental ar trebui să corespundă căii de utilizare în practica clinică.

O caracteristică importantă a medicamentelor este stabilitatea formelor lor de dozare. Preparatele instabile în timpul depozitării, în ciuda eficienței uneori ridicate, nu pot găsi o aplicare largă în practică. Din acest motiv, reactivatorul de colinesterază HI-6 extrem de eficient nu s-a răspândit.

Factorul de timp.Un factor important care influențează eficacitatea antidoturilor este intervalul de timp dintre începutul administrării sale și momentul acțiunii toxicului (vezi conceptele de „combinație”, „succesiune”; secțiunea „Coergism”). Acest lucru este deosebit de important în caz de intoxicație cu substanțe cu acțiune rapidă precum cianuri, compuși organofosforici etc. Prin urmare, atunci când se testează un antidot în curs de dezvoltare, acesta trebuie introdus luând în considerare factorul timp. În timpul studiilor, antidoturile pot fi prescrise înainte de introducerea toxicului, după un anumit timp după toxicitate sau când apar primele semne de intoxicație.

Antidoturile prescrise înainte de contactul cu un toxic sunt numite profilactice. Astfel de mijloace și-au găsit aplicarea în medicina militară. În special, s-au dezvoltat antidoturi profilactice ale OPA (vezi mai sus). Utilizarea lor în scopuri terapeutice este inacceptabilă. Antivenenii utilizați după expunerea la un toxic sunt numiți medicinali. Marea majoritate a antidoturilor existente se numără printre cele medicinale. Condițiile pentru testarea eficacității antiveninului trebuie să corespundă condițiilor pentru care este concepută utilizarea sa într-un mediu real.

Indicator de activitate.În majoritatea studiilor, eficacitatea unui antidot este evaluată prin efectul său asupra supraviețuirii animalelor experimentale otrăvite cu un toxic (vezi mai sus).

Un alt criteriu de eficacitate este adesea durata de viață a unui animal de laborator otrăvit. O creștere semnificativă a indicatorului mărturisește în favoarea eficacității mijloacelor testate.

Este destul de permis să se utilizeze un întreg arsenal de alte tehnici metodologice (metode de cercetare biochimice, fiziologice, morfologice) pentru a evalua eficacitatea antiveninului. Trebuie avut în vedere faptul că, în caz de otrăvire cu mai multe substanțe, nu este posibil să se creeze antidoturi care să protejeze împotriva dozelor letale, cu toate acestea, este foarte posibil să se dezvolte antidoturi care să faciliteze în mod semnificativ evoluția daunelor non-fatale, perioada de spitalizare, reduce probabilitatea de complicații și invaliditate a otrăvitului, crește semnificativ eficacitatea altor mijloace și metode de otrăvire a terapiei. În aceste cazuri, utilizarea metodelor de precizie pentru evaluarea stării funcționale a animalelor de experiment este absolut necesară. La alegerea metodelor biochimice și fiziologice, ar trebui să se țină cont de mecanismul efectului toxic al otrăvirii, de particularitățile patogeniei intoxicației, deoarece în acest caz rezultatele obținute vor fi de un interes deosebit. Așadar, nivelul de methemoglobină în caz de otrăvire cu formatori de metemoglobină, acidoză în cazul otrăvirii cu metanol, activitatea colinesterazei în cazul otrăvirii cu carbamați și FOS, numărul de eritrocite din sânge în caz de otrăvire cu hemolitice etc. face posibilă o concluzie bine fundamentată cu privire la eficacitatea antidoturilor substanțelor corespunzătoare. Adesea, în scopul evaluării eficacității antidoturilor, se folosesc metode instrumentale clasice de cercetare: tensiunea arterială, ECG, EEG, miografie, rata de conducere a unui impuls nervos de-a lungul unei fibre nervoase, frecvența respiratorie etc.

Dacă un toxic provoacă modificări morfologice specifice în organe și țesuturi, informații valoroase pot fi obținute folosind metode de cercetare macroscopice și microscopice.

O altă abordare a evaluării instrumentului dezvoltat poate fi studiul comportamentului animalelor de laborator. Această abordare se dovedește a fi deosebit de valoroasă în dezvoltarea antidoturilor care împiedică dezvoltarea efectelor psihodisleptice ale substanțelor toxice sau destinate prevenirii efectelor adverse ale intoxicației asociate cu disfuncționalitatea sistemului nervos central.

Atunci când se evaluează antidoturile care intră în interacțiune chimică cu substanțele toxice (de exemplu, noi agenți de complexare) sau care afectează metabolismul acestora (de exemplu, inductori ai enzimelor microsomale), indicatorii toxicocineticii otrăvului pot deveni indicatori obiectivi ai activității lor: timpul de înjumătățire, valoarea clearance-ului, volumul de distribuție, conținutul de metaboliți în sânge, urină. Datele care indică accelerarea eliminării substanțelor sau inhibarea formării metaboliților toxici sunt dovezi ale eficacității antidoturilor în curs de dezvoltare.

3.2. Crearea de formulări complexe de antidot

În unele cazuri, se impun cerințe deosebit de stricte antidoturilor în curs de dezvoltare. Astfel, antidoturile pentru agenții de război chimic trebuie să aibă nu numai o eficiență ridicată, ci și o toleranță excelentă, deoarece medicamentele sunt înmânate soldaților și este foarte dificil să se organizeze un control precis asupra corectitudinii utilizării lor. Una dintre modalitățile de a rezolva această problemă este de a crea formulări antidot. Compoziția unor astfel de formulări include medicamente - antagoniști ai efectului toxicului asupra diferitelor subtipuri de structuri țintă, substanțe cu mecanisme diferite de antagonism și, uneori, și mijloace de corectare a efectelor adverse ale antagoniștilor. Datorită acestui fapt, este posibilă reducerea semnificativă a dozelor de medicamente incluse în formulare, creșterea lățimii terapeutice (toleranței) antidotului. Conform acestui principiu, se dezvoltă antidoturile OPA. Astfel, compoziția formulărilor profilactice include substanțe cu antagonism biochimic și fiziologic: inhibitori reversibili ai colinesterazei și anticolinergice; în compoziția antidotului de auto-ajutorare reciprocă sunt introduse mai multe anticolinergice, „acoperind” diferite tipuri de receptori colinergici, și reactivi colinesterazici.

Atunci când se dezvoltă formulări, se întâmpină dificultăți suplimentare. Medicamentele incluse în formulare trebuie să fie compatibile chimic și să aibă caracteristici toxico-cinetice similare (timpul de înjumătățire etc.).

3.3. Introducerea de noi antidoturi în practică

Înainte de a introduce noi agenți în practica clinică, aceștia ar trebui să fie comparați în detaliu cu cei existenți. Indicatorii de comparație sunt: \u200b\u200beficiență, portabilitate, utilizare, termen de valabilitate, cost. Numai avantajele semnificative ale noului instrument față de cel existent sunt motivul introducerii sale în producție.

Procedura de efectuare a studiilor privind toleranța, organizarea și efectuarea studiilor clinice cu noi antidoturi se efectuează în conformitate cu regulile generale, în conformitate cu care sunt evaluate toate medicamentele dezvoltate.

3.4. Perspective

Până în prezent, au fost studiate caracteristicile toxicometrice, toxicocinetice și toxicodinamice ale zeci de mii de xenobiotice. Toxicologii „monitorizează” în permanență rolul substanțelor chimice ca fiind cauzele intoxicației acute în rândul populației. Datele acumulate fac posibilă formularea unei previziuni cu privire la perspectivele dezvoltării de noi antidoturi.

1. Antidoturi pot fi dezvoltat doar pentru un număr limitat de xenobiotice.

În primul rând, dezvoltarea antidoturilor terapeutice împotriva substanțelor toxice este puțin probabilă, al cărei mecanism de acțiune se bazează pe alterarea sistemelor biologice (de exemplu, denaturarea macromoleculelor, distrugerea membranelor biologice) și formarea de legături covalente puternice cu biomoleculele (de exemplu, , acțiunea agenților alchilanți asupra proteinelor și acizilor nucleici) ... Perioada de timp în care antagoniștii acestor substanțe sunt eficiente este extrem de scurtă și limitată de timpul necesar pentru interacțiunea toxicului cu moleculele țintă (minute).

În al doilea rând, antidotii împotriva substanțelor toxice puțin toxice (dar uneori foarte periculoase) sunt rareori suficient de eficiente. S-a stabilit că cu cât este mai puțin toxică o substanță, cu atât acțiunea ei este mai puțin specifică, cu atât mai multe mecanisme prin care inițiază dezvoltarea unui proces toxic. Deoarece antagonismul substanțelor nu este niciodată absolut (a se vedea mai sus) și, de regulă, se dezvoltă conform unui mecanism foarte specific, antidoturile împotriva substanțelor cu nivel scăzut de toxicitate, în cele mai multe cazuri, sunt capabile să „acopere” doar unul dintre numeroasele mecanisme de acțiune otrăvitoare și, prin urmare, nu oferă o protecție adecvată organismului. Majoritatea covârșitoare a substanțelor chimice sunt puțin toxice.

2. Antidoturi ar trebui să se dezvoltă numai pentru un număr limitat de xenobiotice și condiții foarte specifice pentru acordarea asistenței.

Sunt cunoscuți peste 10 milioane de compuși chimici, dintre care majoritatea teoretic pot provoca otrăviri acute. Numărul potențialilor toxici arată doar cât de nerealist este să formulezi sarcina de a dezvolta antidoturi pentru oricare dintre aceștia. Într-adevăr, o astfel de sarcină nu este corectă nici din punct de vedere teoretic, nici practic.

În același timp, este necesar întotdeauna un antidot atunci când asistența trebuie acordată rapid și unui număr mare de victime, atunci când nu este posibil să se facă acest lucru într-o clinică bine echipată, specializată. Criteriile pentru determinarea substanțelor, dezvoltarea antidoturilor la care are sens în condiții moderne, pot fi:

Utilizarea potențială a unui toxic în scopuri militare și polițienești;

Producție la scară largă și o mare probabilitate de a forma răni masive la oameni în accidente și dezastre;

Toxicitate ridicată a xenobioticelor, combinată cu reversibilitatea acțiunii asupra sistemelor țintă;

Mecanisme stabilite de acțiune toxică, sugerând posibilitatea dezvoltării unui antidot;

Disponibilitatea datelor privind existența substanțelor antagoniste.

Lista surselor:

Literatură

1. Bratash V.I. Diagnosticul, tabloul clinic și tratamentul afecțiunilor critice în otrăvirea acută și endotoxicoza. - M.: Medicină, 1998. - pp. 112 -124.

2. Don H. Luarea deciziilor în terapie intensivă. - M.: Medicină, 1995. - pp. 24-25

3. Clinica Ershov AF, diagnosticul, patogeneza și tratamentul otrăvirii acute cu derivați ai acidului barbituric. (Cercetări clinice și experimentale). Rezumatul autorului. dis. ... Dr. med. Științe - M., 1984.

4. Bunny A.Sh., Churilov A.P. Bazele patochimiei. - SPb., 2000. - 687 p.

5. Komarov B.D., Luzhnikov E.A., Shimashko I.I. Metode chirurgicale de tratament al otrăvirii acute, M.: Medicină, 1981. - pp. 21-24

6. Compendiu. Medicamente 1999/2000 - Kiev, 1999 .-- 1200 p.

7. Koposov E.S. // in carte. Tsybulyaka G.N. (ed.): Reanimatologie - M. Medicină. 1976 .-- pp. 217 - 242.

8. Ludevich R., Klos K. Otravire acută. - M.: Medicină, 1983. - 560 p.

9. Luzhnikov EA // în carte. Golikova S.N. (ed.): Îngrijiri de urgență pentru otrăvirea acută. - M.: Medicină, 1977. - pp. 72 -81.

10. Luzhnikov EA Principii moderne ale terapiei de detoxifiere a otrăvirii acute. // Un cuib. și reanimare. - 1988. - Nr. 6. - ss. 4-6.

11. Luzhnikov E.A. Toxicologie clinică. - M., 1994 .-- pp. 113-118

12. Luzhnikov E.A., Goldfarb Yu.S., Musselius S.G. Terapia de detoxifiere. - SPb, 2000.-192 p.

13. Marino P. L. Terapie intensivă (tradus din engleză suplimentat), - M., 1998. - 639 p.

14. Mihailov I.B. Bazele farmacoterapiei raționale. - SPb., 1999 .-- 480 p.

15. Negovsky VA Fundamentele resuscitării. - Tașkent: Medicină, 1977. - 590 p.

16. Condiții de urgență la copii // Sidelnikov V.M., Kiev: Health, 1983. - ss225-241

17. Pal Chiki // în carte. Peter Varzh și colab. (Ed.): Teoria și practica terapiei intensive, - Kiev: Zdorov'ya, 1983. - pp. 646 - 650.

18. Reanimatologie // Tsibulnyak GN, M.: Medicine, 1976., - pp. 217-242

19. Savina A.S. Intoxicație acută cu droguri. - M., 1992 .-- pp. 73-79

20. Smetnev A.S., Petrova L.I. Urgențe în clinica de medicină internă. - M.: Medicină, 1977. - pp. 158-179

21. Director VIDAL, 1995. - 1168 p.

22. Director VIDAL, 1998. - 1600 p.

23. Manual privind măsurile de prim ajutor și prevenirea otrăvirii asociate transportului maritim de mărfuri periculoase // Lobenko A.A., Vladyka A.S., Borozenko O.V., Novikov A.A., Papenko A.V., Oleshko A.A. - Odessa, 1992 .-- 82 p.

24. Manual de resuscitare. ed. I. V. Klyavzunik - Minsk: Belarus, 1978 .-- pp. 133-155

25. Susla G.M., Mazur G., Kunnion R.E., Saffredini EF, Orjiben F.P., Hoffman V.D., Shelhamer D.G. Farmacoterapia condițiilor de urgență. - SPb. - M., 1999 .-- 633 p.

26. Treshchinsky A.I., Zabroda G.S. // in carte. Budnastyan (ed.): Manual de anestezie și reanimatologie. - M. Medicină, 1982. - pp. 310 - 317.

27. Tarakhovsky M.L., Kogan Yu.S., Mizyukova I.G., Svetly S.S., Terekhov I.T. Tratamentul otrăvirii acute. - Kiev: Zdorov'ya, 1982. - 231 p.

28. Fried M., Grains S. Cardiology în tabele și diagrame. - M., 1996 .-- 736 p.

29. Chepkiy L. P., Zhalko-Titarenko V. F. Anestezie și Reanimatologie. - Școala K. Vishcha, 1984. - pp. 327 -338.

30. Tsybulnyak G.N. Reanimare în stadiul pre-spitalicesc, - L.: „Medicină”, 1980. - 232 p.

Surse de internet

1. http://ais.khstu.ru/Referats/
2. http://referat.comintern.ru/
3. http:/ /www.medline.ru/
4. http: //www. media. ru/
5. http://www.referat.ru/
6. http://www.referatov.net/index.html
7. http://www.students.ru/referats/