Pagini: 1

Beta2-agoniști prelungiți: un loc în terapia bolilor pulmonare obstructive

S.N. Avdeev, Z.R. Aisanov
Institutul de Cercetări de Pneumologie, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova

Lista de abrevieri

ȘI gonisti b 2 -receptori adrenergici (b 2 -agoniști) sunt cei mai eficienți bronhodilatatori cunoscuți până în prezent. Aceste medicamente sunt capabile să reducă rapid și eficient dificultățile de respirație asociate bronhoconstricției și, prin urmare, sunt utilizate pe scară largă în tratamentul celor mai frecvente boli pulmonare obstructive - astmul bronșic (BA) și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Perfecţiuneb 2 -broncodilatatoarele adrenergice au mers în trei direcții principale: crearea de medicamente selective cu o afinitate mare pentrub 2 -receptori, livrarea directă a medicamentului către organul țintă pentru a reduce activarea receptorilor din alte țesuturi și crearea de medicamente cu acțiune îndelungată. Una dintre realizările notabile în domeniul creăriib 2 -agoniștii a fost introdus în practica clinicăb 2 agoniști cu acțiune îndelungată (mai mult de 12 ore) - salmeterol și formoterol, fiecare dintre care și-a demonstrat deja eficiența ridicată în BA și BPOC.

Descrierea medicamentelor și mecanismul de acțiune

Formoterolul a fost sintetizat din feniletanolamină și a fost utilizat inițial ca medicament pe cale orală, după care sa constatat că are un efect de lungă durată atunci când este administrat prin inhalare. Salmeterolul, aparținând clasei saligeninei, a fost creat pe baza salbutamolului. Efectul său prelungit a fost realizat ca urmare a prelungirii „cozii” lipofile (Fig. 1).

Mecanismul de acțiune al prelungituluib 2 -agoniștii la nivel de receptor diferă de acțiuneb 2 -agonisti ai actiunii scurte. Conform ipotezei de difuziune microkinetică a lui G. Anderson, lipofilicitatea salmeterolului și formoterolului este cel mai important factor care explică diferențele lor față de alte medicamente din această clasă. Datorită lipofilicității sale foarte ridicate, salmeterolul pătrunde rapid în membranele celulelor căilor respiratorii, iar aceste membrane servesc ca depozit pentru medicament. Acest efect reduce rata de livrare a salmeterolului către mușchii netezi și funcționalib 2 -receptori, deoarece medicamentul pătrunde mai întâi în membranele altor celule (mușchiul neted). Formoterolul, în comparație cu salmeterolul, are o lipofilicitate mult mai mică, prin urmare, o fracțiune semnificativă a moleculelor medicamentului rămâne în faza apoasă și trece mai repede prin peretele căilor respiratoriib 2 -receptorii musculaturii netede, ceea ce duce la dezvoltarea rapidă a unui efect bronhodilatator. Efectul pe termen lung al salmeterolului și formoterolului se explică prin capacitatea lor de a sta mult timp în bi-stratul membranelor celulare ale celulelor musculare netede, în imediata vecinătate ab 2 -receptori și interacționează cu acești receptori (Fig. 2).
Tabelul 1. Selectivitatea unor agoniști b 2 -receptorii adrenergici

Un drog	Activitate* mușchi neted celulele bronșice ( b 2 -receptor)	Activitate* inima carpa ( b 1 -receptor)	Atitudine selectivitate
Izoprenalină
Fenoterol		0,005
Salbutamol	0,55	0,0004	1375
Formoterol	20,0	0,05
Salmeterol		0,0001	85 000
* Activitate în legătură cu izoprenalina (\u003d 1,0)

Figura: 1. Structura chimică a agoniștilorb 2 -receptorii adrenergici.

Există o altă ipoteză a efectului pe termen lung al salmeterolului (ipoteza ancorării): este posibil ca „coada” lipofilă lungă a medicamentului să interacționeze cu o regiune specifică de legare hidrofobăb 2 -receptor, legarea alternativă și pe termen lung de situsul activ al regiunii receptorului.
Ambele medicamente sunt agoniști extrem de selectivib 2 -receptori adrenergici (Tabelul 1). În ciuda unui profil farmacologic similar, aceste medicamente au, de asemenea, anumite diferențe. Principala diferență între medicamente este rata de dezvoltare a efectului terapeutic: debutul acțiunii formoterolului este la fel de rapid ca cel al salbutamolului - 1-3 minute după inhalare, în timp ce în timp ce efectul salmeterolului apare în 10–20 minute (Fig. 3). Durata efectului bronhodilatator al celor două medicamente este aproximativ aceeași - mai mult de 12 ore (Fig. 4), deși efectul in vitro al formoterolului este mai scurt decât cel al salmeterolului. De asemenea, este interesant de remarcat dependența duratei acțiunii formoterolului de doza sa: M. Palmquist și colab. a arătat că creșterea volumului expirator forțat într-o secundă (FEV 1 ) peste 15% după inhalarea formoterolului a durat 244, 337 și 459 minute atunci când se utilizează doze medicamentoase de 6, 12 și respectiv 24 μg.
Salmeterolul și formoterolul diferă prin efectul maxim asupra relaxării mușchilor netezi ai căilor respiratorii. Salmeterolul este un agonist parțial (parțial)b 2 -receptorii. În ciuda faptului că salmeterolul are activitate intrinsecă, nu este capabil să inducă relaxarea completă a mușchilor netezi contractați în comparație cu agonistul complet - formoterolul. În plus, formoterolul complet agonist are un efect bronhoprotector puternic împotriva stimulilor bronhoconstrictori direcți. Eficacitatea bronhodilatatoare mai mare a formoterolului poate fi asociată cu un număr mai mare de efecte secundare, inclusiv potasiu seric mai pronunțat și scăzut. Cu toate acestea, spre deosebire de bronhodilatator, efectul sistemic al formoterolului este destul de scurt și nu îl depășește pe cel al salbutamolului sau terbutalinei. Semnificația clinică a acestor diferențe între salmeterol și formoterol este încă neclară, deși este teoretic posibil ca formoterolul complet agonist să fie un bronhodilatator mai eficient la pacienții cu astm bronșic sever și BPOC. De asemenea, este posibil ca salmeterolul parțial agonist să interfereze cu dezvoltarea acțiunii bronhodilatatoareb 2 - agoniști cu acțiune scurtă (salbutamol), deși studiile clinice nu susțin această ipoteză.
Salmeterolul este disponibil sub formă de inhalator cu doză măsurată și sub formă de inhalatoare cu pulbere, formoterol numai sub formă de inhalatoare cu pulbere.
Asemănări și diferențeb 2 -agoniștii acțiunii scurte și lungi sunt prezentați în tabel. 2.

Prelungit b 2 -agonisti in AD
Prelungitb 2 -agoniștii, datorită profilului lor farmacologic îmbunătățit, au avantaje speciale în tratamentul pacienților cu BA. Salmeterolul și formoterolul au efecte bronhodilatatoare și bronoprotectoare cu o durată mai mare de 12 ore, ceea ce face posibilă prescrierea acestor medicamente pentru tratamentul astmului nocturn. În plus, medicamentele cu acțiune îndelungată asigură un control mai bun al simptomelor. și parametrii pulmonari funcționali la pacienții cu BA comparativ cub 2 - agoniștii cu acțiune scurtă, îmbunătățesc calitatea vieții pacienților cu BA, au un efect protector pronunțat în astmul indus de efort.
Efectul prelungirii b 2 - agoniști pentru simptome și indicatori funcționali
Eficacitatea prelungitb 2 -agoniștii în AD a fost dovedit în numeroase studii controlate. Trei studii dublu-orb randomizate din America de Nord concepute în mod similar la 784 pacienți cu BA ușoară până la moderată timp de 12 săptămâni au comparat eficacitatea salmeterolului la o doză de 42 μg (echivalentă cu o doză de 50 μg în Europa) de 2 ori pe zi, salbutamol 180 μg (doză echivalentă de 200 mcg în Europa) de 4 ori pe zi și placebo. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu BA au luat steroizi inhalatori. Terapia cu salmeterol sa dovedit a fi mai eficientă în afectarea debitului volumetric maxim de dimineață și seară (PIC), simptomele clinice ale astmului, nevoia de simpatomimetice cu acțiune scurtă și eficacitatea salmeterolului nu a scăzut până la sfârșitul perioadei de studiu. .
Rezultate similare au fost obținute și într-un mare studiu european multicentric care a inclus 667 de pacienți cu astm bronșic moderat; totuși, în acest studiu, aproximativ 77% dintre pacienți au luat corticosteroizi, 50% au utilizat doze mari (mai mult de 1000 μg) de steroizi inhalatori și aproximativ 15% au luat steroizi pe cale orală. Studiul european a comparat, de asemenea, salmeterolul și salbutamolul. O scădere a variabilității indicatorului POC a fost observată numai la pacienții care au luat salmeterol și, mai ales important, o creștere a VEMS 1 după inhalarea salmeterolului a fost observată pe parcursul celor 12 luni de tratament, adică medicamentul a asigurat un control BA pe termen lung.
Studiul eficacității unui altul prelungitb 2 Formoterolul β-agonist a fost efectuat în două studii randomizate orb, care au inclus un total de 449 de pacienți cu BA. Aceste studii au comparat formoterolul la doze de 12 μg de 2 ori pe zi și salbutamol 200 μg de 4 ori pe zi timp de 12 săptămâni. Terapia cu formoterol a condus la o îmbunătățire a simptomelor clinice ale astmului bronșic, la o creștere a valorilor POS dimineața și la o scădere a variabilității POC în timpul zilei, iar într-un studiu, numărul total de atacuri de tic pe săptămână a fost semnificativ mai mic la pacienții care au luat formoterol, comparativ cu salbutamol (1,7 și, respectiv, 2, 8, p< 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, menținută la același nivel mult timp.
Efectul prelungirii b 2 -agonisti pentru calitatea vietii
Cel mai important parametru pentru evaluarea eficacității medicamentelor este calitatea vieții, pe baza evaluării subiective a pacientului a stării sale. În plus față de efectul asupra simptomelor și indicatorilor funcționali, prelungitb 2 -agonistii pot imbunatati si calitatea vietii pacientilor. Într-un studiu amplu, randomizat, dublu-orb, J. Kemp și colab. au studiat efectul salmeterolului și al terapiei placebo asupra calității vieții, evaluat prin chestionarul privind calitatea vieții astmului, timp de 12 săptămâni la 506 pacienți cu BA care au luat corticosteroizi inhalatori (ICS). Salmeterol versus placebo a dus la o îmbunătățire semnificativă a scorului general de calitate viața pacienților (1,08 și respectiv 0,61 puncte) și indicatori individuali: limitarea activității (0,91 și 0,54 puncte), simptome de astm (1,28 și 0,71 puncte), bunăstarea emoțională (1,17 și 0,65 puncte), toleranță la stimuli externi ( 0,84 și 0,47 puncte). Îmbunătățirea calității vieții pacienților a fost însoțită de o îmbunătățire a parametrilor funcționali, simptome de astm și o scădere a necesității bronhodilatatoarelor cu acțiune scurtă.
Studiul efectului combinației de formoterol și budesonidă asupra calității vieții pacienților cu AD incluși în studiul FACET a fost studiat de E. Juniper (detaliile studiului FACET sunt descrise mai jos). Calitatea vieții (evaluată prin chestionarul privind calitatea vieții astmului) sa îmbunătățit doar la pacienții care au primit terapie combinată (cu 0,21 puncte; p \u003d 0,028), iar această îmbunătățire a persistat timp de 12 luni de terapie activă. Modificări ale indicatorilor calității vieții corelate cu îmbunătățirea indicatorilor clinici (coeficientul maxim de corelație - r \u003d 0,51). În multe studii, pacienții au preferat utilizarea prelungituluib 2 -agonisti la drogurile cu actiune scurta.
Prelungit b 2 -agonisti pentru astmul nocturn
Simptomele nocturne (tuse, sufocare, dispnee) sunt una dintre cele mai dificile probleme pentru mulți pacienți cu AD. Un studiu a arătat că 73% dintre pacienții cu AD se trezesc din cauza simptomelor astmului cel puțin o dată pe săptămână și 39% dintre pacienți se trezesc în fiecare noapte. Teofiline prelungite și eliberare lentă oralăb 2 -agonistii sunt capabili sa reduca obstructia bronsica noaptea, dar nu imbunatatesc calitatea somnului.
Rezultatele studiului de M. Kraft și colab. a arătat că terapia cu salmeterol 100 μg de 2 ori pe zi timp de 6 săptămâni a redus numărul trezirilor nocturne la pacienții cu BA (0,9 + 0,1 față de 0,4 + 0,1 în grupul placebo), în plus, numărul de nopți cu treziri a fost semnificativ scăzut ( până la 30,6% cu terapia cu salmeterol și până la 69,8% cu administrarea placebo). Cercetări realizate de C. Brambilla și colab., M. Fitzpatrick și colab. a demonstrat, de asemenea, capacitatea salmeterolului de a reduce numărul trezirilor nocturne și de a îmbunătăți valorile PIC dimineața devreme la pacienții cu BA; în plus, salmeterolul a îmbunătățit arhitectura somnului la pacienții cu BA, ducând la o prelungire a celei de-a 4-a etape a somnului.
Prelungit b 2 - agoniști în astmul de efort
Efortul fizic este un factor declanșator important al AD, în special la copii și adolescenți. Medicamentele alese pentru prevenirea astmului indus de efort (bronhospasm post-exercițiu) suntb 2 -agonisti. Deși medicamentele cu acțiune scurtă (de exemplu, salbutamol) pot oferi o protecție eficientă împotriva dezvoltării bronhospasmului sau pot reduce severitatea acestuia, durata efectului protector al salbutamolului nu depășește 2 ore., Ceea ce ne permite să recomandăm utilizarea prelungituluib 2 - agoniști dimineața pentru prevenirea astmului fizic pe tot parcursul zilei.
Efectul protector pe termen lung al simpatomimeticelor prelungite a fost dovedit într-un studiu dublu-orb randomizat controlat de J. Kemp și colab., Comparând efectul salmeterolului, salbutamolului și placeboului asupra simptomelor astmului indus de efort la 161 de pacienți cu BA. În cursul studiului, tuturor pacienților li s-a prescris unul dintre medicamente o dată dimineața, apoi s-a efectuat un test cu activitate fizică intensă de 3 ori pe zi cu un interval de 6 ore. Placebo nu a avut niciun efect protector, salbutamolul a oferit protecție doar împotriva primei încărcături, în timp ce salmeterolul a împiedicat dezvoltarea bronhospasmului după toate cele trei teste de efort.
Cu toate acestea, toate datele privind eficacitatea medicamentelor cu eliberare prelungită pentru astmul de exercițiu au fost obținute în studii pe termen scurt. Observațiile mai lungi arată că efectul protectorb 2 agoniștii cu acțiune îndelungată se pot slăbi complet până la sfârșitul celei de-a patra săptămâni de terapie regulată, care a fost demonstrat în monoterapie cu salmeterol la pacienții cu astm indus de efort. Astfel, prelungitb 2 Agoniștii pentru astmul de stres pot fi recomandați numai pentru utilizare ocazională.
Combinația de prelungit b 2 -agonisti si IKS
În prezent, s-a dovedit că cele mai eficiente medicamente pentru controlul BA sunt ICS. ICS la dozele recomandate sunt bine tolerate și considerate sigure. Cu toate acestea, pentru a reduce potențialul de dezvoltare a reacțiilor adverse pentru controlul BA, este necesar să se selecteze cele mai mici doze eficiente posibile de ICS. Adesea, atunci când BA nu este controlat de dozele prescrise de ICS, apare întrebarea: ar trebui crescute dozele de ICS sau ar trebui adăugat un alt medicament? Cel mai adesea, un astfel de medicament esteb 2 agoniști cu acțiune îndelungată, teofiline prelungite, antagoniști ai receptorilor leucotrienelor. Prelungitb 2 β-agoniștii sunt considerați în prezent medicamente mai eficiente pentru combinația cu ICS. Rațiunea științifică a acestei combinații rezultă din efectele complementare ale ICS șib 2 -agonisti. Steroizii cresc expresia genelorb 2 -receptor și reduce potențialul de dezvoltare a desentizării receptorilor, în timp ceb 2 β-agoniștii activează receptorii glucocorticoizi inactivi, făcându-i mai sensibili la activarea dependentă de steroizi.
Un număr mare de studii au comparat eficacitatea combinației de salmeterol cu \u200b\u200bICS și ICS într-o doză dublă. Într-unul dintre primele studii efectuate de A. Greening și colab., La 426 pacienți cu BA care nu au fost controlați de beclametazonă în doze zilnice de până la 400 μg, au fost comparate două regimuri de terapie timp de 6 luni: 1000 μg de beclametazonă sau 400 μg de beclametazona plus 100 μg salmeterol. În ciuda faptului că ambele regimuri au crescut valorile PIC de dimineață, au scăzut variabilitatea POC pe timp de zi și au scăzut simptomele diurne și nocturne, aceste modificări au fost semnificativ mai bune la pacienții care luau combinația de medicamente. Numărul reacțiilor adverse a fost același la ambele grupuri de pacienți.
Studiu multicentric de A. Woolcock și colab. a inclus 738 de pacienți cu astm bronșic mai sever, care prezentau simptome în ciuda tratamentului cu beclometazonă 1000 mcg / zi. Trei regimuri de tratament au fost comparate timp de 6 luni: 1) beclometazonă 2000 μg / zi; 2) beclometazonă 1000 mcg / zi și salmeterol 100 mcg / zi; 3) beclometazonă 1000 mcg / zi și salmeterol 200 mcg / zi. Îmbunătățirea performanței funcționale, reducerea simptomelor nocturne și reducerea utilizării după cum este necesarb 2 agoniștii cu acțiune scurtă au fost semnificativ mai accentuați în grupurile de pacienți care au luat salmeterol. Cu toate acestea, în niciunul dintre grupuri, terapia nu a condus la o scădere semnificativă a hiperreactivității bronșice. Ambele studii au arătat capacitatea aportului suplimentar de salmeterol de a îmbunătăți simptomele clinice și parametrii funcționali, dar efectul unei astfel de terapii asupra numărului de exacerbări ale astmului nu a fost luat în considerare. Unii cercetători și-au exprimat îndoielile cu privire la raționalitatea acestei abordări, deoarece exista pericolul ca.b 2 Agoniștii cu acțiune îndelungată pot „masca” o scădere a controlului inflamației AD și pot duce la dezvoltarea unor exacerbări mai severe ale AD. Cu toate acestea, studiile ulterioare nu au confirmat „mascarea” inflamației, deoarece datele au fost obținute chiar și despre o scădere a numărului de exacerbări ale astmului pe fondul terapiei combinate.
Metanaliza MIASMA, dedicată comparării combinațiilor de salmeterol și ICS (beclametazonă și fluticazonă) cu doze crescute de ICS, a examinat efectul regimurilor de terapie asupra frecvenței exacerbării astmului. Metanaliza a inclus 9 studii cu o durată mai mare de 12 săptămâni (numărul total de pacienți - 3685). Această analiză a arătat că terapia combinată, în comparație cu dozele duble de ICS, duce la o îmbunătățire mai mare a parametrilor funcționali, o scădere semnificativă a zilelor și nopților asimptomatice (p< 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029).
Într-un FACET multicentric mare, care a inclus 852 de pacienți cu BA, eficacitatea unei combinații de formoterol și budesonidă și doze duble de budesonidă a fost comparată timp de 1 an. Toți pacienții au fost împărțiți în 4 grupuri: 1) budesonidă la o doză de 400 μg / zi; 2) budesonid la o doză de 400 mcg / zi plus formoterol 24 mcg / zi; 3) budesonid în doză de 800 mcg / zi; 4) budesonid în doză de 800 mcg / zi plus formoterol 24 mcg / zi. Pacienții care luau combinația de medicamente au prezentat o îmbunătățire mai semnificativă a simptomelor de zi și de noapte, o creștere a FEV 1 și pic. Numărul exacerbărilor severe și ușoare ale astmului a fost redus cu 49 și, respectiv, 37%, în timp ce se luau doze mici de budesonidă și formoterol, cu 26 și, respectiv, 40%, dar cea mai mare scădere a exacerbărilor a fost observată la pacienții care au luat doze mari de budesonidă și formoterol. (cu 63 și 62%).
Dovezi ale lipsei de „mascare” a inflamației în timpul tratamentului combinatb 2 agoniștii cu acțiune îndelungată cu ICS, pe lângă absența unei creșteri a numărului de exacerbări, au fost confirmați recent de studii morfologice. M. Sue-Chu și colab. într-un studiu prospectiv de 12 săptămâni a arătat că terapia cu salmeterol 100 μg / zi și fluticazonă 400 μg / zi comparativ cu terapia cu budesonidă la doze mici (400 μg / zi) la pacienții cu BA a condus la o scădere mai mare a activității inflamației căilor respiratorii , conform biopsiei bronșice: scăderea numărului de mastocite în submucoasă (p< 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Eficiență ridicată a terapiei combinate în astmb 2 agoniștii cu acțiune îndelungată cu ICS au servit ca o condiție prealabilă pentru crearea de combinații de medicamente fixe, de exemplu, salmeterol / propionat de fluticazonă 50/100, 50/250, 50/500 și budesonidă / formoterol 160 / 4.5, 320/9). Studiile clinice efectuate au confirmat, de asemenea, eficacitatea acestor medicamente complexe în comparație cu monoterapia ICS sau monoterapia cu eliberare prelungită.b 2 -agonisti.
Faceți prelungit b 2 influența-agoniști asupra mortalității la pacienții cu BA?
În ultimii ani, relația dintre consumul regulat de inhalatb 2 -agoniștii și riscul rezultatelor adverse în AD. Studiile caz-control din Noua Zeelandă și Canada au arătat că riscul de deces este semnificativ crescut la pacienții care iau în mod regulatb 2 -agonisti. Explicația acestui fenomen este persistența inflamației în căile respiratorii și riscul de a dezvolta o exacerbare a astmului, în ciuda efectului bronhodilatator al medicamentelor. Având în vedere efectul pe termen lung al bronhodilatatorului prelungitb 2 -agoniști și unii, în timp, slăbirea efectului bronhoprotector al medicamentelor, există o îngrijorare: cresc aceste medicamente mortalitatea pacienților cu BA?
Pe baza analizei istoricelor de caz a 61.000 de pacienți cu BA, dintre care 2.708 au primit terapie cu salmeterol, S. Lanes și colab. a arătat că terapia cu simpatomimetice prelungite nu duce la un risc mai mare de admitere în secțiile de urgență, spitalizări pentru exacerbarea astmului sau internare în unități de terapie intensivă. Un alt studiu de caz-control din Marea Britanie nu a dezvăluit nici efectul salmeterolului asupra dezvoltării astmului aproape fatal la pacienții cu astm cronic sever (risc relativ - RR - 1,42; interval de încredere 95% - CI - 0,49-4,10; p \u003d 0,52). Într-o recenzie recentă a lui R. Beasley și colab.Pe impactul utilizăriib 2 -agoniști pentru mortalitate și morbiditate la pacienții cu BA, de asemenea nu s-a confirmat acest lucrub 2 agoniștii cu acțiune îndelungată înrăutățesc semnificativ controlul astmului sau măresc frecvența exacerbărilor severe. Astfel, pe baza datelor acumulate, există motive să considerăm prelungiteb 2 -agonisti cu medicamente sigure pentru terapia pe termen lung a pacientilor cu BA.
Indicații pentru administrarea prelungită b 2 -agonisti
În prezent prelungitb 2 - agoniștii sunt recomandați pacienților cu BA care iau ICS în doze mici și prezintă în continuare simptome AD mai des de 1 dată pe zi, simptome nocturne mai des de 1 dată pe săptămână și indicii PIC sau FEV 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b 2 agoniști cu acțiune îndelungată, este de preferat terapia combinată. Pentru a controla evoluția astmului, se recomandă o prescripție dublă de medicamente (salmeterol 50 mcg sau formoterol 12 mcg) și numai în combinație cu ICS. Este, de asemenea, posibilă utilizarea episodică (situațională) a medicamentelor din această clasă în situații precum

Astmul bronșic (BA) este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii (DP) în care multe celule și elemente celulare joacă un rol. Inflamația cronică duce la dezvoltarea hiperreactivității bronșice, ducând la episoade repetate de obstrucție bronșică generalizată de severitate variabilă, reversibilă spontan sau sub influența tratamentului. Potrivit OMS, aproximativ 300 de milioane de oameni suferă de AD în întreaga lume.

Terapia BA implică utilizarea predominantă a formelor de medicamente inhalate, care sunt împărțite în mijloace de oprire a unui atac și mijloace de control pe termen lung. Proprietățile de oprire a unui atac de astm și a unui efect de control asupra evoluției bolii sunt posedate de agoniștii receptorilor β-adrenergici disponibili pe piața farmaceutică în diferite forme de dozare.

Toate procesele care au loc în corp, începând de la nivelul celular, sunt strict coordonate între ele în timp, viteză și locul apariției. Această consistență se realizează datorită prezenței unor mecanisme complexe de reglare, care se realizează datorită secreției anumitor substanțe de către unele celule și recepției lor de către altele. Majoritatea covârșitoare a acestor substanțe (neurotransmițători, hormoni, prostaglandine) acționează asupra celulei fără a pătrunde în ea, dar interacționând cu macromolecule proteice speciale - receptori încorporați în suprafața exterioară a celulei (membrana de suprafață).

Membrana celulara este un strat bimolecular de fosfolipide, închis între două straturi de proteine \u200b\u200badsorbite. Capetele hidrofobe nepolare ale moleculelor fosfolipidice sunt direcționate spre mijlocul membranei, iar capetele hidrofile polare sunt direcționate către marginile care o separă de faza apoasă. Moleculele proteice mari sunt incluse în matricea lipidică cu două straturi. Unele proteine \u200b\u200bpătrund prin întreaga grosime a membranei, în timp ce altele sunt încorporate doar într-unul dintre straturi (receptorii neurotransmițătorilor, adenilat ciclaza). Membrana are o anumită fluiditate, iar proteinele și moleculele lipidice se pot deplasa de-a lungul planului său. Fluiditatea membranei este determinată de compoziția sa moleculară și de proprietățile electrice: cu o creștere a colesterolului, fluiditatea scade și cu o creștere a conținutului de cozi hidrofobe nesaturate sau ramificate ale moleculelor fosfolipide, crește.

Efectul catecolaminelor circulante se realizează prin interacțiunea cu receptori adrenergici (AP). Potrivit lui B.N. Manukhin, receptorii adrenergici sunt formațiuni celulare funcționale care percep efectul neurotransmițătorului și al hormonului sistemului adrenergic și îl transformă într-un răspuns specific cantitativ și calitativ adecvat al celulei efectoare. Numărul acestor receptori este mic - doar câțiva pe micron pătrat al suprafeței. Acest lucru duce la o altă caracteristică a reglementării - cantitățile actuale ale autorităților de reglementare sunt neglijabile. Pentru a schimba metabolismul și activitatea funcțională a întregii celule, care include sute de milioane de molecule diferite, se pare că este suficient ca 2-5 molecule regulatoare să se lege de membrana celulară. În întregul lanț de la receptor la reacția celulară considerată, semnalul este amplificat de 10-100 de milioane de ori.

Inițial, receptorii adrenergici au fost caracterizați în funcție de răspunsul funcțional la stimulare atunci când sunt inhibați de diverși agenți farmacologici. Ulterior, aceștia au fost calificați în funcție de similitudinea lor de afinitate la legarea cu liganzi marcați. receptorii a-adrenergici sunt definiți ca proteine \u200b\u200boligomerice localizate pe suprafața membranelor celulare; Receptorii β-adrenergici au fost identificați ca proteolipide și nucleoproteine. În 1948 R. Ahlquist a stabilit că receptorii adrenergici sunt împărțiți în două tipuri - α și β. A. Terenurile din 1967 au stabilit că există subtipuri de β-AR. Utilizarea metodelor de biologie moleculară a confirmat eterogenitatea subtipurilor receptorilor adrenergici ca produse ale diferitelor gene. Acest lucru a făcut posibilă identificarea în continuare a cel puțin nouă subtipuri de receptori adrenergici: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1, β 2, β 3.

Receptorii β-adrenergici , identificate ca proteolipide și nucleoproteine, sunt localizate pe sarcolema celulelor, ceea ce le face ușor accesibile neurotransmițătorului și hormonului sistemului simpato-suprarenalian. Receptorii β-adrenergici nu sunt formațiuni stabile, ci mai degrabă o structură dinamică, ale cărei proprietăți pot varia ca răspuns la stres fiziologic, boli și consumul de medicamente. Rolul modulatorilor receptorilor capabili să transforme receptorii α- și β-adrenergici poate fi jucat de endorfine, adenil nucleotide, prostaglandine și alte substanțe de origine endogenă și exogenă, inclusiv cationi. Întregul complex de receptori trebuie considerat ca un sistem unic care asigură interacțiunea celulelor cu mediul, deoarece aproape toate populațiile de receptori studiați sunt interconectate funcțional prin sistemele mesagerilor secundari și citoscheletul.

Sistem de semnalizare adenilat ciclază sensibil la hormoni (ACS) joacă un rol cheie în reglarea celor mai importante procese de creștere și metabolice ale celulei. Mecanismele moleculare ale conjugării funcționale a proteinelor - componente ale SCA, în ciuda numărului mare de lucrări dedicate acestei probleme, nu au fost suficient studiate; cu toate acestea, au fost deja identificați determinanții individuali responsabili de transmiterea semnalului hormonal de la receptor la sistemele efectoare ale celulei. În acest aspect, complexul adrenergic a fost studiat cel mai complet. Conform punctelor de vedere moderne, este un sistem complex localizat în membrana plasmatică și format din cel puțin trei componente moleculare: receptor, reglator și catalitic. Aceasta din urmă este adenilat ciclaza, o enzimă care catalizează sinteza adenozin monofosfatului ciclic (AMPc). Componenta reglatoare prin natura sa este o proteină care este implicată în implementarea influențelor reglatoare asupra funcției catalitice a adenilat ciclazei agenților non-hormonali - nucleotide, anioni etc.

Împreună cu aceste nucleotide de guanil, este atribuită funcția conjugării induse de hormoni a receptorului și a componentelor catalitice. Există dovezi ale participării lipidelor de membrană la acest proces. Eterogenitatea participanților la împerechere indică complexitatea acesteia. Acestea și o serie de alte fapte au servit ca bază pentru presupunerea existenței unei componente (a patra) independente în sistemul hormonal-sensibil, care are funcția de conjugare. În absența unui semnal hormonal, aceste componente există independent una de cealaltă, în prezența sa interacționează, formând un complex temporar de scurtă durată.

Pentru a activa adenilat ciclaza, este necesară legarea agonistului la receptor și formarea ulterioară a complexului „hormon - receptor - proteină N s-proteină”. În timpul procesului de activare, proteinele ACS se mișcă în membrană, a căror eficiență depinde de proporția lipidelor cu cristale lichide. Modificările macrostructurii membranei celulare modifică semnificativ eficiența substanțelor hormonale. Tulburările din sistemul nucleotidic ciclic determină o modificare a sensibilității celulelor la influențele nervoase și umorale, care, la rândul lor, pot sta la baza sau agrava cursul multor procese patologice.

Receptorii β-adrenergici formează complexe cu un cluster heterotrimetric de guanozin trifosfat (GTP) format din subunități de proteine \u200b\u200bα-, β- și γ. Formarea acestui complex modifică atât proprietățile receptorului, cât și ale proteinei G. Ulterior, subunitatea Gs α -GTP poate activa adenilat ciclaza. Această stimulare se realizează cu participarea guanozin trifosfatazei, hidrolizei GTP și formării guanozin difosfatului (HDP). Gs α-HDF se leagă de subunitățile βγ, ceea ce permite un ciclu repetat de activare complexă. Stresul și efortul fizic măresc în mod semnificativ producția de catecolamine, care stimulează receptorii β-adrenergici. Acest lucru determină formarea AMPc, care activează fosforilaza, care determină descompunerea glicogenului intramuscular și formarea glucozei și este implicată în activarea ionilor de calciu. În plus, catecolaminele cresc permeabilitatea membranei la ionii de calciu și mobilizează Ca 2+ din depozitele intracelulare.

O scurtă istorie a β-agoniștilor. Istoria utilizării β-agoniștilor este dezvoltarea și introducerea consecventă în practica clinică a medicamentelor cu o selectivitate β 2 -adrenergică din ce în ce mai mare și cu o durată de acțiune în creștere.

Pentru prima dată, adrenalina simpaticomimetică (epinefrină) a fost utilizată în tratamentul pacienților cu astm bronșic în 1900. Durata scurtă de acțiune și numărul mare de efecte secundare au stimulat căutarea unor medicamente mai atractive.

În 1940 a apărut izoproterenolul. A fost distrus în ficat la fel de repede ca adrenalina (cu participarea catecolometiltransferazei) și, prin urmare, a fost caracterizat printr-o durată scurtă de acțiune, iar metaboliții rezultați (metoxiprenalină) au avut un efect β-blocant.

Salbutamolul a devenit primul β 2 -agonist selectiv în 1970. Apoi au venit terbutalina și fenoterolul. Noile medicamente au rămas rapide (debut după 35 de minute), cu o creștere notabilă a duratei (46 de ore). Acest lucru a îmbunătățit capacitatea de a controla simptomele AD în timpul zilei, dar nu le-a salvat de atacurile nocturne.

Posibilitatea emergentă de a lua β 2-agoniști individuali în interior (salbutamol, terbutalină, formoterol, bambuterol) a rezolvat într-o oarecare măsură problema atacurilor de astm nocturn. Cu toate acestea, necesitatea de a lua doze mai mari (\u003e 20 de ori) a contribuit la apariția evenimentelor adverse asociate cu stimularea receptorilor α- și β1-adrenergici. În plus, a fost dezvăluită o eficacitate terapeutică mai mică a acestor medicamente.

Apariția salmeterolului și formoterolului β 2-agoniști inhalați prelungit a schimbat semnificativ posibilitățile terapiei BA. Primul de pe piață a fost salmeterolul, care a durat 12 ore, dar a început încet. Curând i s-a alăturat formoterolul, cu un efect similar cu cel al salbutamolului. Deja în primii ani de utilizare a β-2-agoniștilor prelungiți, s-a observat că acestea contribuie la o scădere a exacerbărilor astmului, la o scădere a numărului de spitalizări și, de asemenea, la o scădere a necesității de corticosteroizi inhalatori.

Cel mai eficient mod de administrare a medicamentelor pentru AD, inclusiv β-2-agoniști, este inhalat. Avantajele importante ale acestei căi sunt:

- posibilitatea livrării directe a medicamentelor către organul țintă;

- minimizarea efectelor nedorite.

Dintre sistemele de livrare cunoscute în prezent, sunt utilizate cel mai adesea inhalatoare cu aerosoli cu doză măsurată, mai rar inhalatoare și nebulizatoare cu pulbere cu doză măsurată. Agoniștii β 2 orali sub formă de tablete sau siropuri sunt folosiți extrem de rar, în principal ca agent suplimentar pentru simptomele nocturne frecvente ale astmului sau o mare nevoie de agoniști β 2 cu acțiune scurtă inhalatori la pacienții cărora li se administrează doze mari de glucocorticosteroizi inhalatori ICS) (\u003e 1000 μg beclometazonă / zi).

În bronhii există receptori β 2 -adrenergici neinervați, a căror stimulare determină bronhodilatație la toate nivelurile ierarhiei bronșice. Receptorii β 2 sunt distribuiți pe scară largă în căile respiratorii. Densitatea lor crește odată cu scăderea diametrului bronhiilor, iar la pacienții cu BA densitatea receptorilor β 2 din DP este mai mare decât la persoanele sănătoase. Acest lucru se datorează creșterii nivelului AMPc și scăderii conținutului de Ca 2+ intracelular în mușchii netezi ai tractului respirator. AR sunt receptori transmembranari, a căror structură se bazează pe un lanț polipeptidic de câteva sute de aminoacizi. β 2 -AP formează o regiune hidrofobă în membrana celulară, formată din 7 domenii transmembranare; Site-ul N-terminal se află în afara celulei, site-ul C-terminal se află în citoplasmă. Structura responsabilă de interacțiunea cu β2 -agonistul este situată pe suprafața exterioară a celulei. În interiorul celulei, β 2 -AP sunt asociate cu diferite tipuri de proteine \u200b\u200bG reglatoare. Proteinele G interacționează cu adenilat ciclaza, care este responsabilă pentru sinteza AMPc. Această substanță activează o serie de enzime, desemnate ca proteine \u200b\u200bkinaze dependente de AMPc, dintre care una (protein kinaza A) inhibă fosforilarea lanțurilor ușoare de miozină, hidroliza fosfoinozidelor, activează redistribuirea calciului din spațiul intra-extracelular, deschizând calciu mare -canale de potasiu activate. În plus, beta-agoniștii se pot lega de canalele de potasiu și pot induce direct relaxarea celulelor musculare netede, indiferent de creșterea concentrației intracelulare a AMPc.

Numeroși receptori β 2 se găsesc pe suprafața mastocitelor, neutrofilelor, eozinofilelor și limfocitelor.

Efectele β 2 -adrenomimeticelor respiratorii. β-2-agoniștii sunt considerați ca antagoniști funcționali, determinând dezvoltarea inversă a bronhoconstricției, indiferent de efectul constrictor care a avut loc. Această circumstanță pare a fi extrem de importantă, deoarece mulți mediatori inflamatori și neurotransmițători au un efect bronhoconstrictor.

Ca urmare a impactului asupra receptorilor β-adrenergici localizați în diferite părți ale LTP, sunt dezvăluite efecte suplimentare ale β-2-agoniștilor, care explică posibilitatea utilizării lor profilactice.

Stimularea β 2 -adrenoreceptorilor celulelor epiteliale, celulelor glandulare, mușchilor netezi vasculari, macrofagelor, eozinofilelor, mastocitelor reduce eliberarea mediatorilor inflamatori și a spasmogenilor endogeni, ajută la restabilirea clearance-ului mucociliar și a permeabilității microvasculare. Blocarea sintezei leucotrienelor, interleukinelor și factorului de necroză tumorală-alfa de mastocite și eozinofile previne degranularea mastocitelor și eozinofilelor, inhibând eliberarea de histamină, secreția de mucus și îmbunătățește clearance-ul mucociliar, suprimă reflexul tusei, reduce permeabilitatea vaselor de sânge. Stimularea receptorilor β 2 -adrenergici ai fibrelor colinergice reduce bronhoconstricția cauzată de hiperparasimpaticotonie.

Teoria difuziunii microkinetice G. Andersen. Durata acțiunii și timpul de debut al efectului bronhodilatator sunt determinate de diferita lipofilicitate a β2-agoniștilor. Formoterolul ocupă un loc intermediar în ceea ce privește lipofilicitatea (420 ± 40 unități) între salbutamol (11 ± 5 unități) și salmeterol (12 450 ± 200 unități). Salmeterolul pătrunde în stratul lipofil al membranei și apoi se difuzează lent prin membrană către receptor, ducând la activarea prelungită a acestuia (cu un debut ulterior al acțiunii). Salbutamolul, intrând în mediul acvatic al spațiului interstițial, interacționează rapid cu receptorul și îl activează, fără a forma un depozit. Formoterolul formează un depozit în membrana plasmatică, de unde se difuzează în mediul extracelular și se leagă apoi de β 2 -AR.

Racemates. Preparatele β2-agoniștilor selectivi sunt amestecuri racemice de doi izomeri optici R și S într-un raport de 50: 50. S-a stabilit că activitatea farmacologică a izomerilor R este de 20-100 de ori mai mare decât cea a izomerilor S. S-a demonstrat că izomerul R al salbutamolului prezintă proprietăți bronhodilatatoare. În același timp, izomerul S are exact proprietățile opuse: are un efect pro-inflamator, crește hiperreactivitatea, sporește bronhospasmul; în plus, este metabolizat mult mai lent. Recent, a fost dezvoltată o nouă formulare de nebulizator care conține doar izomerul R și este eficientă la o doză de 25% din amestecul racemic.

Agoniști β 2 -AP complet și parțial. Integritatea β-agonismului este determinată în comparație cu izoprenalina, care este capabilă să activeze receptorul în același mod ca și catecolaminele naturale. Salmeterolul se numește „salbutamol pedunculat”: molecula sa constă dintr-o parte activă (care interacționează direct cu receptorul și este de fapt salbutamol) și o parte lipofilă lungă, care asigură un efect prelungit prin legarea de partea inactivă a receptorului. În acest caz, β2-agoniștii parțiali cresc concentrația de AMPc de 2-2,5 ori. Mecanismul „balama” al activării β 2 -AR de către salmeterol și necesitatea de a ocupa 1 din cele 30 de poziții spațiale posibile cauzează agonism parțial. Formoterolul este un agonist β 2 -AR complet: după administrarea sa, concentrația de AMPc intracelular crește de 4 ori. Această circumstanță este cel mai pronunțată clinic la pacienții care nu răspund la terapia cu salmeterol (EFORA, 2003).

Dezvoltarea toleranței. Stimularea intensivă de către β2-agoniști ai β 2 -AR duce la inhibarea transmiterii semnalului (desensibilizarea receptorilor), internarea receptorilor (o scădere a numărului de receptori de pe suprafața membranei) și ulterior la încetarea sintezei de noi receptori (down-regulament). Desensibilizarea β 2 -AR se bazează pe fosforilarea regiunilor citoplasmatice ale receptorului de către protein kinaze cAMP-dependente. Trebuie remarcat faptul că receptorii β ai mușchilor netezi ai DP au o rezervă destul de semnificativă și, prin urmare, sunt mai rezistenți la desensibilizare decât receptorii din zonele non-respiratorii. Desensibilizarea β 2 -AR determină o scădere a răspunsului cu 40% după 2 săptămâni de utilizare a formoterolului și cu 54% după utilizarea similară a salmeterolului. S-a constatat că persoanele sănătoase dezvoltă rapid toleranță la doze mari de salbutamol, dar nu la fenoterol și terbutalină. În același timp, la pacienții cu BA, toleranța la efectul bronhodilatator al beta-agoniștilor apare rar, iar toleranța la efectul lor bronhoprotector se dezvoltă mult mai des. H.J. van der Woude și colab. (2001) au constatat că, pe fondul utilizării regulate a formoterolului și salmeterolului de către pacienții cu BA, efectul lor bronhodilatator nu scade, efectul bronoprotector este mai mare pentru formoterol, dar efectul bronhodilatator al salbutamolului este mult mai puțin pronunțat. Recuperarea β 2 -AR în timpul desensibilizării are loc în câteva ore, cu reglare descendentă - în câteva zile. ICS oferă recuperare rapidă (în decurs de 1 oră) și densitate mare de β 2 -AR pe membranele celulelor țintă, prevenind dezvoltarea fenomenului de reglare descendentă.

Farmacogenetică. Mulți cercetători asociază variabilitatea individuală a răspunsului la β-2-agoniști și dezvoltarea toleranței la efectul lor bronhodilatator cu polimorfismul genetic. Au fost identificate 9 variante ale polimorfismului genei β2-adrenoreceptor, dintre care 2 sunt deosebit de frecvente. Acestea sunt asociate cu înlocuirea aminoacizilor din fragmentul N extracelular al genei: β2-receptori adrenergici-16 cu înlocuirea argininei (Arg-16) pentru glicină (Gly-16) și β 2 -adrenoceptori-27 cu înlocuirea glutaminei (Gln-27) cu acid glutamic (Glu-27). Varianta Gly-16 este asociată cu dezvoltarea astmului sever cu atacuri nocturne frecvente și o slăbire a eficacității salbutamolului. A doua variantă determină activitatea ridicată a metacolinei în raport cu bronhoconstricția. Polimorfismul β 2 -AP (înlocuirea treoninei cu izoleucină la poziția 164 din domeniul transmembranar IV) modifică legarea salmeterolului la exosit, reducând durata acțiunii salmeterolului (dar nu formoterolului) cu 50%.

Siguranță și risc potențial.Salmeterolul și formoterolul prezintă proprietățile β 2-agoniștilor cu acțiune îndelungată numai sub formă de medicamente pentru inhalare, ceea ce explică frecvența scăzută a efectelor nedorite (fracția absorbită este inactivată rapid). Activitatea bronhodilatatoare mai mare a formoterolului nu este însoțită de o creștere a frecvenței efectelor nedorite. O caracteristică a formoterolului este natura dovedită dependentă de doză a efectului bronhodilatator: odată cu creșterea dozei, apare o bronhodilatație suplimentară.

Selectivitatea β2-adrenomimeticelor este relativă și dependentă de doză. Activarea nesemnificativă a receptorilor α- și β1-adrenergici, invizibilă la dozele terapeutice medii obișnuite, devine semnificativă clinic odată cu creșterea dozei medicamentului sau a frecvenței administrării acestuia pe parcursul zilei. Efectul dependent de doză al β 2-agoniștilor trebuie luat în considerare la tratamentul exacerbărilor astmului bronșic, în special a condițiilor care pun viața în pericol, atunci când inhalările repetate pentru o perioadă scurtă de timp depășesc doza zilnică admisă de 5-10 ori.

Receptorii β 2 -adrenergici se găsesc într-o varietate de țesuturi și organe, în special în ventriculul stâng, unde reprezintă 14% din toți receptorii β-adrenergici și în atriul drept (26% din toți receptorii β-adrenergici). Stimularea acestor receptori poate duce la apariția evenimentelor adverse (\u003e 100 μg salbutamol):

- tahicardie;

- ischemie miocardica;

- aritmie;

- scăderea tensiunii arteriale diastolice cu stimularea ∆-receptorilor vasculari;

- hipokaliemie, prelungirea intervalului QT și tulburări de ritm letale (când sunt activate canale mari de potasiu);

- hipoxemie și agravarea insuficienței respiratorii ca urmare a dilatației vaselor sistemului pulmonar în zona de hiperinflație la pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice;

- tremurul mușchilor scheletici (cu stimularea receptorilor β ai mușchilor scheletici).

Cu administrarea sistemică de doze mari, este posibilă o creștere a nivelului de acizi grași liberi, insulină, glucoză, piruvat și lactat. Prin urmare, la pacienții cu diabet zaharat, se recomandă un control glicemic suplimentar. Efectele cardiace nedorite sunt deosebit de pronunțate în condiții de hipoxie severă în timpul exacerbărilor astmului bronșic: o creștere a revenirii venoase (în special în poziția de ortopnee) poate provoca dezvoltarea sindromului Bezold-Jarisch, urmată de stop cardiac.

Efectul antiinflamator al β2-agoniștilor, contribuind la modificarea inflamației acute a bronhiilor, poate fi considerat inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din mastocite și scăderea permeabilității capilare. În același timp, biopsia mucoasei bronșice a pacienților cu BA care iau în mod regulat β2-agoniști a arătat că numărul de celule inflamatorii, inclusiv cele activate (macrofage, eozinofile, limfocite), nu scade. Utilizarea regulată a β-2-agoniștilor poate masca dezvoltarea exacerbărilor astmului, inclusiv a celor letale.

Pentru prima dată, au apărut îndoieli serioase cu privire la siguranța β-agoniștilor inhalați în anii 1960, când a izbucnit o epidemie de decese în rândul pacienților cu AD în mai multe țări (Anglia, Australia, Noua Zeelandă). La vârsta de 5 până la 34 de ani pentru perioada 1961-1967. Au murit 3.500 de persoane (cu un indicator de 2 la 1.000.000). Apoi, au început să apară în presă publicații despre modul în care pacienții cu astm au fost găsiți morți cu un inhalator de aerosoli gol (sau aproape gol) în mâini. S-a presupus că mortalitatea a fost asociată cu dezvoltarea aritmiilor fatale și blocarea receptorilor β de către metaboliții izoproterenol, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între utilizarea β-agonistului și mortalitatea crescută.

S-a găsit o relație între aportul de fenoterol și creșterea mortalității prin astm în Noua Zeelandă în anii 80 ai secolului trecut. Ca rezultat al unui studiu epidemiologic realizat în Canada (W.O. Spitzer și colab., 1992), s-a arătat că o creștere a frecvenței deceselor este asociată cu o terapie cu doze mari cu β-2-agoniști inhalați. În același timp, pacienții cu astm bronșic necontrolat și sever se angajează mai puțin să ia medicamente antiinflamatorii - corticosteroizi inhalatori. Concepția greșită despre capacitatea salmeterolului de a opri atacurile acute de astm a condus la faptul că, în primele 8 luni de la apariția medicamentului pe piața farmaceutică din Statele Unite, au fost înregistrate cel puțin 20 de decese cauzate de astm. Pe baza rezultatelor studiului SMART, s-a decis să se utilizeze β-2-agoniști prelungiți (LABA) numai împreună cu ICS. Mai mult, adăugarea de LABA este echivalentă cu dublarea dozei de ICS.

Regimul de dozare pentru beta-agoniștii cu acțiune scurtă inhalatori (SABA).Acestea sunt medicamentele de alegere pentru controlul simptomatic situațional al astmului, precum și pentru prevenirea dezvoltării simptomelor astmului indus de efort (AFU). Utilizarea lor regulată poate duce la pierderea unui control adecvat pe parcursul bolii. DOMNUL. Sears și colab. (1990) au constatat în grupul pacienților cu BA care au utilizat în mod regulat fenoterol (de 4 ori pe zi), un control slab asupra simptomelor BA, exacerbări mai frecvente și severe. La pacienții care au utilizat fenoterol la cerere, s-a înregistrat o îmbunătățire a indicatorilor funcției respirației externe, a debitului expirator de vârf de dimineață și a scăzut răspunsul la testul de bronoprovocare cu metacolină. Există dovezi că utilizarea regulată a salbutamolului este însoțită de o creștere a frecvenței episoadelor de AFU și de o creștere a severității inflamației în LTP.

Agoniștii β cu acțiune scurtă trebuie utilizați numai la cerere. Pacienții cărora li se administrează doze mari (mai mult de 1,4 cutii de aerosoli pe lună) necesită o terapie antiinflamatoare eficientă. Efectul bronhoprotector al β-agoniștilor este limitat la 3-4 inhalări pe zi. Β-agoniștii orali îmbunătățesc performanța prin creșterea masei musculare, a anabolismului proteinelor și lipidelor și a psiho-stimulării. Astfel, 41 din 67 de sportivi cu AFU care au folosit regulat SABA la Jocurile Olimpice din 1984 au primit medalii de diferite confesiuni.

Schema de dozare a β 2-agoniștilor inhalați prelungit.Diferențele dintre salmeterol și formoterol sunt că bronhodilatarea după utilizarea acestuia din urmă are loc rapid, efectele secundare sunt semnificativ mai mici decât în \u200b\u200bcazul utilizării salbutamolului. Aceste medicamente pot fi prescrise ca monoterapie la pacienții cu astm ușor și ca bronhoprotectori în AFU. Când utilizați formoterol de mai mult de 2 ori pe săptămână, este necesar să adăugați ICS la tratament.

Până în prezent, nu au fost efectuate studii de bună practică clinică (GCP) pentru a demonstra efectul modificării bolii monoterapiei LABA.

Studiile efectuate până în prezent indică posibilitatea unei administrări anterioare a β2-agoniștilor prelungiți inhalați. Suplimentarea formoterolului la 400-800 μg / zi de ICS (conform budesonidei) oferă un control mai complet și adecvat comparativ cu creșterea dozei de ICS.

Lista de referinte

1. Lefkowitz R.J., Caron M.G. Receptorii adrenergici: modele pentru studiul receptorilor cuplați la proteinele reglatoare ale nucleotidelor de guanină // J. Biol. Chem. 1988. - Nr. 263. - P. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., \u200b\u200bHazzow J.A. Rolul de reglementare al sistemelor de membrană în funcția cardiacă // Canad. J. Fiziol. Farmacol. - 1977. - Nr. 55. - P. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Activarea pompei electrogene de sodiu în auriculele de cobai de către ioni interni de sodiu // J. Physiol. (Lond.). - 1972. - Nr. 220. - P. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Menținerea potențialului de odihnă în mușchiul ventricular al cobaiului anoxic: pompare electrogenă a sodiului // Știință. - 1971. - Nr. 172. - P. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Pompa de sodiu electrogenă în celula nodului sinoatrial de iepure // Pflugers. Arc. - 1974. - Nr. 351. - P. 177-182.

6. Vassale M. Suprimarea electrogenă a automacității la fibrele Purkinje de oaie și câine // Circulat. Rez. - 1970. - Nr. 27. - P. 361-377.

7. Manukhin B.N. Fiziologia receptorilor adrenergici. - Moscova: Nauka, 1968. - 236 p.

8. Ahlquist R.P. Un studiu al receptorilor adrenergici // Am. J. Fiziol. - 1948. - Nr. 153. - P. 586-600.

9. Podymov V.K., Gladkikh S.P., Piruzyan L.A. Mecanismele moleculare ale patologiei ligandului de farmacologie chelat // Chem.-Pharmacy. zhurn. - 1982. - Nr. 1. - S. 9-14.

10. Terenuri A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Diferențierea reacției receptorilor la izoproterenol // Life Sci. - 1967. - Nr. 6. - P. 2241-2249.

11. Pertseva M.N. Complex membranar al receptorului hormonal-adenilat ciclază și formarea sa funcțională în ontogeneză // Progrese în biologia modernă. - 1982. - Nr. 3. - S. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Adenilat ciclază stimulată hormonal: un sistem membranos multicomponent // Biosystems. - 1980. - Nr. 3-4. - R. 295-304.

13. Rodbell M. Rolul receptorilor hormonali și al proteinelor de reglare a GTP în transducția membranei // Natura. - 1980. - Nr. 5751. - P. 17-22.

14. Shpakov A.O. Elemente structurale ale moleculelor de proteine \u200b\u200bși efectori care leagă GTP, mediază conjugarea între ele // Ukr. biochimic. zhurn. - 1997. - Nr. 1. - S. 3-20.

15. Shpakov A.O., Pertseva M.N. Caracteristicile structurale și funcționale ale subunităților β- și γ ale proteinelor G și mecanismelor moleculare ale cuplării acestora cu alte componente ale sistemelor de transducție a semnalului // Zh. evoluţie. biochimic. fiziol. - 1997. - Nr. 6. - S. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. Despre rolul nucleotidelor de guanil în sistemul adenilat ciclazic al mușchiului scheletic embrionar // Bioch. Intern. - 1983. - Nr. 6. - P. 789-797.

17. Drummond G. J., Nambi P. Proteoliza adenilat ciclazei mușchilor scheletici. Distrugerea și reconstrucția sensibilității la fluor și guanlnucleotid // Biochim. et Biophys. Acta. - 1980. - Nr. 2. - P. 393-401.

18. Kazarov A.R., Rosenkrants A.A., Sobolev A.S. Dependența activității caracteristice a izoproterenolului agonist β-adrenergic de proprietățile de percolație ale membranei plasmatice celulare // BEBiM. - 1988. - Nr. 9. - S. 319-321.

19. Packer M. Interacțiuni și adaptări neurohormonale în insuficiența cardiacă congestivă // Circulație. - 1988. - Vol. 77. - P. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. Nucleul triptic hidrofob al receptorului β-adrenergic păstrează reglarea Gs ca răspuns la agoniști și tioli // J. Biol. Chem. - 1987. - Nr. 262. - P. 16655-16662.

21. Kositsky G.I. Reglarea activității inimii, circulației sistemice și coronariene // Cardiologie preventivă: Manual. - Moscova: Medicină, 1987. - S. 91-122.

22. Lawrence D.R., Benitt P.N. Farmacologie clinică. În 2 volume - Moscova: Medicină, 1984.

23. Arătați M. B2-agoniști, de la proprietăți farmacologice la practica clinică de zi cu zi. Raport de atelier internațional (bazat pe un atelier de lucru organizat la Londra, Marea Britanie, 28-29 februarie 2000).

24. Barnes P.J. b-Agoniști, anticolinergici și alte medicamente nesteroidiene // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Medicină respiratorie cuprinzătoare. - Marea Britanie: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. Raportul grupului de experți 2: Liniile directoare pentru diagnosticarea și gestionarea astmului. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; Aprilie 1997. Publicația NIH 974051.

26. Actualizarea liniilor directoare privind astmul la adulți (editorial) // BMJ. - 2001 .-- 323 .-- 1380-1381.

27. Jonson M. agoniști b2-adrenoceptor: profil farmacologic optim // Rolul agoniștilor b2 în gestionarea astmului. - Oxford: The Medicine Group, 1993. - P. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Reglarea activității canalului K + dependent de Ca2 + în miocitele traheale prin fosforilare // Natura. - 1989 .-- 341. - 152-154.

29. Anderson G.P. Agoniști beta-adrenoceptor inhalatori cu acțiune îndelungată: farmacologia comparativă a formoterolului și salmeterolului // Acțiuni ale agenților (Suppl). - 1993 .-- 43 .-- 253-269.

30. Stiles G. L., Taylor S, Lefkowitz RJ. Receptorii beta-adrenergici cardiaci umani: heterogenitate subtip delimitată prin legarea directă a radioligandului // Life Sci. 1983. 33. 467-473.

31. Prior J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Auto intoxicație cu salbutamol oral // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Farmacologia asthmalike și toxicologia izomerilor (S) ai beta-agoniștilor // J. Alergie. Clin. Immunol. - 1999 .-- 104. - S69-S76.

33. Tsoi A.N., Arkhipov V.V. Întrebări de farmacologie clinică a β-adrenostimulanților // Rus. Miere. zhurn. - 2001. - T. 9, nr. 21 (140). - S. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. Formoterol 12 administrat prin inhalator de pulbere uscată cu doză unică la adulți cu astm bronșic controlat suboptim cu salmeterol sau salbutamol la cerere un studiu de grup multicentric, randomizat, deschis, paralel // Clin. Ther. - 2003. - V. 25. - P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Mecanisme de acțiune b2 agoniști adrenoceptor / W. Bisse, S. Holgate, eds / Astm și rinită. - Știința Blackwell, 1995. - P. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Efectul bronhodilatator scăzut al salbutamolului în ameliorarea metacolinei a indus bronhoconstricția moderată până la severă în timpul tratamentului cu doze mari cu b2agoniști cu acțiune îndelungată // Torace. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Efect potențial de mascare în percepția dispneei de către agoniștii b2 cu acțiune scurtă și lungă în astm // ERJ. - 2002 .-- 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears MR, Cocroft D.W. Utilizarea controversei beta-agoniști // Med. Clin. North Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. și colab. Utilizarea betaagonustelor și riscul de deces și aproape de moarte din cauza astmului // N. Engl. J. Med. - 1992 .-- 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. A adăugat salmeterol versus corticosteroid cu doză mai mare la pacienții cu astm cu simptome pe corticosteroidul inhalat existent. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994 .-- 334 .-- 219-224.

Astm bronsic. Disponibil despre sănătate Pavel Alexandrovici Fadeev

Beta (β2) -agoniști

Beta (? 2) -agoniști

Mecanism de acțiune

Acest grup de medicamente își datorează numele mecanismului de acțiune.

Medicamentele care stimulează receptorii precum adrenalina și norepinefrina sunt numite diferit - stimulente adrenergice, agoniști ai receptorilor adrenergici, simpatomimetice, agoniști adrenergici.Toți acești termeni sunt sinonimi. În tratamentul astmului bronșic, este importantă stimularea receptorilor beta-2-adrenergici, care sunt localizați în bronhii și mastocite. Există receptori beta-1 în inimă și este mai bine să nu stimulați acești receptori, deoarece acest lucru are ca rezultat o bătăi rapide a inimii, o încălcare a activității ritmice a inimii și o creștere a tensiunii arteriale. Prin urmare, pentru tratamentul astmului bronșic, se creează astfel de medicamente care au un efect minim asupra receptorilor beta-1 și un efect maxim asupra receptorilor beta-2. Astfel de medicamente sunt numite selectiv beta(?2)-agoniști.Deoarece medicamentele moderne au o acțiune destul de precisă, numărul efectelor secundare a scăzut semnificativ.

Medicamentele din acest grup relaxează mușchii netezi ai bronhiilor, ameliorează bronhospasmul, îmbunătățesc funcția pulmonară și ameliorează simptomele astmului bronșic.

Contraindicații

Hipersensibilitate, boli coronariene, palpitații, tulburări ale ritmului cardiac, defecte cardiace, tirotoxicoză, glaucom.

Restricții de utilizare

Sarcina, alăptarea, copiii cu vârsta sub 5 ani (siguranța și eficacitatea la copii nu au fost stabilite).

Efecte secundare

Incidența efectelor secundare depinde de calea de administrare a medicamentului. Avea forme de inhalarecomplicațiile sunt rare și ușoare. Când aplicați forme de tabletecomplicațiile sunt mai frecvente. Efectele secundare sunt asociate cu stimularea receptorilor beta-2 „inutili” - palpitații cardiace, tulburări ale ritmului cardiac, tremurături musculare, insomnie etc.

Caracteristici ale aplicației

Există mai multe forme de dozare ale β2-agoniștilor: comprimate inhalate și cu acțiune lungă și cu acțiune scurtă.

Medicamente de inhalare cu acțiune scurtăutilizat pentru a oferi îngrijiri de urgență pentru un atac de astm bronșic și pentru prevenirea atacurilor cauzate de efortul fizic.

Comprimate cu acțiune lungărareori utilizat atunci când este necesar să se asigure un efect bronhodilatator suplimentar.

Agoniștii β2-inhalatori cu acțiune îndelungată sunt cei mai eficienți atunci când sunt utilizați în combinație cu corticosteroizi inhalatori (vezi Tabelul 10). Acest lucru vă permite să reduceți severitatea simptomelor astmului bronșic, să îmbunătățiți funcția pulmonară, să reduceți nevoia de inhalare cu acțiune rapidă β2-agoniști și numărul de exacerbări. Datorită acestor efecte, la majoritatea pacienților, controlul complet asupra astmului bronșic se realizează mai repede și cu o doză mai mică de GCS inhalat în comparație cu terapia cu GCS numai inhalat.

Din cartea Psychodiagnostics: notes notes autorul Alexey Sergeevich Luchinin

2. Lucrările lui A. S. Otis. Apariția armatei testează „Alfa” și „Beta” Necesitatea de a selecta și distribui armata de 1,5 milioane de recruți către diverse servicii, școli și colegii, cât mai curând posibil, a forțat un comitet special creat să instruiască A.S. Otis

Din cartea Medicamentele care te omoară autorul Liniza Zhuvanovna Zhalpanova

Beta-blocante Beta-blocantele sunt considerate „standardul de aur” în tratamentul hipertensiunii. Acestea nu numai că scad tensiunea arterială și reduc riscul de a dezvolta complicații cardiovasculare și accidente vasculare cerebrale, dar provoacă și următoarele efecte secundare: - disfuncție sexuală

Din cartea Yod - Doctorul tău de acasă autorul Anna Vyacheslavovna Shcheglova

Blocante beta Aceste medicamente pot fi prescrise de medicul dumneavoastră, indiferent de care dintre cele trei metode de mai sus pe care le tratați. Beta-blocantele blochează acțiunea hormonilor tiroidieni care circulă în țesuturile corpului. Ca rezultat, pacientul are un mod vizibil

Din cartea înșelătorie a steroizilor din Moscova de Dr. Luber autorul Yuri Borisovich Bulanov

2-agoniști Agoniștii B2 sunt medicamente care sunt luate de obicei pentru a opri (opri) un atac astmatic de astm. Aceste medicamente au ajuns la culturism după ce s-au răspândit informații despre capacitatea lor de a influența eficient creșterea.

Din cartea Pocket Guide to Essential Medicines autorul autor necunoscut

Preparate cu inele beta-lactamice Grupul preparatelor cu inele beta-lactamice include peniciline, cefalosporine, monobactame și alte antibiotice, ale căror molecule conțin un fragment comun în structura lor - inelul beta-lactamic. Acestea sunt medicamente cu destul

Din cartea Rețetelor lui Bolotov pentru fiecare zi. Calendarul 2013 autorul Boris Vasilievich Bolotov

19 decembrie. Fenomen Bolotov № 36. Beta-fuziune Fuziunea beta-atomică pe Pământ are loc datorită Soarelui, care, pe lângă fotoni, emite și un flux puternic de electroni și alte particule. Emisia de electroni a sferei solare, la fel ca emisia de fotoni, este vitală

Din cartea Boli renale. Pielonefrita autorul Pavel Alexandrovici Fadeev

20 decembrie. Fenomen Bolotovs nr. 36. Beta-sinteză (sfârșit) Dacă sarea potasiu-mangan este dizolvată în apa de mare, atunci în timpul sintezei beta între clor și alți ioni de halogen, atomii de hidrogen vor fi desprinși de atomul de mangan și atașați la atomii de potasiu. Unde

Din cartea Hipertensiune autorul Daria Vladimirovna Nesterova

Antibiotice beta-lactamice Beta (?) - antibiotice lactamice (sinonim: beta-lactamice) - un grup de antibiotice care combină prezența unui inel β-lactamic în structura moleculară. Beta-lactamele includ grupurile de peniciline, cefalosporine, carbapeneme și

Din cartea Oculist's Handbook autorul Vera Podkolzina

Beta-blocante Medicamentele din această clasă ajută la normalizarea pulsului și la scăderea tensiunii arteriale. Contraindicațiile pentru administrarea BB sunt astmul bronșic și diabetul zaharat, dar în majoritatea cazurilor, atunci când se tratează cu beta-blocante, exacerbarea acestor boli nu este

Din cartea Cum să trăiești fără infarct și accident vascular cerebral autorul Anton Vladimirovici Rodionov

BLOCANȚI BETA-ADRENO Blochează activitatea sistemului nervos simpatic, care este controlat de receptorii β. Cu utilizarea de / 3-blocante, practic nu există complicații care afectează ochiul. Reacțiile alergice sunt rare.Timolol. Dintre blocanții B, el este cel mai mult

Din cartea autorului

Beta-blocante (beta-blocante) Cum funcționează beta-blocantele Beta-blocantele reduc tonul sistemului nervos simpatic prin afectarea receptorilor pentru adrenalină. Aceste medicamente acționează direct asupra inimii, rezultând o ușoară scădere a

Astm bronșic (continuare)

Terapia medicamentoasă.
Revizuirea medicamentelor utilizate în astm.
Glucocorticosteroizi inhalatori sunt în prezent cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare.
ICS au un spectru larg de acțiune asupra mecanismelor celulare și umorale ale dezvoltării inflamației alergice (imune). ICS sunt medicamentele de elecție pentru pacienții cu astm persistent de orice severitate. ICS-urile diferite diferă oarecum în ceea ce privește potența și biodisponibilitatea lor după inhalare, cu toate acestea, atunci când sunt utilizate în doze echivalente, eficacitatea lor este aproximativ aceeași și, într-o măsură mai mare, depinde de alegerea mijloacelor de livrare (inhalatoare de aerosoli măsurate - AIM, pulbere măsurată inhalatoare - DPI, nebulizatoare) și obiceiurile pacienților.
Un ICS extrem de eficient pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic este dipropionatul de beclometazonă cu cameră de inhalare (sistemul JET) - Beclojet-250.
Adulților cu astm bronșic moderat și sever li se prescrie de la 500 la 1000 mcg / zi. Dacă este necesar, este posibilă creșterea dozei la 2 mg / zi. La copii, doza medie terapeutică variază de la 250 la 500 mcg / zi (dacă este necesar, până la 1 mg / zi). Beklojet-250 nu este destinat pentru ameliorarea atacurilor de astm și a stării de astmatic.
Efectul terapeutic apare în 4-7 zile de la începerea tratamentului. Retragerea bruscă a medicamentului este inacceptabilă. Dintre efectele secundare atunci când se utilizează Beklojet-250, este posibil să se dezvolte o durere în gât și dezvoltarea candidozei orofaringiene.
Beklojet-250 este indicat pentru utilizare pe termen lung.

Budesonidă (Pulmicort Turbuhaler; Pulmicort suspension): dozare< 400 (низкие дозы) - 400-800 >800 (doze mari).
Propionat de fluticazonă (Flixotid multidisc): dozare<250 (низкие лозы) - 400-500 >800 (doze mari).
ICS se recomandă să fie prescris tuturor pacienților cu astm bronșic care iau β-agoniști inhalatori cu acțiune scurtă mai mult de o dată pe zi.
Pentru a obține un efect clinic (pentru prima dată sau când starea se agravează), este prescrisă o doză terapeutică medie de ICS (800-1000 mcg / zi), de obicei în două doze (dimineața și seara), apoi este redus, nu mai devreme de trei luni mai târziu, la doza minimă de întreținere. Dacă doza terapeutică medie de ICS este insuficient de eficientă, poate fi crescută la 2000-2500 mcg pe zi pentru adulți și 1000 mcg pe zi pentru copii.
Într-o astfel de situație, unii autori recomandă să se acorde preferință budesonidei și fluticazonei, deoarece acestea cauzează mai puține efecte secundare în comparație cu dipropionatul de beclometazonă.
În plus, budesonida (Pulmicort) este singurul ICS înregistrat pentru o singură utilizare.

Efectele secundare ale ICS pot fi împărțite în local și sistemic. Efectele secundare depind în principal de doza și durata de utilizare a medicamentului, dar unii pacienți par să fie mai predispuși la dezvoltarea acestora.
Efectele secundare locale apar din cauza depunerii de particule ICS în orofaringe și se manifestă prin răgușeală (disfonie), candidoză orofaringiană, iritație faringiană și tuse.
Riscul de a dezvolta efecte secundare locale este redus semnificativ dacă se utilizează un distanțier de volum mare cu utilizarea AIM, precum și dacă pacientul își clătește gura după utilizarea ICS.

Efectele secundare sistemice se datorează absorbției ICS din tractul gastro-intestinal (după ingestie) și din tractul respirator. Fracția de corticosteroid care intră în tractul gastro-intestinal este redusă atunci când se utilizează un distanțier și când se clătește gura.
Severitatea efectelor secundare sistemice este semnificativ mai mică decât în \u200b\u200bcazul utilizării corticosteroizilor sistemici și practic nu sunt observate atunci când se utilizează corticosteroizi la o doză mai mică de 400 mcg / sg la copii și 800 mcg / cyt la adulți.
Cu toate acestea, posibilele reacții adverse se pot manifesta după cum urmează: suprimarea funcției cortexului suprarenal, vânătăi rapide, subțierea pielii, osteoporoză, dezvoltarea cataractei, întârzierea creșterii la copii (deși există dovezi convingătoare ale efectului ICS asupra întârzierii creșterii în copii și dezvoltarea osteoporozei la adulți până acum neprimite).

Glucocorticosteroizi sistemici.
Hormonii glucocorticoizi sub formă de injecții (hidrocortizon, dexametazonă, prednisolon etc.) sunt utilizați pentru ameliorarea exacerbărilor astmului. Pentru administrare orală, hormonii glucocorticoizi (prednisolonă, berlikort, metilprednisolonă, dexametazonă, triamcinolonă) sunt prescriși în cazurile în care alte efecte terapeutice nu sunt suficient de eficiente.

Antihistaminicele sunt utilizate pentru tratarea pacienților cu astm numai atunci când astmul este combinat cu manifestări extrapulmonare de alergie. Se utilizează în principal antihistaminice din a doua generație (claritină, zyrtec, kestin etc.) și a treia generație (fexofenadină - telfast, cetirizină - cetrin).

Pentru ameliorarea reacțiilor alergice acute, antihistaminicele din prima generație (suprastin) sunt utilizate sub formă de injecții. Antihistaminicele din a treia generație includ cetrina (cetirizina).
Are un efect antialergic pronunțat, blochează receptorii histaminei H1, reducând severitatea reacțiilor alergice și prevenind apariția acestora. Reduce bronhoconstricția indusă de histamină în astmul bronșic ușor.

Se utilizează pentru rinita alergică, conjunctivita, urticaria, angioedemul, dermatita alergică.
Utilizarea cetrinei este contraindicată în prezența hipersensibilității la aceasta. Se recomandă să luați 1 comprimat (10 mg) o dată pe zi.

Stabilizatori ai membranei celulare: cromoglicat de sodiu (intal), nedocromil de sodiu (cu gresie).
Proprietăți farmacologice:
1) suprimarea eliberării mediatorilor și citokinelor din mastocite sub influența alergenilor și iritanților nespecifici (frig, activitate fizică, poluanți);
2) inhibarea activității eozinofilelor, macrofagelor, neutrofilelor și trombocitelor;
3) o scădere a sensibilității nervilor aferenți.

Medicamentele sunt utilizate ca agent profilactic.
Efectul terapeutic complet apare după 10-14 zile de utilizare sistematică. Trebuie inhalat de cel puțin 4 ori pe zi. Poate fi folosit timp de 3-4 luni sau mai mult.
Cu 10-15 minute înainte de inhalarea intalului, inhalați agonistul adrenergic. Cromonii pot fi prescriși pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic persistent ușor, precum și profilactic pentru a preveni bronhospasmul în timpul efortului, inhalarea aerului rece și posibilul contact cu un alergen.

Utilizarea medicamentelor combinate este eficientă: diteka (intal și berotek) sau intala plus (intal și salbutamol). Efectul antiinflamator și de stabilizare a membranei nedocromil sodic (cu gresie) este mult mai pronunțat decât intala; inhalările sunt posibile de două ori pe zi; efectul terapeutic complet apare după 5-7 zile de utilizare sistematică.

b-agoniști. Medicamentele cu acțiune scurtă sunt utilizate pentru prevenirea obstrucției bronșice și ameliorarea convulsiilor (la cerere): salbutamolul cu acțiune lungă este utilizat în principal în scopuri profilactice: salmeterol (serevent), formoterol (foradil), inhalat de 2 ori pe zi.
Caracteristicile acțiunii terapeutice: relaxarea mușchilor netezi ai bronhiilor; activarea clearance-ului mucociliar; scăderea secreției mastocitelor; contractilitate crescută a diafragmei; prevenirea obstrucției bronșice cauzate de alergeni, frig și efort fizic.

Formoterolul (foradil) este un agonist b2-adrenergic extrem de selectiv, adulților li se prescrie conținutul a 1-2 capsule (12-24 mg) de 2 ori pe zi.
Copii de 5 ani și peste - 12 mcg de 2 ori pe zi.
Foradil este prescris cu precauție extremă la pacienții cu boală coronariană, cu tulburări de ritm și conducere, insuficiență cardiacă severă, stenoză aortică subvalvulară, cardiomiopatie obstructivă, tirotoxicoză.
Trebuie remarcat faptul că b2-adrenomimetice nu sunt prescrise pentru tratamentul astmului bronșic fără glucocorticoizi inhalatori.

Adăugarea β2-agoniștilor cu acțiune îndelungată la regimul de tratament inhalator cu glucocorticoizi permite obținerea unui efect mai bun decât simpla dublare a dozei de glucocorticoizi cu eficacitate insuficientă a dozelor medii.
Această circumstanță este asociată cu sinergismul acțiunii acestor două clase de medicamente, în urma cărora ICS sporește efectul bronhodilatator al β2-agoniștilor, iar acesta din urmă potențează activitatea antiinflamatorie a ICS, care le permite utilizarea acestora. la o doză mai mică.

Seretide este un medicament pentru administrare prin inhalare și este destinat tratamentului regulat al adulților și copiilor cu astm bronșic. Combinând activitatea complementară a fluticazonei, propionatului și salmeterolului, seretida are atât efecte antiinflamatorii, cât și bronhodilatatoare.
Seretida este disponibilă sub formă de pulbere și sub formă de inhalator cu doză măsurată de hidrofluoroalcan care nu conține clorofluorocarbon.
Fiecare doză de seretidă (două pufuri pentru un inhalator cu doză măsurată) conține 50 mcg de salmeterol xinafoat în combinație cu 100 mcg de propionat de fluticazonă sau 250 mcg sau 500 mcg de propionat de fluticazonă.
O altă combinație, budesonida plus formoterolul (symbicort), este mai convenabilă pentru pacienți, crește complianța (scade numărul de inhalări), previne încetarea izolată a aportului de ICS de către pacient și reduce costul tratamentului în comparație cu terapia combinată cu ICS și un agonist b2 cu acțiune îndelungată în inhalatoare separate.

Astfel, terapia combinată a ICS și a agoniștilor b2 cu acțiune îndelungată este „etalonul de aur” pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic cu un curs de boală moderată, persistentă severă și ușoară la alegerea unei doze adecvate și a unui regim de tratament.

Agoniștii b2 inhalați cu acțiune îndelungată sunt recomandați pentru utilizare regulată la pacienții care iau zilnic doze medii sau mari de corticosteroizi inhalatori pentru a preveni atacurile nocturne de astm bronșic (de obicei o doză pe timp de noapte este suficientă). Efecte secundare: tahicardie, tensiune arterială crescută, tremurături musculare scheletice, hipoxemie - sunt mult mai puțin frecvente decât în \u200b\u200bcazul agoniștilor b2 orali cu acțiune îndelungată sau cu doze mari de agoniști b2 cu acțiune scurtă.

Medicamente anticolinergice sunt bronhodilatatoare mai puțin puternice decât agoniștii b2 și tind să intre în vigoare mai târziu.
Medicamentul M-colinergic bromură de ipratropiu (atrovent) este administrat prin inhalare. Îmbunătățește efectul agoniștilor b2 atunci când este utilizat împreună (preparate combinate de fenoterol și ipratropiu).
Calea de administrare este inhalarea, sub formă de aerosoli măsurați sau soluții printr-un nebulizator (vezi mai jos).

Preparatul combinat berodual, inclusiv berotek și atrovent, este utilizat sub formă de inhalare. Caracteristicile acțiunii terapeutice a berodualului; acțiune rapidă și de lungă durată, fără efecte secundare.
Este cel mai eficient în combinarea astmului bronșic cu hipertensiunea și bolile coronariene.

Teofiline. Eufilina (medicament cu acțiune scurtă) este utilizată în tablete și injecții, medicamente cu acțiune prelungită (teolong, teopec etc.) - în tablete.
Utilizarea aminofilinei, în special administrarea intravenoasă, este contraindicată în caz de scădere bruscă a tensiunii arteriale, PT și extrasistole, insuficiență cardiacă, în special asociată cu infarctul miocardic, în prezența insuficienței coronariene și a tulburărilor ritmului cardiac.
Teofilinele cu acțiune îndelungată sunt administrate pe cale orală.
Acestea reduc frecvența atacurilor nocturne și încetinesc fazele timpurii și tardive ale răspunsului astmatic la expunerea la alergeni.
Utilizarea teofilinei poate provoca complicații grave.
Este necesar să se monitorizeze conținutul de teofiline din plasmă.
Medicamente antileucotriene. Acest grup include medicamente care pot bloca receptorii leucotriene (antagoniștii leucotrienelor - zafirlukast, montelukast), compuși medicinali care inhibă sinteza leucotrienelor (inhibitori de 5-lipoxigenază - zileuton etc.).
Sunt eficiente atunci când sunt luate pe cale orală, ceea ce facilitează respectarea precisă a regimului acestor fonduri în timpul utilizării pe termen lung.
Mecanismul de acțiune al medicamentelor antileucotriene este asociat fie cu inhibarea sintezei tuturor leucotrienelor (zileuton), fie cu blocarea receptorilor LT-1, care este însoțită de o scădere a efectelor cistenil-leucotrienelor.
Clinic, acest lucru se manifestă printr-o expansiune ușoară a bronhiilor și o scădere a bronhoconstricției, un efect antiinflamator slab. Practic, aceste medicamente sunt indicate pacienților cu astm bronșic cu aspirină, deși există dovezi că utilizarea lor ca agenți suplimentari poate reduce doza de glucocorticoizi inhalatori la pacienții cu astm bronșic moderat până la sever.

Medicamentele antileucotriene sunt bine tolerate și în prezent nu există rapoarte privind efectele secundare specifice ale inhibitorilor de leucotriene.
În Federația Rusă, zofirlukast (acolat) este disponibil în prezent din grupul de medicamente antileucotriene.

Medicamente mucolitice.
Bromhexină - tablete, sirop, soluție de inhalare.
Caracteristicile acțiunii terapeutice:
1) are efect mucolitic și expectorant:
2) reduce vâscozitatea secrețiilor bronșice;
3) promovează formarea unui surfactant.
Contraindicat în timpul sarcinii, alăptării.
Nu este recomandat în prezența bolii ulcerului peptic.

Bronhosanul este un medicament combinat care include bromhexină și remedii pe bază de plante. Contraindicațiile sunt aceleași ca și pentru bromhexină.
Medicamentele mucolitice sunt indicate mai ales atunci când BA este combinată cu bronșită cronică. În astm, așa cum am menționat mai sus, se utilizează metoda de administrare a medicamentelor printr-un nebulizator, prin urmare, ne vom concentra asupra caracteristicilor sale.

Nebulizatorii sunt dispozitive pentru nebulizarea medicamentelor și livrarea acestora către căile respiratorii.
Terapia cu nebulizator vă permite să administrați doze mari de medicamente, tehnica de inhalare este simplă.
Nu este necesară coordonarea inhalării și inhalării.
Absența propulsorilor care irită căile respiratorii este importantă.
Există 2 tipuri principale de nebulizatoare:
1. Ultrasonic, în care pulverizarea se realizează prin vibrații de înaltă frecvență ale cristalelor piezoelectrice. Acestea constau dintr-o sursă de vibrații cu ultrasunete și nebulizatorul propriu-zis (nebulizator). Majoritatea particulelor formate în ele sunt mari și se așează în căile respiratorii proximale.
2. Jet, în care generarea de aerosoli este realizată de aer comprimat sau oxigen. Acestea constau dintr-un compresor, care este sursa fluxului de gaz, și o cameră de nebulizator, unde lichidul este pulverizat. Picăturile rezultate au dimensiuni (1-5 microni) care sunt optime pentru pătrunderea în bronhii și alveole distale. Volumul recomandat de lichid pentru nebulizare la majoritatea nebulizatoarelor este de 3-4 ml.
Dacă este necesar, se poate adăuga ser fiziologic la medicament pentru a-l atinge.
Debitul gazului în nebulizatoare este de 6-10 l / min, timpul de nebulizare este de 5-10 minute.
Pentru tratamentul exacerbărilor în practica clinică, de regulă, se utilizează nebulizatoare cu jet.

Ajutor de urgență.
Acestea includ medicamente care elimină rapid bronhospasmul acut și simptomele acestuia.
Astfel de medicamente sunt broncodilatatori b2-agoniști și M-anticolinergici), teofilină (aminofilină), glucocorticoizi sistemici.
Agoniști b2 inhalați cu acțiune scurtă.
Acest grup de medicamente include salbutamol (albuterol), fenoterol (berotek). Mecanismul de acțiune este în primul rând asociat cu stimularea receptorilor b2-adrenergici și relaxarea mușchilor netezi ai bronhiilor mari și mici. În plus, îmbunătățesc clearance-ul mucociliar, reduc permeabilitatea vasculară și exsudația plasmatică, stabilizează membrana mastocitară și astfel reduc eliberarea mediatorilor mastocitari.

agoniștii b cu acțiune scurtă sunt recomandați pentru ameliorarea atacurilor acute de astm bronșic, precum și pentru prevenirea astmului indus de efort și a astmului bronșic atopic (alergic) episodic.
Aplicați o inhalare de 1-4 ori pe zi.
Efecte secundare. Medicamentele din acest grup au un număr destul de mare de efecte secundare, în special în cazul utilizării frecvente (de peste 4 ori pe zi).
Unul dintre efectele secundare grave este tremurul datorat acțiunii directe a medicamentului asupra receptorilor β2-adrenergici ai mușchilor scheletici.
Tremurul este mai des observat la pacienții vârstnici și senili. Tahicardia este adesea observată fie ca urmare a unei acțiuni directe asupra receptorilor b-adrenergici atriali, fie sub influența unui răspuns reflex datorat vasodilatației periferice prin receptorii b2.
Complicațiile mai puțin frecvente și mai puțin severe sunt hipokaliemia, hipoxemia și iritabilitatea.

M-anticolinergice.
Din acest grup de medicamente, bromura de ipratropiu (atrovent) este utilizată cel mai des. Mecanismul acțiunii bronhodilatatoare a atroventului se datorează blocării receptorilor colinergici muscarinici, ca urmare a faptului că îngustarea reflexă a bronhiilor cauzată de iritarea receptorilor colinergici iritanți și tonusul nervului vag este slăbit.
Trebuie remarcat faptul că atroventul este un bronhodilatator mai puțin puternic decât agoniștii b2 inhalați și are un debut mai lent al acțiunii (30-60 minute după inhalare).
Medicamentul este recomandat pentru utilizare ca agenți bronhodilatatori suplimentari la pacienții care iau doze mari de glucocorticosteroizi inhalatori, în special la vârstnici, senili și copii mici, 1-2 inhalări de 2-4 ori pe zi.
Există puține efecte nedorite atunci când se utilizează atrovent; gura uscată și gustul amar se pot dezvolta.

Metilxantine: teofilină, aminofilină - joacă un rol auxiliar în ameliorarea atacurilor de astm bronșic și sunt prescrise fie pe cale parenterală (5-10 ml soluție de aminofilină 2,4% se injectează intravenos), fie pe cale orală (200-300 mg), dar această metodă de administrare este mai puțin eficientă .

Terapia antibacteriană, antivirală și antimicotică poate fi considerată tratament etiotrop pentru pacienții cu BA infecțioasă și activitate dovedită a agentului infecțios.
Numirea agenților antimicrobieni pentru pacienții cu astm bronșic este indicată în următoarele situații clinice:
- cu exacerbarea astmului bronșic infecțio-dependent, dezvoltat pe fondul pneumoniei acute, exacerbarea bronșitei purulente cronice;
- în prezența focarelor active de infecție în organele ORL;
- pacienți cu astm dependent de hormoni, complicat de infecția fungică a căilor respiratorii. Metode netradiționale de tratament.

Deși metodele alternative și tradiționale pot fi foarte populare la mulți pacienți cu astm bronșic, eficacitatea lor nu a fost dovedită în cea mai mare parte.
Prin urmare, este necesar să se studieze în continuare eficacitatea și mecanismele de acțiune ale unor metode precum acupunctura, homeopatia, osteopatia și chiropractica, speleoterapia, respirația Buteyko și altele.

Imunoterapie specifică pentru alergeni (ASIT) este o metodă de tratare a bolilor alergice cu alergeni semnificativi din punct de vedere cauzal (vaccinuri antialergice), care sunt introduse în organism în doze crescânde pentru a reduce sensibilitatea pacienților la acești alergeni în timpul expunerii lor naturale. Cel mai răspândit ASIT a fost obținut în astmul bronșic atopic, rinita alergică și reacțiile anafilactice la înțepătura insectelor himenoptere.
În Rusia, ASIT este cel mai adesea efectuat de alergeni de interior (praf de casă, gheare de praf de casă) și / sau polen.
Mecanismul ASIT este fundamental diferit de efectele farmacoterapiei datorate efectului asupra tuturor etapelor procesului alergic, inclusiv a fazei imunologice în sine - trecerea răspunsului imun de la tipul Th-2 la tipul Th-1.
Această circumstanță este responsabilă pentru inhibarea atât a fazelor timpurii cât și a celei tardive a inflamației mediate de IgE, a hiperreactivității bronșice specifice și nespecifice.
Efectul terapeutic maxim este atins în stadiile incipiente ale bolii și cu ASIT prelungit (3-5 ani).
ASIT necesită selectarea pacienților cu astm și / sau rinită alergică în conformitate cu criterii stricte, ceea ce limitează semnificativ utilizarea pe scară largă a acestei metode de tratament.
În primul rând, aceștia ar trebui să fie pacienți cu o alergie verificată dependentă de igE la o gamă îngustă de alergeni semnificativi din punct de vedere cauzal. Astmul ar trebui să aibă un curs bine controlat și un nivel scăzut de obstrucție bronșică (FEV1\u003e 70% din valorile așteptate).
ASIT poate fi efectuat numai cu forme de tratament standardizate ale alergenilor înregistrate în Rusia.
Metoda presupune o înaltă conformitate a pacientului, care trebuie să fie de acord cu un tratament pe termen lung (3-5 ani) și regulat.

Medicii generaliști ar trebui să-și amintească faptul că selectarea pacienților pentru ASIT, luând în considerare indicațiile și contraindicațiile, precum și conduita acestuia, se efectuează numai de către alergologi.
Încălcarea acestui principiu este plină de o serie de complicații grave, inclusiv fatale, care, din păcate, au avut loc în unele țări.
În același timp, consilierea în timp util a pacienților cu astm și rinită cronică de către un alergolog este o condiție prealabilă pentru prescrierea timpurie a ASIT și o creștere a eficacității tratamentului și prevenirii astmului bronșic.

Tratamentul de bază al pacienților cu BA. Manualul pentru medicii ruși privind tratamentul astmului bronșic (sistem formular, 1999), bazat pe Strategia globală pentru tratamentul și prevenirea astmului recomandat de OMS (1995), în conformitate cu Ordinul nr. 300 al Ministerului Sănătății Rusia din 1998, descrie în detaliu o metodă treptată de tratare a pacienților cu astm, care este tratamentul de bază.

Conform acestei metode, intensitatea terapiei crește pe măsură ce crește severitatea astmului.
Se recomandă o abordare treptată a terapiei cu astm, deoarece există o mare varietate în gravitatea astmului la diferite persoane și la același pacient în momente diferite. Scopul acestei abordări este de a realiza controlul astmului cu cea mai mică cantitate de medicamente.

Doza și frecvența medicației sunt crescute (crește) dacă astmul se agravează și scad (descrește) dacă evoluția astmului este bine controlată.
Abordarea eșalonată implică, de asemenea, evitarea sau controlul declanșatorilor în fiecare etapă.

Trebuie avut în vedere faptul că cea mai mică severitate a astmului este prezentată în etapa 1, iar cea mai mare - în etapa 4.

Pasul 1.
Medicație profilactică recomandată înainte de efort, dacă este necesar (b2-agoniști inhalatori, cromoglicat, preparatele lor combinate sau nedocromil).
Alternative la agoniștii b2 inhalați cu acțiune scurtă sunt anticolinergicele, agoniști b2 orali cu acțiune scurtă sau teofilinele cu acțiune scurtă, deși aceste medicamente încep să acționeze mai târziu și / sau au un risc mai mare de efecte secundare.

Etapa 2.
Aportul zilnic pe termen lung de cortiz inhalator - costeroizi 200-500 mcg, cromoglicat de sodiu sau nedocromil sau teofiline prelungite. Dacă simptomele persistă în ciuda dozei inițiale de corticosteroizi inhalatori și medicul este încrezător că pacientul folosește corect medicamentele, doza de dipropionat de beclometazonă inhalat sau echivalentul acestuia trebuie crescută de la 400-500 la 750-800 mcg pe zi. O posibilă alternativă la creșterea dozei de hormoni inhalatori, în special pentru combaterea simptomelor astmatice nocturne, este adăugarea (la doza de cel puțin 500 mcg de corticosterode inhalatori) a bronhodilatatoarelor cu eliberare prelungită pe timp de noapte.

Etapa 3.
Utilizarea zilnică a antiinflamatoarelor profilactice pentru stabilirea și menținerea controlului astmului.
- Doza de corticosteroizi inhalatori trebuie să fie de 800-2000 mcg dipropionat de beclometazonă sau echivalentul acestuia.
Se recomandă utilizarea unui inhalator cu distanțier.
- Bronhodilatatoarele cu acțiune îndelungată pot fi prescrise pe lângă corticosteroizii inhalatori, în special pentru a controla simptomele nocturne. Se pot folosi teofiline cu acțiune lungă, agoniști b2 cu acțiune pe cale orală și inhalatori. La prescrierea teofilinelor, trebuie monitorizată concentrația teofilinei cu acțiune îndelungată, gama de concentrații terapeutice obișnuite fiind de 5-15 μg per ml.
- Simptomele trebuie controlate cu agoniști b2 cu acțiune scurtă sau medicamente alternative.
- Pentru exacerbări mai severe, trebuie administrat un curs de corticosteroizi orali.

Etapa 4.
Pacienții cu astm sever nu pot controla complet starea. Scopul tratamentului este de a obține cele mai bune rezultate posibile: numărul minim de simptome, necesitatea minimă de β2-agoniști cu acțiune scurtă, cele mai bune valori posibile ale PEF, răspândirea minimă a PEF și efectele secundare minime ale administrării medicamentelor.
Tratamentul se administrează de obicei cu o varietate de medicamente care controlează astmul.
Tratamentul primar include corticosteroizi inhalatori cu doze mari (800 până la 2000 mcg pe zi de dipropionat de beclometazonă sau echivalent).
- Corticosteroizi orali, continui sau pe termen lung.
- Bronhodilatatoare prelungite în combinație cu doze mari de glucocorticoizi inhalatori.
- Este posibil să se utilizeze un medicament anticolinergic (bromură de ipratropiu) sau combinația sa fixă \u200b\u200bcu un agonist b2.
- Agoniștii b2 inhalați cu acțiune scurtă pot fi folosiți la nevoie pentru ameliorarea simptomelor, dar nu trebuie luați de mai mult de 3-4 ori pe zi.

Metoda de optimizare a terapiei anti-astm poate fi descrisă în blocuri după cum urmează.
Blocul 1. Prima vizită a pacientului la medic, evaluarea severității, determinarea tacticilor de gestionare a pacientului.
Dacă starea pacientului necesită îngrijire de urgență, atunci este mai bine să-l internăm.
La prima vizită, este dificil să se determine cu precizie nivelul de severitate, deoarece acest lucru necesită fluctuații ale PSV într-o săptămână, severitatea simptomelor clinice. Asigurați-vă că țineți cont de volumul terapiei înainte de prima vizită la medic. Continuați terapia pentru perioada de monitorizare. Dacă este necesar, puteți recomanda un supliment
luând b2-agoniști cu acțiune scurtă. O perioadă introductivă de monitorizare săptămânală este prescrisă în cazul în care pacientul este suspectat de astm bronșic ușor sau moderat, care nu necesită o programare completă urgentă a tratamentului. În caz contrar, este necesar să se efectueze un tratament adecvat și să se monitorizeze pacientul timp de 2 săptămâni. Pacientul completează un jurnal cu simptome clinice și înregistrează valorile PEF seara și dimineața.

Blocul 2. Determinarea severității astmului și alegerea tratamentului adecvat se efectuează pe baza clasificării severității astmului. Oferă o vizită la medic la o săptămână după prima vizită, dacă terapia nu este prescrisă integral.

Blocul 3. O perioadă de monitorizare de două săptămâni în timpul terapiei. Pacientul, precum și în perioada introductivă, completează jurnalul de simptome clinice și înregistrează valorile PEF.

Blocul 4. Evaluarea eficacității terapiei. Vizitați după 2 săptămâni în timpul terapiei. Intensifică-te. Creșteți volumul terapiei dacă nu se poate realiza controlul astmului. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare dacă pacientul ia corect medicamentele în stadiul adecvat și dacă există contact cu alergeni sau alți factori provocatori. Controlul este considerat nesatisfăcător dacă pacientul prezintă episoade de tuse, respirație șuierătoare sau dificultăți de respirație, care apar de mai mult de 3 ori pe săptămână; simptomele apar noaptea sau dimineața devreme; crește nevoia de utilizare a bronhodilatatoarelor cu acțiune scurtă; răspândirea indicatorilor PSV crește.
Dă-te jos. Scăderea terapiei de întreținere este posibilă dacă astmul rămâne sub control timp de cel puțin 3 luni. Acest lucru ajută la reducerea riscului de reacții adverse și crește capacitatea de reacție a pacientului la tratamentul planificat. Scăderea terapiei trebuie să fie „treptată”, scăzând sau anulând ultima doză sau medicamente suplimentare. Este necesar să se respecte simptomele, manifestările clinice și indicatorii funcției respirației externe.
Astfel, deși AD este o boală incurabilă, este destul de potrivit să ne așteptăm ca la majoritatea pacienților evoluția bolii să poată și să fie controlată.
De asemenea, este important să rețineți că abordarea diagnosticului, clasificării și tratamentului astmului, ținând seama de severitatea cursului acestuia, vă permite să creați planuri flexibile și programe speciale de tratament în funcție de disponibilitatea medicamentelor anti-astm, sistemul de sănătate și caracteristicile unui anumit pacient.

Trebuie remarcat încă o dată că unul dintre locurile centrale în tratamentul astmului este ocupat în prezent de programul educațional al pacienților și de observarea dispensarului.
Cele mai importante elemente ale tratamentului de exacerbare a astmului. Exacerbarea astmului este episoadele unei creșteri progresive a dificultății de respirație, tuse, respirație șuierătoare și senzație de dificultăți de respirație și de apăsare a pieptului sau diverse combinații ale acestor simptome. Există o scădere a PSV și FEV1, iar acești indicatori reflectă mai obiectiv severitatea exacerbării decât severitatea manifestărilor clinice.

În caz de exacerbare a BA, este necesar să se anunțe pacientul despre semnele timpurii ale exacerbării BA și metodele de inițiere independentă a terapiei de către pacient. Terapia include β2-agoniști inhalatori pentru a reduce rapid obstrucția bronșică, corticosteroizi sistemici pentru a trata exacerbările moderate până la severe sau pentru a trata pacienții dacă β2-agoniștii inhalați sunt ineficienți.

Pentru a reduce hipoxemia, se prescrie oxigenoterapie. Este necesar să se monitorizeze eficacitatea terapiei folosind spirometrie și debitmetrie de vârf.

Sunt luate în considerare etapele de ameliorare a unui atac, precum și tratamentul (și prevenirea).
Etapa inițială a tratamentului. Inhalarea b2-agoniștii se utilizează o singură inhalare și de 1-4 ori pe zi - fenoterol 1,0-4,0 mg, salbutamol 5,0-10,0 mg; oxigenoterapie, dacă saturația este mai mică de 90%; corticosteroizi sistemici, dacă nu există un răspuns imediat la tratament sau pacientul a luat recent steroizi (până la 6 luni) sau un atac sever de sufocare.
Atac de astm ușor: în stadiul inițial, agoniștii b2 sunt administrați de 3-4 ori în decurs de 1 oră. Dacă răspunsul la terapia inițială este bun (răspunsul la agoniții b2 durează 4 ore, PSV este mai mare de 80%), continuați luând b2-agoniști la fiecare 4 ore în decurs de 24-48 de ore.
Dacă răspunsul este incomplet în 1-2 ore (PSV 60-80%) - adăugați corticosteroizi orali, continuați să luați b2-agoniști la fiecare 4 ore timp de 24-48 de ore.

În cazul unui răspuns slab în decurs de 1 oră (PSV mai puțin de 60%) - sunați imediat la o ambulanță; internarea la clinică pentru îngrijiri de urgență.

Atac de astm moderat: monitorizarea stării la fiecare 15-30 de minute. În faza inițială, agoniștii b2 sunt administrați de 3-4 ori timp de 1 oră sau fenoterol 1 mg, salbutamol 5 mg printr-un nebulizator.
Corticosteroizi orali. Continuați observarea timp de 1-3 ore, așteptând îmbunătățiri. Dacă răspunsul este bun (PSV este mai mare de 70%, răspunsul la agoniștii b2 durează 4 ore), lăsați pacientul acasă, continuați să luați agoniști b2 la fiecare 4 ore timp de 24-48 de ore, steroizi orali.

Cu un răspuns incomplet în decurs de 1-2 ore (PSV 50-70%, simptomele astmului persistă): se recomandă continuarea administrării de b2-agoniete și GCS, spitalizare imediată la clinică.

Cu un răspuns slab în decurs de 1 oră (simptome clinice pronunțate de astm - FEV1 sau PSV 50-30% dintre cele adecvate sau cele mai bune pentru pacient, pO2 mai mic de 60 mm Hg, pCO2 mai mare de 45 mm Hg) - se recomandă spitalizarea urgentă. ..

În spital - agoniști b2 inhalați 5 mg printr-un nebulizator cu oxigen; adăugați anticolinergice prin inhalare (ipratropiu 0,5-1 ml sau combinația lor fixă \u200b\u200b- fenoterol + ipratropiu 2-4 ml) printr-un nebulizator; corticosteroizi 30-60 mg în termeni de pelnisolon în timpul zilei sau prednisolon (hidrocortizon, metilprednisolon) 200 mg IV la fiecare 6 ore; oxigenoterapie.

În cazul unei stări de amenințare - ventilație mecanică.
Astm bronșic sever: monitorizarea stării la fiecare 15-30 de minute.
Inițial, b2-agoniști orar sau continuu printr-un nebulizator; corticosterode orale sau IV; spitalizare imediată. Dacă răspunsul la terapia inițială este bun (FEV1 sau PSV este mai mare de 70%, nu există tulburări respiratorii, răspunsul la agoniștii b2 durează 4 ore) - continuați să luați agoniști b2 la fiecare 4 ore timp de 24-48 de ore și steroizi orali.

Cu un răspuns incomplet în 1-2 ore (FEV1 sau PSV 50-70%, simptomele astmului persistă) - adăugați corticosteroizi orali (2 comprimate la fiecare 2 ore) la o rată de 30-60 mg pe zi în ceea ce privește prednisolonul, continuați să luați b2- agoniști.

Dacă răspunsul este slab în decurs de 1 oră (starea pacientului este considerată amenințătoare, FEV1 sau PSV reprezintă 50-30% din ceea ce ar trebui să fie sau este cel mai bun pentru pacient, pO2 este mai mic de 60 mm Hg, pCO este mai mare de 45 mm Hg) - spitalizare urgentă în secția de terapie intensivă; agoniști b2 inhalați până la 5 mg printr-un nebulizator de oxigen; se adaugă anticolinergice inhalate (ipratropium 0,5-1 ml, printr-un nebulizator), corticosteroizi 30-60 mg în ceea ce privește prednisolon în timpul zilei, oxigenoterapie, în caz de condiții de amenințare, ventilație mecanică.

Este urgent să spitalizați pacientul în secția de terapie intensivă pentru intubație și ventilație mecanică.
Trebuie reamintit faptul că orice medicament sedativ nu este permis în caz de exacerbare a astmului. Pacientul rămâne în spital până când simptomele nocturne se opresc și până când PSV atinge mai mult de 75% din ceea ce este adecvat sau cel mai bun pentru pacient.
Steroizii la o doză de 30 mg sau mai mare (în termeni de prednisolon) continuă să fie prescriși pe cale orală timp de 3 zile după stabilizarea parametrilor de stare și FVD.

Tratamentul cu steroizi orali durează de obicei 7-14 zile.
Înainte de a fi externat din spital, pacientul trebuie să fie sigur că va prescrie terapia cu steroizi inhalatori timp de câteva luni.
Doza de steroizi inhalatori trebuie să fie mai mare decât înainte de exacerbare („intensificați”). Se arată observarea stării pacientului în ambulatoriu.
Este necesar să se desfășoare un curs educațional.
Pentru tratamentul cu succes al exacerbărilor astmului bronșic, este important să oferiți medicului ambulanței și spitalului spirometre sau debitmetre de vârf pentru a determina FEV1 sau PSV. Echipele de ambulanță, departamentele de admitere ale clinicilor, spitalele pulmonare sau de alergii trebuie să aibă nebulizatoare pentru inhalarea agoniștilor b2 și anticolinergice.

Teofilinele cu acțiune scurtă (aminofilină) nu trebuie administrate parenteral dacă pacientul primește teofiline cu acțiune lungă.

Pentru citare:Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agoniști: rol și loc în tratamentul astmului bronșic // î.Hr. 2002. Nr. 5. P. 236

Institutul de Stat pentru Pregătirea Avansată a Medicilor din Ministerul Apărării al Federației Ruse, Moscova

Introducere

Terapia astmului bronșic (BA) poate fi împărțită condiționat în două zone principale. Prima este terapia simptomatică, care ameliorează rapid și eficient bronhospasmul, principalul simptom clinic al astmului. Al doilea este terapia antiinflamatoare, care contribuie la modificarea principalului mecanism patogenetic al bolii, și anume, inflamația mucoasei tractului respirator (DP).

Terapia astmului bronșic (BA) poate fi împărțită condiționat în două zone principale. Prima este terapia simptomatică, care ameliorează rapid și eficient bronhospasmul, principalul simptom clinic al astmului. Al doilea este terapia antiinflamatoare, care contribuie la modificarea principalului mecanism patogenetic al bolii, și anume, inflamația mucoasei tractului respirator (DP).

Locul central printre mijloacele de control simptomatic al astmului este, evident, ocupat de b-agoniști, caracterizați prin activitate bronhodilatatoare pronunțată (și efect bronhoprotector) și un număr minim de efecte secundare nedorite atunci când sunt utilizate corect.

O scurtă istorie b 2 -agonisti

Istoria utilizării β-agoniștilor în secolul XX este dezvoltarea și introducerea consecventă în practica clinică a medicamentelor cu o selectivitate β 2 -adrenergică tot mai mare și cu o durată de acțiune în creștere.

Pentru prima dată simpaticomimetic adrenalină (epinefrina) a fost utilizată în tratamentul pacienților cu astm în 1900. La început, adrenalina a fost utilizată pe scară largă atât sub formă injectabilă, cât și sub formă de inhalare. Cu toate acestea, nemulțumirea medicilor față de durata scurtă de acțiune (1-1,5 ore), un număr mare de efecte secundare negative ale medicamentului a fost un stimulent pentru a căuta în continuare medicamente mai „atractive”.

În 1940 a apărut izoproterenol - catecolamină sintetică. A fost distrus în ficat la fel de repede ca adrenalina (cu participarea enzimei catecol-o-metiltransferază - COMT) și, prin urmare, a fost caracterizată printr-o durată scurtă de acțiune (1-1,5 ore), iar metaboliții s-au format ca rezultat de biotransformare a izoproterenolului (metoxiprenalină) posedă acțiunea de blocare a adrenoceptorului b. În același timp, izoproterenolul nu conține fenomene nedorite inerente adrenalinei, cum ar fi cefaleea, retenția urinară, hipertensiunea arterială etc. Studiul proprietăților farmacologice ale izoproterenolului a condus la stabilirea eterogenității receptorilor adrenergici. În legătură cu acesta din urmă, adrenalina s-a dovedit a fi un universal-a -b -agonist direct, iar izoproterenolul a fost primul b-agonist neselectiv cu acțiune scurtă.

Primul agonist b2 selectiv a fost g. salbutamol , caracterizată prin activitate minimă și nesemnificativă clinic în raport cu receptorii a - și b 1. El a dobândit pe bună dreptate statutul de „etalon de aur” în rândul celor 2-agoniști. Salbutamolul a fost urmat de introducerea în practica clinică a altor beta-agoniști (terbutalină, fenoterol etc.). Aceste medicamente s-au dovedit a fi la fel de eficiente ca bronhodilatatoarele ca β-agoniștii neselectivi, deoarece efectul bronhodilatator al simpatomimeticelor se realizează numai prin intermediul receptorilor β2-adrenergici. În același timp, b-agoniștii 2 demonstrează un efect stimulativ semnificativ mai puțin pronunțat asupra inimii (batmotrop, dromotrop, cronotrop) în comparație cu izoproterenolul b 1-b 2-agonist.

Unele diferențe în selectivitatea beta-agoniștilor nu au o semnificație clinică serioasă. Frecvența ridicată a efectelor cardiovasculare nedorite atunci când se ia fenoterol (în comparație cu salbutamol și terbutalină) poate fi explicată prin doza eficientă mai mare a medicamentului și, în parte, prin absorbția sistemică mai rapidă. Noile medicamente au păstrat viteza de acțiune (debutul efectului în primele 3-5 minute după inhalare), caracteristică tuturor β-agoniștilor anteriori, cu o creștere notabilă a duratei acțiunii lor la 4-6 ore (mai puțin pronunțat în BA severă). Acest lucru a îmbunătățit capacitatea de a controla simptomele astmului în timpul zilei, dar nu a „salvat” de atacurile nocturne.

Posibilitatea emergentă de a lua β 2-agoniști individuali în interior (salbutamol, terbutalină, formoterol, bambuterol) a rezolvat într-o oarecare măsură problema controlului atacurilor de astm de noapte. Cu toate acestea, necesitatea de a lua doze semnificativ mai mari (de aproape 20 de ori mai mult decât în \u200b\u200bcazul inhalării) a contribuit la apariția evenimentelor adverse asociate cu stimularea receptorilor adrenergici a - și b 1. În plus, a fost dezvăluită o eficacitate terapeutică mai mică a acestor medicamente.

Apariția β2-agoniștilor prelungiți inhalatori, salmeterol și formoterol, a schimbat semnificativ posibilitățile terapiei BA. Primul care apare pe piață salmeterol este un β 2 -agonist foarte selectiv care prezintă o durată de acțiune de cel puțin 12 ore, dar cu un debut lent de acțiune. Curând s-a „alăturat” formoterol , care este, de asemenea, un b 2 -agonist extrem de selectiv, cu o acțiune de 12 ore, dar cu un efect bronhodilatator similar cu cel al salbutamolului. Deja în primii ani de utilizare a β2-agoniștilor prelungiți, s-a observat că acestea contribuie la o scădere a exacerbărilor astmului, la o scădere a numărului de spitalizări și, de asemenea, la o scădere a necesității de corticosteroizi inhalatori (ICS).

Cel mai eficient mod de administrare a medicamentelor pentru BA, inclusiv b-agoniștii 2, este inhalat. Avantajele importante ale acestei căi sunt posibilitatea administrării directe a medicamentului către organul țintă (care asigură în mare măsură răspunsul rapid al bronhodilatatoarelor) și minimizarea efectelor nedorite. Dintre sistemele de livrare cunoscute în prezent, inhalatoarele cu aerosoli cu doză măsurată (MDI) sunt cel mai frecvent utilizate, inhalatoarele cu pulbere cu doză mai mică (MDI) și nebulizatoarele. Agoniștii β 2 orali sub formă de tablete sau siropuri sunt folosiți extrem de rar, în principal ca agent suplimentar pentru simptomele nocturne frecvente de astm sau o mare nevoie de agoniști β 2 cu acțiune scurtă inhalatori la pacienții cărora li se administrează doze mari de ICS până la 1000 μg de beclometazonă pe zi sau mai mult).

Mecanisme de acțiune b 2 -agonisti

b 2 -agoniștii provoacă bronhodilatație în primul rând ca urmare a stimulării directe a b 2 -adrenoreceptorilor mușchilor netezi ai DP. Dovezi pentru acest mecanism au fost obținute ca in vitro (sub influența izoproterenolului, a avut loc relaxarea bronhiilor umane și a segmentelor de țesut pulmonar) și in vivo (scăderea rapidă a rezistenței DP după inhalarea unui bronhodilatator).

Stimularea receptorilor β-adrenergici duce la activarea adenilat ciclazei, care formează un complex cu proteina G (Fig. 1), sub influența căreia crește conținutul de adenozină-3,5-monofosfat ciclic intracelular (AMPc) . Acesta din urmă duce la activarea unei kinaze specifice (protein kinaza A), care fosforilează unele proteine \u200b\u200bintracelulare, ca urmare a căreia există o scădere a concentrației intracelulare de calciu („pomparea” sa activă din celulă în spațiul extracelular ), se inhibă hidroliza fosfoinozidelor, se inhibă kinazele lanțurilor ușoare ale miozinei și, în final, se deschid canalele mari de potasiu activat cu calciu, provocând repolarizarea (relaxarea) celulelor musculare netede și sechestrarea calciului în depozitul extracelular. Trebuie spus că b-agoniștii se pot lega de canalele de potasiu și pot induce direct relaxarea celulelor musculare netede, indiferent de creșterea concentrației intracelulare a AMPc.

Fig. 1. Mecanisme moleculare implicate în efectul bronhodilatator al β-2-agoniștilor (a se vedea textul pentru explicații). K Ca - canal mare de potasiu activat cu calciu; ATP - adenozin trifosfat; AMPc - adenozin-3,5-mono-fosfat ciclic

b 2 -agoniștii sunt considerați ca antagoniști funcționali, determinând dezvoltarea inversă a bronhoconstricției, indiferent de efectul constrictor care a avut loc. Această circumstanță pare a fi extrem de importantă, deoarece mulți mediatori (mediatori inflamatori și neurotransmițători) au un efect bronhoconstrictor.

Ca urmare a expunerii la receptorii β-adrenergici localizați în diferite părți ale LTP (Tabelul 1), sunt dezvăluite efecte suplimentare ale β 2-agoniștilor, care explică posibilitatea utilizării profilactice a medicamentelor. Acestea includ inhibarea eliberării mediatorilor din celulele inflamatorii, scăderea permeabilității capilare (prevenirea dezvoltării edemului mucoasei bronșice), inhibarea transmiterii colinergice (o scădere a bronhoconstricției reflexe colinergice), modularea producției de mucus de către glandele submucoase și , în consecință, optimizarea clearance-ului mucociliar (Fig. 2).

Smochin. 2. Efectul bronhodilatator direct și indirect al b-agoniștilor 2 (explicație în text). E - eozinofil; TC - mastocit; CN - nerv colinergic; SMC - celulă musculară netedă

Conform teoriei difuziei microkinetice a lui G. Andersen, durata și timpul debutului acțiunii b-agoniștilor sunt asociate cu proprietățile lor fizico-chimice (în primul rând lipofilicitatea / hidrofilitatea moleculei) și particularitățile mecanismului de acțiune. Salbutamol - compus hidrofil. Intrând în mediul apos al spațiului extracelular, acesta pătrunde rapid în „nucleul” receptorului și, după terminarea comunicării cu acesta, este îndepărtat prin difuzie (Fig. 3). Salmeterol , creat pe baza salbutamolului, un medicament foarte lipofil, pătrunde rapid în membranele celulelor căilor respiratorii, care funcționează ca depozit, și apoi se difuzează lent prin membrana receptorului, provocând activarea prelungită și debutul ulterior al acțiune. Lipofilicitate formoterol mai mică decât cea a salmeterolului, prin urmare formează un depozit în membrana plasmatică, de unde se difuzează în mediul extracelular și se leagă simultan de receptorul β-adrenergic și de lipide, ceea ce determină atât rapiditatea debutului efectului, cât și creșterea duratei sale (Fig. 3). Efectul pe termen lung al salmeterolului și al formoterolului se explică prin capacitatea lor de a rămâne mult timp în bistratul membranelor celulare ale celulelor musculare netede în imediata vecinătate a receptorilor b2-adrenergici și de a interacționa cu aceștia din urmă.

Smochin. 3. Mecanismul de acțiune al b-agoniștilor (explicații în text)

Când cercetăm in vitro mușchiul spasmodic se relaxează mai repede cu adăugarea de formoterol decât salmeterol. Aceasta confirmă faptul că salmeterolul este un agonist parțial al receptorilor β 2 față de formoterol.

Racemates

Agoniștii b 2 selectivi sunt amestecuri racemice (50:50) de doi izomeri optici - R și S. S-a constatat că activitatea farmacologică a izomerilor R este de 20-100 de ori mai mare decât cea a izomerilor S. S-a demonstrat că izomerul R al salbutamolului prezintă proprietăți bronhodilatatoare. În același timp, izomerul S prezintă proprietăți direct opuse: un efect pro-inflamator, o creștere a hiperreactivității DP, o creștere a bronhospasmului, în plus, este metabolizat mult mai lent. Recent, a fost creat un nou medicament care conține doar izomerul R ( levalbuterol ). Există până acum doar într-o soluție pentru nebulizatoare și are un efect terapeutic mai bun decât salbutamolul racemic, deoarece efectul echivalent al levalbuterolului este prezentat la o doză egală cu 25% din amestecul racemic (nu există izomer S antagonist și numărul evenimentelor adverse este, de asemenea, redus).

Selectivitate b 2 -agonisti

Scopul utilizării b-agoniștilor b 2 selectivi este de a furniza bronhodilatație evitând în același timp efectele nedorite induse de stimularea receptorilor a - și b 1. În majoritatea cazurilor, utilizarea moderată a β-2-agoniștilor nu duce la dezvoltarea efectelor nedorite. Cu toate acestea, selectivitatea nu poate elimina complet riscul dezvoltării lor și există mai multe explicații pentru acest lucru.

În primul rând, selectivitatea pentru receptorii b2-adrenergici este întotdeauna relativă și dependentă de doză. Activarea nesemnificativă a receptorilor adrenergici a - și b 1, invizibili la dozele terapeutice obișnuite, devine semnificativă clinic odată cu creșterea dozei medicamentului sau a frecvenței administrării acestuia în timpul zilei. Efectul dependent de doză al agoniștilor b2 trebuie luat în considerare la tratamentul exacerbărilor astmului bronșic, în special a condițiilor care pun viața în pericol, atunci când inhalările repetate pentru o perioadă scurtă de timp (câteva ore) depășesc doza zilnică permisă de 5-10 ori .

b 2 -receptorii sunt larg reprezentați în DP (Tabelul 1). Densitatea acestora crește odată cu scăderea diametrului bronhiilor, iar la pacienții cu BA densitatea receptorilor de b 2-în căile respiratorii este mai mare decât la persoanele sănătoase. Numeroși receptori b2-adrenergici se găsesc pe suprafața mastocitelor, neutrofilelor, eozinofilelor și limfocitelor. Și, în același timp, receptorii b 2 se găsesc în diferite țesuturi și organe, în special în ventriculul stâng, unde reprezintă 14% din toți receptorii b-adrenergici, iar în atriul drept - 26% din totalul b-adrenergic receptori. Stimularea acestor receptori poate duce la apariția evenimentelor adverse, inclusiv tahicardie, flutter atrial și ischemie miocardică. Stimularea receptorilor b 2 din mușchiul scheletic poate provoca tremurături musculare. Activarea canalelor mari de potasiu poate contribui la dezvoltarea hipokaliemiei și, în consecință, prelungirea intervalului QT și a aritmiilor cardiace, incl. fatal. Odată cu administrarea sistemică a unor doze mari de medicamente, se pot observa efecte metabolice (o creștere a nivelului acizilor grași liberi din serul sanguin, insulină, glucoză, piruvat și lactat).

Atunci când receptorii vasculari b 2 sunt stimulați, se dezvoltă vasodilatație și tensiunea arterială diastolică poate scădea. Efectele cardiace nedorite sunt deosebit de pronunțate în condiții de hipoxie severă în timpul exacerbărilor astmului bronșic - o creștere a revenirii venoase (în special în poziția de ortopnee) poate provoca dezvoltarea sindromului Bezold-Jarisch cu stop cardiac ulterior.

Conexiunea între b 2 - agoniști și inflamații în DP

În legătură cu utilizarea pe scară largă a β 2-agoniștilor cu acțiune scurtă, precum și introducerea în practica clinică a β 2-agoniștii inhalați prelungit, întrebarea dacă aceste medicamente au un efect antiinflamator a devenit deosebit de relevantă. Fără îndoială, inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din mastocite și scăderea permeabilității capilare pot fi considerate efectul antiinflamator al b-agoniștii 2, contribuind la modificarea inflamației acute a bronhiilor. În același timp, în timpul biopsiei mucoasei bronșice a pacienților cu BA care iau regulat b-agoniști, s-a constatat că numărul de celule inflamatorii, incl. și activat (macrofage, eozinofile, limfocite) nu scade.

În același timp, teoretic, aportul regulat de β2-agoniști poate duce chiar la agravarea inflamației în DP. Astfel, bronhodilatația mediată de β-2-agoniști permite o inhalare mai profundă, care poate duce la o expunere mai masivă a alergenilor.

În plus, utilizarea regulată a β-2-agoniștilor poate masca exacerbarea în curs de dezvoltare, amânând astfel inițierea sau intensificarea terapiei antiinflamatorii adevărate.

Riscul potențial de utilizare b 2 -agonisti

Toleranţă

Utilizarea frecventă regulată a β-2-agoniștilor inhalați poate duce la dezvoltarea toleranței (desensibilizare) la aceștia. Acumularea de AMPc promovează tranziția receptorului la o stare inactivă. Stimularea excesivă a receptorilor b-adrenergici contribuie la dezvoltarea desensibilizării (o scădere a sensibilității receptorului ca urmare a decuplării receptorului cu proteina G și adenilat ciclaza). În timp ce se menține stimularea excesivă, numărul de receptori de pe suprafața celulei scade (reglarea descendentă). Trebuie remarcat faptul că receptorii β ai mușchilor netezi ai DP au o rezervă destul de semnificativă și, prin urmare, sunt mai rezistenți la desensibilizare decât receptorii din zonele non-respiratorii (de exemplu, mușchii scheletici sau cei care reglează metabolismul). S-a constatat că persoanele sănătoase dezvoltă rapid toleranță la doze mari de salbutamol, dar nu la fenoterol și terbutalină. În același timp, la pacienții cu BA, toleranța la efectul bronhodilatator al beta-agoniștilor apare rar, iar toleranța la efectul lor bronhoprotector se dezvoltă mult mai des.

O scădere a efectului bronhoprotector al b-agoniștilor cu utilizarea lor regulată și frecventă se aplică în egală măsură atât medicamentelor cu acțiune scurtă, cât și celor cu eliberare prelungită, chiar și pe fondul terapiei de bază cu corticosteroizi inhalatori. În același timp, nu vorbim despre o pierdere completă a bronhoprotecției, ci despre o ușoară scădere a nivelului său inițial. H. J. van der Woude și colab. a constatat că pe fondul utilizării regulate a formoterolului și salmeterolului de către pacienții cu BA, efectul bronhodilatator al acestuia din urmă nu scade, efectul bronoprotector este mai mare pentru formoterol, dar efectul bronhodilatator al salbutamolului este mult mai puțin pronunțat.

Desensibilizarea se dezvoltă mult timp, pe parcursul mai multor zile sau săptămâni, spre deosebire de tahifilaxia, care se dezvoltă foarte repede și nu este asociată cu starea funcțională a receptorilor. Această circumstanță explică scăderea eficacității tratamentului și necesită limitarea frecvenței de utilizare a β-2-agoniștilor.

Mulți cercetători asociază variabilitatea individuală a răspunsului la β2-agoniști și dezvoltarea toleranței la efectul lor bronhodilatator cu polimorfismul genetic al genelor. Gena adrenoreceptorului b 2 este localizată pe cromozomul 5q. O modificare a secvenței de aminoacizi a adrenoreceptorilor b2, în special mișcarea aminoacizilor din codonii 16 și 27, are un efect semnificativ asupra evoluției AD și a eficacității tratamentului. Influența polimorfismului genetic nu se aplică variabilității efectului bronhoprotector. Din motive de corectitudine, trebuie remarcat faptul că aceste date nu sunt confirmate în toate lucrările.

b 2 -agoniști și mortalitate la pacienții cu AD

Îndoieli serioase cu privire la siguranța β-agoniștilor inhalați au apărut în anii 60 ai secolului al XX-lea, când în mai multe țări, inclusiv Anglia, Australia, Noua Zeelandă, a izbucnit o epidemie de decese în rândul pacienților cu astm. În același timp, s-a sugerat că există o relație între terapia simpatomimetică și o creștere a mortalității prin astm. Relația de cauzalitate între utilizarea β-agoniștilor (izoproterenol) și mortalitatea crescută nu a fost stabilită la acel moment și a fost aproape imposibil să le dovedim pe baza rezultatelor studiilor retrospective. Legătura dintre aportul de fenoterol și creșterea mortalității prin astm în Noua Zeelandă în anii 1980 a fost dovedită, deoarece s-a constatat că acest medicament a fost prescris mai des în cazurile de astm fatal, în comparație cu o boală bine controlată. Această relație a fost confirmată indirect de o scădere a mortalității care a coincis cu anularea utilizării pe scară largă a fenoterolului (cu o creștere generală a vânzărilor altor b-agoniști 2). În acest sens, rezultatele unui studiu epidemiologic în Canada, care a avut ca scop investigarea posibilelor relații între frecvența deceselor și medicamentele prescrise, sunt orientative. Creșterea mortalității s-a dovedit a fi asociată cu doze mari de terapie cu oricare dintre beta-agoniștii inhalabili disponibili. Riscul de apariție fatală a fost cel mai mare cu utilizarea fenoterolului, cu toate acestea, în comparație cu doze echivalente de salbutamol, ratele mortalității nu au diferit semnificativ.

În același timp, relația dintre terapia cu doze mari cu agoniști b 2 și creșterea mortalității prin astm nu a fost dovedită în mod fiabil, deoarece pacienții cu astm mai sever și slab controlat recurg mai des la agoniști b 2 cu doze mari. și, dimpotrivă, mai rar - în ajutorul unor medicamente antiinflamatoare eficiente. În plus, doze mari de β-2-agoniști maschează semnele unei exacerbări fatale în creștere a astmului.

Regimul de dozare

Inhalat cu acțiune scurtă b-2-agoniști

Nu există nicio îndoială că β 2 -agoniștii cu acțiune scurtă inhalatori sunt medicamentele de elecție pentru controlul simptomatic situațional al AD, precum și pentru prevenirea dezvoltării simptomelor astmului indus de efort (AFU). Utilizarea regulată a β-agoniștilor inhalatori poate duce la pierderea unui control adecvat pe parcursul bolii. Astfel, într-un studiu realizat de M.R. Sears și colab. în Noua Zeelandă, s-au studiat hiperreactivitatea bronșică, PEF dimineața, simptomele zilnice și cerințele ICS la pacienții care utilizează agoniști β 2 la cerere, comparativ cu pacienții care utilizează fenoterol în mod regulat de 4 ori pe zi. În grupul de pacienți cu aport regulat de fenoterol, a existat un control slab asupra simptomelor BA, în plus, au existat exacerbări mai frecvente și severe comparativ cu grupul de pacienți care utilizează b-agoniști „la cerere” timp de șase luni. În acest din urmă, s-a înregistrat o îmbunătățire a indicatorilor funcției respirației externe, PSV dimineața și o scădere a răspunsului la testul de bronhoprovocare cu metacolină. O creștere a hiperreactivității bronșice pe fondul aportului regulat de β 2-agoniști cu acțiune scurtă este cel mai probabil asociată cu prezența enantomerilor S în amestecul racemic al medicamentului.

În ceea ce privește salbutamolul, nu s-au putut stabili modele similare, deși, la fel ca în cazul fenoterolului, aportul său regulat a fost însoțit de o ușoară creștere a hiperreactivității bronșice. Există unele dovezi că utilizarea regulată a salbutamolului este însoțită de o creștere a frecvenței episoadelor de AFU și o creștere a severității inflamației în LTP.

Agoniștii b 2 cu acțiune scurtă trebuie utilizați (inclusiv ca parte a monoterapiei) numai „la cerere”. Este puțin probabil ca regimul de dozare recomandat de obicei al b-agoniștilor "la cerere" să înrăutățească controlul pe parcursul astmului, cu toate acestea, atunci când se utilizează doze mari de medicament, deteriorarea controlului devine reală. Mai mult, mulți pacienți devin deosebit de sensibili la agoniști în prezența polimorfismului β2-adrenoreceptor, ceea ce duce la o deteriorare mai rapidă a controlului. Relația stabilită între riscul crescut de deces la pacienții cu BA și utilizarea dozelor mari de β-2-agoniști inhalatori reflectă doar severitatea bolii. De asemenea, este posibil ca dozele mari de β 2 -agoniști inhalatori să aibă un efect dăunător asupra evoluției astmului. Pacienții cărora li se administrează doze mari de β-2-agoniști (mai mult de 1,4 cutii de aerosoli pe lună) au cu siguranță nevoie de terapie antiinflamatoare eficientă, incl. și pentru a reduce doza de β-2-agoniști. Odată cu creșterea nevoii de bronhodilatatoare (mai des de trei ori pe săptămână), este indicată prescrierea suplimentară a medicamentelor antiinflamatorii, iar când b-agoniștii sunt folosiți de mai mult de 3-4 ori pe zi pentru ameliorarea simptomelor, crește doza lor.

Recepția de b-agoniști cu acțiune scurtă în scopul bronhoprotecției este limitată, de asemenea, la „limite rezonabile” (nu mai mult de 3-4 ori pe zi). Proprietățile bronhoprotectoare ale b-agoniștii 2 permit multor sportivi cu înaltă calificare cu astm să concureze în competiții internaționale (regulile permit utilizarea b-2-agoniști cu acțiune scurtă pentru prevenirea AFU, cu condiția ca boala să fie verificată de un medic) . De exemplu, 67 de sportivi cu AFU au participat la Jocurile Olimpice din 1984 din Los Angeles, dintre care 41 au primit medalii de diferite confesiuni. Se știe că b-agoniștii b 2 orali cresc eficiența prin creșterea masei musculare, a anabolismului proteinelor și lipidelor și a psiho-stimulării. Într-un studiu realizat de C. Goubart și colab. s-a arătat că efectul β 2 -agoniștilor inhalatori la sportivii sănătoși este limitat la doar bronhodilatație ușoară, care, totuși, poate aduce o contribuție semnificativă la îmbunătățirea adaptării respiratorii la începutul exercițiului.

Inhalat prelungit b 2 -agoniști

Inhalarea prelungită β 2 -agoniști disponibili în prezent - formoterolul și salmeterolul au un efect în decurs de 12 ore cu un efect bronhodilatator echivalent. Cu toate acestea, există diferențe între ele. În primul rând, aceasta este viteza de acțiune a formoterolului (sub formă de DPI), comparabilă cu momentul debutului acțiunii salbutamolului (sub forma AIM), care permite formoterolul să fie utilizat ca ambulanță, în schimb a b 2 -agonistilor cu actiune scurta. În același timp, există semnificativ mai puține efecte nedorite atunci când se utilizează formoterol decât atunci când se utilizează salbutamol. Aceste medicamente pot fi utilizate ca monoterapie la pacienții cu astm ușor ca bronhoprotectori în AFU. Atunci când utilizați formoterol de mai mult de 2 ori pe săptămână „la cerere”, este necesar să adăugați ICS la tratament.

Trebuie remarcat faptul că monoterapia cu β2-agoniști prelungiți în mod regulat nu este recomandată, deoarece nu există încă dovezi fiabile ale acțiunii lor antiinflamatoare, modificatoare de boală.

Există dovezi justificate științific privind oportunitatea utilizării combinate a ICS și a bronhodilatatoarelor. Corticosteroizii cresc expresia receptorilor β 2 și reduc potențiala desensibilizare, în timp ce β 2 -agoniștii prelungiți cresc sensibilitatea receptorilor corticosteroizi la ICS.

Studiile efectuate până în prezent indică posibilitatea unei administrări anterioare a β2-agoniștilor prelungiți inhalați. De exemplu, la pacienții cu control neadecvat al astmului bronșic în timp ce iau 400-800 μg de ICS, numirea suplimentară de salmeterol oferă un control mai complet și adecvat comparativ cu o creștere a dozei de ICS. Formoterolul demonstrează un efect similar și, în același timp, ajută la reducerea frecvenței exacerbărilor bolii. Acestea și o serie de alte studii indică faptul că adăugarea de β 2-agoniști inhalatori prelungiți la terapia cu ICS cu doză mică și medie la pacienții cu control AD \u200b\u200binadecvat este echivalentă cu dublarea dozei de steroizi.

În prezent, se recomandă utilizarea β2-agoniștilor prelungiți inhalatori numai la pacienții cărora li se administrează ICS în același timp. Combinații fixe, cum ar fi salmeterol cu \u200b\u200bfluticazonă (Seretide) și formoterol cu \u200b\u200bbudesonidă (Symbicort) par promițătoare. În același timp, se observă o mai bună conformitate, este exclus riscul utilizării doar a unuia dintre medicamente ca parte a terapiei pe termen lung a bolii.

Literatură:

1. Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. Raportul 2 al grupului de experți: Liniile directoare pentru diagnosticarea și gestionarea astmului. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; Aprilie 1997. Publicația NIH 97-4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Farmacologie clinică. În 2 volume. Moscova: Medicină; 1991 an

3. Mashkovsky M.D. Medicamente. Moscova: Medicină; 1984 an

4. Arătați M. B2-agoniști, de la proprietăți farmacologice la practica clinică de zi cu zi. Raport internațional al atelierului (bazat pe un atelier organizat la Londra, Marea Britanie 28-29 februarie 200)

5. Barnes P.J. b -Agoniști, anticolinergici și alte medicamente nesteroidiene. În: Albert R., Spiro S., Jett J., editori. Medicină respiratorie cuprinzătoare. Marea Britanie: Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Actualizarea liniilor directoare privind astmul la adulți (editorial). BMJ 2001; 323: 1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -agoniști adrenoceptor: profil farmacologic optim. În: Rolul b-2-agoniștilor în gestionarea astmului. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. receptorii beta-adrenergici și reglarea acestora. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Reglarea activității canalului K + + dependent de Ca 2 + în miocitele traheale prin fosforilare. Natura 1989; 341: 152-154.

10. Anderson G.P. Agoniști beta-adrenoceptor inhalatori cu acțiune îndelungată: farmacologia comparativă a formoterolului și salmeterolului. Agenții Acțiuni Supliment. 1993; 43: 253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Receptorii beta-adrenergici cardiaci umani: heterogenitatea subtipului delimitată prin legarea directă a radioligandului. Life Science. 1983; 33: 467-473.

12. Anterior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Auto-otrăvire cu salbutamol oral. BMJ. 1981; 282: 1932.

13. Handley D. Farmacologia și toxicologia asemănătoare astmului (S) -izomerilor beta-agoniști. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69-S76.

14. Jonson M., Coleman R. Mecanisme de acțiune beta-2-adrenoceptor agoniști. În: Bisse W., Holgate S., editoriale. Astm și rinită. Știința Blackwell; 1995. p. 1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R. G. J., in't Veen J. C. C. M. și colab. Efecte secundare cardiovasculare ale salbutamolului inhalat la pacienții astmatici hipoxici. Torace 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. și colab. Efectul potențial de mascare asupra percepției dispneei de către b-agoniști cu acțiune scurtă și lungă în astm. ERJ 2002; 19: 240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Efectul bronhodilatator scăzut al salbutamolului în ameliorarea metacolinei a indus bronhoconstricția moderată până la severă în timpul tratamentului cu doze mari cu agoniști b 2 cu acțiune îndelungată. Torace 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Experiență clinică cu levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Efectele polimorfismului genetic asupra funcției ex vivo și in vivo a adrenoceptorilor b 2 la pacienții astmatici. Piept 1999; 115: 324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. și colab. b 2 -polimorfismul promotorului adrenoceptorului: halotipuri extinse și efecte funcționale în celulele mononucleare din sângele periferic. Torace 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impactul polimorfismelor genetice ale receptorului b 2 -adrenergic asupra farmacodinamicii bronhodilatatorilor de albuterol. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2-polimorfismele receptorilor adrenergici afectează reacția căilor respiratorii la salbutamol în astmatici. J Asthma 1999; 36: 583-590.

23. Taylor D.R., Sears MR, Cockroft D.W. Controversa beta-agonistă. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P și colab. Utilizarea beta-agoniștilor și riscul de deces și aproape de moarte din cauza astmului. N Engl J Med 1992; 326: 501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG și colab. Tratament beta-agonist inhalator regulat în astmul bronșic. Lancet 1990; 336: 1391-1396.

26. Handley D. Farmacologia și toxicologia asemănătoare astmului (S) -izomerilor beta-agoniști. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69-S76.

27. Nelson HS. Experiență clinică cu levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77-S84.

28. Liggett S.B. Polimorfisme ale receptorului b 2 -adrenergic în astm. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Experiența Comitetului Olimpic SUA cu bronhospasmul indus de efort. Med Sci Exerc 1986; 18: 328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanisme de acțiune: lipomobilizare și anabolism. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ și colab. Salbutamolul, un agonist al adrenoceptorului b 2, crește forța mușchilor scheletici la bărbații tineri. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Preț AH, Clissold SP. Salbutamol în anii 1980. O reevaluare a eficacității sale clinice. Droguri 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu și colab. Efectele salbutamolului inhalat în exercitarea sportivilor non-astmatici Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J și colab. Formoterolul administrat de Turbuhaler® a avut un debut rapid de acțiune ca salbutamol administrat de pMDI. Program și rezumate ale Conferinței Internaționale a Societății Americane Toracice din 1999; 23-28 aprilie 1999; San Diego, California. Rezumat A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. și colab. Efectele formoterolului inhalat regulat, budesonidei și placeboului asupra inflamației mucoasei și a indicilor clinici ai astmului ușor. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. A adăugat salmeterol versus doze mai mari de corticosteroid la pacienții cu astm cu simptome ale corticosteroidului inhalat existent. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.