Reacții de hipersensibilitate. Reacții de hipersensibilitate de tip I - reacții anafilactice mediază reacțiile de hipersensibilitate de tip 1

Înregistrat de

Fă ceea ce trebuie și vino orice.

Cerințe pentru donarea site-ului:
WebMoney R368719312927
YandexMoney 41001757556885

Există două tipuri de leziuni imunocomplexe: 1) atunci când un antigen exogen (proteine \u200b\u200bstrăine, bacterii, virus) pătrunde în organism și 2) când anticorpii se formează împotriva propriilor antigeni (endogeni). Bolile, a căror dezvoltare este cauzată de complexele imune, pot fi generalizate, dacă complexele imune se formează în sânge și se instalează în multe organe sau locale, atunci când complexele imune sunt localizate în organe individuale, cum ar fi rinichii (glome-RUlonefrita) , articulații (artrită) sau vase de sânge mici la ° Zh (reacția locală a Artyus).
Sistem 28. ReacțiihipersensibilitateIIItip- imunocomplexreacții

Sistem 30. Respingeregrefă


Reacții cauzate de limfocitele T.T-helpers CD4 + activi sunt implicați în activarea CTL-urilor CD8 +. Dezvoltarea reacțiilor mediate de limfocitele T are loc atunci când limfocitele destinatarului se întâlnesc cu antigenele HLA ale donatorului. Se crede că cei mai importanți imunogeni sunt celule dendritice din organele donatorului. Celulele T gazdă se întâlnesc cu celule dendritice în organul transplantat și apoi migrează către ganglionii limfatici regionali. Precursorii SSL + CTL (prekilleri ai celulelor T), care posedă receptori pentru antigenii HLA de clasa I, se diferențiază în CTL maturi. Procesul de diferențiere este complex și nu este complet clar. Implică celule care prezintă antigen, limfocite T și citokine IL-2, IL-4 și IL-5. CTL matură lizează țesutul transplantat. În plus față de CTL-uri specifice, se formează limfocite CO4 + secretoare de limfokine, care joacă un rol extrem de important în respingerea transplantului. Ca și în cazul unei reacții de hipersensibilitate întârziată, limfocitele T CO4 + activate eliberează citokine care determină o creștere a permeabilității vasculare și acumularea locală de celule mononucleare (limfocite și macrofage). Se crede că HRT, manifestată prin deteriorarea microvaselelor, ischemiei și distrugerii țesuturilor, este cel mai important mecanism de distrugere a grefelor. Cu toate acestea, este mai probabil ca importanța relativă a citotoxicității asociate cu limfocitele T CD8 + versus răspunsurile cauzate de limfocitele T CO4 + să depindă de natura nepotrivirii dintre HLA donatorului și HLA beneficiarului.
Reacții mediate de anticorpi.Aceste reacții pot avea loc în două moduri. Respingerea hiperacută se dezvoltă dacă există anticorpi împotriva donatorului în sângele destinatarului. Astfel de anticorpi pot fi găsiți la un destinatar care a avut deja o respingere a transplantului. Transfuziile de sânge anterioare de la donatori HLA neidentificați pot duce, de asemenea, la sensibilizare datorită faptului că trombocitele și leucocitele sunt bogate în special în antigeni HLA. În astfel de cazuri, respingerea se dezvoltă imediat după transplant, deoarece anticorpii circulanți formează complexe imune care sunt depuse în endoteliul vascular al organului transplantat. Apoi complementul este fix și se dezvoltă reacția Arthus.
La primitorii care nu au fost sensibilizați anterior la antigenele altoite, expunerea la antigenele HLA donatoare clasa I și II este însoțită de formarea de anticorpi. Anticorpii produși de destinatari pot provoca daune prin mai multe mecanisme, inclusiv citotoxicitate dependentă de complement, citoliză dependentă de anticorpi, mediată de celule și precipitarea complexelor antigen-anticorp. Inițial, vasele grefei sunt ținta acestor anticorpi; prin urmare, fenomenul de respingere dependentă de anticorpi (de exemplu, la rinichi) este reprezentat de vasculită.

Hipersensibilitate imediată.

Manifestări clinice de hipersensibilitate de tip I. Manifestările clinice ale hipersensibilității de tip I pot apărea în prezența atopiei.

Atopy - predispoziție ereditară la dezvoltarea HNT, datorită producției crescute de anticorpi IgE la alergen, un număr crescut de receptori Fc pentru acești anticorpi pe mastocite, particularități ale distribuției mastocitelor și permeabilitate crescută a barierelor tisulare.

Șoc anafilactic- este acută cu dezvoltarea colapsului, edemului, spasmului mușchilor netezi; deseori se termină cu moartea.

Urticarie- permeabilitatea vaselor de sânge crește, pielea devine roșie, apar bule, mâncărime.

Astm bronsic- inflamație, se dezvoltă bronhospasm, crește secreția de mucus în bronhii.

Tipuri de transplanturi. Mecanisme de respingere a transplantului.

Transplantul de organe și țesuturi (sinonim pentru transplantul de organe și țesuturi).

Se numește transplant de organe și țesuturi în cadrul aceluiași organism autotransplant , de la un organism la altul în cadrul aceleiași specii - homotransplant , de la un organism al unei specii la un organism al unei alte specii - heterotransplant .

Transplantul de organe și țesuturi cu greutatea ulterioară a grefei este posibil numai cu compatibilitate biologică - similaritatea antigenelor care alcătuiesc proteinele tisulare ale donatorului și primitorului. În absența sa, antigenii tisulari ai donatorului determină producerea de anticorpi în corpul destinatarului. Apare un proces de protecție special - o reacție de respingere, urmată de moartea organului transplantat. Compatibilitatea biologică poate fi doar cu autotransplant. Este absent în homo- și heterotransplant. Prin urmare, sarcina principală în implementarea transplantului de organe și țesuturi este de a depăși bariera incompatibilității țesuturilor. Dacă în perioada embrionară un organism este expus la orice antigen, atunci după naștere acest organism nu mai produce anticorpi ca răspuns la administrarea repetată a aceluiași antigen. Se dezvoltă toleranță activă (toleranță) la o proteină de țesut străin.

Este posibil să se reducă reacția de respingere prin diferite influențe care suprimă funcțiile sistemelor care dezvoltă imunitatea împotriva unui organ străin. În acest scop, sunt utilizate așa-numitele substanțe imunosupresoare - imuran, cortizon, ser anti-limfocit, precum și iradiere generală cu raze X. Cu toate acestea, acest lucru suprimă apărarea organismului și funcția sistemului hematopoietic, ceea ce poate duce la complicații grave.

Autotransplant - transplantul de țesut în cadrul aceluiași organism are aproape întotdeauna succes. Proprietatea autogrefelor de a înrădăcina cu ușurință este utilizată în tratamentul arsurilor - propria piele este transplantată în zonele afectate ale corpului. Transplanturile simgenice - țesuturi strâns legate genetic de cele donatoare (de exemplu, obținute de la gemeni identici sau animale consangvinizate) iau întotdeauna rădăcini. Grefele alogene (alogrefe; țesut transplantat de la un individ la alt individ genetic străin din aceeași specie) și grefele xenogene (xenogrefe; țesut transplantat de la un individ din altă specie) sunt de obicei respinse.

Boala grefă versus gazdă (GVHD) este o complicație care se dezvoltă după transplantul de celule stem sau măduvă osoasă ca urmare a materialului transplantat care începe să atace corpul destinatarului.

Cauze... Măduva osoasă produce o varietate de celule sanguine, inclusiv limfocite, care au un răspuns imun. Celulele stem se găsesc în mod normal în măduva osoasă. Deoarece doar gemenii identici au tipuri de țesuturi absolut identice, măduva osoasă a donatorului nu se potrivește complet cu țesuturile destinatarului. Această diferență face ca limfocitele T ale donatorului (un tip de celule albe din sânge) să perceapă corpul destinatarului ca fiind străin și să îl atace. GVHD acut se dezvoltă de obicei în primele trei luni după operație, în timp ce o reacție cronică apare mai târziu și poate dura toată viața pacientului. Riscul de GVHD la primirea unui transplant de la un donator afiliat este de 30-40%, cu un transplant fără legătură, acesta crește la 60-80%. Cu cât rata de compatibilitate dintre donator și beneficiar este mai mică, cu atât este mai mare riscul de a dezvolta GVHD. După operație, pacientul este forțat să ia medicamente care suprimă sistemul imunitar: acest lucru ajută la reducerea șanselor bolii și la reducerea severității acesteia.

Imunitatea transplantuluise numește reacția imună a unui macroorganism îndreptat împotriva unui țesut străin transplantat în el (grefă). Cunoașterea mecanismelor imunității la transplant este necesară pentru rezolvarea uneia dintre cele mai importante probleme ale medicinei moderne - transplantul de organe și țesuturi. Mulți ani de experiență au arătat că succesul unei operații de transplant de organe și țesuturi străine în majoritatea covârșitoare a cazurilor depinde de compatibilitatea imunologică a țesuturilor donatoare și primitoare.
Răspunsul imun la celule și țesuturi străine se datorează faptului că acestea conțin antigeni străini genetic organismului. Acești antigeni, numiți antigeni de transplant sau histocompatibilitate, sunt reprezentați pe deplin pe CPM al celulelor.
Reacția de respingere nu are loc în cazul compatibilității complete a donatorului și a receptorului pentru antigenii de histocompatibilitate - acest lucru este posibil doar pentru gemenii identici. Severitatea reacției de respingere depinde în mare măsură de gradul de străinătate, de volumul materialului transplantat și de starea de imunoreactivitate a destinatarului. La contactul cu antigeni de transplant străini, organismul reacționează cu factorii imunității celulare și umorale.

Principalul factor imunitatea la transplantul de celule sunt ucigașii T. După sensibilizarea cu antigeni donatori, aceste celule migrează în țesutul altoit și exercită asupra lor citotoxicitate mediată de celule independent de anticorpi.

Anticorpii specifici care se formează împotriva antigenelor străine (hemaglutinine, hemolizine, leucotoxine, citotoxine) sunt importante în formarea imunității transplantului. Acestea declanșează citoliza mediată de anticorpi a grefei (citotoxicitate mediată de complement și mediată de celule, dependentă de anticorpi). Transferul adoptiv al imunității transplantului este posibil folosind limfocite activate sau cu antiser specific de la un individ sensibilizat la un macroorganism intact.
Mecanismul respingerii imune a celulelor și țesuturilor transplantate are două faze. În prima fază, în jurul grefei și a vaselor se observă o acumulare de celule imunocompetente (infiltrare limfoidă), inclusiv ucigași T. În a doua fază, are loc distrugerea celulelor transplantate de către ucigașii T, se activează legătura macrofagelor, celulele ucigașe naturale și antitelogeneza specifică. Inflamația imunitară, apare tromboza vaselor de sânge, nutriția grefei este perturbată și are loc moartea acesteia. Țesuturile distruse sunt utilizate de fagocite.
În cursul reacției de respingere, se formează o clonă de celule T și B de memorie imună. O încercare repetată de transplant a acelorași organe și țesuturi determină un răspuns imun secundar, care se desfășoară foarte rapid și se termină rapid cu respingerea transplantului.
Din punct de vedere clinic, se disting respingerea acută, hiperacută și întârziată a grefei. Ele diferă în ceea ce privește timpul de reacție și mecanismele individuale.

„Tipuri de hipersensibilitate.
Răspunsuri imune de tip celular
(hipersensibilitate a tipului întârziat de TSH). Exemple clinice ".
Ciclul 1 - imunologie.
Lecția numărul 5 a

Alergie (greaca veche ἄλλος - altele, diferite, extraterestre + ἔργον - impact)

Alergie
(greaca veche ἄλλος - altele, diferite, străine + ἔργον -
impact)
1906 austriac
medicul pediatru Clemens von
Sugeră Pirquet
termenul „alergie”.
A observat asta
unele simptome în
pacienții sunt chemați
extern
agenți (mai târziu
numit
alergeni).
În prezent, sub
termenul de alergie
intelege excesivul
dureros
răspuns imun,
îndreptat împotriva
substanțe exogene
(alergeni).

Atopy (Atopia greacă - neobișnuit, ciudat, extraterestru)

În 1923, Coca și Cook
a sugerat termenul
„Atopy”.
Au descris
ereditar
predispoziţie
la dezvoltarea eczemelor și
reactie alergica
Tipul I ca răspuns la
inhalare
alergeni.
În prezent, sub
termenul „atopic
bolile „unesc
boli alergice,
care curge prin
hipersensibilitate
tip imediat -
astm alergic,
rinită alergică,
Dermatita atopica
si etc.

Sensibilizare (latină sensibilis - sensibilă)

Specific
sensibilitate
corpul la alergeni,
bazat pe -
proces de sinteză
specific alergenului
kih IgE
urmată de a lor
conectarea cu
receptori IgE cu afinitate ridicată la obezi
celule și bazofile.

Anafilaxie

Fiziologul francez Charles
Richet (Premiul Nobel
1913): anafilaxie -
starea de a crescut brusc
sensibilitatea corpului la
re-lovind
organism alergen
(medicamente, alimente, otrăvuri
insecte etc.), se dezvoltă
prin medierea IgE
mecanism.
(Bogat și recepționer
prima dată în 1902
anul aplicat
termen
„anafilaxie”
pentru descriere
sistemic
reacții la
ser
un iepure).

Hipersensibilitate

Excesiv sau
inadecvat
manifestarea reacțiilor
dobândit
imunitate.
Hipersensibilitate
nu apare când
mai întâi și la
lovitură repetată
antigen în organism.
După prima lovitură
se dezvolta antigen
răspunsuri imune,
manifestari clinice
nu este încă disponibil.
La lovitură repetată
antigenul apare
efector
reacții inflamatorii,
în curs de dezvoltare
clinic (inflamație).

Tipuri de hipersensibilitate conform clasificării imunologilor britanici Robin Coombs și Philip Gell 1963

În centrul tuturor tipurilor
hipersensibilitate -
diferite tipuri de imunitate
mecanisme care duc la
leziune de tesut
organism
(fiziopatologic
clasificare).
CLASIFICAREA TIPURILOR
HIPERSENSIBILITATE
KUMBSA și GELLA
1963
folosit in
timp prezent

4 tipuri de hipersensibilitate în funcție de Coombs și Gell (Coombs și Jell)

Tipul 1 - reaginic sau
alergic acut
inflamaţie,
hipersensibilitate
tip imediat (GNT).
Tipul 2 - dependent de anticorpi
citotoxicitate celulară
(AZKT).
Tipul 3 -
imunocomplex
inflamație (IR).
4 tip -
hipersensibilitate
tip întârziat
(HRT).

1 tip de hipersensibilitate în funcție de Coombs și Gell (Coombs și Gell)

Tipul 1 - reaginic sau acut
inflamație alergică,
hipersensibilitate
tip imediat (GNT).
Până la momentul creației
clasificare
imunoglobulina E nu a fost încă
deschis.
Răspunsul a fost descris ca fiind
„Reaginic”.
Cu GNT, rolul principal îl joacă
IgE sintetizat împotriva
proteine \u200b\u200bsolubile
(alergeni); cel mai
exemple comune
sunt polen, lână
animale, acarieni ai polenului,
Produse alimentare,
toxine antropice.
Inițiază expunerea la alergeni
interacțiune pe
membrana legată IgE de obez
încep celulele sau bazofilele
răspuns inflamator tipic:
eliberarea mediatorilor
răspuns imediat (de ex.
histamină)
formarea prostaglandinelor și
leucotriene
sinteza citokinelor - IL-4,5,13, \u200b\u200bcare, în
la rândul său, intensificați această reacție.
Exemple clinice tipice de GNT:
rinită alergică, alergică
astm, urticarie alergică,
șoc anafilactic.

Tipul 2 - dependent de anticorpi
citotoxicitate celulară
(ACCC) rezultatul interacțiunii
anticorpi circulanți
clasa G cu suprafață
antigene.
De obicei țintele antigenului sunt
asociate cu eritrocite
antibiotice (penicilină),
componente celulare
(de exemplu, antigenul Rh-D,
componentele bazale
membrane).
O astfel de interacțiune
stimulează toxic
efecte folosind
complement sau
fagocitoză.
Exemple - hemolitice
anemie, unele forme
glomerulonefrita,
unele forme
urticarie,
mediat
formarea anticorpilor
împotriva receptorilor Fcέ.

2 tip de hipersensibilitate în funcție de Coombs și Gell (Coombs și Jell)

Diagnosticul reacțiilor de tip 2 este dificil în
condiții in vitro.
Mecanisme de distrugere a țesuturilor de tip 2
reacții.
Anticorpul se leagă de antigeni
suprafața celulei (Fab este un fragment) și
Fragmentul Fc este capabil să:
1. Activați NK-uri care au receptori Fc. Lise NK activate
celule țintă cu care s-a legat
anticorp.
2. Receptorii FC sunt exprimați pe
celule monocitice-macrofage
rând. Macrofagele distrug celulele de pe
care anticorpi sunt prezenți - adică
–Citotoxicitate dependentă de anticorp
(diferite tipuri de cântat - trombocitopenie și
anemii hemolitice).
Trombocitopenia mai des
manifestă ca.
purpură pe piele (picioare,
părți distale
tibie) și mucoase
scoici (de multe ori pe
palatul dur).
Deteriora
reprezinta
petechiae - mic, cu
cap de pin, nu
dispărând la
făcând clic pe ele,
pete roșii.

Tipul 3 - imunocomplex
inflamație (IR).
Când anticorpii împotriva
antigeni solubili,
imun
complexe în anumite
concentrații.
Antigene tipice
sunteți:
proteine \u200b\u200bdin zer
antigeni ai bacteriilor, viruși
antigeni ai mucegaiurilor.
Imunitatea rezultată
complexele pot acționa
local sau răspândit
cu flux de sânge.
Mecanism efector
răspuns inflamator în aceasta
carcasa include activarea sistemului
completează de-a lungul căii clasice cu
stimularea granulocitelor,
deteriorarea țesuturilor și vaselor de sânge.
Exemple sunt boala serică sau
reacțiile locale ale lui Artyus la
administrarea serului; vasculită,
inclusiv leziuni cutanate,
rinichi și articulații (de exemplu asociate
cu virale cronice
hepatită) sau, de exemplu. exogen
alveolită alergică (EAA),
care, în funcție de antigen,
numit „plămânul fermierului”
(mucegai), pulmonar crescător de porumbei,
iubitorii de plămâni ondulat
papagali (stilou AG, excrement

3 tipuri de hipersensibilitate în funcție de Coombs și Gell (Coombs și Jell)

Tipul 3 - imunocomplex
inflamație (IR).
Diagnosticul reacțiilor de tip 3
dificil în condiții în
vitro. Caracteristică distinctivă
acest tip de reacție este
depunerea complexelor
antigen-anticorp de-a lungul
membrane de subsol de mici
nave - de exemplu, în
glomeruli renali și
pielea. Alergare
activarea sistemului
complement și atracție
celule - neutrofile și
altele la locul depunerii
complexe imune
duce la dezvoltare
imunocomplex
Manifestări cutanate
vasculita imunocomplexă este
purpură palpabilă care este detectabilă
ca niște papule hemoragice mici,
capabil să se unească și să formeze
zona de necroză (reacția Arthus).
Mai des acest tip apare în cadrul unuia
organ (de exemplu, exogen
alveolită alergică), dar poate
evoluează și răspunde generalizat
Declanșatorii obișnuiți pentru această reacție sunt:
Infectie cu bacterii
Reacții la medicamente
(penicilina și derivații săi)
Răspunsul sporilor de mucegai
În câteva ore după
apar efectele acestor antigeni
simptome - stare de rău, febră, durere în

4 tip de hipersensibilitate în funcție de Coombs și Gell (Coombs și Jell)

Tipul 4 - hipersensibilitate
tip întârziat (DTH).
reacții întârziate
mediat de antigenul specific T helper 1
de tip și limfocite T citotoxice.
Posibil cauzal
agenții sunt ioni
metale sau altele
substanțe cu greutate moleculară mică
(conservanți alimentari),
numite haptene, care
deveniți plini
antigene după
interacțiunile cu proteinele purtătoare.
Proteine \u200b\u200bMycobacterium
deseori provoacă reacții
HRT.
Inflamator
infiltrat celular -
trăsătură caracteristică
HRT.
Exemple - pin
dermatită, locală
noduli eritematosi
identificat în
pozitiv
reacție la tuberculină,
sarcoidoză, lepră.

UN FEL
TIP I
TIP II
TIPUL III
TIP I V
hipersensibil
in; timp
manifestări
10-30 minute
3-8 ore
3-8 ore
24-48 de ore
Imun
reacţie
Ig E
anticorpi;
Th 2
Ig G
Ig G
Th 1
macrofage
Th 1
CD 8+
macrofage
Antigen (AG)
Dizolva
Ale mele
AG
AG,
În legătură cu
celule
sau
matrice
Dizolva
Ale mele
AG
Dizolva
Ale mele
AG
AG,
În legătură cu
celule
Efector
ny
mecanism
Activare
obezi
celule
Completa
și celule cu
Fc γR
(fagocite și
NK)
Completa
și celule cu
Fc γR
(fagocite
și NK)
Activare
macrofă
gov
Citotoxic
ness
Hemolitic alergic
rinita cu tac;
kaya anemie
astm;
anafilac
Immunreaktionen
der Haut
acest
Sistemic
roșu
lupus
Reacție la
tuberculoză
lin
a lua legatura
dermatită
Exemple de
15

Hipersensibilitate imediată (HNT)

acest fenomen este folosit în
Mecanism pentru prima dată
în prezent ca
metoda de diagnostic
descris în 1921
alergii in vivo - piele
(Praunitz, Kustner):
probe.
Ser sanguin
Kustner care a suferit
alergic la pește, introdus
subcutanat la Praunitz.
Apoi subcutanat la asta
același loc a fost injectat cu antigeni
peşte. Pe piele
A apărut Praunitz
vezicule.

Etape GNT

Primul contact al alergenului cu
mucoasa sau pielea
duce la formarea IgE.
IgE produs local
la început sensibilizează numai
mastocite locale,
apoi intra in fluxul sanguin si
se leagă de receptorii de grăsime
celule oriunde în corp.
Pe receptori
mastocitele
IgE poate
persista
niste
luni (și în
numai sânge
2-3 zile).

Etape GNT

La lovitură repetată
alergenul din organism
interacționează cu IgE,
legat de receptor
mastocitele.
O astfel de interacțiune
duce la degranulare
mastocite și începeți
etapă patochimică și ulterioară fiziopatologică
inflamație alergică.
Din moment ce obezi
celule
prezentat
peste tot în
organism,
degranularea acestora
se poate intampla
în diferite țesuturi
și organe - piele,
plămâni, ochi,
tractului gastrointestinal și
etc.

Celulele efectoare GNT

APC (antigen
reprezentând
celule)
T - limfocite -
ajutoare tip 2
B - limfocite
Celulele plasmatice
sintetizând IgE
B - celule de memorie
Obezi
celule și
bazofile
Eozinofile
Neutrofile

Tipul de polarizare a răspunsului imun cu GNT

GNT se caracterizează prin
polarizarea răspunsului
de-a lungul cărării Th2.
În microambient
naiv T
limfocit
IL-4 este prezent,
produs de DC
și mastocite.
Celula T naivă
diferențiază
în Th2,
sintetizare:
IL-4,
IL-5,
IL-10,
IL-13.

Celule efectoare GNT: limfocite Th2
Analiza citokinelor din lichidul de lavaj bronhoalveolar
pacienții cu astm bronșic alergic au arătat că limfocitele T produc nu numai IL-5, ci și IL-4 - adică
profil de citokine tipic pentru celulele Th2:
IL-3
Creșterea celulelor progenitoare
GM-CSF
Mielopoieza.
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
Creșterea și activarea celulelor B
Comutarea izotipului la IgE.
Inducerea moleculelor MHC clasa II.
Inhibarea macrofagelor
Creșterea eozinofilelor
B - creșterea celulelor,
eliberarea proteinelor de fază acută
Inhibarea activității macrofagelor:
inhibarea celulelor Th1
Th2

Etape GNT: 1 etapă - imunologic

Ca răspuns la lovitură
alergen în organism
are loc educația
specific alergenului
IgE,
IgE se leagă de IgE
-receptori activi
suprafețe grase
celule și bazofile,
aceste celule devin
sensibilizat.
Re-lovit
alergenul duce la
interacțiunea sa cu
Fab - un fragment
Molecule de IgE, puternice
fragment Fc legat cu IgE -
receptor obez
celule și bazofile,
începe
degranularea obezilor
celulelor și bazofilului.

Hipersensibilitate de tip I.

interacțiunea alergenului cu IgE R pe suprafața obezilor
celulele determină eliberarea mediatorilor inflamatori
Legarea IgE de receptorii mastocitari
Celula catargului
Granule mediator

Hipersensibilitate de tip I (GNT)

Imunologic
etapă
se termină
degranulare
mastocitele
sau bazofile -
începe
patochimic
scenă, de când în
înconjurător
spaţiu
eliberată
mediatori
inflamaţie
Alergen
Obezi
celulă
Mediatori
inflamaţie
IgE asociat

Mastocitele și bazofilele

Paul Ehrlich - Descoperirea celulelor mastice (P. Ehrlich 1878)

Mastzellen
Catarg- „îngrășare”.
La început s-a crezut că mastocitele
Celulele adiacente se „alimentează”.

Etapele GNT: 2. Etapa patochimică

Degranularea obezilor
celule și bazofile
Selecție în
înconjurător
spaţiu
preexistent în
granule de mediatori
inflamaţie
Sinteza de novo
mastocite și
bazofile
mediatori
inflamație și
chimioatractori pt
eozinofile,
limfocite,
neutrofile

Mecanismul imunitar al degranulării mastocitelor: alergenul interacționează cu două molecule IgE legate de receptorii IgE de pe suprafața m

Mecanismul imun al degranulării mastocitelor:
alergenul interacționează cu două molecule IgE,
legat de receptorii IgE de pe suprafața mastocitelor
,

Etapele GST: 3. Etapa patofiziologică

Etapă
manifestări
clinic
manifestări:
mediatori
inflamaţie
acționează pe
substraturi,
provocând
raspuns
reacții.
Manifestari clinice,
condiţionat
acțiunea mediatorilor
inflamaţie:
mâncărime
hiperemie
edem
iritatii ale pielii
sufocare etc.

GNT (IgE - răspunsuri) - fiziopatologie

Efector de organe
Sindromul
Alergeni
Cale
Răspuns
Navele
Anafi
laxia
Medicamente
Ser
Otravuri
Intrave
nny
Edem; permeabilitate crescută
nave; ocluzia traheală; colaps
nave; moarte
Piele
Urzica
față
Intepaturi de albina;
alergic
tu
Vnutriko
strâmt
Creșterea locală a fluxului sanguin și
permeabilitatea vasculară.
Superior
respirator
modul în care
Aller
geek
rinita
Polen
plante
Acasă
praf
Ingal
tional
Umflarea și inflamația nazală
mucoase
Inferior
respirator
modul în care
Bronhial
naya astm
Polen
plante
Acasă
praf
Ingal
tional
Spasm bronșic
Creșterea producției de mucus
Inflamația în bronhii
Tract gastrointestinal
Alimente
alergie
Produse
nutriție
Oral
ny
Greață, vărsături, enterocolită
30 de caractere
alergic
urticarie, anafilaxie

Inflamația: o poveste

Semne externe
inflamație (Cornelius
Celsius):
1. arbore (roșeață),
2. tumora (tumoare în
în acest caz
umflătură),
3. calor (febră),
4. dolor (durere).
(Claudius Galen 130 -
200 î.Hr. n. BC)
5.funcție laesa
(disfuncție).
Manifestări alergice
inflamaţie

Simptome alergice

Edemul lui Quincke

Manifestări inflamatorii alergice

Răspuns timpuriu din partea GNT

Stadiu timpuriu
GNT (10-20 minute)
se întâmplă
legare
alergen cu
specific
IgE asociată cu
afinitate mare
receptor obez
celule și
bazofile.
Se întâmplă
degranularea MC și
bazofile.
Conținut de granule -
histamină, triptază,
heparina la fel
acumulat
metaboliți
acid arahidonic
lansa
răspuns inflamator
(umflături, roșeață, mâncărime).
TC start
sintetiza
chimioatractori pt
eozinofile,
limfocite, monocite.

Răspuns târziu GNT

Dacă expunerea
alergen (aport în
organism) continuă,
apoi după 18-20 de ore la
focarul inflamației din
sânge periferic
eozinofilele migrează,
limfocite, monocite,
neutrofile -
stadiu celular
infiltrare.
Eozinofile
degranulate,
eliberare
cationic de bază
proteine, câștig
conexiuni active
oxigen.
Inflamaţie
se intensifică.

Figura 12-16

Răspuns timpuriu
Raspuns intarziat
Introduce

AG
30 minute
ceas

Pseudo-alergie - (pseudēs grecesc fals)

Patologic
proces de
clinic
manifestări
similar cu GNT, dar
nu are
imunologic
etapă de dezvoltare.
(„Alergie falsă”)
Etapele finale ale adevărului
alergiile coincid cu
pseudo-alergie:
eliberare în stadiu patochimic (și
educație de novo)
mediatori;
fiziopatologic
scenă -
implementarea clinice
simptome

Mecanismele neimune ale degranulării mastocitelor sunt factori care duc la destabilizarea membranei mastocitare și la degranularea acesteia (medicament

Mecanisme neimune ale degranulării mastocitelor -
factori care duc la destabilizarea membranei mastocitare și la aceasta
degranulare (medicamente, aditivi alimentari, stabilizatori etc.)

Comparație între GNT și GZT

1. GNT: Th0 (naiv) migrează către ganglionii limfatici, unde se află sub
influența IL-4 sintetizată de celulele dendritice,
transformați-vă în Th 2 (ajutoare T tip 2) sintetizând IL-4
și promovarea sintezei IgE.

Hipersensibilitate de tip întârziat (HRT) - Răspuns mediat de T h1

Răspunsul imun este mediat
CD4 + Th1, anterior
sensibilizat
antigen.
La lovirea asta din nou
același antigen, Th1 sintetizează
citokine responsabile de
dezvoltarea inflamației în timpul
24-48 de ore.
Hiperactivat
interferon-gamma
macrofagele distrug
țesături proprii.
Activat
interleukina 2 și interferonul gamma CD8 + limfocitele T prezintă
citotoxicul lor
proprietăți.
Histologie: în condiții
se formează inflamații
celule uriașe și speciale
educație - granuloame.
Exemplu: tuberculoză,
sarcoidoză, contact
dermatită etc.

Comparație între GNT și GZT

2. HRT: Th0 (naiv) migrează către ganglionii limfatici, unde, sub influență
IL-12 sintetizat de celulele dendritice este convertit în Th
1 (ajutoare T tip 1) sintetizând interferon-gamma și factor
necroză tumorală -alfa

Diferite tipuri de răspunsuri imune

IL-21,
IL-10,
IL-6
IL-21
Th fn
IL21
Sinteza imunoglobulinelor
Umorale sau
tipul celulei
Răspuns

HRT - T h1 - răspuns mediat

În centrul infecției
celulele dendritice
absorb agentul patogen și sau
fragmente și transporturi
AH în ganglionul limfatic regional
- în zonele dependente de T.
DC-urile sintetizează chemokine,
atrăgându-l pe T naiv
limfocite în LN
B Zonele dependente de T ale LN
migrează Th 0 (naiv).
DC le va prezenta
peptidă antigenică în
Molecule MHC clasa II.
Sub influența citokinelor
(IL-12, 18,23,27 și IFN-γ)
Th 0 (naiv)
diferențiați în Th 1
tip.
Tastați 1 intrare
interacţiune
macrofage purtătoare
pe suprafața sa
Molecule MHC II cu
peptide antigenice.
Tipul 1 este activat și
începe să sintetizeze
IFN-γ și TNF-α,
activarea macrofagelor.

HRT - T h1 - răspuns indirect

Sub influența interferonului gamma în
macrofage, genele sunt activate
responsabil pentru activare
metabolismul oxidativ și genele
citokine proinflamatorii
Macrofagele generează
radicali de oxigen (oxid azotic
si etc.);
sintetizează citokine (TNF-α, IL-6,
IL-1, IFN-a).
Se produce distrugerea
patogeni intracelulari (precum și
distrugerea propriilor
țesături).
Pentru un posibil
localizare
inflamator
și distructivă
procesează în
șervețele
se întâmplă
proces
granulom
vania

Granuloame

Cu sarcoidoză
Cu tuberculoză (cazeoasă)

Repetare: tipuri de răspuns imun

Proprietăți
Tipul de răspuns celular
Tipul umoral
Răspuns
Celular
citotoxicitate
Inflamator
răspuns imun
(hipersensibil
mișcare lentă
tip –GZT)
Localizare
antigen
În citosol, între
organite
În fagocit
vacuole
În afara cuștii
Complex agroindustrial
celulele dendritice
macrofage
celulele dendritice
celulele dendritice
La limfocite
Introdus
AG
HLA I
HLA II
HLA II

GNT și GZT

Proprietăți
Limfocitele T
Mediatori
Tipul de răspuns celular
Un caz special
umorală
răspuns imun Celular
Inflamator
GNT
citotoxicitate răspuns imun
(Răspuns IgE)
(hipersensibil
ness
tip întârziat
–GZT)
Celulele CD8 + citotoxice auxiliare T citotoxice
indicii
Tranziție Th 0
în Th 1
IL-2, TNF-, IFN-
IFN-, TNF-,
IL-2
Ajutoare CD4 + T
Tranziție Th 0
în Th 2
IL-4, IL-5, IL-10, IL13

GNT și GZT

Proprietăți
Tipul de răspuns celular
Celular
citotoxice
coloanei vertebrale
Inflamator
răspuns imun
(hipersensibilitate
tip întârziat - GZT)
CellsClone
Macrofage, hiper
efectori citotoxici
activat
interferonul lor CD8 + -,
limfocite
sintetizabil
- (CTL)
T ajutoare tip 1
Un caz special
umorală
răspuns imun - GNT
(Răspuns IgE)
Limfocitele B
A se transforma în
plasmatică
unele celule,
sintetizând IgE și în
În celulele de memorie

GNT și GZT

Proprietate
wa
Tipul de răspuns celular
Celular
citotoxicitate
Caz special
umorală
Inflamator
răspuns imun
răspuns imun
- GNT
(hipersensibilitate
(Răspuns IgE)
tip întârziat - GZT)
Effek
CTL:
Macrofage,
De scurtă durată
activat
plasmatică
rupt Perforin-granzyme
mecanismul de liză țintă;
celule tac
ny IFN-, forma
suntem fas-mediați
sintetiza
împreună cu Th 1 granulom.
clasa anticorpilor
citoliză;
Macrofagele sintetizează
E asta
Mecanismul citokinelor
proinflamator
citotoxicitate (sinteza citokinelor și eliberarea se leagă
mare afy
Citotoxic TNF-α
{!LANG-f5b9704ca37f5c96f720d00c4068074a!}
{!LANG-21d127f63250fa9380d6e22f2b53af3d!}
{!LANG-632b278b9b94be6de0dcd10c0ab6a2d3!}
{!LANG-b883ef0c35825fd2e721476f7b6b58e9!}
{!LANG-921bda5c9dbe7dae6003c21e9971655a!}
{!LANG-535b3ebf54b1f63551e38314eddd4a4f!}
mastocitele
{!LANG-c1ada55e1a6e53c2f765b6a08913331d!}

{!LANG-bb5c0f65e640443b9a31e531c2f8050c!}
hipersensibil
{!LANG-44fd38c3f54610ebe470e31a4128e71d!}
{!LANG-4ef13790c6b9fbf8d0e89d0b068adcc2!}
{!LANG-5d1e7fc12601bdbc6b1dd923e3373eb9!}
{!LANG-be8b3a1f59b539442f0296de2e5ca684!}
{!LANG-1e6c3b40fe5b7311e6569f78fc59dd96!}
{!LANG-532324e8d21038624c82499a0583075d!}
{!LANG-c223242853143417a382824cc3fb80a2!}
organism
{!LANG-a7e707f8f016c7dc8dc5caa9b8333387!}
{!LANG-90703e1dafb484355935b721bd0970f3!}
{!LANG-24d81dd33c1ca59ce8b195984bf08cea!}
{!LANG-4c3c86ed214fe3a2d63fd4a3f1591bb7!}
{!LANG-cc18e58b1d9fd2e64d94776457934207!}
{!LANG-2fc889e0ecff7583013fc4c6e41516ba!}
{!LANG-f49fd141a0b33138f101a7c80d678d39!}
{!LANG-0f4b80bccf558495b30dc9227dff0c72!}
{!LANG-0a6f57b7aedcb5f88962cb78301bfd7c!}
{!LANG-ee48ff011647d8b68eff75e680f02d7e!}
{!LANG-e9db68f4d43f335dd7af9248e9502569!}
Răspuns
{!LANG-1c739d72f0edcc443cd38a0786fd1ccb!}

{!LANG-4d3cd0e084f9c80ec325f544da52ba81!}

{!LANG-f6b5afb9de2714075862c9010590e697!}
{!LANG-e4effb2cd106a75783dcb942dc29b757!}
{!LANG-03b4ddd90e17b72a8ed48c812bee74ee!}
{!LANG-b61410bd98181e784f1fdbe48f2ddee0!}
{!LANG-c43ee34bc1d197f241b39c881b71cea3!}
{!LANG-c101b57e3cf1a1b4a9eeae91d9afc6f9!}
{!LANG-24e798d217e34c25ad47f8e7aebf2c5f!}
{!LANG-d78ccf90cc80b3df97187ac59362b611!}
{!LANG-1f2f706c3be7e8038813dd7e420459ca!}
{!LANG-a80f2a4e1428969b61dac8be9c536802!}
{!LANG-d2eb1cf1ec127acdf86dc7163b051a7f!}

{!LANG-6001c15f2976496354959b3f833d40b3!}

{!LANG-eafe94a00cc237dce6f3c14b2e60dbfa!}
{!LANG-7dc7d38456a420be302f818381849949!}
{!LANG-5dc6c4ddd2cfadcd76a86b3fa804abb1!}
{!LANG-30f94e2aed891f7bdeb35e19aa56d2c6!}
{!LANG-bbb9df16a97e4000bec77bfb6d6983c5!}
{!LANG-9437737686dc2d42a8a582fb0fe9623b!}
{!LANG-726e77d89151c43ceaf48124c32fc4be!}
{!LANG-ead735cdf9c4e2efd1c1f51bd223b2aa!}
{!LANG-162421910ffc5aec694ddef180b11fde!}
{!LANG-cab63aa295b73e497ac19e810eddca33!}
{!LANG-5d26d2e2851add3d74f49a1a06d2e0fb!}
{!LANG-92b5df269f4a410ef0bd8aeda7c8d9c6!}
{!LANG-6c235047208b8a5a7289fd21639399e8!}
{!LANG-b37a144d4561635a01c17bc68fe1c81e!}
{!LANG-4eebcd563446d45929b695ba485bae62!}
{!LANG-360f5b29166b8dd664917cd796421f3b!}
{!LANG-02fd38d1fa6f61a4127d89ba1d236eaa!}
{!LANG-5fcc57f99e01bff8f3abf17096d0812b!}
{!LANG-4e4efbd44db25227d6f109250c9bad71!}
{!LANG-f88e90b41bfcd60f960cdd66ea2fd838!}
{!LANG-addfd1922268e286e8426afcb60b7b4e!}
{!LANG-c825c3c6456e2f52e086ece81940a61c!}
{!LANG-e606e7eef83c27ba4f440e19907b7959!}
{!LANG-3fca8fc62c7e4b167ea16e50d1c51dbd!}
{!LANG-b973fec536485699e3137f37895c747a!}

{!LANG-6001c15f2976496354959b3f833d40b3!}

{!LANG-c0740985e9bd6e090ef6c4bd0f82632b!}
{!LANG-1d1180d1003c41e0f6a436394309d02e!}
{!LANG-9d3f48daf60f06cf42c34c6496f139d7!}
{!LANG-58b541ff8db2cdae009837c2cf571699!}
{!LANG-93a2bf3799bcb94f4ff81836f3bb6dad!}
{!LANG-775d1953dcb1b7a208ed0b0dd3a6ce96!}
{!LANG-caa3d17543226a50bf59dd3027c8f438!}
{!LANG-0a15cc5035a85bad1f1ceffec1340943!}
{!LANG-0ba9e2c31a8b3e87eee4f86c05f50f09!}
{!LANG-2f8b50c0251e517342f39f174aeb7357!}
{!LANG-3ef20f9b3ebc5b4b8c2f6f63809888fb!}
{!LANG-bc5c9466a2022f51738f09c40c7264b6!}
{!LANG-8b09537ec73dcef8d7e930006526f38b!}
{!LANG-e9b366d135994058b2df013f75951d7f!}
{!LANG-0b5f9d6dd20fcc0a01e67f0ef1f1d2a5!}
{!LANG-72f5165f0472c43fa5aa98cec9858104!}
{!LANG-82b46455459e7aa73a610e898e256dcc!}
{!LANG-52a617ae7b00b9321981caacfe107b5e!}
{!LANG-cfb3d07d1462fff4661c03ecac7cb0ab!}
{!LANG-b18322844cfb50d2d99ab338aa449163!}
proinflamator
{!LANG-c0a8e88bdd4d79d141982ff949e61c9f!}
{!LANG-74bbc6dcc6346ab6252baa3c5e5b4eb8!}
{!LANG-e885d9efbfe8a76700f71db6f663a70b!}
{!LANG-923e5315e4d73a93f1a2073bcb3b68c2!}
{!LANG-e1d41b6509885c8bba1c785527391a1f!}
{!LANG-da21c3600416cb6a2ca304d7c739ceaa!}

{!LANG-6001c15f2976496354959b3f833d40b3!}

{!LANG-120510c02035ed4a09bd523012e41015!}
{!LANG-98a278237d322042f3235fde25665b51!}
{!LANG-e9629a67c3070fab39269ac4f2e0ad2c!}
{!LANG-eb6844609d02e52f1c2929119b3894bc!}
{!LANG-21f0c10fa2b4708351852cf5f38ac09f!}
{!LANG-8b09537ec73dcef8d7e930006526f38b!}
{!LANG-3947c3d924845683497149652898ec4f!}
{!LANG-f426cdc53fccd7dc048611709c444950!}
{!LANG-a96f4f08d6559d4ebd2a38960f0f5101!}
{!LANG-efea61a2917e52bfe9b469b79ebcb4ad!}
{!LANG-a5829240d2d14fa1a2a8029cf1e4c000!}
{!LANG-836097ba32788dd0a5b2723cf77f182a!}
{!LANG-824146547b18eadf93c6a3c70dfaff15!}
{!LANG-ad2b7b49f3a32abc87c4698638df218c!}
{!LANG-4a9408529ccef6e01df9ef807bd3fcd4!}
{!LANG-c2f606bc95b6597f33cd3467081c2f9d!}
{!LANG-f3caa5cc842a92dfba4f0b7162e04df8!}
{!LANG-f51548726253c05e61f0879ac67f7a9e!}
{!LANG-55242e3aae2520798e32b68518c9c5eb!}
{!LANG-ca36997c260078fff269febe07f7023a!}
{!LANG-3f6b456f34c813a63776fa9be2eb92f6!}
{!LANG-70e56eca0c6e24f064977b2cd4f27266!}
{!LANG-842258b1d43ab75cadebb0a38f19349e!}
{!LANG-2b678d25bf9785c21d470ab2e0500673!}

{!LANG-6001c15f2976496354959b3f833d40b3!}

{!LANG-f435494cb8875e97b6001bf671e8684f!}
{!LANG-171f68f874fb4726ab7c9affa6071775!}
{!LANG-5c82faf2d60b46283c24c51ded9450f8!}
{!LANG-77bbef7e3a88e22ed2678cfa130abc44!}
{!LANG-1eaca0b1b326bd82a1a1db91b7e9980d!}
{!LANG-e59e9cc82e69d7eb720dab29f2e217f1!}
{!LANG-db0214370124337db51c11114d2ad45e!}
{!LANG-a7e707f8f016c7dc8dc5caa9b8333387!}
{!LANG-fa5dc803e9fe90dbf32001e06bf3ceca!}
{!LANG-dcfc6985df700e001e72432cf61a69d7!}
{!LANG-31715f5e1a3b75a97af1ba0db80bf772!}
{!LANG-084168e2d35023a37c2522fef0b63a21!}
{!LANG-170bd64cd77fb2f4908f568a2ddb698b!}
{!LANG-d735b17ba4168c079dc067598d631d0a!}
{!LANG-ab1a3235c1d0f85349251388579f7ad1!}
{!LANG-3679b49b916daf62d2132f16eef975b5!}
{!LANG-87767342f2b07ac846c2c4e7e7d67a3e!}
{!LANG-5c1e27d03eb0f4e4ca12aeca8fbc86b5!}
{!LANG-0d22e5af0e59f4bcd029e228167949e2!}

{!LANG-85539fd7b25e589cfdbe4e00472383e4!}

{!LANG-904bf96a73f5b34967759db49a1486b7!}
{!LANG-c4bf958f6b2bca05d9d6affd88137e54!}
{!LANG-b98c3ad376eaf3a0240851d521b7d11d!}
{!LANG-b5f3bee29c50d5ddeb8e020211de2a5b!}
{!LANG-d8c47ec7802aeabd576fa41a3356275d!}
{!LANG-f4893039841a8b3ed21b8b8ee89394f4!}
{!LANG-ace605a083935207d1bdec2d51c45b81!}
{!LANG-bf390f1736377a241ef8b70bac5229b7!}
{!LANG-a706611eae2407659ed399414f49e81b!}
{!LANG-c9c6946d9e72f74bb996696a7507a683!}
{!LANG-2bb9448c469f3ecdb8f49f0d801c16bd!}
{!LANG-04036ba4f58ec3ec0c6168c6194180ca!}
{!LANG-44bad4796291f573f0b160f6bb47e750!}
{!LANG-5f730935cdc15b3c9c69c1029ae1c1e8!}
{!LANG-67fc8b67e4c7466f40d06bc701e5b737!}
{!LANG-9e31d8c1e61c2963fab1ea8ae1687173!}
{!LANG-667bff8d389ed108d0cbbb05cfe3ccbb!}
{!LANG-65faa61ce7318efb897eeb6aa2579e08!}
{!LANG-05cac3ba064e6163eb047e772f0d6108!}
{!LANG-57e9091c2b8c8fa272c6377da11a5360!}
{!LANG-4ad6654f57dcc4b8d29edbdd69aa07e2!}
{!LANG-0e18659a3e81142b631f111fa696a479!}
{!LANG-ddaefed50200276db3f06f3f8cc55862!}
{!LANG-f5de5dcd79487b94f34f5d12513c31a0!}
{!LANG-1315156afca37b8bd8c59b3befc3d412!}
{!LANG-d6bf4876fff98570dac368f3fb4693f3!}
{!LANG-17314f405093c9ef2a8634a4a4b5128b!}
{!LANG-ac16db26de579815c4381626d55d38ce!}
{!LANG-00a23c5e31378fe69a55a88cde978b0f!}
{!LANG-0b318393330513c0f345914a65d42943!}

{!LANG-e09e835589fa43587f8da1fe760a3ee3!}

{!LANG-8c9bc4ca7666c13a38e5ded02bee7d2d!}
{!LANG-bf7733e89ba80354ea2208f92b108631!}

{!LANG-85d325055d3d3dc7b5cd25903951371b!}

{!LANG-6f17f084dacc6d1a66423b167c57e6f3!}
{!LANG-3c9460f942061e49e40020f4aace27f2!}
{!LANG-e0b26306f500bed7ba9b3ba38653ac98!}
{!LANG-8f8060d8ae414e18dc12df486967615f!}

{!LANG-694fe23c58fc7a9c94b7b7f9e7b0fa63!}

{!LANG-2bbd7593d693efb87e26a40ee8d346ff!}

1.
2.
3.
{!LANG-9d259448331145c72d9ab0cebfeee6ca!}
{!LANG-cd39497f09921e55ebb2a620876eb6d4!}
{!LANG-5fd1a0e13e9c665243cbb808e999a6cd!}
{!LANG-8b09537ec73dcef8d7e930006526f38b!}
{!LANG-e45a1a96919fce6e33a4cae116e351af!}
{!LANG-922e5aa0733f558b7d9d7ff3a65f5a18!}
{!LANG-3ca679c4b3d070b4d439296c6a750190!}
{!LANG-adbd856c1551d0b8b3757c119eac9acc!}
{!LANG-ae6f077f8779f6b9a6cf897272f96ced!}
{!LANG-37903d3558d3d9b7ebbb7a09e6f3b307!}
{!LANG-5be923af797d4fe5992b8cbbf405cdef!}

{!LANG-84cf4324b02e285b9fb341fde181092b!}

{!LANG-31be984095c1524eec5c9178cd67ce04!}
{!LANG-fe79f7f23258521d5e602971f37b826b!}





{!LANG-3c603e5841c539e467155359e50c66f6!}
{!LANG-359786b88c15e1436087b39566dd34cf!}
{!LANG-724a6bfddbea311be30dc2108143be5e!}
{!LANG-69f3e57dcc8364e0bc44ff44a97c1242!}
{!LANG-709cdf644c0ce49dbe11ad65f6eddedc!}
{!LANG-3574603d2f221380a097ae024c0ecd21!}

{!LANG-84cf4324b02e285b9fb341fde181092b!}

{!LANG-90deaa7c2b16bc52d4f86b8805ce9763!}
{!LANG-359786b88c15e1436087b39566dd34cf!}
{!LANG-724a6bfddbea311be30dc2108143be5e!}
{!LANG-69f3e57dcc8364e0bc44ff44a97c1242!}
{!LANG-709cdf644c0ce49dbe11ad65f6eddedc!}
{!LANG-3574603d2f221380a097ae024c0ecd21!}
{!LANG-8a0b2ea05583b4681adb262f7334e656!}
{!LANG-359786b88c15e1436087b39566dd34cf!}
{!LANG-724a6bfddbea311be30dc2108143be5e!}
{!LANG-69f3e57dcc8364e0bc44ff44a97c1242!}
{!LANG-709cdf644c0ce49dbe11ad65f6eddedc!}
{!LANG-3574603d2f221380a097ae024c0ecd21!}

{!LANG-84cf4324b02e285b9fb341fde181092b!}

{!LANG-c3840dcdae9a90aeb92687aac1fadba8!}
{!LANG-163f8a60882557abdf859e50eb12c7de!}
{!LANG-1dde1fb001797883ba7bb00608275b31!}
{!LANG-9052e27178fae06d0fc5b5e9c28c722d!}
bazofile.
{!LANG-48ed74f74835db9805628cb34ecec4f5!}
{!LANG-b6d717365cc9c7ef8b7b90e1cf21930c!}
{!LANG-91c4e6b1a9e6bc8d1228dba77cc7577d!}
{!LANG-47440b6bb3c3a1a652c5048da7d63eea!}
{!LANG-b418f8fcde13221eb9832d39151e8506!}
{!LANG-476c2d1c83d8e1583be281fb91463b66!}
{!LANG-8cfbb9e885764fc3bfac35d83845bc96!}
{!LANG-84cfd6b14b5bc7542ac0f00403d08625!}
{!LANG-b07e83cd733935fcf4cc8de838a2aa7d!}
{!LANG-1c8b407a9727460ee22083a0d73c0a46!}

{!LANG-84cf4324b02e285b9fb341fde181092b!}

{!LANG-4d086ec48d7ebb07c14ada78766e68c9!}
{!LANG-7cb920f4b857c96116af005c207b6b45!}
{!LANG-0b35f331587aee324bae7ccfb7311504!}
{!LANG-1b9755abb0ac7d705be4fd30f0f67090!}
{!LANG-a10eb2577c8027e1fc4dc75073043067!}
{!LANG-ffa3d5ad13a4abbe94d9e579e9dcbb30!}
{!LANG-cade74927c52dc3ebecf2b7a4034a5f5!}
{!LANG-162da80ad3fc9a8d2b6c7f2570baa1b5!}
{!LANG-f295d7cf0ebe1788853f229fd439eb29!}
{!LANG-828a086760cefbdce0fd6ebd02d6f1ef!}
{!LANG-196a1912058f9e43ae1f096c03c75e3f!}
{!LANG-cb278acd2bf63906f10241a8e0d722e5!}
{!LANG-b00686be388e1097cea5da52ae41e68e!}

{!LANG-84cf4324b02e285b9fb341fde181092b!}

{!LANG-1e7bd6ab392a82cc61c8ff85a480808a!}
{!LANG-0318b47f8e92b3ce6cbdf0519df01fec!}
{!LANG-397cda589853e57742e82e390cbf37b9!}
{!LANG-1fa51818e1019468d186b3a54f72b45d!}
{!LANG-7084212916416e37652e436bf13697ee!}
{!LANG-848c45a6a34b1815b51be1a71a66e2d7!}
{!LANG-83980c85e22f1f314dc70f4ac7731390!}
{!LANG-069da4e2ab1c75c9ae18c386cfc040bf!}
{!LANG-3b4d1940fcd85ea993d802eb111433b6!}
{!LANG-309385d529c1a134bb1f6e5ac44a32fc!}
{!LANG-74f35c0bf89c8eb5b5de00784c8994a0!}
{!LANG-5c1332adcb81685f29b640966d98d76c!}
{!LANG-eeabcf744d6fe2aa5c1082aaafe24586!}
{!LANG-b3a3fb85be567ab16c6e465385b6ddca!}
{!LANG-ee6f749d0d41c0aeef31b70488ee1505!}

{!LANG-3333e6b1e9331384b91ff9c440fa1f35!}

{!LANG-c39a297b6426c8a2ab9ebaee59a436dd!}

{!LANG-575e1679cfd788b010688fa20dc027ed!}

{!LANG-bb412ddf85faf1d9b4d4f504f8f73b41!}

{!LANG-a35d1820aab2277707c4109e279df9a4!}

{!LANG-08cf11ee6f301265eff86d7fd86efe2d!}

{!LANG-b9ce8ba5785044e4333c137e7a4d2530!}

{!LANG-c509f1ddf1dca19639d6d8646a24f6a8!}

{!LANG-5849507d89e6fd8ccfbd19f269c094b7!}

{!LANG-a8b7b9d101e688bbdee9f25cbc241801!}

{!LANG-e596286e849d02cf7a2c7bf73efd539e!}

{!LANG-e98307983ee2270c226e8a458f305dce!}

{!LANG-4102b388b1fe32723b7baee3a4b5604e!}

{!LANG-092cb9e3cc02912b8a8e8b1793a20a08!}

{!LANG-ce96febf483a9957b3abc8605d8d0807!}

- {!LANG-3dfd9a73f076ddb1dd87d08352e7fe1a!}{!LANG-73365e38bf2b65234d77914e34d9fae0!} {!LANG-fb238e8ce006a13eda16b88eb2380a8b!}{!LANG-2434f409d5dd268e2a0d525e4600b5fd!}

{!LANG-c55b27fd91e51ec3599646d48e4c0fed!}

- {!LANG-f695b3f9c470c18a1259465ade0fae12!}{!LANG-24fd653e7f49714953d0c15c2ca4377a!}

{!LANG-885a3d649c19b19bc2f44bfd66c96beb!} , {!LANG-e4f8f28eb08a6310f3803a9dc93f6619!}

{!LANG-51bde15a21be608b3e00911a40189322!}

{!LANG-5518f7276d2c4b74ff73cc945756e02c!}

{!LANG-a1b0aff87f6416c3f27dfdb75dd1818b!}

{!LANG-7852ade1bdf2af132c321f147d1b9ca8!}

{!LANG-cf669432e2205c1d2219d36902bac16f!}

{!LANG-7afe578b6edfb8f4b9974aee4e5393d8!}

{!LANG-68285de5439c1fb746db4b17a93f2f85!}

{!LANG-54fad5d6737094f4ce661ad41b1bce5f!}

{!LANG-daa58b83cc8aaf8984f09816d0b394a0!}

{!LANG-0a2c6abe58febbbf75cda2496b30ae96!}

{!LANG-86568e56cf3e235b1ce82fdbf18af9e2!}

{!LANG-9404222a321baecf7904987a224cd38d!}

{!LANG-d9295add92f8216c5a87fb1af5237e40!}

{!LANG-f9c86d7745fa36ce932c2d45b615df16!}

{!LANG-629d16bb5134c48c94eb8b7b4b605b8b!}

{!LANG-5e41a3caea88c821735fd68cbd7e8786!}

{!LANG-c83d53869af2ced5b0f2412006c6e045!}

{!LANG-5c3d5033e4a128cb2abdbb9d6cd07a26!}

{!LANG-d07c36ed6fe19aca48004eb43a6c233e!}

{!LANG-12e0489e0cf0c814241f07b799b555a1!}

{!LANG-72929d0b92add01ee6e6ab968d443b9e!}

{!LANG-cf185867984489fa94b3b4785080efb2!}

{!LANG-df69fa6b6a4712a1c6eb337cfe302636!}

{!LANG-e6fb3c3f6a79a1e1d3a4398778f498c6!}

{!LANG-f5468985c8e9b8229706c84eac8901e1!}

{!LANG-19a9707b51fe4be8c736ec912f6d5500!}

{!LANG-e7f9a5fa9c73e4cf48e19103bb07a5bd!}

{!LANG-4585fd6122d2104059caf83de93efc9c!}

{!LANG-67b083c69e2e134212fee4c4ebc6b40a!} {!LANG-57b8d745384127342f95660d97e1c9c2!} {!LANG-0c23f87e8d92cfa74d19983ec4acff0c!} {!LANG-e29311f6f1bf1af907f9ef9f44b8328b!} {!LANG-c107a8bc9738bbbb04892ffe1365a105!} {!LANG-b064a020db8018f18ff5ae367d01b212!} {!LANG-1901bd88011d9a18b70ee5adc5ed4691!} {!LANG-0af464bb9e6ea54188eb4b221ab96029!} {!LANG-57f0880763ef2ee2622dadff9532c0bf!} {!LANG-f648b5a4dc7cbda516c2149391552174!} {!LANG-09dc520aacd4b99b2837cfd4219abe1b!}

{!LANG-3509f3718a2a5babff5278d0cd5cc659!}

{!LANG-8b60c88ef14c025a38afb64f021dbd87!}

{!LANG-55c8a150f560d126cf8783f84d131bba!}

{!LANG-2e6aa29193b0659c870064ecdee4af1e!}

{!LANG-6cd33ad789ebd93649780501072c599a!}

{!LANG-4662400e9f6cfc7deb6891f7b2a19c0d!}

{!LANG-e4589413a8a7be043b56925a5fed83b1!}

...

{!LANG-2315defc5e8fbf7be03badaab0f522f9!}

{!LANG-1075a7d61256f2bfce483c7d55455607!}

{!LANG-d7e22036978dc65fb36357af5830bd58!}


{!LANG-2ab261652e616aecfb814f02282d6b04!}

{!LANG-867c705f2dcd2d27592957c54bc64df0!}


{!LANG-52296823d5331785c6671ef3046d2ed6!}

{!LANG-1b9e09727401556d7c23d1a5c5a1aafd!}


{!LANG-c8ab9870f29f4050d40d87463c5032b8!}

{!LANG-e1a1fb63587d730071e4ea287c49574d!}


{!LANG-d75464c1f6c2d1cf2c5fa44f82e07d7e!}

{!LANG-08cffffe8da84da3523c7e4dda4d88e7!}


{!LANG-ed2294b802f23970e05248d07955b08d!}

{!LANG-869dffc687270797ef42debfad0a8ccd!}


{!LANG-4cb6eb1ba166747a41a0c3767fd91989!}

{!LANG-62c9c9e63b90ff08ff3bd52be7548dbf!}


{!LANG-2694772b1caf0c2f5f5406aed5f2b2e4!}

{!LANG-05a34a45df3553450739c177d6980bb0!}


{!LANG-5898553c0477813d9fc8508f50949f10!}

{!LANG-deee6bb4a8dc7f25277d5f19df784252!}


{!LANG-780af361295a054920fbd4abbd7be776!}

{!LANG-387752b9667a44267f23731d0076b2b1!} {!LANG-0ff7ce8e266b406d116dfffdb8dae8fc!}{!LANG-abf1f76fc2578c342d3f8b5fd585f2c1!} {!LANG-0d698116557af13652050527a35cfac9!}{!LANG-d7be26fa799314b0a55fe3618cc94fc9!} {!LANG-9b151a6709272269e5795c0d19d4109a!}{!LANG-2791860e8a91a6bb13345fc0830664c2!} {!LANG-df3701f64c7a080229207faaf624b28c!}

{!LANG-640d4bc9d3348d586a1f33d8bf276c70!}

{!LANG-051f09fc79df0205285b7786dc4cc36e!}

{!LANG-0dc79ebb70a97a1ee3126e0bd6865769!}

{!LANG-30914cb34ca9e9c31729840b6dc74c1c!}{!LANG-9d5acbcf7be9a14e9a827bf8b27d5e82!}

{!LANG-911c46c8a7b24d91f48236cea3393230!}

{!LANG-7928b0b47804fde00406636fb85707f5!}

{!LANG-00282c79dd4b0e4f0f48b3a63f09efec!}

{!LANG-0c77f652d7f1542062780154d6a9980a!}

{!LANG-e4514e579fd84ef4c7becfbb6e65a9af!}

{!LANG-44440fbee7ffb7e6c57b19661d0fe3e7!}

{!LANG-fbbdf7579cc50fecae6629a84ad61189!}

{!LANG-217136354719c3419ae7df3ef1dc90a9!} {!LANG-f5feb370e8c61a5bbaedbe51d1421139!}{!LANG-2c56ffdee6c0a463d26b3172a9eb0981!}