1. Interschimbabilitatea medicamentelor de uz medical este determinată în conformitate cu procedura stabilită de Guvernul Federației Ruse, pe baza următorilor parametri:

1) echivalența (pentru medicamentele biosimilare (biosimilare) (biosimilare) - comparabilitate) a caracteristicilor calitative și cantitative ale substanțelor farmaceutice (utilizarea diferitelor săruri, esteri, complexe, izomeri, forme cristaline și alți derivați ai aceleiași substanțe active este nu reprezintă un obstacol în calea interschimbabilității medicamentelor, dacă în timpul studiului bioechivalenței medicamentului sau dacă este imposibil să se efectueze acest studiu în timpul studiului echivalenței terapeutice a medicamentului, absența diferențelor semnificative clinic în farmacocinetică și ( sau) siguranța și eficacitatea medicamentului de uz medical a fost dovedită);

2) echivalența formei de dozare (sub forme de dozare echivalente se înțeleg diferite forme de dozare care au aceeași cale de administrare și mod de administrare, au caracteristici farmacocinetice și acțiune farmacologică comparabile și asigură, de asemenea, obținerea efectului clinic necesar. Diferențele de dozaj. formele nu reprezintă un obstacol în calea interschimbabilității lor, dacă se efectuează un studiu de bioechivalență al unui medicament sau, dacă este imposibil să se efectueze acest studiu, atunci când se efectuează un studiu al echivalenței terapeutice a unui medicament, absența diferențelor semnificative clinic în farmacocinetică și (sau) siguranța și eficacitatea medicamentului de uz medical au fost dovedite;

3) echivalența sau comparabilitatea compoziției excipienților medicamentului de uz medical (diferențele de compoziție a excipienților medicamentului de uz medical nu reprezintă un obstacol în calea interschimbabilității acestora, dacă în timpul studiului bioechivalenței medicamentul de uz medical sau dacă este imposibil să se efectueze acest studiu în timpul studiului echivalența terapeutică a unui medicament de uz medical, absența diferențelor semnificative clinic în farmacocinetică și (sau) siguranța și eficacitatea unui medicament de uz medical a fost dovedit. În același timp, diferențele în compoziția excipienților nu trebuie să conducă la riscul de reacții adverse grave la anumite grupuri de pacienți sau la o creștere a frecvenței de apariție a acestora );

4) identitatea modului de administrare și aplicare;

5) absența diferențelor semnificative clinic în studiul bioechivalenței medicamentului sau, dacă este imposibil să se efectueze acest studiu, absența diferențelor semnificative clinic în ceea ce privește siguranța și eficacitatea medicamentului în timpul studiului echivalenței terapeutice . Acest parametru nu se aplică medicamentelor generice specificate în partea 10 a articolului 18 din această lege federală. În ceea ce privește medicamentele biosimilare (biosimilare) (biosimilare), datele privind absența diferențelor semnificative clinic în ceea ce privește siguranța, eficacitatea și imunogenitatea unui medicament, bazate pe rezultatele studiilor clinice, se furnizează în modul prescris de prezenta parte;

6) conformitatea producătorului medicamentului cu cerințele bunei practici de fabricație.

2. Compararea parametrilor medicamentelor înregistrate de uz medical este efectuată de o comisie de experți a unei instituții de experți în timpul examinării acestor medicamente în procesul de înregistrare de stat. Concluziile experților privind interschimbabilitatea sau neinterschimbabilitatea medicamentelor de uz medical, realizate în urma acestei comparații, sunt întocmite sub forma unei anexe la opinia expertului în forma aprobată de organul executiv federal autorizat.

3. Prevederile acestui articol nu se aplică medicamentelor de referință, medicamentelor pe bază de plante, medicamentelor homeopatice și medicamentelor care au fost aprobate pentru uz medical în Federația Rusă de mai mult de douăzeci de ani și pentru care este imposibil să se efectueze o evaluare. studiul bioechivalenței lor.

În ultimii ani, interesul pentru medicamente generice a crescut semnificativ pe piața farmaceutică din Rusia. Acest lucru se datorează unei scăderi a cheltuielilor guvernamentale pentru tratament, în același timp cu creșterea cifrei de afaceri a medicamentelor generice. Medicamentele generice sunt, de asemenea, mai accesibile pentru cei săraci. Desigur, medicamentele generice trebuie să îndeplinească aceleași standarde de calitate, eficacitate și siguranță care se aplică medicamentului original.Generic (din engleză „generic” - hârtie de calc) este un medicament care s-a dovedit a fi interschimbabil cu medicamentul original în termeni de eficacitate și siguranță [OMS] .Dzhenerik trebuie să fie echivalent cu originalul în proprietățile sale farmaceutice, farmacocinetice și farmacodinamice ca bază de dovezi pentru echivalența sa terapeutică ( FDA, Electronic Orange Book, Produse medicamentoase aprobate cu evaluări de echivalență terapeutică, ediția a 20-a, 2000.) Astfel, pentru înregistrarea de stat a unui medicament generic este necesară dovada echivalenței sale terapeutice cu medicamentul brevetat inițial.

Există următoarele tipuri de echivalență de droguri:

farmaceutic,
• farmacocinetice,
• terapeutic.

Preparatele echivalente farmaceutic sunt: ​​în aceeași formă de dozare, care conțin aceleași ingrediente active în aceeași cantitate și concentrație. Echivalența farmaceutică nu implică întotdeauna bioechivalență!

Acest lucru se poate datora diferențelor dintre excipienți și/sau procese de fabricație.

Echivalența terapeutică înseamnă eficacitatea și siguranța unui medicament generic în farmacoterapie similar cu medicamentul original.

Echivalența terapeutică este principala cerință pentru interschimbabilitatea medicamentelor.Pentru comprimatele generice se acceptă în general recunoașterea echivalenței terapeutice pe baza echivalenței farmacocinetice (bioechivalența).Echivalența farmacocinetică (bioechivalența) este similitudinea parametrilor farmacocinetici.Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale. din Federația Rusă 08/10/2004): Două medicamente sunt bioechivalente dacă oferă aceeași biodisponibilitate a medicamentului. Astfel: două medicamente sunt bioechivalente dacă biodisponibilitatea lor, concentrația maximă și timpul de atingere (Cmax și Tmax, respectiv), și aria de sub curbă (ASC) după administrarea aceleiași doze molare pentru aceeași cale de administrare sunt similare. următorii indicatori?

Medicamentele sunt considerate bioechivalente dacă limitele intervalului de încredere parametric pe două fețe de 90% pentru raportul dintre valorile medii geometrice ale ASC și C max / ASC pentru medicamentul studiat și medicamentul de referință sunt între 80 - 125%; și C max - între 70-143% ...

Determinarea bioechivalenței este principala cerință pentru înregistrarea medicamentelor generice, deoarece medicamentele bioechivalente pot fi înlocuite între ele fără ajustarea dozei și observație terapeutică suplimentară (cu indicații și instrucțiuni identice de utilizare.
REGULAMENTE PENTRU STUDIAREA BIOECHIVALENTEI.

Evaluarea bioechivalenței medicamentelor este considerată în prezent principala metodă de control biomedical al calității medicamentelor generice. Pentru efectuarea unor astfel de teste sunt aprobate următoarele:

Notă pentru îndrumări privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței, CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001 Un manual pentru autoritățile de reglementare a medicamentelor Autorizația de comercializare a produselor farmaceutice cu referire specială la produsele multisurse (generice) OMS, 1999) .

Reguli pentru studiul bioechivalenței în Federația Rusă:

Reguli pentru efectuarea studiilor de bioechivalență a medicamentelor (Comitetul de Stat Farmacologic al Ministerului Sănătății și Industriei Medicale al Federației Ruse. Protocolul nr. 23 din 26 decembrie 1995). Efectuarea de studii calitative de bioechivalență a medicamentelor. Instrucțiuni metodice (aprobate de Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse la 08.10.2004)

Pentru a evalua echivalența terapeutică a medicamentului original și generic, se folosesc următoarele metode:

Studii farmacocinetice comparative (studii de bioechivalență) cu participarea voluntarilor sănătoși, în care concentrația unui ingredient farmaceutic activ și/sau a metaboliților săi este determinată în funcție de timp în diferite fluide biologice (plasmă, sânge, ser sau urină) cu calcularea parametrilor farmacocinetici sub formă de ASC, C max, tmax;
• Studii farmacocinetice comparative la animale selectate;
Studii farmacodinamice și/sau clinice comparative cu pacienți (studii de echivalență terapeutică); Studii comparative in vitro (ca dovadă a echivalenței farmaceutice în prezența unei corelații dovedite a indicatorilor in vitro și in vivo).

Studiile de bioechivalență nu sunt efectuate în cazul înregistrării medicamentelor echivalente farmaceutic:

când un medicament este prescris parenteral sub formă de soluție apoasă care conține aceeași substanță biologic activă în aceeași doză molară ca medicamentul de referință; când medicamentele echivalente farmaceutic sunt soluții (sau pulberi pentru prepararea soluției) pentru uz oral (de exemplu: siropuri) , elixiruri și tincturi); când preparatele echivalente farmaceutic sunt gaze; când preparatele echivalente farmaceutic sunt soluții apoase, de ex. care conțin aceeași substanță biologic activă în aceeași doză molară (de exemplu, picături pentru ochi, picături pentru urechi, agenți topici, inhalanți pentru nebulizatoare sau spray-uri).

Confirmarea echivalenței in vivo (realizarea unui studiu de bioechivalență) este necesară în cazurile în care există riscul unor diferențe între biodisponibilitatea medicamentului original și generic (și, în consecință, neechivalență terapeutică). Acest lucru se aplică medicamentelor:

pentru administrare orală a acțiunii sistemice cu eliberare imediată în caz de:
- medicamente pentru îngrijiri de urgență
-latitudine terapeutică îngustă (curba doză-răspuns abruptă)
- probleme documentate privind biodisponibilitatea sau bioechivalența asociate cu API sau formele acestuia pentru utilizare non-orală și non-parenterală a acțiunii sistemice (plasturi transdermici, supozitoare, gume de mestecat cu nicotină, geluri de testosteron și contraceptive intravaginale); cu eliberare modificată; cu eliberare modificată;
• nu sub formă de soluții apoase, acțiune nesistemică (de exemplu, pentru uz oral, nazal, oftalmic, dermatologic sau rectal) fără absorbție sistemică.

În aceste cazuri, echivalența este dovedită prin studii comparative clinice, farmacodinamice sau dermatofarmacocinetice și/sau studii in vitro. Studiile de bioechivalență sunt studii farmacocinetice comparative. Evaluarea bioechivalenței tuturor medicamentelor (cu excepția medicamentelor toxice) se realizează pe voluntari sănătoși.La efectuarea studiilor farmacocinetice, validarea metodelor, evaluarea variabilității și optimizarea intervalelor de timp de prelevare sunt de mare importanță. De obicei, un studiu deschis, bifazic, încrucișat (studiu și comparator) este efectuat la 18-24 (până la 36) pacienți. Numărul de subiecți de studiu este determinat de variabilitatea parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor.

Între fazele studiului, ar trebui să existe o perioadă de spălare suficientă pentru a elimina întregul medicament în prima fază a studiului. Probele de sânge trebuie prelevate la o frecvență suficientă pentru a evalua Cmax, ASC și alți parametri. Prelevarea de probe trebuie făcută înainte de dozare, cel puțin 1-2 prelevări înainte de Cmax, 2 prelevări la Cmax și 3-4 prelevări în timpul fazei de eliminare. Cel mai adesea, forma curbei și aria de sub ea (Cmax, Tmax, ASC) sunt utilizate pentru a evalua rata și gradul de absorbție în studiile de bioechivalență.

Metoda statistică de determinare a bioechivalenței farmacocinetice se bazează pe stabilirea unui interval de încredere de 90% care se apropie de media populației transformată în log (medicament generic / de referință). Intervalul de încredere de 90% pentru media geometrică a medicamentului generic și a medicamentului de referință ar trebui să fie în intervalul de bioechivalență de la 80 la 125%. Parametrii farmacocinetici dependenți de concentrație transformați în log ar trebui să fie evaluați utilizând analiza variației (ANOVA). Un model ANOVA include de obicei compoziția, perioada, secvența sau reportul, luând în considerare factorii subiectivi.

La înregistrarea medicamentelor generice, apare adesea o situație în care doze diferite într-o formă de dozare sunt declarate pentru înregistrare. În acest caz, este permis un studiu de bioechivalență cu o (orice) doză de medicament reprodus dacă:

compoziția calitativă a formei de dozare care conține cantități diferite de medicament este aceeași; raportul dintre conținutul de medicament și excipienții din forma de dozare care conține cantități diferite de medicament este aceeași; tehnologia de producție a medicamentelor care conțin cantități diferite de medicamentul este același; farmacocinetica medicamentului este liniară în intervalul terapeutic; cinetica dizolvării medicamentului pentru medicamente cu doze diferite este echivalentă

Studii farmacodinamice> Astfel de studii de bioechivalență pot fi necesare:

dacă analiza cantitativă a API și/sau a metaboliților din fluidele biologice nu poate fi efectuată cu suficientă acuratețe și sensibilitate, dacă valorile concentrației API nu pot fi utilizate ca substitut pentru rezultatele finale pentru a demonstra eficacitatea și siguranța unui anumit medicament.

De exemplu, pentru medicamentele topice, nu există o alternativă reală la studiile de bioechivalență farmacodinamică. Variabilitatea parametrilor farmacodinamici este întotdeauna mai mare decât a celor farmacocinetici.Reacția investigată trebuie să fie un efect farmacologic sau terapeutic, care este important pentru eficacitatea și/sau siguranța declarată.

Studii clinice comparative

Atunci când nu este posibil să se efectueze studii de farmacodinamică sau farmacocinetică, trebuie efectuate studii clinice pentru a demonstra echivalența medicamentelor cu mai multe surse (generice) și a medicamentelor de comparație. Metodologia de determinare a bioechivalenței dintre medicamente în studiile clinice care implică pacienți cu un rezultat final terapeutic nu este la fel de bine dezvoltată ca și pentru studiile de bioechivalență farmacocinetică. Cu toate acestea, pot fi identificate câteva puncte importante care trebuie incluse în protocol:

parametrii țintă, care reprezintă de obicei rezultate clinice semnificative (linia de bază și gradul de modificare); mărimea limitelor acceptabile ar trebui determinată de la caz la caz, ținând cont de cadrul clinic specific. Acestea includ, dar nu se limitează la, istoria naturală a bolii, eficacitatea tratamentelor existente și ținta aleasă. Spre deosebire de studiile de bioechivalență farmacocinetică (care utilizează limite standard de toleranță), mărimea limitelor de toleranță în studiile clinice trebuie stabilită individual în funcție de clasa terapeutică și indicație; se recomandă utilizarea acelorași principii ale intervalului de încredere statistic ca și în studiile farmacocinetice.

Studii in vitro Termen biorenuntare se referă la procedura de înregistrare de stat a medicamentelor, atunci când un dosar (cerere) este aprobat pe baza dovezii de echivalență în alt mod decât studiile de echivalență in vivo. Testul de dizolvare, care a fost folosit inițial (și este încă folosit) ca metodă de control al calității, a devenit acum un substitut pentru studiul de echivalență al anumitor categorii de medicamente orale. Pentru astfel de preparate (de regulă, forme de dozare solide de β-DTP care conțin API cu proprietăți cunoscute), pot fi utilizate studii comparative privind similaritatea profilurilor de dizolvare in vitro pentru a demonstra echivalența lor. În acest caz, de mare importanță este sistemul de clasificare biofarmaceutică (SBC), care se bazează pe solubilitatea în apă și pe gradul de pătrundere a substanței active în peretele intestinal. Conform SBK, API-urile sunt împărțite în 4 clase:

Solubilitate ridicată, penetrare ridicată; Solubilitate scăzută, penetrare ridicată; Solubilitate ridicată, penetrare scăzută; Solubilitate scăzută, penetrare scăzută.

Prin aplicarea unui test de dizolvare și luând în considerare aceste două proprietăți ale API (solubilitate și permeabilitate), se poate estima rata și gradul de absorbție a API din DTP cu eliberare instantanee.
Pe baza solubilității și permeabilității ingredientului farmaceutic activ, precum și a caracteristicilor de dizolvare ale formelor de dozare solide, utilizarea sistemului de clasificare biofarmaceutică face posibilă abandonarea studiilor farmacocinetice de bioechivalență in vivo pentru anumite categorii de medicamente cu eliberare imediată. . Testul de dizolvare „in vitro” se efectuează în următoarele cazuri:

Pentru un medicament declarat pentru înregistrare în mai multe doze (cu excepția dozei testate pentru bioechivalență);
• Pentru un medicament fabricat într-un nou loc de producție;
Pentru un medicament cu o compoziție modificată de excipienți;
• Pentru un medicament cu acțiune prelungită;
Pentru un medicament înregistrat pe baza studiilor comparative de farmacocinetică și biodisponibilitate la animale mari.

„ESTIMAREA ECHIVALENȚEI CINETICII DIUZĂRII. Metodic, gradul de tranziție a unui medicament într-o soluție se determină în condițiile descrise pentru un anumit medicament în monografia farmacopeei corespunzătoare, pentru mai multe (cel puțin trei) momente de timp situate uniform. în intervalul de timp de studiu. Ultimul punct al profilului ar trebui să corespundă momentului de tranziție a cel puțin 90% din medicament în soluție sau fazei de saturație a procesului.Echivalența cineticii de dizolvare a medicamentului este estimată pe baza factorului de convergență (f2). ), care se calculează prin ecuația: f2 = 50 × log (-0,5 × 100); unde n este numărul de puncte de timp; i este cantitatea de medicament care a trecut în soluția din medicamentul de referință la i -al-lea punct de timp (în medie, în procente); i este cantitatea de medicament care a trecut în soluție din medicamentul de studiu în al i-lea punct de timp (în medie, în procente) "Preluat din prezentare:" Cerințe moderne pentru dezvoltarea protocoalelor și raportarea asupra studiilor clinice de bioechivalență a medicamentelor generice „Zebrev Alexander Ivanovich, șef de laborator IDKELS FSBI” NC ESMP „MHSR

Acest articol se bazează, de asemenea, pe materialele OMS privind testul de dizolvare, bioechivalența medicamentelor și sistemul de clasificare biofarmaceutică.

Căile de administrare a substanțelor medicamentoase permit abordarea definiției unui astfel de concept precum bioechivalența. Este logic să-l definiți numai pentru medicamentele cu efect sistemic. Problema bioechivalenței este strâns legată de apariția medicamentelor generice. După cum a arătat analiza pieței farmaceutice din multe țări, o parte semnificativă a cifrei de afaceri nu sunt produse originale, ci copiile sau analogii lor mai ieftine (așa-numitele forme generice, sau generice). În SUA, genericele reprezintă mai mult de 12% din vânzările de medicamente, în Europa de Vest această cifră variază de la 30 la 60%, în Rusia - până la 90% 83.
Una dintre primele legi care reglementează producția de medicamente generice poate fi considerată legea adoptată în 1938 în Statele Unite ale Americii53. Prima definiție modernă a acestui termen a fost propusă în Franța în 1986. Genericurile erau înțelese ca „copii ale medicamentului original, a căror producție și vânzare sunt posibile după expirarea brevetului care protejează medicamentul inovator” 84. Ulterior, a fost introdusă o precizare: „Un medicament al unui anumit producător, substanțial similar cu produsul original, prezentat în aceeași formă de dozare și având aceeași compoziție calitativă și cantitativă de ingrediente active și bioechivalență ca produsul original” 85.
Cu toate acestea, este evident că aceste cerințe în unele cazuri pot fi insuficiente pentru a determina echivalența terapeutică a două medicamente.
Una dintre cele mai comune definiții ale conceptului de „generic” este aceea că este un medicament înregistrat pe baza unui dosar incomplet (set de documente de înregistrare). Cu alte cuvinte, în practica mondială, genericele în majoritatea covârșitoare a cazurilor nu sunt testate în clinică. În trecutul recent, permisiunea pentru utilizarea lor a fost efectuată pe baza ipotezei: „Dacă compoziția și forma de dozare a medicamentului reprodus sunt foarte apropiate de cele ale originalului, atunci și proprietățile terapeutice ar trebui să fie similare”. Cu toate acestea, de-a lungul timpului, cerințele legate de confirmarea echivalenței terapeutice a medicamentelor generice cu analogii lor inovatori au devenit mai stricte, i.e. medicamente evaluate clinic. Există următoarele tipuri de echivalență:

• Farmaceutică - reproducerea completă de către un medicament generic a compoziției și formei de dozare a medicamentului original. Mai mult, medicamentele cu echivalență farmaceutică pot avea biodisponibilitate diferită, de exemplu. efecte terapeutice.
• Farmacocinetică (bioechivalență) - asemănarea parametrilor farmacocinetici.

• Terapeutic - eficacitatea și siguranța unui medicament generic similar cu medicamentul original în farmacoterapie.

Termenul „bioechivalență” este folosit cel mai larg pentru a determina asemănarea unui generic cu medicamentul original. Importanța determinării bioechivalenței se datorează următoarelor considerații86:

• Medicamentele originale produse de companii farmaceutice cunoscute sunt fabricate în conformitate cu cerințele Bunelor Practici Medicale (GMP); de regulă, au trecut studii clinice extinse. Poate fi dificil pentru medicamente generice să stabilească conformitatea cu GMP, iar studiile clinice ale acestor medicamente sunt rare.
• Costul materiilor prime pentru medicamentele generice este de aproximativ 50% din costul de producție, ceea ce poate determina producătorii fără scrupule să caute materii prime mai ieftine (și de calitate inferioară). Costurile materiale suplimentare în producția de medicamente generice pot fi asociate cu îndepărtarea geografică față de producătorii de materii prime de înaltă calitate.
• Atunci când se creează medicamente generice, ar trebui să se solicite păstrarea compoziției originale a excipienților, care, totuși, nu este întotdeauna cunoscută. Utilizarea adjuvanților în medicamentele generice este reglementată pe baza recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății87, 88.

Indiferent de producător, următoarele cerințe ar trebui să se aplice formelor generice la fel ca produsele originale:

• calitate;
• eficienţă;
• Securitate.

Când se obțin rezultate pozitive ale determinării bioechivalenței, se consideră că nu este necesar să se efectueze studii clinice extinse, deoarece efectul terapeutic al ingredientului activ al medicamentului generic este cunoscut și corespunde cu cel al medicamentului original89. Cercetarea de bioechivalență permite ca un produs farmaceutic original scump și un medicament generic ieftin să fie „echivalat”90.
Trebuie remarcat faptul că în prezent există diferite metode de determinare a bioechivalenței medicamentelor dezvoltate de Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse91, US FDA92, Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor93, precum precum și alte documente internaționale și naționale.
Conform cerințelor Comitetului farmacologic al Ministerului Sănătății din Rusia, „două medicamente sunt bioechivalente dacă oferă aceeași biodisponibilitate a medicamentului”. Cerințe similare sunt date de Consiliul Medical Scandinav94. Evident, așa

formularea nu este suficientă, deoarece nu ia în considerare timpul de atingere a concentrației maxime, rata de eliminare a medicamentelor. O definiție mai riguroasă este dată de OMS: „Două produse farmaceutice sunt bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic și parametrii lor de biodisponibilitate (rata și gradul de disponibilitate) după administrarea în aceeași doză molară sunt similari în măsura în care se poate presupune că efectele lor vor fi în mod substanțial aceleași.” Cerințe similare sunt impuse de FDA, în timp ce bioechivalența este verificată folosind o metodă non-model direct din curbele farmacocinetice (Fig. 1.31); sunt luați în considerare următorii parametri95:

• AUC0-t este aria de sub curba farmacocinetică din momentul administrării medicamentului farmacologic până la momentul t;
• AUC0- ™ - aria de sub curba farmacocinetică din momentul administrării medicamentului farmacologic până în momentul

(Infinit);

• valoarea concentrației maxime de St, ^ și timpul de realizare a acesteia T ^^;
• biodisponibilitate, calculată ca raport al ariilor de sub curbele farmacocinetice (vezi Fig. 1.9).

Orez. 1.31. Exemple de curbe farmacocinetice bioechivalente (a) și nebioechivalente (b) pentru medicamentul original (1) și generic (2)
După cum rezultă din cerințele de mai sus, se ia în considerare nu numai aportul, ci și excreția preparatului farmacologic.
Ghidurile de bioechivalență ale FDA pun mare accent pe designul studiului. Designul este realizat printr-o comparație AV/VA dublu-orb, încrucișată. Sunt studiate atât efectul unei singure injecții a medicamentului, cât și efectul terapiei pe termen lung.
În liniile directoare ale OMS pentru determinarea interschimbabilității medicamentelor similare disponibile din diferite surse (așa-numitele medicamente cu surse multiple), se observă că bioechivalența este cel mai adesea utilizată pentru a confirma echivalența terapeutică. În același timp, sunt posibile și alte abordări.

dy. În special, putem vorbi despre determinarea comparativă a caracteristicilor farmacodinamice (adică proprietăți farmacologice, de exemplu, dilatarea pupilei, modificări ale ritmului cardiac sau tensiunii arteriale), studii clinice comparative într-un domeniu limitat, teste in vitro, de exemplu, determinarea solubilitatea unei forme de dozare (test de dizolvare), inclusiv sub forma unui profil de dizolvare stabilit în mai multe puncte. Totuși, în același timp, consistența rezultatelor obținute in vitro și in vivo este determinată într-o măsură mai mică de solubilitatea substanțelor medicamentoase în apă și într-o măsură mai mare - de permeabilitatea acestora prin peretele intestinului subțire (Tabel 1.22), deci există un „etalon de aur” al substanțelor a căror permeabilitate este bună.studiat (Tabelul 1.23).
Tabelul 1.22. Corelarea parametrilor biofarmaceutici în experimente in vitro și in vivo pentru medicamente cu eliberare imediată de ingredient activ

Clasă droguri	Solubilitate	Permeabilitate	Corelarea parametrilor in vitro și in vivo
eu	Înalt	Înalt	Există dacă viteza de dizolvare este mai mică decât rata de ieșire gastrică, în caz contrar corelația este slabă sau absentă
II	Scăzut	Înalt	Există dacă ratele de dizolvare in vitro și in vivo sunt aceleași, cu condiția ca doza să nu fie prea mare
III	Înalt	Scăzut	Corelația este determinată de absorbție (permeabilitate), există o corelație mică sau deloc cu solubilitatea
IV	Scăzut	Scăzut	Corelație slabă sau deloc

Tabelul 1.23. Markeri recomandați pentru clasificarea permeabilității ingredientelor active ale medicamentelor generice
Marker	Permeabilitate	Note (editare)
a-metildopa	Scăzut	Transportor de aminoacizi
Antipirină	Înalt	Marker de permeabilitate
Atenolol	Scăzut	Standard de permeabilitate intercelulară
Verapamil	Înalt	-
hipotiazidă	Scăzut	Clasa IV (tabelul 1.22)
Carbamazepină	Înalt	-
Ketoprofen	Înalt	-
Cofeină	Înalt	-
Manitol	Înalt	Marcator limită de permeabilitate
Metoprolol	Înalt	Standard intern permeabilitate scăzută spre mare
Naproxen	Înalt	-
Polietilen glicol	Scăzut (MW 4000) până la ridicat (MW 400)	Poate fi folosit ca marker neabsorbabil

Tabelul 1.23. Sfarsitul

Permeabilitate

Propanolol

Standard intern

Teofilina

Clasa IV (tabelul 1.22)

Dovezile specifice ale echivalenței terapeutice nu sunt necesare dacă toate caracteristicile chimice (de exemplu, profilul de impurități), farmaceutice (de exemplu, stabilitate) și de fabricație sunt în concordanță cu cele ale referinței selectate. Cu alte cuvinte, conformitatea parametrilor tehnici este considerată a garanta echivalența terapeutică în sine.
Rețineți că vorbim despre studii comparative cu medicamente, a căror valoare terapeutică este considerată dovedită. În acest sens, se pune întrebarea cu privire la alegerea unui medicament de comparație, altfel standard, sau „comparator” în terminologia OMS. Este în general acceptat că ar trebui făcută o comparație a bioechivalenței unui medicament generic cu produsul original. Problema este însă că, pentru medicamentele care au fost introduse de mult în practică, poate fi dificil de stabilit care „marcă” a fost prima care a intrat pe piața mondială. În unele cazuri, un medicament inovator este cunoscut, dar a încetat să fie produs și, prin urmare, mostrele sale sunt practic indisponibile pentru utilizare în studiile comparative. Pot exista mai multe motive pentru această situație: acestea sunt vânzarea sau schimbul de brevete, fuziunile companiilor farmaceutice, acordurile informale între firme privind împărțirea segmentelor de piață etc.
Având în vedere acest lucru, abordările alternative ale selecției standardelor sunt utilizate pe scară largă. Adesea, aceștia sunt ghidați de un medicament din această serie, înregistrat primul în orice țară (și nu în lume), sau de un analog care a primit cea mai răspândită recunoaștere de la medici și pacienți (așa-numitul lider de piață). Este clar că, cu această abordare în diferite țări, alegerea standardelor poate fi diferită. În plus, atât primul medicament înregistrat, cât și liderul de piață într-o anumită țară pot fi ei înșiși generice. Această situație este tipică în special pentru fostele țări socialiste. În aceste cazuri, înregistrarea noilor generice seamănă cu fotocopiarea din copii, ceea ce, după cum știți, duce la apariția unor texte sau desene care sunt din ce în ce mai puțin asemănătoare cu originalul. Pe baza acestor considerații, s-a depus multă muncă în cadrul OMS pentru a identifica medicamentele originale care pot fi utilizate ca „standard de aur” în determinarea bioechivalenței61, 96.
În 1999, prima versiune a listei de comparatori, care conținea aproape 300 de articole, a fost discutată la o reuniune a comitetului de experți OMS, a fost aprobată de acesta și inclusă cu explicațiile necesare.

în textul documentului final. Lista este împărțită în două părți care sunt aproape egale ca volum. Prima dintre ele (Lista A *) conține comparatorii efectivi recomandati. A doua parte (lista B) este restul, care include medicamente pentru care nu au putut fi găsite „mărci” de referință, de exemplu, tablete de digoxină, rezerpină, fenobarbital, precum și medicamente pentru care nu este necesară o dovadă specială de echivalență. (paracetamol, clorochină etc.). O listă de comparatori (adică lista A) a fost publicată în buletinul OMS68.
A doua parte a listei (Lista B) va apărea ca anexă la raportul comisiei de experți. Trebuie subliniat că în procesul de utilizare a recomandărilor OMS în acest domeniu, a doua parte a listei (lista B) joacă un rol nu mai puțin important decât prima, ceea ce se poate observa din arborele de decizie privind alegerea unei comparații. medicament.

Problema bioechivalenței este strâns legată de apariția medicamentelor generice. Pentru a compara medicamentele generice cu cele originale, se studiază echivalența sau bioechivalența lor farmacocinetică.
Acest studiu include determinarea mai multor parametri care reflectă procesele de absorbție, distribuție și excreție din organism a medicamentelor comparate:

1. valorile zonelor de sub curbele farmacocinetice;
2. relatia lor;
3. valoarea concentrației maxime de medicament și timpul până la atingerea acesteia.

Atunci când aleg un medicament de comparație (comparator), aceștia sunt ghidați de o listă de medicamente de referință - „standardele de aur” ale terapiei, dezvoltate de experții OMS.

• Nu are nimic de-a face cu listele farmaciilor cu medicamente otrăvitoare și puternice.

Pentru citare: Meredith P.A. Înlocuirea medicamentelor originale cu generice: bioechivalența și echivalența terapeutică a diferitelor săruri de amlodipină // BC. 2009. Nr. 18. S. 1150

Conform definiției, un generic este un medicament a cărui prescripție a substanței active nu este protejată de brevet și/sau drept exclusiv. Pentru a confirma interschimbabilitatea unei mărci inovatoare și a unui generic, este necesar să se stabilească bioechivalența acestora. Pe piața farmaceutică, medicamentele generice sunt destul de competitive. Dar chiar și ținând cont de bioechivalența lor, aceste substanțe pot diferi de medicamentele înregistrate, iar utilizarea lor este asociată cu o serie de aspecte potențial semnificative. Următoarea prezentare generală oferă dovezi ale diferențelor ipotetice dintre medicamentele generice și formulările brevetate și implicațiile acestora pentru practica clinică. De exemplu, este considerat antagonistul canalului de calciu amlodipina - un medicament pentru tratamentul bolilor cardiovasculare, de exemplu, hipertensiunea arterială și angina pectorală, care este utilizat sub formă de două săruri: besilat (Norvask, Istin și Amlor *) și maleat. (oarecare găină -riki).
Metode
Căutarea în bazele de date literare a datelor științifice Med-line și EMBASE a fost efectuată în august 2008 fără restricții la data publicării. Parametrii de căutare au fost articole cu text integral în limba engleză care conțineau atât cuvinte cheie (amlodipină, biodisponibilitate, stabilitate, toxicitate, medicamente generice, echivalență terapeutică) cât și termeni independenți de text (amlodipină besilat, amlodipină maleat, echivalență, linii directoare, săruri). În plus, bibliografia a fost analizată conform listei de referințe. Rezultatele căutării pentru bioechivalență și echivalență terapeutică nu au fost considerate ca bază pentru o revizuire sistematică. Cu toate acestea, revizuirea de mai jos poate fi considerată în continuare sistematică, deoarece include toate datele științifice disponibile despre maleatul de amlodipină (sub rezerva limitărilor specificate). De asemenea, furnizează informații de pe site-urile web de top din Europa și America dedicate acestei probleme.
Terminologia conceptelor
„Echivalență” și „similaritate”
În ciuda unor diferențe de formulare, experții atât de la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) cât și de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) definesc conceptele de „alternativă farmaceutică” și „echivalență farmaceutică” într-un mod similar (Tabelul 1). Medicamentele generice - alternative sau echivalente - au aceeași compoziție de ingrediente active ca și medicamentul original. Cu toate acestea, ele pot diferi de el prin formă, mărime, culoare, configurația crestăturilor (urme) pe o suprafață plană, mecanism de eliberare (imediat, modificat etc.), substanțe auxiliare (coloranți, parfumuri, conservanți, lianți, umpluturi, lubrifianți). , agenţi de dezintegrare etc.), după metoda de producţie, termenul de valabilitate, tipul de ambalare şi, cu unele restricţii, etichetare. Este permisă o compoziție diferită de umpluturi, care ar trebui să fie inerte, dar genericul trebuie să aibă același raport de componente active și auxiliare ca și medicamentul original.
Conform definiției, bioechivalența înseamnă absența între medicamente a unei diferențe semnificative în rata și gradul de absorbție (adică biodisponibilitatea) atunci când sunt utilizate în aceeași doză molară (Tabelul 1). Medicamentele bioechivalente sunt considerate „substanțial omogene” și sunt recunoscute de FDA. Ele „au aceeași compoziție calitativă și cantitativă (adică conținutul de substanțe active active), formă de dozare și sunt bioechivalente în măsura în care cercetările științifice nu au dovedit că un medicament cu prescripție medicală diferă de cel original prin eficacitatea și siguranța sa. "... În mod paradoxal, există două interpretări ale echivalenței terapeutice în ghidurile EALS (Tabelul 1): medicamentele echivalente farmaceutic sunt considerate echivalente terapeutic în prezența unei bioechivalențe dovedite, dar în cazul medicamentelor alternative farmaceutic, date (pre)clinice suplimentare care ar permite să vorbim despre echivalența lor terapeutică.
Toți acești termeni sunt reflectați în cerințele legale pentru utilizarea medicamentelor generice. Când vine vorba de medicamente echivalente din punct de vedere farmaceutic, se aplică Procedura abreviată de înregistrare a produselor noi (ANDA). Atunci când solicită o ANDA, sponsorul trebuie să furnizeze dovezi de bioechivalență între medicamentul generic echivalent farmaceutic și medicamentul brevetat (Figura 1), care sunt definite a fi echivalente terapeutic. Spre deosebire de o nouă cerere de medicament (NDA), care are cerințe de înaltă calitate, ANDA nu necesită transmiterea datelor clinice privind siguranța și eficacitatea (Fig. 1).
Evaluare și criterii
bioechivalența
În ciuda faptului că diferite țări folosesc metode diferite de evaluare a bioechivalenței, ghidurile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) oferă o recomandare generală de a include într-un studiu încrucișat cel puțin 12 voluntari adulți sănătoși clinic, cu vârsta cuprinsă între 18-55 de ani, cu o greutate corporală normală. . În practică, bioechivalența este studiată în studii randomizate, încrucișate, în două etape, în grupuri de 18-24 de voluntari clinic sănătoși și relativ tineri. De obicei, o singură doză dintr-un medicament generic sau original este luată în condiții standard (ținând cont de natura dietei, cantitatea de lichid consumată, nivelul de activitate fizică și timpul de administrare a medicamentului). Pentru a minimiza variabilitatea inter-subiecți, sunt extrase eșantioane standard și sunt utilizate protocoale standardizate, astfel încât orice abateri care apar în afara intervalului acceptabil statistic pot fi atribuite variației prescripțiilor mai degrabă decât caracteristicilor individuale ale subiecților. Mai mult, datele obținute sugerează că evaluarea eliberării sistemice a ingredientului activ este mai sensibilă dacă studiile sunt efectuate cu o singură doză, mai degrabă decât cu doze multiple. Deoarece consumul simultan de alimente și medicamente orale poate afecta bioechivalența, se recomandă (în cazul medicamentelor cu acțiune prelungită) sau chiar necesar (în cazul interacțiunilor dintre medicament și componentele alimentare) efectuarea unor teste suplimentare ale ingredientelor. care alcătuiesc un set standardizat de produse alimentare.
Efectele farmacocinetice ale medicamentelor sunt evaluate și analizate statistic folosind parametri precum aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și concentrația plasmatică maximă (Cmax). Acești indicatori permit determinarea cât mai precisă a gradului și vitezei de absorbție a medicamentului (adică biodisponibilitatea) și expunerea acestuia, timpul de înjumătățire final (t 1/2), constanta vitezei de eliminare (λ Z) și - în special circumstanțe - rata de excreție în urină (AC). Bioechivalența poate fi spusă dacă intervalul de încredere (IC) de 90% al ASC și Cmax pentru raportul medicament generic/original este între 0,80 și 1,25. Deoarece datele sunt logaritmizate pentru comparație, apare o asimetrie numită regula -20% / + 25%. Cu toate acestea, pentru medicamentele cu o doză critică care au un indice terapeutic îngust (adică, o mică diferență între concentrația minimă efectivă și concentrația minimă toxică) - imunosupresoare, medicamente antiepileptice, glicozide cardiace (digoxină), anticoagulante (warfarină) - limitele dintre aceste valori sunt reduse... Acest lucru se datorează faptului că, chiar și fluctuațiile relativ mici ale nivelului sistemic al unor astfel de substanțe medicamentoase pot provoca o schimbare vizibilă a farmacodinamicii, și anume, în eficacitatea lor sau frecvența efectelor secundare. În cazul medicamentelor cu variabilitate intra-subiect mare (> 30%) și toxicitate scăzută, la atingerea Cmax, EALS (dar nu FDA) permite Cmax CI de 90% să se extindă la 0,75-1,33. Necesitatea de a estima tmax pentru a stabili bioechivalența este determinată de legile de reglementare. Acest lucru se datorează parțial lipsei de metode statistice unificate pentru analiza tmax - o valoare care (spre deosebire de variabilele continue AUC și Cmax) este discretă și depinde de planul de eșantionare specificat în protocol. Astfel, spre deosebire de FDA, EALS impune ca tmax să fie determinat numai în prezența unor indicații semnificative clinic de eliberare rapidă/debut de acțiune sau când apar semne de reacții adverse.
Dezacorduri asupra problemei
interschimbabilitatea
EALS nu face recomandări clare cu privire la interschimbabilitatea medicamentelor bioechivalente. Potrivit FDA, în Statele Unite, aproximativ 20% dintre gene nu sunt bioechivalente cu mărcile înregistrate și, prin urmare, aceste medicamente nu pot fi considerate interschimbabile. Dar, în mod paradoxal, experții FDA subliniază lipsa dovezilor documentate că un anumit generic nu poate înlocui medicamentul original patentat corespunzător. Astfel, medicii nu trebuie să-și facă griji dacă un pacient refuză medicamentul original și trece la cel generic (sau schimbă un generic cu altul).
Cu toate acestea, ținând cont de discrepanțe în terminologia bioechivalenței și abordări ale evaluării acesteia, precum și în criteriile de echivalență terapeutică (care ridică problema eficacității terapeutice a medicamentului), pare oportun să se ia în considerare diferite aspecte ale interschimbabilității. .
Dovezi de cercetare
asupra bioechivalenței
De regulă, rezultatele studiilor de bioechivalență sunt folosite de organizațiile de sănătate pentru a elabora reglementări, dar sunt rareori publicate. De obicei, aceste date sunt disponibile gratuit pe site-uri web relevante sau pot fi obținute prin Legea privind libertatea de informare (dacă este vorba de date din cercetări americane), dar accesul limitat parțial exclude totuși posibilitatea unei analize și verificări ușoare de către comunitatea științifică generală.
Concluziile despre bioechivalența anumitor medicamente se bazează în principal pe rezultatele unor studii relativ mici cu doze fixe de medicamente, care implică voluntari sănătoși clinic. În consecință, în cursul unor astfel de studii, nu se atinge o concentrație de echilibru a medicamentelor. Dar, în cazul majorității bolilor cronice, pentru a obține un efect terapeutic, este necesar nu numai obținerea unei astfel de concentrații a medicamentului, ci și menținerea acesteia pentru o lungă perioadă de timp. Dacă pacientul este în terapie de întreținere, atunci nivelul medicamentului în sângele său este de obicei mai mare decât după administrarea unei singure doze (uneori de mai multe ori). Astfel, în cursul studiilor care au implicat voluntari sănătoși din punct de vedere clinic, datele obținute nu reflectă situații reale observate în practica clinică. Acest lucru poate cauza anumite dificultăți, deoarece este posibil ca, în timpul terapiei de întreținere, farmacocinetica medicamentului să se modifice sub influența excipienților (materiale de umplutură) și impurităților ipotetic inerți și/sau ca urmare a acumulării de metaboliți activi. În plus, este posibil ca caracteristicile unui grup omogen de voluntari sănătoși din punct de vedere clinic și ale unui eșantion de pacienți să difere (în acest din urmă caz, acestea sunt persoane în vârstă cu diferite boli concomitente, care iau o varietate de medicamente pentru hipertensiune arterială și/sau boli coronariene). ), și prin urmare extrapolați datele este interzis. Farmacocinetica medicamentului se poate modifica și pe fondul proceselor de îmbătrânire fiziologică, ca urmare a interacțiunii cu medicamentele utilizate simultan și/sau din cauza prezenței bolilor concomitente. Prin urmare, este imposibil de comparat efectul unui medicament asupra unei persoane sănătoase și efectele aceluiași medicament în practica clinică zilnică. Exemple tipice sunt clorhidratul de procaină, al cărui grad de absorbție la indivizii sănătoși clinic și la pacienții cu infarct miocardic acut este semnificativ diferit din punct de vedere statistic, și verapamilul generic, care este bioechivalent cu produsul original numai la persoanele tinere și sănătoase clinic, dar nu la pacienţii în vârstă.
În plus, sunt criticate și valorile de echivalență în intervalul de la 0,8 la 1,25, deoarece teoretic viteza și/sau gradul de absorbție al medicamentelor comparate în realitate pot diferi cu 20% (Fig. 2). Pentru medicamentele cu denumire comercială înregistrată, standardele sunt mult mai stricte (5%), iar pentru medicamentele cu un indice terapeutic îngust, cerințele sunt simplificate. Micile diferențe de biodisponibilitate devin semnificative în cazurile în care medicamentul este slab solubil în apă, are cinetică neliniară și/sau un profil de eliberare modificat.
Există, de asemenea, o problemă mai fundamentală asociată cu faptul că medicamentele cu adevărat bioechivalente au același efect asupra unui anumit pacient (adică sunt echivalente terapeutic). Dar, în practică, nu este posibil să se determine acest lucru, deoarece în studiile de bioechivalență sunt analizate valorile medii pentru generice și produse originale, reflectând echivalența medie în ceea ce privește biodisponibilitatea. Cu toate acestea, acest lucru nu este suficient pentru a judeca cât de interschimbabile sunt medicamentele. Rezultatele obținute folosind alte abordări - populaționale sau individuale - pot fi considerate mai fiabile: permit evaluarea nu numai a bioechivalenței medii, ci și a egalității în distribuția biodisponibilității în cadrul și între subiecți. Cu toate acestea, autoritățile de reglementare nu autorizează utilizarea abordărilor alternative, implementarea acestora fiind permisă doar în situații speciale.
Concepte de reglementare
„Echivalență terapeutică”
Când vorbim despre echivalența terapeutică, care se stabilește prin bioechivalență, trebuie remarcat faptul că identitatea materialelor de umplutură nu este strict necesară. Compoziția acestuia din urmă joacă însă un rol important în asigurarea stabilității și păstrării aspectului produsului și, prin urmare, diferențele de conținut de excipienți pot duce la o discrepanță între efectul terapeutic și profilul de siguranță/toleranță. În plus, termenul de valabilitate al medicamentelor sub formă de tablete depinde de caracteristicile procesului de producere a acestora (nivelul presiunii de compresie, utilizarea mașinilor rotative sau a altor mașini etc.). În majoritatea studiilor de bioechivalență, este puțin probabil ca aceste aspecte să fie luate în considerare.
Este bine cunoscut faptul că, în ceea ce privește rezultatele tratamentului, nu toate medicamentele din aceeași clasă terapeutică sunt interschimbabile, iar acest lucru se poate datora unui număr de factori. Produsele generice și originale nu fac excepție în acest caz. Astfel, toate medicamentele antihipertensive sunt înregistrate pe baza faptului că scad tensiunea arterială (TA). Prin reducerea tensiunii arteriale cu orice cantitate specifică, se presupune că aceste medicamente vor afecta în mod egal obiectivele fixe, reducând riscul de accident vascular cerebral (non) fatal, IM sau insuficiență cardiacă. Dar dacă genericul conține, de exemplu, o altă sare a ingredientului activ, atunci această presupunere poate fi incorectă. Prin urmare, pentru a stabili interschimbabilitatea substanțelor medicamentoase, este mai oportun să le comparăm direct pe o perioadă lungă de timp, luând în considerare frecvența de apariție a anumitor fenomene clinice ca obiectiv principal. Deși acest lucru nu se aplică absolut tuturor medicamentelor generice, trebuie subliniat faptul că acestea sunt mult mai potrivite pentru reglementările similare din punct de vedere biologic (adică medicamentele biologice, generice și medicamentele derivate din biotehnologie) decât ghidurile actuale. Conform ghidurilor EALS pentru aceste substanțe, înainte de înregistrarea pe piața farmaceutică, acestea trebuie să fie (pre) studii clinice.
Sarea ingredientului activ
ca factor cheie
Sărurile alternative ale medicamentelor brevetate sunt considerate de EALS și FDA ca noi compuși chimici. Și totuși, procedura de înregistrare pentru astfel de medicamente este mult simplificată datorită experienței anterioare (clinice) cu utilizarea altor săruri. Dacă se stabilește în mod fiabil că farmacocinetica, farmacodinamia și/sau toxicitatea substanței active a unui medicament care conține un alt tip de sare nu se modifică (și acești factori pot afecta eficacitatea și/sau siguranța medicamentului), atunci se aplică procedura abreviată pentru depunerea unei cereri în conformitate cu Formularul 505b (2) sau NDA hibrid.
Aproximativ jumătate din ingredientele active din medicamentele de uz terapeutic sunt săruri (nu acizi sau baze libere). Sinteza unor tipuri alternative de săruri ale medicamentelor este o metodă de optimizare a proprietăților lor fizico-chimice - cum ar fi solubilitatea, higroscopicitatea, stabilitatea (termică), solubilitatea, fluiditatea, mecanismul de degradare - fără modificarea structurii. Dar aceleași proprietăți determină măsura în care medicamentul este reținut în organism și, prin urmare, forma sării poate afecta caracteristicile sale biologice (adică farmacocinetica și farmacodinamia), eficacitatea clinică. În prezent, nu există metode fiabile care să permită prezicerea cu exactitate a modului în care o schimbare a tipului de sare va afecta starea substanței active.
Pentru a putea aplica pentru un ANDA care conține informații de bioechivalență și pentru a obține înregistrarea oficială pe piața farmaceutică înainte de expirarea brevetului pentru produsul original, companiile farmaceutice folosesc adesea alte tipuri de săruri în producția de medicamente generice. Astfel de medicamente generice nu ar trebui considerate automat echivalentul farmaceutic al medicamentului inițial, ci mai degrabă ar trebui să fie considerate ca o alternativă farmaceutică, de exemplu. derivat chimic al substanței active. De aici rezultă în mod logic că echivalența terapeutică a unor astfel de medicamente generice nu poate fi judecată doar pe baza datelor de bioechivalență și sunt necesare studii preclinice și clinice suplimentare pentru implementarea lor practică pe scară largă.
Influența asupra absorbției,
portabilitate si siguranta
Un alt factor care afectează biodisponibilitatea unui medicament din cauza unei modificări a solubilității acestuia este polimorfismul în stare solidă. Este definită ca abilitatea unei substanțe de a menține o conformație și/sau ordonare strict ordonată a moleculelor atunci când se află într-o stare cristalină.
Sărurile diferă prin solubilitatea lor în apă și viteza de dizolvare. Aceste caracteristici determină gradul de absorbție a medicamentului in vivo și, în consecință, farmacocinetica și proprietățile biologice ale acestuia. Acest lucru indică încă o dată necesitatea unor studii privind bioechivalența, deși problemele toleranței și siguranței medicamentelor nu sunt întotdeauna luate în considerare în acestea. De exemplu, cationii conjugați sau anionii agenților de formare a sărurilor pot reacționa cu sărurile, provocând astfel efecte toxice. Aceste date au fost obținute în cursul studiilor preclinice cu maleat de pravadolină, a cărui nefrotoxicitate s-a dovedit a fi datorată formării acidului maleic. Schimbarea tipului de sare poate avea alte consecințe imprevizibile. Deci, perturbarea tractului gastrointestinal pe fondul utilizării unor săruri de al-pre-nolol, detectate la animalele de experiment în testul esofagian, este asociată cu o creștere a solubilității acestuia. În cele din urmă, interacțiunile medicamentoase pot fi, de asemenea, perturbate: sa constatat că agentul anestezic clorhidrat de propoxifen destabiliza acidul acetilsalicilic.
Impact asupra stabilității
și prescripție optimă
Higroscopicitatea și hidrofobicitatea sării determină parțial stabilitatea substanței active a medicamentului, mai ales dacă este ușor de hidrolizat. În cazul unui punct de topire scăzut al sării, are loc deformarea plastică a medicamentului, urmată de solidificarea sau agregarea substanței active. Ca urmare, doza medicamentului încetează să fie universală, iar alte caracteristici ale formei de dozare solide se deteriorează, ceea ce afectează negativ procesul de producție industrială.
Impurități biologic active
Impuritățile chimice care apar în timpul sintezei unui anumit medicament sau din cauza instabilității acestuia pot provoca efecte toxice în timpul utilizării acestuia. Prin urmare, conținutul de impurități nu trebuie să depășească limitele permise prescrise în documentele de reglementare ale Conferinței internaționale privind armonizarea cerințelor tehnice pentru înregistrarea medicamentelor utilizate la om.
Instabilitatea medicamentului din cauza modificării formei de sare poate fi demonstrată prin exemplul maleatului de amlodipină (Fig. 3). Spre deosebire de besilat (Fig. 3), maleatul se degradează, ducând la formarea de impurități chimice. Una dintre aceste reacții este adăugarea grupării aminei primare a amlodipinei la acidul maleic nesaturat. Această reacție secundară are loc atât în ​​etapa de sinteză a sării substanței active a medicamentului, cât și în timpul producției și depozitării produselor finite. La studierea stabilității formulărilor farmacologice experimentale, s-a constatat că conținutul de impurități poate ajunge la 2%. Nu este clar dacă acest lucru are vreo semnificație clinică, dar se știe cu siguranță că activitatea biologică a acestor impurități nu corespunde caracteristicilor amlodipinei. Rezultatele analizei ligand și enzimatice a produselor de degradare purificate (> 99%) (100 nM) indică o gamă largă de efecte moleculare și tisulare mediate de aceștia, inclusiv afectarea contractilității mușchiului cardiac izolat.
În plus, la efectuarea cromatografiei lichide de înaltă performanță în compoziția maleatului de amlodipină, s-au găsit 6 tipuri de impurități într-o cantitate de la 0,43 la 1,42%. În tabletele de maleat de amlodipină (dar nu besilat), au fost identificați doi produși principali de degradare, ceea ce confirmă încă o dată ipoteza unui profil diferit de stabilitate a acestor compuși medicinali. Astfel, instabilitatea inerentă maleatului de amlodipină, care provoacă apariția impurităților în forma de dozare finită (adică, produse de degradare biologic active), nu ne permite să vorbim despre echivalența sărurilor maleice și besilate ale amlodipinei.
Impuritățile și produșii de degradare ca urmare a modificării formei de sare a componentei active pot avea potențial un efect genotoxic. Recent, Comitetul pentru medicamente pentru uz clinic al EALS a emis un ghid separat privind impuritățile genotoxice. Prezintă o schemă generală și recomandări practice privind modul de neutralizare a efectului impurităților genotoxice care sunt conținute în medicamentele sintetizate pe baza de noi substanțe active. Nu există astfel de linii directoare în SUA, Canada și Japonia, iar soluțiile la această problemă nu au fost încă găsite.
Besilat de amlodipină și maleat de amlodipină: un scurt rezumat
Date clinice pentru besilat de amlodipină
Mecanismul de acțiune al amlodipinei, un antagonist al calciului dihidropiridină, este de a relaxa celulele musculare netede ale peretelui vascular și de a reduce rezistența vasculară periferică, rezultând o scădere a tensiunii arteriale sistemice. Datorită capacității de a provoca dilatarea vaselor periferice și coronare, ameliorează un atac de angină pectorală, care este, de asemenea, asociată parțial cu o scădere a necesarului de oxigen miocardic și o scădere a tonusului vaselor coronare (adică, ameliorarea spasmului acestora) . Toate acestea împreună duc la restabilirea fluxului sanguin coronarian.
În 1992, Pfizer a lansat besilat de amlodipină sub formă de tablete pentru administrare o dată pe zi (doză 2,5-5-10 mg), înregistrându-l sub denumirile comerciale Norvask (SUA și majoritatea țărilor europene), Eastin (Marea Britanie, Irlanda) și Amlor ( Belgia, Franța). Indicațiile pentru numirea medicamentelor amlodipină sunt hipertensiunea arterială, angina pectorală cronică stabilă și angina pectorală vasospastică (Prinzmetal sau varianta).
Profilul clinic al amlodipinei a fost studiat activ atât în ​​stadiul dezvoltării sale, cât și după înregistrare. O atenție deosebită a fost acordată proprietăților sale farmacologice, precum și siguranței și eficacității pe termen lung (cu analiza obiectivelor fixe). Aproape toate datele privind siguranța și eficacitatea amlodipinei se referă la sarea sa besilat. Rezultatele unei meta-analize finalizate recent indică faptul că besilatul de amlodipină este mai eficient decât alte medicamente antihipertensive și placebo ca mijloc de prevenire a accidentului vascular cerebral ca boală cardiovasculară (raportul de risc 0,81 la p.<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipină besilat și amlodipină maleat
În majoritatea țărilor europene, brevetul pentru amlodipină a expirat în 2004, în Statele Unite a fost prelungit până în 2007. Pe lângă marca originală protejată de brevet, în multe țări europene (Germania, Suedia, Marea Britanie etc.), în Coreea și Sud În Africa, există și medicamente generice care conțin maleat de amlodipină ca ingredient activ. Din 2007, genericele de besilat de amlodipină au devenit, de asemenea, disponibile la nivel mondial.
Inițial, o sare de acid maleic a fost utilizată la fabricarea amlodipinei, dar mai târziu a fost abandonată din mai multe motive, inclusiv din cauza instabilității inerente a medicamentului și a problemelor cu formularea tabletelor. De asemenea, este necesar să se țină cont de informațiile privind efectul nefrotoxic al acidului maleic la rozătoare. Ulterior, prezența efectelor toxice atât în ​​acidul maleic, cât și în maleatul de pravadolină a fost confirmată în alte studii (vezi mai sus). Astfel, îndoielile cu privire la siguranța formulărilor comerciale de maleat de amlodipină la om nu sunt nefondate, ceea ce a făcut necesară efectuarea unui număr de studii clinice înainte de utilizarea pe scară largă în practică.
Un studiu comparativ al bioechivalenței maleatului de amlodipină a fost efectuat în cursul câtorva studii, iar rezultatele unuia singur au fost publicate. Există date disponibile public privind eficacitatea și siguranța maleatului de amlodipină în hipertensiunea arterială esențială, dar nu angina pectorală stabilă.
Într-un studiu deschis, randomizat, încrucișat, în două etape, pe un grup de 24 de voluntari clinic sănătoși (vârsta 24-45 de ani), bioechivalența unei doze unice de maleat de amlodipină (Omicron Pharma) cu Norvask/besilat de amlodipină (Pfizer) ) a fost. Deoarece nu a existat o diferență semnificativă statistic între aceste substanțe în ceea ce privește ASC și Cmax, iar limitele CI pentru maleatul de amlodipină (Tabelul 2) se încadrau în valorile permise de EALS (pentru Cmax 0,75-1,33), s-a ajuns la concluzia că bioechivalența lor. Aparent, în practica clinică, ambele săruri sunt interschimbabile, deoarece cinetica maleatului de amlodipină din plasma sanguină este determinată numai de proprietățile moleculei în sine. Cu toate acestea, în Statele Unite, aceste forme de dozare nu vor fi considerate interschimbabile datorită faptului că cerințele pentru medicamentele cu variabilitate mare sunt mai stricte aici.
Având în vedere faptul că concentrația de echilibru a amlodipinei în sânge ar trebui să fie mult mai mare, iar hipertensiunea se dezvoltă mai des la bătrânețe (s-a demonstrat că farmacocinetica amlodipinei suferă modificări la astfel de persoane), există un argument puternic în favoarea necesitatea de a evalua bioechivalența în studiile care implică pacienți vârstnici prin prescrierea de medicamente cu doze multiple.
Eficacitatea și siguranța besilatului de amlodipină și maleatului de amlodipină au fost analizate în două studii randomizate controlate multicentrice. Prima a fost efectuată timp de 8 săptămâni în Coreea de Sud (n = 118), scopul său a fost un studiu comparativ cu Norvask (Pfizer) și maleat de amlodipină (producător necunoscut). Al doilea studiu a început ca dublu-orb (în decurs de 3 luni) și apoi a continuat ca un studiu deschis (în decurs de 6 luni); Oamenii de știință polonezi au evaluat Norvask (Pfizer) și Tenox (Krka, Slovenia) într-un grup de 250 de persoane. Ambele studii au inclus pacienți cu hipertensiune arterială de 2-3 linguri. Inițial, timp de două săptămâni, medicamentele luate anterior de subiecți au fost anulate, iar apoi amlodipină besilat sau amlodipină maleat a fost prescris în doză de 5-10 mg o dată pe zi. Conform rezultatelor unui studiu coreean, conform unui criteriu prestabilit (modificarea nivelului tensiunii arteriale diastolice cu 4 mm Hg), eficacitatea maleatului de amlodipină nu a depășit-o pe cea a besilatului de amlodipină (Fig. 4). Cu toate acestea, alegerea acestei valori a fost arbitrară și nu a fost susținută de norme de reglementare bine stabilite, iar datele epidemiologice disponibile sugerează că astfel de fluctuații ale tensiunii arteriale diastolice pot afecta rezultatele cardiovasculare: dacă supuneți rezultatele a 61 de studii de cohortă și a 147 de studii randomizate. la o meta-analiză, se dovedește că modificarea tensiunii arteriale diastolice cu 4 mm Hg. provoacă diferența de incidență a bolii coronariene cu 20%, iar accidentul vascular cerebral - cu 29%. Mai mult, pe fondul terapiei cu besilat de amlodipină, un număr puțin mai mare de pacienți au putut controla tensiunea arterială în comparație cu utilizarea maleatului de amlodipină (92 și, respectiv, 86%). A devenit posibil să vorbim despre eficacitatea comparabilă a ambelor medicamente ca antihipertensive după 3 luni, timp în care studiul a fost efectuat în Polonia (Fig. 4A). Deși în ultimele 6 luni s-a înregistrat o creștere semnificativă statistic a tensiunii arteriale cu 0,9 mm Hg. în grupul care a primit maleat de amlodipină (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Absența unei diferențe semnificative statistic în rezultatele ambelor studii a permis autorilor lor să concluzioneze că maleatul de amlodipină poate fi considerat o alternativă la besilatul de amlodipină. Cu toate acestea, nu trebuie să facem generalizări pripite și să spunem că aceste medicamente sunt interschimbabile, deoarece în aceste studii criteriile de includere și excludere nu sunt clar definite, numărul de probe este limitat și nu există rezultate pe termen lung (> 3 luni) . Pentru a vorbi despre echivalența terapeutică a medicamentelor în ceea ce privește efectul lor antihipertensiv, sunt necesare studii pe cohorte de cel puțin 600 de persoane cu o durată de cel puțin 6 luni. Obiectivul cheie al terapiei antihipertensive este de a influența obiectivele fixe (adică, reducerea incidenței accidentului vascular cerebral și a IM), astfel încât cea mai bună soluție în studiul echivalenței terapeutice este de a efectua studii clinice pe termen lung la scară largă, cu compararea directă a efectelor. Un astfel de studiu pe termen lung (aproximativ 4,4 ani) a avut un design randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Dar raportul publicat conține date doar despre incidența cumulativă a evenimentelor cardiovasculare majore în toate grupele de terapie antihipertensivă în comparație cu placebo, ceea ce exclude posibilitatea unei evaluări independente a maleatului de amlodipină. De asemenea, este necesar să se stabilească dacă maleatul de amlodipină este echivalentul terapeutic al besilatului de amlodipină ca agent antianginos.
Concluzie
În ciuda faptului că terminologia unor concepte precum bioechivalența și echivalența terapeutică a fost definită cu câteva decenii în urmă, există încă dezbateri cu privire la interschimbabilitatea medicamentelor generice și a medicamentelor originale. Bioechivalența, așa cum subliniază experții europeni și americani, implică, dar nu garantează, echivalența terapeutică. Acest lucru se poate datora mai multor motive, inclusiv. cu fluctuații ale bioechivalenței permise pentru generice și o evaluare predominantă a acestor medicamente numai în cursul unor studii pe termen scurt cu implicarea unui număr mic de indivizi tineri și clinic sănătoși. Mai important, lipsa datelor din studiile clinice cu obiective fixe care să indice eficacitatea și siguranța pe termen lung a medicamentelor generice pune la îndoială relevanța criteriilor actuale în general, deoarece pacientul prezintă un anumit risc.
Deși medicamentele generice și originale ar trebui să conțină aceleași ingrediente active, să aibă aceeași metodă de aplicare, să aibă aceeași putere, calitate, grad de purificare și afiliere farmacologică, acestea pot diferi, de exemplu, în compoziția impurităților care ar trebui să fie inerte. , dar nu neapărat așa. În plus, în ciuda posibilității de depunere simplificată pentru înregistrarea unui medicament care conține o formă diferită de sare, schimbarea tipului de sare poate afecta profilul medicamentului, așa cum demonstrează multe observații (de exemplu, marca originală de besilat de amlodipină). și maleatul generic de amlodipină). Deși ambele formulări s-au dovedit a fi bioechivalente prin definiție, până acum nu a fost efectuat niciun studiu comparativ direct într-un cadru clinic real pentru o perioadă lungă de timp. Mai mult, trebuie evitată prescrierea nerezonabilă a preparatelor de maleat de amlodipină din cauza nefrotoxicității (potențiale) a acidului maleic/maleaților la animale și/sau a prezenței impurităților biologic active în medicament care rezultă din distrugerea substanței active sau a altor procese. Este necesar să se efectueze o serie de studii pentru a vorbi cu deplină încredere despre interschimbabilitatea terapeutică a besilatului și a sărurilor maleice ale amlodipinei.

* Norvask, Istin și Amlor sunt înregistrați tor-
mărci comerciale Pfizer

Rezumatul a fost pregătit de Ph.D. E.B. Tretiak
pe baza articolului lui P.A. Meredith
Preocupări potențiale cu privire la substituția generică: bioechivalență versus echivalență terapeutică
din diferite forme de sare de amlodipină »
Cercetare Medicală curentă și Opinie 2009;
Vol. 25, nr.9: 2179-2189

Literatură
1. Genazzani AA, Pattarino F. Dificultăți în producerea de produse medicamentoase identice din punct de vedere al tehnologiei farmaceutice. Drugs RD 2008; 9: 65-72.
2. Organizația Mondială a Sănătății. Disponibil la: http://www.who.int/ trade / glossary / story034- / en / index.html.
3. S.U.A. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Orange Book - Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, 28th edn, 2008. Disponibil la: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA), Comitetul pentru produse medicamentoase brevetate (CPMP), Notă pentru îndrumări privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței, CPMP / EWP / QWP / 1401/98, iulie 2001.
5. S.U.A. Food and Drug Administration (FDA), Centrul de Evaluare și Cercetare a Medicamentului (CDER), Ghid pentru industrie: Studii de biodisponibilitate și bioechivalență pentru produse medicamentoase administrate oral - considerații generale, martie 2003.
6. Meredith PA, The Unique Adalat Story - Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System. European Cardiovascular Disease 2007; Numărul 1, iulie 2007. Disponibil la: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?Nid?2744 & cid?5 # Hipertensiune arterială.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Substituție generică: utilizarea de medicamente care conțin diferite săruri și implicații pentru siguranță și eficacitate. Eur J Pharm Sci 2006; 28: 1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Impurități farmaceutice: perspectivă de reglementare pentru aplicații abreviate de medicamente noi. Adv Drug Deliv Rev 2007; 59: 64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Biodisponibilitatea și bioechivalența: o prezentare generală a reglementărilor FDA. Pharm Res 2001, 18: 1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Armonizarea internațională a studiilor de bioechivalență și a problemelor comune. Yakugaku Zasshi 2000; 120: 1193-200.
11. Meredith P. Bioechivalența și alte probleme nerezolvate în substituția medicamentelor generice. Clin Ther 2003; 25: 2875-90.
12. Birkett DJ. Generice - egale sau nu? Austr Prescr 2003; 26: 85-7.
13. Besag FM. Este acceptabilă prescrierea generică în epilepsie? Drug Saf 2000; 23: 173-82.
14. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA), Grupul de lucru pentru eficacitatea CPMP Subgrupul terapeutic pentru farmacocinetică (EWP-PK), iulie 2006. Disponibil la: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Bioechivalența medicamentelor și a produselor medicamentoase foarte variabile. Int J Clin Pharmacol Ther 2005, 43: 485-98.
16. S.U.A. Food and Drug Administration (FDA), Therapeutic equivalence of generic drugs: Letter to health practitioners, ianuarie 1998. Disponibil la: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Studiu de bioechivalență încrucișată, randomizat, cu o singură doză, de maleat de amlodipină versus besilat de amlodipină la voluntari sănătoși. Clin Exp Hypertens 2007; 29: 539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. Modelarea farmacodinamică a răspunsului antihipertensiv la amlodipină. Clin Pharmacol Ther 1993, 54: 303-10.
19. Meredith PA. Medicamente generice. Echivalența terapeutică. Drug Saf 1996; 15: 233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Diferențele în concentrațiile serice ale și răspunsurile la verapamil generic la vârstnici. Pharmacotherapy 1993, 13: 359-68.
21. Borgherini G. Bioechivalența și eficacitatea terapeutică a medicamentelor psihoactive generice versus de marcă. Clin Ther 2003; 25: 1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Noi studii de bioechivalență: bioechivalența individuală și bioechivalența populației. Yakugaku Zasshi 2000; 120: 1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Bioechivalența individuală revizuită. Clin Pharmacokinet 2001, 40: 701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Medicamente generice și de marcă. Sunt suficiente criterii luate în considerare înainte de acordarea autorizației de piață? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1): 48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Sunt toate medicamentele dintr-o clasă interschimbabile? În: Evaluarea cercetării clinice: Tot ceea ce strălucește nu este aur. New York: Springer, 2007: 115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. Linii directoare europene de reglementare pentru biosimilare. Nephrol Dial Transplant 2006, 21 (Supliment 5): v17-20.
27. Davies G. Schimbarea sării, schimbarea drogului. Pharm J 2001; 266: 322-3.
28. Frank RG. Reglementarea în curs de desfășurare a medicamentelor generice. N Engl J Med 2007; 357: 1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polimorfismul în dezvoltarea produselor medicamentoase generice. Adv Drug Deliv Rev 2004; 56: 391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Nefrotoxicitatea maleatului de pravadolină (WIN 48098-6) la câini: dovezi de necroză tubulară acută indusă de acid maleic. Fundam Appl Toxicol 1993; 21: 59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega ° rdh CG, et al. Ulcerații esofagiene și nivelurile plasmatice ale diferitelor săruri de alprenolol: implicații potențiale pentru clinică. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986, 58: 55-60.
32. S.U.A. Food and Drug Administration (FDA), Centrul de Evaluare și Cercetare a Medicamentului (CDER), Ghid pentru industrie: Q3A impurities in new drug substances, iunie 2008.
33. S.U.A. Food and Drug Administration (FDA), Centrul de Evaluare și Cercetare a Medicamentului (CDER), Ghid pentru industrie: Q3B (R2) impurități în produsele medicamentoase noi, iulie 2006.
34. Amlodipine Citizen Petite de Pfizer Inc. Disponibil la: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identificarea și caracterizarea potențialelor impurități ale maleatului de amlodipină. J Pharm Biomed Anal 2006, 40: 605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Aplicarea cromatografiei lichide-spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară bidimensională utilizând captarea coloanei de pre-concentrare și cromatografie lichidă-spectrometrie de masă pentru identificarea produselor de degradare în tabletele comerciale stresate de maleat de amlodipină. J Chromatogr A 2008; 1181: 67-76.
37. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA), Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP), Ghid privind limitele impurităților genotoxice, EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006, Londra 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. Amlodipină. O revizuire a proprietăților sale farmacodinamice și farmacocinetice și a utilizării terapeutice în bolile cardiovasculare. Drugs 1991; 41: 478-505.
39. Norvasc. Pfizer Inc. Disponibil la: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipina: un nou antagonist de calciu. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 59-68.
41. Istin. Pfizer Inc. Disponibil la: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?Do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Disponibil la: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Prevenirea accidentului vascular cerebral și a infarctului miocardic prin blocante ale receptorilor de amlodipină și angiotensină: o prezentare cantitativă. Hypertension 2007; 50: 181-8.
44. Date la dosar. Pfizer Inc.
45. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA), Comitetul pentru produse medicamentoase brevetate (CPMP), Aviz în urma unei sesizări în temeiul articolului 29: Amlovita. Londra 26 aprilie 2004. EMEA / CPMP / 539/04.
46. ​​​​Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA), Comitetul pentru produse medicamentoase brevetate (CPMP), Aviz în urma unei sesizări în temeiul articolului 29: Talam. Londra 27 aprilie 2004. EMEA / CPMP / 540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Rezultatele unui studiu clinic multicentric, de 8 săptămâni, grup paralel, randomizat, dublu-orb, dublu inactiv, de fază III pentru a evalua eficacitatea și tolerabilitatea maleatului de amlodipină față de besilatul de amlodipină la pacienții coreeni cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată. Clin Ther 2005; 27: 441-50.
48. Produs nou de amlodipină (Amloc) disponibil în Africa de Sud. Cardiovasc J S Afr 2005; 16: 61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Publicația cererii de brevet din Statele Unite ale Americii, US 2005/0019395 A1, 27 ianuarie 2005.
50. Harrison HE, Harrison HC. Producerea experimentală de glicozurie renală, fosfaturie și aminoacidurie prin injectarea acidului maleic. Science 1954; 120: 606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoacidurie cauzată de acidul maleic. III. Efectul compușilor sulfhidril. Acta Biochim Pol 1959, 6: 411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Nefrotoxicitate maleat: mecanisme de leziune și se corelează cu moartea celulelor tubulare ischemice / hipoxice. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294: F187-97.
53. Makowiecka-Cies?La M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Urmărirea în nouă luni a tratamentului cu maleat de amlodipină și besilat de amlodipină la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: contează forma de sare? Arterial Hypertension 2005, 9: 364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL și colab. O comparație a dispoziției de doze orale unice de amlodipină la subiecții tineri și vârstnici. J Cardiovasc Pharmacol 1988, 12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Efectele amlodipinei, un antagonist dihidropiridină de calciu cu acțiune prelungită în hipertensiunea în vârstă: farmacodinamică în relație cu dispoziție. Clin Pharmacol Ther 1990, 48: 76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și blocante ale canalelor de calciu pentru bolile coronariene și prevenirea accidentului vascular cerebral. Hipertensiune. 2005; 46: 386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Terapia combinată versus monoterapie în reducerea tensiunii arteriale: meta-analiză pe 11.000 de participanți din 42 de studii. Am J Med 2009; 122: 290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Studiul Tratamentul Hipertensiunii Ușoare. Rezultate finale. JAMA 1993; 270: 713-24.
59. S.U.A. Food and Drug Administration (FDA), Departamentul de Sănătate și Servicii Umane, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Ghid pentru industrie: Population Pharmacokinetics, februarie 1999. Disponibil la: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

Echivalența farmaceutică

Medicamentele sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic dacă conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele acelorași standarde sau similare și sunt identice în ceea ce privește potența sau concentrația substanțelor active. Adesea, în ciuda aceluiași conținut de substanță activă, medicamentul generic diferă de cel original în compoziția excipienților.

Compoziția medicamentului original Vigamox și generic Moxycin la 5 ml de soluție

• Vigamox (28)
• Moxicina (29)

Ingredient activ clorhidrat de oxifloxacină 0,02725 g clorhidrat de moxifloxacină 0,02725 g

Conservant cu clorură de benzalconiu

Alți excipienți clorură de sodiu clorură de sodiu

acid boric

acid clorhidric și/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

apa pentru preparate injectabile

Clorhidratul generic de moxifloxacină conține un conservant, Vigamox original nu conține conservant.

Bioechivalența

Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate și, după administrarea în aceeași doză, sunt similare, oferind eficacitate și siguranță adecvate. Biodisponibilitatea se referă la rata și proporția de absorbție a unui ingredient activ sau a unui ingredient activ al unui medicament care începe să acționeze în momentul aplicării.

În esență, bioechivalența este echivalența ratei și gradului de absorbție a originalului și a genericului în aceleași doze în ceea ce privește concentrația în fluidele și țesuturile corporale. Fiabilitatea rezultatelor unui studiu comparativ de bioechivalență depinde în mare măsură de respectarea cerințelor (GMP - bună practică clinică) și ar trebui să fie independentă, multicentrică, randomizată, controlată, pe termen lung.

Dacă un medicament generic este aprobat pentru utilizare în alte țări, acesta este înregistrat în Federația Rusă conform unei scheme simplificate (fără a determina bioechivalența). Astfel, atunci când înregistrăm medicamente generice străine în Federația Rusă, avem mare încredere în dosarele furnizate de companiile farmaceutice. O astfel de „credulitate” în unele cazuri este costisitoare pentru pacienți, deoarece genericele pot să nu corespundă cu medicamentul original în proprietățile lor farmacocinetice. Pe exemplul unei verificări de control a bioechivalenței genericelor cu claritromicină originală C.N. Nightingale și colab. au comparat formularea originală de claritromicină de 40 de copii pentru bioechivalență folosind standardele USP. Studiul a arătat că 70% dintre medicamentele generice se dizolvă mult mai lent decât medicamentul original, ceea ce este critic pentru absorbția lor. 80% dintre medicamentele generice diferă de originalul prin cantitatea de ingredient activ dintr-o unitate de produs. Cantitatea de impurități care nu sunt legate de principiul activ este mai mare în majoritatea probelor decât în ​​original. În „cel mai bun” generic, au fost 2% dintre ei, în „cel mai rău” - 32%. Prezența impurităților a determinat severitatea reacțiilor secundare.

O situație similară se confruntă și medicii oftalmologi. Congdon N.G. și coautorii (2001), pe baza rezultatelor unui studiu randomizat dublu-orb, au stabilit prevalența cazurilor de iritație a conjunctivei și corneei în legătură cu utilizarea locală a AINS generic - diclofenac, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat medicament de marcă.