Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor. Farmacologia clinică a antiinflamatoarelor nesteroidiene: un curs spre siguranță. Reguli de prescriere și dozare

07.03.2020

Faringită

Medicamentele antiinflamatoare (nesteroidiene - AINS și steroidiene - GCS) ocupă unul dintre primele locuri în ceea ce privește frecvența utilizării clinice. Acest lucru se datorează efectelor lor farmacodinamice cu mai multe fațete.

AINS sunt un grup de medicamente, dintre care multe pot fi cumpărate fără prescripție medicală. Peste treizeci de milioane de oameni din întreaga lume iau AINS zilnic, 40% dintre acești pacienți având peste 60 de ani. Aproximativ 20% dintre pacienții internați primesc AINS, care au un efect polisindromic.

În ultimii ani, arsenalul de AINS a fost completat cu un număr semnificativ de medicamente noi, iar căutarea este în direcția creării de medicamente care să combine eficiență ridicată cu toleranță îmbunătățită.

În absența efectului utilizării AINS, devine necesară utilizarea glucocorticosteroizilor. Potențialul terapeutic al GCS a dus la utilizarea lor pe scară largă. Deși beneficiile glucocorticosteroizilor pot fi substanțiale, există numeroase efecte adverse, inclusiv tulburări metabolice severe și suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.

Tema studiată permite studenților să utilizeze în mod eficient cunoștințele și abilitățile obținute la diferite departamente clinice, să își formeze gândirea clinică și să le folosească în practică. Elevii au ocazia să stăpânească o patologie diversă, să dezvolte abilități în gestionarea proceselor patologice și să înțeleagă corpul în ansamblu.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene(medicamente / agenți antiinflamatori nesteroidieni, AINS, AINS, AINS, AINS, AINS) - un grup de medicamente care au efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatoare care reduc durerea, febra și inflamația. Utilizarea termenului „nesteroidiene” în nume subliniază diferența lor față de glucocorticoizi, care au nu numai un efect antiinflamator, ci și alte proprietăți, uneori nedorite, ale steroizilor.

AINS sunt medicamente de „prima linie” pentru tratamentul bolilor inflamatorii ale aparatului locomotor. Aceste medicamente sunt luate de unul din șapte pacienți cu boli reumatice și unul din cinci cu alte afecțiuni patologice asociate cu durere, inflamație și febră. Cu toate acestea, în ciuda eficienței clinice neîndoielnice, medicamentele antiinflamatoare aparțin grupului de medicamente, care se caracterizează prin așa-numitele „foarfece farmacologice”, adică pe lângă efectul terapeutic, au efecte secundare grave. Chiar și utilizarea pe termen scurt a acestor medicamente în doze mici, în unele cazuri, poate duce la dezvoltarea efectelor secundare, care apar în aproximativ 25% din cazuri, iar la 5% dintre pacienți pot reprezenta o amenințare gravă pentru viață. Riscul de reacții adverse este deosebit de ridicat la vârstnici, care reprezintă mai mult de 60% dintre utilizatorii de AINS. De asemenea, trebuie remarcat faptul că pentru multe boli este necesară utilizarea pe termen lung a AINS. Prin urmare, fiecare medic se confruntă cu problema alegerii raționale a unui medicament și a unui regim de tratament adecvat, luând în considerare eficacitatea și siguranța medicamentului antiinflamator utilizat.

Clasificare

AINS sunt clasificate în funcție de severitatea activității antiinflamatorii și a structurii chimice. Primul grup include medicamente cu efect antiinflamator pronunțat. AINS din al doilea grup, care au un efect antiinflamator slab, sunt adesea denumite „analgezice non-narcotice” sau „analgezice-antipiretice”.

Din punct de vedere practic, este important ca medicamentele care aparțin aceluiași grup și chiar să aibă o structură chimică diferită oarecum atât prin forța efectului, cât și prin frecvența de dezvoltare și natura reacțiilor nedorite. Deci, printre AINS din primul grup, indometacina și diclofenacul au cea mai puternică activitate antiinflamatoare, iar ibuprofenul are cea mai mică. Indometacinul, care este un derivat al acidului indoleacetic, este mai gastrotoxic decât etodolacul, care aparține și acestui grup chimic. Eficacitatea clinică a medicamentului poate depinde de tipul și caracteristicile evoluției bolii la un anumit pacient, precum și de răspunsul său individual.

Clasificarea AINS după activitate și structură chimică

AINS cu activitate antiinflamatoare pronunțată
Acizi
Salicilați	A) Acetilat: Acid acetilsalicilic (Asc) - (Aspirină); Monoacetilsalicilat de lizină (Aspizol, Laspal); B) Neacetilate: Salicilat de sodiu; Colinsalicilat (Sahol); Salicilamidă; Dolobid (Diflunisal); Disalcid;
Pirazolidine	Azapropazonă (Reimoks); Clofeson; Fenilbutazonă (Butadione); Oxifenilbutazonă.
Derivați ai acidului indoleacetic	Indometacină (Metindol); Sulindak (Klinoril); Etodalak (Lodin);
Derivați ai acidului fenilacetic	Diclofenac sodic (Ortofen, Voltaren); Diclofenac potasiu (Voltaren - Rapid); Fentiazak (Donorest); Lonazalak Calciu (Irriten).
Oxycams	Piroxicam Tenoxicam Lornoxicam Meloxicam
Derivați ai acidului propionic	Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxen (Naprosyn); Sare de sodiu Naproxen (Apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenid, Oruvel); Flurbiprofen (Flugalin); Fenoprofen (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Acid tiaprofenic (Surgam).
Derivați neacizi
Alcanonii	Nabumeton
Derivați de sulfonamidă	Nimesulidă Celecoxib Rofecoxib
AINS cu activitate antiinflamatoare slabă
Derivați ai acidului antranilic	Acid Mefenamic (Pomstal); Acid meclofenamic (Meclomet); Acid Niflumic (Donalgin, Nifluril); Morniflumat (Nifluril); Etofenamat; Acid tolfenamic (Clotam).
Pirazolonele	Metamizol (Analgin); Aminofenazonă (Amidopirină); Propifenazonă.
Derivați de paraaminofenol	Fenacetină; Paracetamol.
Derivați ai acidului heteroarilacetic	Ketorolac; Tolmetin (Tolektin).

CLASIFICAREA AINS (după durata acțiunii)

1. Cu acțiune scurtă (T1 / 2 = 2-8 ore):

Ibuprofen; - ketoprofen;

Indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamați.

Tolmetin;

2. Durata medie a acțiunii (T1 / 2 = 10-20 ore):

Naproxen;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Acțiune pe termen lung (T1 / 2 = 24 sau mai multe ore):

Oxycams;

Fenilbutazonă.

Clasificarea AINS după selectivitate pentru diferite forme de ciclooxigenază

Blocante selective COX-1	Doze mici de acid acetilsalicilic Aspirină, Aspecard, Aspirină cardio, Cardiomagnil etc.
Blocante neselective COX-1 și COX-2	Ketoprofen, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin etc., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobru, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen etc.
Blocante COX-2 preferate	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesic, Aponil, Nimesulide
Blocante selective COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Ranselex, Zitsel, Revmoxib, Phlogoxib, Rofika, Denebol, Rofnik.

Clasificarea AINS prin efectul lor asupra proceselor de biosinteză în țesutul cartilaginos.

Suprimarea inflamației și neutru la artroză - Piroxicam, diclofenac, sulindac, solpaflex;

Suprimarea inflamației și creșterea artrozei - acid acetilsalicilic, indometacină, fenoprofen, fenilbutazonă;

Suprimarea inflamației și promovarea normalizării proceselor metabolice în țesutul cartilajului - Benoxaprofen, acid tiaprofenic (Surgam), paracetamol.

FARMACODINAMICĂ

Mecanism de acțiune

În ciuda utilizării sale pe scară largă, mecanismul de acțiune al AINS a rămas mult timp neexplorat. Se credea că acidul acetilsalicilic perturbă fosforilarea oxidativă și inhibă sinteza unui număr de enzime implicate în biosinteza proteinelor. Cu toate acestea, aceste efecte s-au manifestat la concentrații ale medicamentului mult mai mari decât cele terapeutice și nu au fost asociate cu efectele sale antiinflamatoare, analgezice și antipiretice. Cel mai important mecanism al AINS este asociat cu inhibarea sintezei ciclooxigenazei (COX) și lipoxigenazei (LOX), enzimele cheie în metabolismul acidului arahidonic. Acidul arahidonic este o parte a fosfolipidelor de membrană și este eliberat sub influența enzimei fosfolipază A 2. COX și LOG catalizează conversia ulterioară a acidului arahidonic. Produsele metabolismului lor includ endoperoxizi ciclici, prostaglandine (PG), tromboxan (TXA 2), leucotriene (LT) etc. PG sunt produse de multe celule și se numără printre cei mai importanți mediatori paracrini și autocrini.

PG-urile au activitate biologică versatilă:

a) sunt mediatori ai reacției inflamatorii: provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E 2 și PG-I 2);

b) catalizează eliberarea altor mediatori inflamatori (histamină, serotonină, bradichinină etc.). Efectele pro-inflamatorii ale PG sunt potențate de acțiunea radicalilor liberi formați în timpul oxidării enzimatice a acidului arahidonic. Activarea oxidării radicalilor liberi (FRO) favorizează eliberarea enzimelor lizozomale, ceea ce duce la distrugerea ulterioară a membranelor celulare, sensibilizează receptorii la mediatori ai durerii (histamină, bradikinină) și influențe mecanice, scăzând pragul durerii;

c) crește sensibilitatea centrelor hipotalamice de termoreglare la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 și altele) formate în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E 2).

Tromboxanul este un factor al agregării plachetare, constrânge vasele de sânge. Prostaciclina, formată dintr-un perete vascular deteriorat, reduce agregarea și aderența trombocitelor, dilată vasele de sânge.

Este cunoscută existența a două izoforme COX principale: COX-1 și COX-2.

COX-1 este o enzimă structurală, sintetizată în majoritatea celulelor unui corp sănătos (cu excepția eritrocitelor) și catalizează formarea de PG fiziologice, tromboxan și prostaciclină, care joacă un rol important în reglarea unui număr de procese fiziologice în organism, cum ar fi protejarea mucoasei gastro-intestinale, asigurarea fluxului sanguin renal, reglarea tonusului vascular, coagularea sângelui, metabolismul osos, creșterea țesutului nervos, sarcina, regenerarea și procesele de apoptoză.

COX-2 - participă la sinteza prostaglandinelor în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența unor factori tisulari care inițiază o reacție inflamatorie (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX-1 (afectarea tractului gastro-intestinal, afectarea fluxului sanguin renal și agregarea plachetară , etc.). Raportul activității AINS în ceea ce privește blocarea COX-1 / COX-2 face posibilă evaluarea toxicității lor potențiale. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât este mai selectiv medicamentul în raport cu COX-2 și, prin urmare, mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacină - 107.

Se presupune, de asemenea, existența unei alte izoforme COX, COX-3. Supozitivul COX-3 este exprimat în creier, influențează și sinteza GES-urilor și joacă un rol în dezvoltarea durerii și a febrei. Cu toate acestea, spre deosebire de alte izoforme, nu afectează dezvoltarea inflamației.

Diversi reprezentanți ai AINS diferă nu numai prin structura lor chimică și caracteristicile farmacodinamice, ci și prin gradul de influență asupra diferitelor izoforme COX. De exemplu, acidul acetilsalicilic, indometacinul, ibuprofenul inhibă COX-1 într-o măsură mai mare decât COX-2. Cel mai utilizat AINS, diclofenacul, inhibă ambele izoenzime în aceeași măsură. Inhibitorii selectivi sau selectivi de COX-2 includ nimesulidă, meloxicam, nabumetonă. cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că, odată cu creșterea dozei, selectivitatea acestora este semnificativ slăbită. Coxibii sunt inhibitori foarte selectivi sau specifici ai COX-2: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricocosib etc. Activitatea COX-3 este inhibată de acetaminofen (paracetamol), care are un efect slab asupra COX-1 și COX-2.

Alte mecanisme de acțiune ale AINS

Efectul antiinflamator poate fi asociat cu inhibarea peroxidării lipidelor, stabilizarea membranelor lizozomale (ambele mecanisme previn deteriorarea structurilor celulare), o scădere a formării ATP (alimentarea cu energie a reacției inflamatorii scade), inhibarea neutrofilelor agregare (eliberarea mediatorilor inflamatori de la aceștia este perturbată), inhibarea producției factorului reumatoid la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Efectul analgezic este într-o anumită măsură asociat cu o încălcare a conducerii impulsurilor de durere în măduva spinării (metamizol).

Unele AINS ameliorează durerea și inflamația cartilajului articular, cu toate acestea, procesele metabolice din interiorul articulației sunt puternic perturbate și, în cele din urmă, are loc distrugerea cartilajului articular. Dintre aceste medicamente, acidul acetilsalicilic și indometacina, utilizate pe scară largă în reumatologie, ar trebui să fie puse în primul rând. Aceste medicamente, din punctul de vedere al efectului lor asupra proceselor metabolice din cartilajul articular, ar trebui utilizate cu utilizare limitată.

Următorul grup de medicamente este medicamentele care sunt indiferente la procesele metabolice din cartilaj în sine, ameliorează durerea și inflamația, dar nu perturbă metabolismul cartilajului articular. Acestea sunt medicamente pe bază de piroxicam, diclofenac, precum și sulindac și ibuprofen.

Al treilea grup de medicamente care ameliorează durerea și inflamația în grade diferite, dar nu numai că nu perturbă metabolismul cartilajului articular, ci stimulează și procesele sintetice din cartilajul articular. Acestea sunt benoxaprofen, acid tiaprofenic și paracetamol.

Acest exemplu ilustrează complexitatea și inconsecvența cerințelor pentru AINS moderne.

Trebuie remarcat faptul că, în prezent, există aspecte independente de COX ale mecanismului de acțiune ale AINS și sunt studiate pe scară largă, ceea ce va extinde semnificativ gama de utilizare a acestora. Astfel, există dovezi că un număr de AINS sunt capabile să stimuleze într-o anumită măsură răspunsul proliferativ al limfocitelor T și sinteza interleukinei-2. Acesta din urmă este asociat cu o creștere a nivelului de calciu intracelular, inhibarea chimiotaxiei, o creștere a agregării neutrofilelor, formarea acidului hipocloric și a radicalilor de oxigen superoxid. Este cunoscută capacitatea salicilaților de a inhiba activarea factorului de transcripție în limfocitele T.

De asemenea, se crede că AINS sunt capabile să schimbe proprietățile fizico-chimice ale biomembranelor celulare. AINS ca molecule lipofile anionice sunt capabile să pătrundă în stratul dublu leucocitar și să reducă permeabilitatea biomembranelor prin întreruperea transmiterii semnalului la nivelul proteinei de legare a trifosfatului de guanozină, care previne activarea celulară a leucocitelor sub influența stimulilor chimiotactici în primele etape ale inflamaţie.

Există rezultate privind efectul AINS asupra mecanismelor centrale ale durerii, care nu sunt asociate cu inhibarea COX. Se crede că efectul antinociceptiv al AINS se datorează parțial eliberării de peptide opioide endogene.

Efectul antiproliferativ al AINS poate fi, de asemenea, mediat de diferite mecanisme: atât prin creșterea activității celulelor ucigașe naturale în timpul inhibării sintezei PG, cât și prin reglarea dependentă de COX-2 a apoptozei celulare. S-a stabilit că producția de COX-2 precede apoptoza celulelor neuronale; prin urmare, inhibitorii selectivi ai COX-2 au o anumită activitate neuroprotectoare. Utilizarea lor va ajuta la optimizarea tratamentului bolii Alzheimer, deoarece una dintre trăsăturile caracteristice ale patologiei creierului în această boală este o reacție inflamatorie caracterizată prin activarea celulelor gliale, o creștere a nivelului de citokine pro-inflamatorii și activarea completa. Metaboliții COX-2 promovează, de asemenea, creșterea celulelor tumorale, prin urmare, capacitatea de a inhiba COX-2 va permite utilizarea AINS în oncologie în tratamentul mai multor tipuri de cancer.

Studierea ulterioară a rolului COX în corpul uman este foarte importantă pentru determinarea mecanismelor de patogenie și dezvoltarea de noi abordări ale tratamentului unui număr de boli.

CERINȚE PENTRU AINS ALE MODERNE

Acțiune antiinflamatoare

Efectul inhibitor predominant asupra COX-2

Acțiune anestezică

Efectul condroprotector sau lipsa de efect asupra metabolismului cartilajului articular; îmbunătățirea compoziției lichidului sinovial

Efect normalizator asupra metabolismului Ca 2+ în țesutul osos

Acțiune antispastică miotropă

Proprietăți imunomodulatoare

Efecte secundare minime

Capacitatea de a crea forme de dozare pe baza substanței (unguente, supozitoare, tablete etc.) care îndeplinesc cerințele biofarmaceutice.

Un aspect foarte important al utilizării AINS este siguranța, caracterizată printr-un raport beneficiu / risc. Când luați AINS, spectrul efectelor secundare poate fi destul de larg.

Probabilitatea de a dezvolta efecte nedorite determină dacă un anumit medicament (formă de dozare) aparține unui grup de prescripție medicală sau fără prescripție medicală.

Trebuie remarcat faptul că siguranța medicamentului este influențată semnificativ de caracteristicile formei de dozare și de tehnologia de producție a medicamentului.

EFECTE PRINCIPALE

Efect antiinflamator. AINS suprima în mod predominant faza de exudație. Cele mai puternice medicamente - indometacin, diclofenac, fenilbutazonă - acționează și asupra fazei de proliferare (reducând sinteza colagenului și întărirea țesuturilor asociate), dar mai slabe decât în faza exudativă. AINS practic nu afectează faza de modificare. În ceea ce privește activitatea antiinflamatorie, toate AINS sunt inferioare glucocorticoizilor.

Efect analgezic. Se manifestă într-o măsură mai mare cu dureri de intensitate slabă și moderată, care sunt localizate în mușchi, articulații, tendoane, trunchiuri nervoase, precum și cu cefalee sau durere de dinți. Cu dureri viscerale severe, majoritatea AINS sunt mai puțin eficiente și cu putere inferioară efectului analgezic al medicamentelor din grupul morfin (analgezice narcotice). În același timp, o serie de studii controlate au arătat o activitate analgezică destul de mare a diclofenacului, ketorolacului, ketoprofenului, metamizolului pentru colici și a durerii postoperatorii. Eficacitatea AINS în colicile renale care apare la pacienții cu urolitiază este în mare parte asociată cu inhibarea producției de PG-E 2 în rinichi, scăderea fluxului sanguin renal și producția de urină. Acest lucru duce la o scădere a presiunii în pelvisul renal și uretere deasupra locului de obstrucție și oferă un efect analgezic de lungă durată. Avantajul AINS față de analgezicele narcotice este că acestea nu deprimă centrul respirator, nu provoacă euforie și dependență de medicamente, iar în colici este de asemenea important să nu aibă un efect spasmodic.

Efect antipiretic. AINS funcționează numai pentru febră. Temperatura normală a corpului nu este afectată, care este diferența față de medicamentele „hipotermice” (clorpromazină și altele).

Efect antiagregator. Ca urmare a inhibării COX-1 în trombocite, sinteza tromboxanului proagregant endogen este suprimată. Cea mai puternică și mai prelungită activitate antiagregatoare o are aspirina, care inhibă ireversibil capacitatea unei trombocite de a se agrega pe întreaga durată a vieții sale (7 zile). Efectul antiagregator al altor AINS este mai slab și reversibil. Inhibitorii selectivi de COX-2 nu afectează agregarea plachetară.

Efect imunosupresor. Este moderat exprimat, se manifestă cu utilizare prelungită și are un caracter „secundar”: prin reducerea permeabilității capilare, AINS îngreunează contactul celulelor imunocompetente cu antigenul și contactul anticorpilor cu substratul.

FARMACOKINETICĂ

Toate AINS sunt bine absorbite în tractul gastro-intestinal. Se leagă aproape complet de albumina plasmatică, deplasând alte medicamente și la nou-născuți - bilirubina, care poate duce la dezvoltarea encefalopatiei bilirubinei. Cele mai periculoase în acest sens sunt salicilații și fenilbutazonă. Majoritatea AINS pătrund bine în lichidul sinovial al articulațiilor. AINS sunt metabolizate în ficat, excretate prin rinichi.

INDICAȚII DE UTILIZARE

1. Boli reumatice: reumatism (febră reumatică), artrită reumatoidă, artrită gută și psoriazică, spondilită anchilozantă (spondilită anchilozantă), sindrom Reiter.

Trebuie avut în vedere faptul că în artrita reumatoidă, AINS au doar un efect simptomatic, fără a afecta evoluția bolii. Nu sunt capabili să oprească progresul procesului, să provoace remisie și să prevină dezvoltarea deformărilor articulare. În același timp, ușurarea pe care AINS o aduc pacienților cu poliartrită reumatoidă este atât de semnificativă încât niciunul dintre ei nu poate face fără aceste medicamente. Cu colagenoze mari (lupus eritematos sistemic, sclerodermie și altele) AINS sunt adesea ineficiente

2. Boli non-reumatice ale aparatului locomotor: osteoartrita, miozita, tendovaginita, traume (gospodărie, sport). Adesea, în aceste condiții, utilizarea unor forme de dozare locale de AINS (unguente, creme, geluri) este eficientă.

3. Boli neurologice: nevralgie, sciatică, sciatică, lumbago.

4. Colici renale, hepatice.

5. Sindromul durerii de diferite etiologii, inclusiv dureri de cap și dureri de dinți, dureri postoperatorii.

6. Febra(de regulă, la o temperatură corporală peste 38,5 ° C).

7. Prevenirea trombozei arteriale.

8. Dismenoree... AINS sunt utilizate în dismenoreea primară pentru ameliorarea durerii asociate cu o creștere a tonusului uterin datorită hiperproducției PG-F 2a. În plus față de efectul analgezic, AINS reduc cantitatea de pierderi de sânge. Mai ales atunci când se utilizează naproxen și sarea sa de sodiu, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen. AINS sunt prescrise la prima apariție a durerii într-un curs de 3 zile sau în ajunul menstruației. Reacțiile adverse, având în vedere utilizarea pe termen scurt, sunt rare.

REACTII ADVERSE

Tractul gastro-intestinal. S-a stabilit acum că, pe fondul administrării de AINS, se pot dezvolta leziuni ale oricărei părți a tractului gastrointestinal - de la treimea inferioară a esofagului (în prezența refluxului gastroesofagian) până la părțile distale ale intestinului gros, enteropatia. Dar cel mai adesea există leziuni în antrul stomacului și în bulbul duodenului. Când sunt tratați cu medicamente din acest grup, 30-40% dintre pacienți au tulburări dispeptice, 10-20% - eroziune și ulcere ale stomacului și duodenului, 2-5% - sângerări și perforații.

În prezent, a fost identificat un sindrom specific - Gastropatie AINS. Aspectul său, pe de o parte, este asociat cu efectul nociv local al medicamentelor asupra membranei mucoase a stomacului și intestinelor, permeabilitatea crescută a membranelor celulare și scăderea biosintezei mucusului gastric. Pe de altă parte, se datorează inhibării COX-1 și suprimării sintezei PG fiziologice, ca urmare a căreia nu este controlată sinteza acidului clorhidric, scade producția de bicarbonați și circulația sângelui mucoasa gastrică este afectată. Înfrângerea mucoasei gastrice se desfășoară în 3 etape:

inhibarea sintezei prostaglandinelor în membrana mucoasă;

reducerea producției de mucus de protecție și bicarbonate mediată de prostaglandine;

apariția eroziunilor și ulcerelor, care pot fi complicate prin sângerări sau perforații.

Deteriorarea este localizată mai des în stomac, în principal în regiunea antrumă sau prepilorică. Simptomele clinice în gastroduodenopatia AINS sunt absente la aproape 60% dintre pacienți, în special la vârstnici, prin urmare diagnosticul în multe cazuri se stabilește cu fibrogastroduodenoscopie. În același timp, la mulți pacienți care prezintă afecțiuni dispeptice, leziunile mucoasei nu sunt detectate. Absența simptomelor clinice în gastroduodenopatia AINS este asociată cu efectul analgezic al medicamentelor. Prin urmare, pacienții, în special pacienții vârstnici, care nu prezintă evenimente adverse din tractul gastro-intestinal cu utilizarea prelungită a AINS, sunt considerați ca un grup de risc crescut de a dezvolta complicații grave ale gastroduodenopatiei AINS (sângerări, anemie severă) și necesită o monitorizare deosebit de atentă , inclusiv studiu endoscopic.

Factorii de risc pentru dezvoltarea AINS pentru gastropatii sunt: vârsta peste 60 de ani, sexul feminin, fumatul, abuzul de alcool, istoricul bolilor gastro-intestinale, aportul concomitent de glucocorticoizi, imunosupresoare, anticoagulante, terapia AINS pe termen lung, doze mari sau administrarea simultană două sau mai multe medicamente din acest grup.

Dintre toate AINS, acidul acetilsalicilic, indometacinul, piroxicamul, ketoprofenul și etodolacul au cele mai pronunțate efecte gastrotoxice. Pacienții cu antecedente de boli gastro-intestinale sunt strict contraindicați să utilizeze aceste medicamente.

Metode de îmbunătățire a toleranței AINS.

Pentru a îmbunătăți toleranța și a minimiza efectul ulcerogen al AINS, se recomandă combinarea utilizării acestora cu inhibitori ai pompei de protoni, blocanți ai histaminei H2 sau agenți gastroprotectori; schimbarea tacticii de dozare a AINS (reducerea dozei), utilizarea formelor de dozare enterice de medicamente sau promedicamente (de exemplu, sulindac), precum și trecerea la administrarea parenterală, rectală sau locală de AINS. Cu toate acestea, deoarece gastropatia AINS nu este atât o reacție locală, cât o reacție sistemică, aceste abordări nu au devenit o soluție la problemă. Se recomandă utilizarea AINS selective, care blochează selectiv COX-2 și, în doze terapeutice, nu au un efect semnificativ asupra COX-1. Astfel, inhibitorii predominanți ai COX-2 meloxicam, etodolac, nabumetonă și nimesulidă au un profil de gastrotoxicitate favorabil. În prezent, inhibitorii specifici ai COX-2 sunt utilizați pe scară largă în practica clinică, de exemplu, celecoxib, rofecoxib, care practic nu au un efect negativ asupra tractului gastro-intestinal.

Un analog sintetic al PG-E 2, misoprostolul, este extrem de eficient, a cărui recepție vă permite să preveniți dezvoltarea ulcerelor, atât în stomac, cât și în duoden. Sunt disponibile medicamente combinate care includ AINS și misoprostol.

Rinichi. Nefrotoxicitatea este al doilea grup important de reacții adverse AINS. Au fost identificate două mecanisme principale ale efectului negativ al AINS asupra rinichilor.

I. Prin blocarea sintezei PG-E 2 și a prostaciclinei în rinichi, AINS provoacă vasoconstricție și afectarea fluxului sanguin renal. Acest lucru duce la dezvoltarea modificărilor ischemice la rinichi, la o scădere a filtrării glomerulare și a volumului diurezei. Ca urmare, pot apărea tulburări ale apei și ale metabolismului electroliților: retenție de apă, edem, hipernatremie, hiperkaliemie, o creștere a nivelurilor serice de creatinină și o creștere a tensiunii arteriale.

Indometacina și fenilbutazona au cele mai pronunțate efecte asupra fluxului sanguin renal.

II. AINS pot avea un efect direct asupra parenchimului renal, provocând nefrită interstițială (numită „nefropatie analgezică”). Cel mai periculos în acest sens este fenacetina. paracetamol. Este posibilă afectarea gravă a rinichilor până la apariția insuficienței renale severe. Este descrisă dezvoltarea insuficienței renale acute cu utilizarea AINS ca o consecință a nefritei interstițiale alergice acute.

Factorii de risc pentru nefrotoxicitate sunt vârsta peste 65 de ani, ciroză hepatică, patologie renală anterioară, scăderea volumului sanguin circulant, gută, ateroscleroză, utilizarea prelungită a AINS, utilizarea concomitentă de diuretice, insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială.

Paracetamolul, indometacina, fenilbutazona, ibuprofenul, fenoprofenul, piroxicamul au cea mai mare nefrotoxicitate dintre AINS. Aceste medicamente nu sunt recomandate pacienților cu insuficiență renală: insuficiență renală cronică, sindrom nefrotic etc. În aceste cazuri, poate fi recomandată utilizarea medicamentelor cu nefrotoxicitate moderată, de exemplu, sulindac, meloxicam, nimesulid.

Hepatotoxicitate. Se pot observa modificări ale activității transaminazelor și ale altor enzime. În cazurile severe, icter, hepatită.

Factorii de risc pentru hepatotoxicitatea AINS includ vârsta înaintată, funcția renală afectată, consumul de alcool și administrarea altor medicamente hepatotoxice.

Efectul hepatotoxic este cel mai adesea observat în timpul tratamentului cu diclofenac, nimesulidă, fenilbutazonă, sulindac, paracetamol, indometacină, ceea ce limitează utilizarea acestor medicamente la pacienții cu antecedente de boli hepatice. Pentru acești pacienți, este rațional să se utilizeze coxibs, meloxicam, ketoprofen.

Hematotoxicitate: se manifestă prin anemie aplastică, trombocitopenie, agranulocitoză, methemoglobinemie (paracetamol). Cel mai pronunțat efect deprimant asupra sistemului hematopoietic îl reprezintă paracetamolul, indometacina, acidul acetilsalicilic, metamizolul sodic, fenoprofenul.

Coagulopatie: se manifestă sub formă de sângerări gastrointestinale (majoritatea AINS inhibă agregarea plachetară și au un efect anticoagulant moderat prin inhibarea formării protrombinei în ficat).

Reactii alergice hipersensibilitate: erupție cutanată, urticarie, eritem, edem Quincke, șoc anafilactic, sindroame Lyell și Stevens-Johnson, nefrită interstițială alergică, care apare cel mai adesea cu utilizarea acidului acetilsalicilic, indometacină, fenilbutazonă, clofezonă. Pacienții cu triada clinică, incluzând rinită vasomotorie, polipoză nazală și astm bronșic, prezintă un risc ridicat de a dezvolta reacții de hipersensibilitate la AINS;

Spasm bronșic: Astmul "Aspirinei" (sau sindromul Vidal) se dezvoltă cel mai adesea atunci când se iau acid acetilsalicilic și derivații săi. Cauzele bronhospasmului pot fi formarea predominantă de leucotriene și tromboxan A2 din acid arahidonic, precum și inhibarea sintezei de bronhodilatatoare endogene PG-E2.

Ototoxicitate provoacă salicilați.

Prelungirea sarcinii și întârzierea travaliului. Acest efect se datorează faptului că prostaglandinele (PG-E 2 și PG-F 2a) stimulează miometrul (în principal AINS neselective datorită efectului asupra COX-1).

Teratogenitate,în special, închiderea prematură a ductului arterios la făt. Nu se recomandă administrarea tuturor AINS în timpul sarcinii, indometacina, salicilații, aminofenazona au cel mai mare efect teratogen.

Retinopatii și Keratopatii- ca urmare a depunerii de indometacin în retină și cornee.

Posibila mutagenitate și carcinogenitate... AINS traversează placenta și pot provoca dezvoltarea unor modificări patologice congenitale la făt. Dacă este indicat, se recomandă utilizarea derivaților acidului propionic (ibuprofen, flurbiprofen) sau fenilacetic (diclofenac), care au un timp de înjumătățire scurt și formează metaboliți inerți.

Efectul hipertensiv al AINS datorită mai multor mecanisme: scăderea natriurezei datorită suprimării filtrării și îmbunătățirii reabsorbției tubulare proximale a ionilor de sodiu; o creștere a rezistenței renale datorită inhibării sintezei de GES care asigură fluxul sanguin renal; o creștere a eliberării de noradrenalină din terminațiile nervoase; scăderea filtrării glomerulare și a fluxului sanguin renal, activarea sistemului renină-angiotensină, afectarea parenchimului renal („nefropatie analgezică”); secreție crescută de endotelină; activitatea mineralocorticoidă a unui număr de AINS (de exemplu, fenilbutazonă).

Dezvoltarea bolilor cardiovasculare și a tulburărilor de hemostază - trebuie acordată atenție atunci când se prescriu inhibitori specifici COX-2 (în special rofecoxib), deoarece în ultimii ani s-a constatat că acest grup de AINS cauzează complicații cardiovasculare și cerebrovasculare. Acest lucru se datorează inhibării sintezei de prostaciclină în endoteliul vascular. În același timp, producția de tromboxan nu scade și apare un dezechilibru în sistemul tromboxan-prostaciclină (în favoarea tromboxanului). Reacțiile adverse cauzate de utilizarea inhibitorilor COX-2 includ hipertensiune arterială, infarct miocardic, angina pectorală, aritmii cardiace, evenimente tromboembolice, insuficiență cardiacă congestivă, sângerări cerebrovasculare și altele. Se consideră recomandabilă abandonarea utilizării inhibitorilor specifici ai COX-2 la pacienții predispuși la tromboză, cu antecedente de infarct miocardic, accident cerebrovascular.

Factorii de risc pentru efectul hipertensiv al AINS sunt bătrânețea, insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiunea renovasculară și ciroza hepatică. Nu utilizați piroxicam, fenilbutazonă, indometacină, rofecoxib la astfel de pacienți; se recomandă utilizarea ketoprofenului, ibuprofenului, meloxicamului.

Neurologic și mental- indometacinul, fenilbutazona poate provoca cefalee, amețeli, tulburări de atenție, tremurături ale mâinilor, depresie și chiar psihoză, deci nu sunt recomandate persoanelor a căror profesie necesită o atenție sporită și reacții rapide. Când se utilizează ibuprofen, sulindac, în special la pacienții cu lupus eritematos, se poate dezvolta meningită aseptică. Se observă că utilizarea prelungită a AINS poate duce la afectarea memoriei.

CONTRAINDICAȚII

AINS sunt contraindicate în leziunile erozive și ulcerative ale tractului gastro-intestinal, în special în stadiul acut, disfuncții hepatice și renale severe, citopenii, intoleranță individuală, sarcină. Dacă este necesar, doze mici de aspirină sunt cele mai sigure (dar nu înainte de naștere!).

Indometacina și fenilbutazona nu trebuie prescrise în ambulatoriu persoanelor ale căror profesii necesită o atenție sporită.

AVERTIZĂRI

AINS trebuie prescrise cu precauție pacienților cu astm bronșic, precum și persoanelor care au avut anterior reacții adverse atunci când luau orice alte AINS. Pentru pacienții cu hipertensiune sau insuficiență cardiacă, trebuie alese AINS care au cel mai mic efect asupra fluxului sanguin renal. La vârstnici, este necesar să se depună eforturi pentru stabilirea dozelor minime eficiente și a cursurilor scurte de AINS.

REGULI PENTRU SCOP ȘI DOSARE

Individualizarea alegerii medicamentului

Pentru fiecare pacient, trebuie selectat cel mai eficient medicament cu cea mai bună toleranță. Mai mult, poate fi orice AINS, dar ca antiinflamator este necesar să se prescrie un medicament din grupa I. Sensibilitatea pacienților la AINS ale unui singur grup chimic poate varia foarte mult, prin urmare, ineficiența unuia dintre medicamente nu indică încă ineficiența grupului în ansamblu.

Atunci când se utilizează AINS în reumatologie, este necesar să se ia în considerare faptul că dezvoltarea efectului antiinflamator rămâne în urmă cu efectul analgezic. Acesta din urmă este remarcat în primele ore, în timp ce este antiinflamator - după 10-14 zile de aport regulat și când se prescrie naproxen sau oxicam, chiar mai târziu - la 2-4 săptămâni.

Dozare. Orice medicament nou pentru acest pacient trebuie mai întâi prescris în cea mai mică doză. Cu o toleranță bună, doza zilnică este crescută după 2-3 zile. Dozele terapeutice de AINS sunt într-o gamă largă, iar în ultimii ani a existat o tendință spre creșterea dozelor unice și zilnice de medicamente caracterizate prin cea mai bună toleranță (naproxen, ibuprofen), menținând în același timp restricții privind dozele maxime de aspirină indometacin, fenilbutazonă, piroxicam. La unii pacienți, efectul terapeutic se realizează numai atunci când se utilizează doze foarte mari de AINS.

Ora primirii. Cu o programare lungă (de exemplu, în reumatologie), AINS se iau după mese. Dar pentru a obține un efect analgezic sau antipiretic rapid, este de preferat să le prescrieți cu 30 de minute înainte sau 2 ore după masă, spălate cu 1 / 2-1 pahar de apă. După ce ați luat-o timp de 15 minute, este recomandabil să nu vă culcați pentru a preveni dezvoltarea esofagitei.

Timpul de administrare a AINS poate fi, de asemenea, determinat de momentul severității maxime a simptomelor bolii (durere, rigiditate la nivelul articulațiilor), adică ținând cont de cronofarmacologia medicamentelor. În acest caz, vă puteți abate de la schemele general acceptate (de 2-3 ori pe zi) și puteți prescrie AINS în orice moment al zilei, ceea ce vă permite adesea să obțineți un efect terapeutic mai mare cu o doză zilnică mai mică.

Cu rigiditate severă dimineața, este recomandabil să luați AINS cu absorbție rapidă cât mai curând posibil (imediat după trezire) sau să prescrieți medicamente cu acțiune îndelungată noaptea. Cea mai mare rată de absorbție a tractului gastro-intestinal și, prin urmare, o debut mai rapid al efectului sunt posedate de naproxen sodiu, diclofenac potasiu, aspirină solubilă în apă („efervescentă”).

Monoterapie

Utilizarea simultană a două sau mai multe AINS nu este recomandabilă din următoarele motive:

- eficacitatea unor astfel de combinații nu a fost dovedită în mod obiectiv;

- într-o serie de astfel de cazuri, există o scădere a concentrației de medicamente în sânge (de exemplu, aspirina reduce concentrația de indometacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen, piroxicam), ceea ce duce la o slăbire a efectului;

- riscul de a dezvolta reacții nedorite crește. O excepție este posibilitatea utilizării paracetamolului în combinație cu orice alt AINS pentru a spori efectul analgezic.

La unii pacienți, două AINS pot fi prescrise la diferite ore ale zilei, de exemplu, cu absorbție rapidă - dimineața și după-amiaza și cu acțiune îndelungată - seara.

INTERACȚIUNI CU DROGURI

Adesea, alte medicamente sunt prescrise pacienților care primesc AINS. În acest caz, este imperativ să se țină seama de posibilitatea interacțiunii lor între ele. Astfel, AINS pot spori efectul anticoagulantelor indirecte și al agenților hipoglicemianți orali. În același timp, acestea slăbesc efectul medicamentelor antihipertensive, cresc toxicitatea antibioticelor - aminoglicozide, digoxină și alte medicamente, care are o semnificație clinică semnificativă și presupune o serie de recomandări practice. Dacă este posibil, ar trebui să evite administrarea simultană de AINS și diuretice, pe de o parte, slăbind efectul diuretic și, pe de altă parte, riscul de a dezvolta insuficiență renală. Cea mai periculoasă este combinația de indometacină cu triamteren.

La rândul lor, multe medicamente administrate concomitent cu AINS pot afecta farmacocinetica și farmacodinamica:

- bicarbonatul de sodiu îmbunătățește absorbția AINS în tractul gastro-intestinal;

- efectul antiinflamator al AINS este sporit de glucocorticoizi și medicamente antiinflamatoare (de bază) (cu acțiune lentă) (preparate de aur, aminochinoline);

- efectul analgezic al AINS este sporit de analgezice narcotice și sedative.

INFLUENȚA AINS asupra efectului altor medicamente.

Interacțiunea farmacocinetică

Anticoagulante indirecte + Toate AINS, în special aspirina → deplasarea proteinelor plasmatice, efect anticoagulant crescut→ Evitați AINS, dacă este posibil sau monitorizați cu atenție.

Medicamente hipoglicemiante orale (derivați de sulfoniluree) + Fenilbutazonă, oxifenbutazonă → Inhibarea metabolismului în ficat, efect hipoglicemiant crescut. Evitați AINS, dacă este posibil, sau monitorizați cu strictețe nivelul glicemiei.

Medicamente hipoglicemiante orale + Toate AINS, în special aspirina → Deplasarea de la legarea proteinelor plasmatice, au crescut efectul hipoglicemiant.

Digoxin + Toate AINS → Inhibarea excreției renale a digoxinei în caz de afectare a funcției renale (în special la copii mici și vârstnici), o creștere a concentrației sale în sânge, toxicitate crescută. Cu funcția renală normală, interacțiunile sunt mai puțin probabile. Evitați AINS, dacă este posibil, sau monitorizați strict clearance-ul creatininei și concentrația de digoxină din sânge.

Antibiotice, aminoglicozide + Toate AINS → Inhibarea excreției renale a aminoglicozidelor, crescând concentrația acestora în sânge Control strict al concentrației de aminoglicozide din sânge.

Metotrexat (doze mari "non-reumatologice") + Toate AINS → Inhibarea excreției renale a metotrexatului, o creștere a concentrației sale în sânge și toxicitate(nu se observă interacțiunea cu doza „reumatologică” de metotrexat) Administrarea simultană este contraindicată. Este permisă utilizarea AINS în intervalele de chimioterapie.

Preparate cu litiu + Toate AINS (într-o măsură mai mică - aspirină, sulindac) → Inhibarea excreției renale de litiu, o creștere a concentrației sale în sânge și toxicitate Utilizați aspirină sau sulindac dacă sunt necesare AINS. Control strict al concentrației de litiu din sânge.

Preparate cu litiu + Fenitoină, fenilbutazonă, oxifenbutazonă → Inhibarea metabolismului, creșterea concentrației sanguine și a toxicității. Evitați aceste AINS, dacă este posibil, sau controlați strict concentrația de fenitoină din sânge.

Interacțiune farmacodinamică

Medicamente antihipertensive - blocante beta, diuretice, inhibitori ai ECA + Toate AINS - În cea mai mare măsură - indometacină, fenilbutazonă. În cel mai mic - sulindak → Slăbirea acțiunii hipotensive datorită inhibării sintezei PG în rinichi (retenție de sodiu și apă) și vase (vasoconstricție). Utilizați sulindac și, dacă este posibil, evitați alte AINS pentru hipertensiune. Control strict al tensiunii arteriale. Poate fi necesară creșterea terapiei antihipertensive.

Diuretice+ Toate AINS - în cea mai mare măsură - indometacină, fenilbutazonă. În cele mai mici - sulindak → Slăbirea acțiunii diuretice și natriuretice, agravarea insuficienței cardiace. Evitați AINS (cu excepția sulindacului) în insuficiența cardiacă, monitorizați cu strictețe starea pacientului.

Anticoagulante indirecte + Toate AINS → Risc crescut de sângerare gastro-intestinală datorită deteriorării membranei mucoase și inhibării agregării plachetare.

Combinații cu risc ridicat!

Diuretice + Toate AINS (într-o măsură mai mică - sulindac) → Risc crescut de a dezvolta insuficiență renală - combinația este contraindicată.

Triamteren + Indometacin → Risc ridicat de a dezvolta insuficiență renală acută - combinația este contraindicată.

Toate diureticele care economisesc potasiul + Toate AINS → Risc ridicat de hiperkaliemie - evitați astfel de combinații sau controlați cu strictețe nivelul plasmatic de potasiu.

Fără îndoială, cel mai important mecanism de acțiune al AINS este capacitatea de a inhiba COX, o enzimă care catalizează conversia acizilor grași polinesaturați liberi (de exemplu, arahidonic) în prostaglandine (PG), precum și în alți eicosanoizi - tromboxani (TrA2) și prostaciclină (PG-I2) (Fig. unu). S-a dovedit că prostaglandinele au o activitate biologică versatilă:

a) sunt mediatori inflamatori: se acumulează în focarul inflamației și provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E2 și PG-I2);

b) sensibilizați receptorii la mediatori ai durerii (histamină, bradikinină) și influențe mecanice, scăzând pragul de sensibilitate;

în) crește sensibilitatea centrilor hipotalamici de termoreglare la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 etc.), formați în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E2);

G) joacă un rol fiziologic important în protejarea membranei mucoase a tractului gastro-intestinal(secreție crescută de mucus și alcali; păstrarea integrității celulelor endoteliale în interiorul microvaselelor membranei mucoase, contribuind la menținerea fluxului sanguin în membrana mucoasă; păstrarea integrității granulocitelor și, astfel, păstrarea integrității structurale a membranei mucoase);

e) afectează funcția renală: provoacă vasedelație, menține fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară, crește eliberarea reninei, excreția de sodiu și apă, participă la homeostazia potasiului.

Fig. 1. „Cascadă” a produselor metabolice ale acidului arahidonic și efectele lor principale.

Notă: * - LT-C 4, D 4, E 4 sunt principalele componente biologice ale substanței cu reacție lentă a anafilaxiei MRS-A (SRS-A).

În ultimii ani, s-a constatat că există cel puțin două izoenzime ale ciclooxigenazei care sunt inhibate de AINS. Prima izoenzimă, COX-1, controlează producția de GES, care reglează integritatea mucoasei gastrointestinale, funcția plachetară și fluxul sanguin renal, iar a doua izoenzimă, COX-2, participă la sinteza GES în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența unor factori tisulari care inițiază o reacție inflamatorie (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX-1. Raportul activității AINS în ceea ce privește blocarea COX-1 / COX-2 face posibilă evaluarea toxicității lor potențiale. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât este mai selectiv medicamentul în raport cu COX-2 și, prin urmare, mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacină - 107.

Cele mai recente date indică faptul că AINS nu numai că inhibă metabolismul ciclooxigenazei, ci afectează în mod activ sinteza PG asociate cu mobilizarea Ca în mușchii netezi. Deci, butadiona inhibă transformarea endoperoxizilor ciclici în prostaglandine E2 și F2, iar fenamații, în plus, pot bloca recepția acestor substanțe în țesuturi.

Un rol important în acțiunea antiinflamatoare a AINS îl joacă influența lor asupra metabolismului și bioefectelor kininelor. În doze terapeutice, indometacina, ortofenul, naproxenul, ibuprofenul, acidul acetilsalicilic (ASA) reduc formarea de bradichinină cu 70-80%. Acest efect se bazează pe capacitatea AINS de a furniza inhibarea nespecifică a interacțiunii calikreinei cu kininogenul cu greutate moleculară ridicată. AINS provoacă modificări chimice ale componentelor reacției kininogenezei, ca urmare a căreia, din cauza obstacolelor sterice, interacțiunea complementară a moleculelor de proteine este perturbată și nu are loc hidroliza eficientă a kininogenului cu greutate moleculară ridicată de către calikreină. O scădere a formării bradikininei duce la inhibarea activării β-fosforilazei, ceea ce duce la o scădere a sintezei acidului arahidonic și, în consecință, la manifestarea efectelor produselor sale metabolice, prezentate în Fig. unu.

La fel de importantă este capacitatea AINS de a bloca interacțiunea bradikininei cu receptorii țesutului, ceea ce duce la restabilirea microcirculației afectate, o scădere a întinderii excesive capilare, o scădere a randamentului părții lichide a plasmei, a proteinelor sale, pro- factori inflamatori și corpusculi, care afectează indirect dezvoltarea altor faze ale procesului inflamator. Deoarece sistemul calikreină-kinină joacă cel mai important rol în dezvoltarea reacțiilor inflamatorii acute, cea mai mare eficacitate a AINS se remarcă în stadiile incipiente ale inflamației în prezența unei componente exudative pronunțate.

Inhibarea eliberării de histamină și serotonină, blocarea reacțiilor tisulare la aceste amine biogene, care joacă un rol esențial în procesul inflamator, au o anumită importanță în mecanismul acțiunii antiinflamatorii a AINS. Distanța intramoleculară dintre centrele de reacție din molecula antiflogistică (compuși de tip butadionă) se apropie de cei din molecula mediatorilor inflamatori (histamină, serotonină). Acest lucru sugerează posibilitatea interacțiunii competitive a AINS menționate cu receptori sau sisteme enzimatice implicate în procesele de sinteză, eliberare și conversie a acestor substanțe.

Așa cum s-a menționat mai sus, AINS au un efect de stabilizare a membranei. Legându-se de proteina G din membrana celulară, antiflogistica afectează transmiterea semnalelor membranei prin aceasta, suprima transportul anionilor și afectează procesele biologice care depind de mobilitatea totală a lipidelor membranei. Ei își dau efectul de stabilizare a membranei prin creșterea microviscozității membranelor. Pătrunzând prin membrana citoplasmatică în celulă, AINS afectează, de asemenea, starea funcțională a membranelor structurilor celulare, în special lizozomii, și previn efectul pro-inflamator al hidrolazelor. S-au obținut date privind caracteristicile cantitative și calitative ale afinității medicamentelor individuale față de componentele proteice și lipidice ale membranelor biologice, ceea ce poate explica efectul membranei acestora.

Oxidarea radicalilor liberi este unul dintre mecanismele de deteriorare a membranelor celulare. Radicalii liberi din peroxidarea lipidelor joacă un rol important în dezvoltarea inflamației. Prin urmare, inhibarea AINS a peroxidării în membrane poate fi considerată ca o manifestare a efectului lor antiinflamator. Trebuie avut în vedere faptul că una dintre principalele surse de generare a radicalilor liberi sunt reacțiile metabolice ale acidului arahidonic. Anumiți metaboliți ai cascadei sale provoacă acumularea de neutrofile polimorfonucleare și macrofage în focarul de inflamație, a cărui activare este însoțită și de formarea de radicali liberi. AINS, acționând ca capcane pentru acești compuși, deschid posibilitatea unei noi abordări pentru prevenirea și tratarea leziunilor tisulare cauzate de radicalii liberi.

În ultimii ani, studiile privind efectul AINS asupra mecanismelor celulare ale răspunsului inflamator au primit o dezvoltare semnificativă. AINS reduc migrația celulară către focarul inflamator și reduc activitatea lor flogogenă, iar efectul asupra neutrofilelor polimorfonucleare se corelează cu inhibarea căii lipoxigenazei de oxidare a acidului arahidonic. Această cale alternativă pentru conversia acidului arahidonic duce la formarea leucotrienelor (LT) (Fig. 1), care îndeplinesc toate criteriile pentru mediatorii inflamatori. Benoxaprofenul are capacitatea de a influența 5-LOG și de a bloca sinteza LT.

Mai puțin studiat este efectul AINS asupra elementelor celulare din stadiul târziu al inflamației - celulele mononucleare. Unele AINS reduc migrația monocitelor, care produc radicali liberi și provoacă distrugerea țesuturilor. Deși rolul important al elementelor celulare în dezvoltarea răspunsului inflamator și efectul terapeutic al antiinflamatoarelor este incontestabil, mecanismul de acțiune al AINS asupra migrației și funcției acestor celule așteaptă clarificări.

Există o presupunere cu privire la eliberarea de AINS de substanțe antiinflamatoare naturale din complexul cu proteinele plasmatice, care provine din capacitatea acestor medicamente de a deplasa lizina din legătura cu albumina.

FARMACOLOGIA CLINICĂ A MEDICAMENTELOR ANTINFLAMATOARE NESTEROIDE

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt un grup mare și divers de medicamente în structură chimică, care sunt utilizate pe scară largă în practica clinică. Din punct de vedere istoric, acesta este cel mai vechi grup de medicamente antiinflamatorii (antiflogistice). Studiul său a început în prima jumătate a secolului trecut. În 1827, salicina glicozidă a fost izolată din scoarța de salcie, al cărei efect antipiretic era cunoscut de multă vreme. În 1838, a fost obținut acid salicilic din acesta, iar în 1860 s-a realizat sinteza completă a acestui acid și a sării sale de sodiu. În 1869, acidul acetilsalicilic a fost sintetizat. În prezent, există un mare arsenal de AINS (mai mult de 25 de nume), iar în medicina practică este utilizat pentru tratarea a peste 1000 de medicamente create pe baza lor. Marea „popularitate” a AINS se explică prin faptul că au efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice și aduc alinare pacienților cu simptomele corespunzătoare (inflamație, durere, febră), care sunt remarcate în multe boli. O caracteristică a AINS moderne este o varietate de forme de dozare, inclusiv pentru utilizare topică sub formă de unguente, geluri, spray-uri, precum și supozitoare și medicamente pentru administrare parenterală. Majoritatea medicamentelor din grupul AINS aparțin, potrivit terminologiei moderne, medicamentelor antiinflamatoare „acide”, denumite astfel pentru că sunt derivați ai acizilor organici și ei înșiși sunt acizi slabi cu pH = 4,0. Unii autori acordă o mare importanță acestei valori a pH-ului, considerând că acest lucru contribuie la acumularea acestor compuși în focarul inflamator.

În ultimii 30 de ani, numărul AINS a crescut semnificativ și acum acest grup include un număr mare de medicamente care diferă în ceea ce privește structura chimică, caracteristicile de acțiune și aplicare.

^ AINS pentru CLASIFICARE (după structură și activitate chimică).

Eu grup - AINS cu activitate antiinflamatoare pronunțată .

Salicilați	a) acetilat: Acid acetilsalicilic (ASA) - (aspirină); Monoacetilsalicilat de lizină (aspizol, laspal); b) neacetilate: Salicilat de sodiu; - colinesalicilat (sahol); - salicilamidă; - dolobid (diflunisal); - disalcide; - trilisat.
Pirazolidine	- azapropazonă (Reimox); - clophoeson; - fenilbutazonă (butadionă); Oxifenilbutazonă.
^ Derivați ai acidului indoleacetic	- indometacin (metindol); - sulindak (clinoril); Etodalak (lodin);
Derivați ai acidului fenilacetic	- diclofenac sodic (ortofen, voltaren); Diclofenac potasiu (voltaren - rapid); Fentiazak (donorest); - lonazalac de calciu (Irriten).
Oxycams	- piroxicam (roxicam); - tenoxicam (tenoctin); Meloxicam (Movalis); - lornoxicam (xefocam).
Alcanonii	- nabumeton (relifex).
^ Derivați ai acidului propionic	- ibuprofen (brufen, nurofen, solpaflex); Naproxen (naprosin); - sare de sodiu a naproxenului (apranax); - ketoprofen (knavon, profenid, oruvel); Flurbiprofen (flugalin); - fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); - acid tiaprofenic (surgam).

Grupa II - AINS cu activitate antiinflamatoare slabă.

^ Derivați ai acidului antranilic (fenamați)	- acid mefenamic (pomstal); Acid meclofenamic (meclomet); Acid niflumic (donalgin, nifluril); Morniflumat (nifluril); Acid tolfenamic (Clotam).
Pirazolonele	- metamizol (analgin); - aminofenazonă (amidopirină); Propifenazonă.
^ Derivați de paraaminofenol	- fenacetina; Paracetamol.
Derivați ai acidului heteroarilacetic	- ketorolac; Tolmetin (Tolectin).
Variat	- prokvuason (biarizona); - benzidamina (tantum); Nimesulidă (mezulidă); - celebrex (celecoxib).

^ CLASIFICAREA AINS

(după durată)

1. Cu acțiune scurtă (T1 / 2 = 2-8 ore):

Ibuprofen; - ketoprofen; - indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamați. - tolmetină;

2. Durata medie a acțiunii (T1 / 2 = 10-20 ore):

Naproxen; - sulindak; - diflunizal.

3. Acțiune pe termen lung (T1 / 2 = 24 sau mai multe ore):

Oxycams; - fenilbutazonă.
^ Clasificarea selectivității

COX-1 selectiv doze mici de acid acetilsalicilic

COX-2 neselectiv majoritatea AINS

COX-2 selectiv coxibs (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), nimesulid, meloxicam, etodolac

COX-3 selectiv paracetamol
^ AINS FARMACODINAMICĂ

Din punct de vedere clinic, toate AINS împărtășesc o serie de caracteristici comune:

1. Nespecificitatea efectului antiinflamator, i. E. efect inhibitor asupra oricărui proces inflamator, indiferent de caracteristicile sale etiologice și nosologice.

2. Combinație de efecte antiinflamatoare, analgezice și antipiretice.

3. Toleranță relativ bună, care se pare că este asociată cu excreția rapidă din corp.

4. Efect inhibitor asupra agregării plachetare.

5. Legarea de albumina serică și există concurență între diferite medicamente pentru siturile de legare. Acest lucru este esențial, deoarece, pe de o parte, medicamentele nelegate sunt eliminate rapid din corp și nu au un efect suplimentar, iar pe de altă parte, medicamentele eliberate din legătura cu albumina pot crea concentrații neobișnuit de mari și pot provoca reacții adverse.

Principalele mecanisme nodale sunt universale pentru majoritatea medicamentelor, deși structura lor chimică diferită sugerează un efect predominant asupra unor procese specifice. În plus, majoritatea mecanismelor enumerate mai jos sunt multicomponente, adică în cadrul fiecăruia dintre ei, același tip de influență al diferitelor grupuri de droguri poate fi realizat în moduri diferite.

^ În acțiunea AINS, se disting următoarele legături nodale:

1. Prevenirea deteriorării structurilor celulare, scăderea permeabilității capilare, care limitează cel mai clar manifestările exudative ale procesului inflamator (inhibarea peroxidării lipidelor, stabilizarea membranelor lizozomale, prevenirea eliberării hidrolazelor lizozomale în citoplasmă și în extracelulară spațiu, capabil să distrugă proteoglicanii, colagenul, țesutul cartilajului).

2. O scădere a intensității oxidării biologice, fosforilării și glicolizei, ceea ce duce la inhibarea producției de macroergii necesari pentru biosinteza substanțelor, transportul ionilor lichizi și metalici prin membrana celulară și pentru multe alte procese care joacă un rol important în patogeneza inflamației (scăderea alimentării cu energie a reacției inflamatorii) ... În plus, efectul asupra respirației țesuturilor și glicolizei modifică metabolismul plastic, deoarece produsele intermediare de oxidare și transformările glicolitice ale substraturilor servesc ca material de construcție pentru diferite reacții sintetice (de exemplu, biosinteza kininelor, mucopolizaharidelor, imunoglobulinelor).

3. Inhibarea sintezei sau inactivării mediatorilor inflamatori (histamină, serotonină, bradikinină, limfokine, prostaglandine, factori de complement și alți factori de deteriorare endogeni nespecifici).

4. Modificarea substratului inflamator, i. E. unele modificări în configurația moleculară a componentelor țesuturilor, împiedicându-le să intre într-o reacție cu factori dăunători.

5. Acțiune citostatică care duce la inhibarea fazei proliferative a inflamației și la o scădere a fazei postinflamatorii a procesului sclerotic.

6. Inhibarea producției factorului reumatoid la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

7. Încălcarea conducerii impulsurilor de durere în măduva spinării (metamizol).

8. Efectul inhibitor asupra hemocoagulării (în primul rând asupra inhibării agregării plachetare) este un factor suplimentar, secundar al efectului antiinflamator: o scădere a intensității coagulării în capilarele zonelor inflamate previne perturbarea microcirculației.
^ MECANISME DE ACȚIUNE A AINS

a) sunt mediatori inflamatori: se acumulează în focarul inflamației și provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E2 și PG-I2);

b) sensibilizați receptorii la mediatori ai durerii (histamină, bradikinină) și influențe mecanice, scăzând pragul de sensibilitate;

La fel de importantă este și capacitatea AINS de a bloca interacțiunea bradikininei cu receptorii tisulari, ceea ce duce la restabilirea microcirculației afectate, o scădere a întinderii excesive capilare, o scădere a randamentului părții lichide a plasmei, a proteinelor sale, pro- factori inflamatori și corpusculi, care afectează indirect dezvoltarea altor faze ale procesului inflamator. Deoarece sistemul calikreină-kinină joacă cel mai important rol în dezvoltarea reacțiilor inflamatorii acute, cea mai mare eficacitate a AINS se remarcă în stadiile incipiente ale inflamației în prezența unei componente exudative pronunțate.

Inhibarea eliberării de histamină și serotonină, blocarea reacțiilor tisulare la aceste amine biogene, care joacă un rol esențial în procesul inflamator, au o anumită importanță în mecanismul acțiunii antiinflamatorii a AINS. Distanța intramoleculară dintre centrele de reacție din molecula antiflogistică (compuși de tip butadionă) se apropie de cele din molecula mediatorilor inflamatori (histamină, serotonină). Acest lucru sugerează posibilitatea interacțiunii competitive a AINS menționate cu receptori sau sisteme enzimatice implicate în procesele de sinteză, eliberare și conversie a acestor substanțe.

Așa cum s-a menționat mai sus, AINS au un efect de stabilizare a membranei. Legându-se de proteina G din membrana celulară, antiflogistica afectează transmiterea semnalelor membranei prin aceasta, suprima transportul anionilor și afectează procesele biologice care depind de mobilitatea totală a lipidelor membranare. Ei își dau efectul de stabilizare a membranei prin creșterea microviscozității membranelor. Pătrunzând prin membrana citoplasmatică în celulă, AINS afectează, de asemenea, starea funcțională a membranelor structurilor celulare, în special lizozomii, și previn efectul pro-inflamator al hidrolazelor. S-au obținut date cu privire la caracteristicile cantitative și calitative ale afinității medicamentelor individuale față de componentele proteice și lipidice ale membranelor biologice, care pot explica efectul membranei acestora.

Oxidarea radicalilor liberi este unul dintre mecanismele de deteriorare a membranelor celulare. Radicalii liberi din peroxidarea lipidelor joacă un rol important în dezvoltarea inflamației. Prin urmare, inhibarea AINS a peroxidării în membrane poate fi considerată ca o manifestare a acțiunii lor antiinflamatoare. Trebuie avut în vedere faptul că una dintre principalele surse de generare a radicalilor liberi sunt reacțiile metabolice ale acidului arahidonic. Anumiți metaboliți ai cascadei sale provoacă acumularea de neutrofile polimorfonucleare și macrofage în focarul inflamator, a cărui activare este însoțită și de formarea de radicali liberi. AINS, funcționând ca capcane pentru acești compuși, deschid posibilitatea unei noi abordări pentru prevenirea și tratarea leziunilor tisulare cauzate de radicalii liberi.

Există o presupunere cu privire la eliberarea AINS de substanțe antiinflamatoare naturale din complexul cu proteinele plasmatice, care provine din capacitatea acestor medicamente de a deplasa lizina din legătura cu albumina.

În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reprezintă pilonul principal al terapiei pentru o serie de boli. Trebuie remarcat faptul că grupul de AINS include câteva zeci de medicamente care diferă în ceea ce privește structura chimică, farmacocinetica, farmacodinamica, tolerabilitatea și siguranța. Datorită faptului că multe AINS au o eficacitate clinică comparabilă, profilul de siguranță al medicamentului și toleranța acestuia vin astăzi în prim plan printre cele mai semnificative caracteristici ale AINS. Această lucrare prezintă rezultatele celor mai mari studii clinice și meta-analize, care au studiat efectele negative ale AINS asupra sistemului digestiv, cardiovascular și a rinichilor. O atenție deosebită este acordată mecanismului de dezvoltare a reacțiilor adverse identificate la medicament.

Cuvinte cheie: antiinflamatoare nesteroidiene, siguranță, ciclooxigenază, PGE2 sintetază microsomală, gastrotoxicitate, cardiotoxicitate, oxicam, coxib.

Pentru citare: Dovgan E.V. Farmacologia clinică a antiinflamatoarelor nesteroidiene: un curs spre siguranță // BC. 2017. Nr. 13. S. 979-985

Farmacologia clinică a antiinflamatoarelor nesteroidiene: accent pe siguranță
Dovgan E.V.

Spitalul Clinic Regional Smolensk

În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) stau la baza terapiei pentru o serie de boli. Trebuie remarcat faptul că grupul AINS include o mulțime de medicamente cu structură chimică, farmacocinetică, farmacodinamică, tolerabilitate și siguranță diferite. Datorită faptului că multe AINS au o eficacitate clinică comparabilă, profilul de siguranță al medicamentului și tolerabilitatea acestuia sunt cele mai importante dintre cele mai semnificative caracteristici ale AINS. Această lucrare prezintă rezultatele celor mai mari studii clinice și meta-analize, în care a fost studiat efectul negativ al AINS asupra sistemului digestiv, cardiovascular și renal. De asemenea, se acordă o atenție specială mecanismului de dezvoltare a efectelor adverse ale medicamentului.

Cuvinte cheie: antiinflamatoare nesteroidiene, siguranță, ciclooxigenază, PGE 2 sintetază microsomală, gastro-toxicitate, cardiotoxicitate, oxicam, coxibi.
Pentru citare: Dovgan E.V. Farmacologia clinică a antiinflamatoarelor nesteroidiene: accent pe siguranță // RMJ. 2017. Nr. 13. P. 979–985.

Articolul este dedicat farmacologiei clinice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În ciuda faptului că au trecut peste 100 de ani de la începutul utilizării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în practica clinică, reprezentanții acestui grup de medicamente sunt încă solicitați pe scară largă de către medicii de diferite specialități și reprezintă baza pentru tratamentul unei game largi de boli și afecțiuni patologice, cum ar fi dureri musculo-scheletice acute și cronice, dureri traumatice de intensitate ușoară până la moderată, colici renale, cefalee și dismenoree.

Mecanismul de acțiune al AINS

AINS sunt un grup destul de eterogen de medicamente care diferă în ceea ce privește structura chimică, activitatea antiinflamatoare și analgezice, profilul de siguranță și o serie de alte caracteristici. Cu toate acestea, în ciuda unui număr de diferențe semnificative, toate AINS au un mecanism de acțiune similar, descoperit acum mai bine de 40 de ani. S-a constatat că AINS inhibă ciclooxigenazele (COX), care reglează formarea diferitelor prostanoide. După cum știți, COX este reprezentat de două izoforme - COX-1 și COX-2. COX-1 este constituțional, prezent în mod constant în țesuturi și reglează sinteza unor prostanoizi precum prostaglandinele (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciclină PGI2 și tromboxan A2, care reglează homeostazia locală în organism. Trebuie remarcat faptul că efectele prostanoizilor se realizează prin acțiunea lor asupra receptorilor specifici, în timp ce acțiunea asupra aceluiași receptor localizat în celule diferite duce la efecte diferite. De exemplu, efectul PGE2 asupra receptorului EP3 al celulelor epiteliale gastrice este însoțit de o creștere a producției de mucus și bicarbonate, în timp ce activarea acestui receptor situat pe celulele parietale ale stomacului duce la o scădere a producției de acid clorhidric, care este însoțit de un efect gastroprotector. În acest sens, se crede că o parte semnificativă a reacțiilor adverse la medicamente (ADR) caracteristice AINS se datorează tocmai inhibării COX-1.
Până de curând, COX-2 era considerată o enzimă inductibilă, care este în mod normal absentă și apare doar ca răspuns la inflamație, dar studii recente indică faptul că COX-2 constituțional este prezent și în organism în cantități mici, care joacă un rol important în dezvoltarea și funcționarea creierului, timusului, rinichilor și tractului gastro-intestinal (GIT). Prin urmare, inhibarea COX-2 constituțională, observată cu administrarea inhibitorilor selectivi de COX-2 (de exemplu, coxibs), poate fi însoțită de dezvoltarea unui număr de ADR grave în sistemul cardiovascular (CVS) și rinichi.
Pe lângă o serie de funcții fiziologice, COX-2 joacă un rol important în dezvoltarea și menținerea inflamației, durerii și febrei. Sub influența COX-2 se formează activ PGE2 și o serie de alți prostanoizi, care sunt principalii mediatori ai inflamației. Formarea excesivă de PGE2, observată în timpul inflamației, este însoțită de o serie de reacții patologice. De exemplu, semnele de inflamație precum edemul și roșeața se datorează vasodilatației locale și permeabilității vasculare crescute atunci când PGE2 interacționează cu receptorii EP2 și EP4; odată cu aceasta, efectul acestui PG asupra neuronilor senzoriali periferici duce la apariția hiperalgeziei. După cum se știe, PGE2 este sintetizat din PHN2 utilizând PGE2 sintetaza 1 microsomală (m-PGE2S 1), PGE2 sintetaza citosolică (c-PGE2S) și PGE2 sintetaza 2 microsomală (m-PGE2S 2). S-a constatat că c-PGE2S funcționează împreună cu COX-1 și, sub influența acestei enzime (dar nu sub influența COX-2), convertește PHN2 în PGE2, adică această sintetază reglează producția de PGE2 în condiții normale. În schimb, m-PGE2C 1 este inductibil și funcționează împreună cu COX-2 (dar nu COX-1) și convertește PHN2 în PGE2 în prezența inflamației. Astfel, m-PGE2C 1 este una dintre enzimele cheie care reglează sinteza unui mediator inflamator atât de semnificativ ca PGE2.
S-a constatat că activitatea m-PGE2C 1 crește sub influența citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu, interleukina-1b și factorul de necroză tumorală alfa), în același timp, studii recente indică faptul că reprezentanții grupului oxicam (pentru de exemplu, meloxicam) sunt capabili să inhibe m-PGE2S 1 și astfel să reducă producția de PGE2 în timpul inflamației. Datele obținute indică prezența a cel puțin două mecanisme de acțiune în oxicamuri: primul mecanism, caracteristic altor AINS, este efectul asupra COX, iar al doilea este asociat cu inhibarea m-PGE2C 1, ducând la prevenirea excesului de exces. formarea PGE2. Poate că prezența a două mecanisme de acțiune în oxicamuri explică profilul lor favorabil de siguranță și, mai presus de toate, incidența scăzută a ADR din CVS și rinichi, menținând în același timp o eficacitate antiinflamatorie ridicată.
În continuare, prezentăm rezultatele metaanalizei și studiilor clinice de amploare care au investigat siguranța AINS.

Efectul negativ al AINS asupra tractului gastro-intestinal

ADR GI sunt cele mai frecvente și bine studiate complicații asociate terapiei cu AINS. Sunt descrise două mecanisme principale ale efectului negativ al AINS asupra mucoasei gastrice: în primul rând, efectele locale datorate faptului că unele AINS sunt acizi și, atunci când sunt ingerate, pot avea un efect dăunător direct asupra epiteliului gastric; în al doilea rând, expunerea sistemică prin inhibarea sintezei PG prin inhibarea COX.
După cum știți, PG-urile joacă un rol foarte important în protejarea mucoasei gastrice de efectele acidului clorhidric, în timp ce PG-urile cele mai semnificative sunt PGE2 și PGI2, a căror formare este reglementată în mod normal de COX-1 și COX-2. S-a constatat că aceste PG reglează producția de acid clorhidric în stomac, secreția de bicarbonați și mucus, care protejează mucoasa gastrică de efectele negative ale acidului clorhidric (Tabelul 1).
În același timp, efectul negativ al AINS (în principal neselectiv) asupra stomacului este asociat cu o încălcare a producției de PGE2 datorită inhibării COX-1, care este însoțită de o creștere a producției de acid clorhidric și o scădere a producției de substanțe care au efect gastroprotector (bicarbonate și mucus) (Fig. 1).

Trebuie remarcat faptul că COX-2 este implicat în menținerea funcției gastrice normale, joacă un rol important în vindecarea ulcerelor gastrice (prin reglarea producției de PGE2 care interacționează cu receptorii EP4) și utilizarea COX-2 superselectiv. inhibitorii pot încetini vindecarea ulcerelor gastrice, care în unele cazuri se termină cu complicații precum sângerări sau perforații. Unele studii arată că 1 din 600-2400 de pacienți care iau AINS sunt internați la spital cu sângerări sau perforații gastro-intestinale și fiecare al 10-lea pacient spitalizat moare.
Datele dintr-un studiu la scară largă efectuat de oamenii de știință spanioli indică o incidență mai mare a ADR gastrică atunci când se utilizează AINS selective non-COX-2. S-a constatat că, comparativ cu neutilizarea AINS, utilizarea inhibitorilor de COX-2 neselectivi a crescut semnificativ riscul de complicații grave din tractul gastro-intestinal superior (risc relativ ajustat (RR) 3,7; interval de încredere de 95% (CI) ): 3.1-4, 3). Odată cu aceasta, inhibitorii selectivi de COX-2 au cauzat dezvoltarea unor astfel de complicații într-o măsură mai mică (RR 2,6; IC 95%: 1,9-3,6). Trebuie remarcat faptul că cel mai mare risc de apariție a complicațiilor grave a fost dezvăluit la prescrierea unui inhibitor selectiv de COX-2 - etoricoxib (RR 12), urmat de naproxen (RR 8.1) și indometacină (RR 7.2), dimpotrivă, ibuprofenul s-a dovedit să fie cele mai sigure AINS (RR 2), rofecoxib (RR 2.3) și meloxicam (RR 2.7) (Fig. 2). Riscul mai mare de afectare gravă a tractului gastro-intestinal superior în timpul tratamentului cu etoricoxib se datorează probabil faptului că acest medicament perturbă procesul de vindecare a ulcerului gastric prin perturbarea producției de PGE2 (asociat cu COX-2), care, prin legarea la EP4, favorizează vindecarea ulcerului.

Într-un studiu realizat de Melero și colab. s-a demonstrat că AINS neselectivi sunt semnificativ mai predispuși decât inhibitorii selectivi de COX-2 să provoace leziuni gastrointestinale severe. Astfel, RR al sângerărilor gastro-intestinale a fost minimă în timpul tratamentului cu aceclofenac (medicament de referință, RR 1) și meloxicam (RR 1.3). În schimb, ketorolac a prezentat cel mai mare risc de sângerare (RR 14,9).
Sunt de interes rezultatele unei meta-analize de rețea realizate de Yang M. și colab., Care au evaluat efectul asupra tractului gastro-intestinal al inhibitorilor moderat selectivi de COX-2 (nabumetonă, etodolac și meloxicam) și coxibs (celecoxib, etoricoxib, parecoxib , și lumiracoxib). Meta-analiza a inclus rezultatele a 36 de studii cu un total de 112.351 de participanți, cu vârste cuprinse între 36 și 72 de ani (median 61,4 ani), cu durate de studiu cuprinse între 4 și 156 de săptămâni. (medie 12 săptămâni). S-a constatat că probabilitatea de a dezvolta un ulcer gastric complicat în grupul coxib a fost de 0,15% (IÎ 95%: 0,05-0,34), iar în grupul inhibitorilor moderat selectivi de COX-2 - 0,13% (IÎ 95%: 0,04- 0,32), diferența este statistic nesemnificativă. Odată cu aceasta, s-a arătat că probabilitatea ulcerului gastric simptomatic în grupul cu coxib a fost de 0,18% (IÎ 95%: 0,01-0,74) versus 0,21% (IÎ 95%: 0,04-0,62) în grupul de inhibitori moderat selectivi, diferența este statistic nesemnificativă. De asemenea, nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri de AINS în ceea ce privește probabilitatea de ulcer gastric identificat prin gastroscopie. Trebuie menționată o frecvență comparabilă a evenimentelor adverse (EA) în ambele grupuri (Tabelul 2).

Astfel, rezultatele acestei meta-analize demonstrează tolerabilitate gastrointestinală comparabilă și siguranța AINS moderat selective și a coxib-urilor.
Pe lângă deteriorarea stomacului și a intestinelor, pe fondul utilizării AINS, este posibilă dezvoltarea reacțiilor hepatotoxice. Conform diferitelor studii, incidența leziunilor hepatice cauzate de AINS este relativ scăzută și variază de la 1 la 9 cazuri la 100 de mii de persoane. Au fost descrise diferite tipuri de leziuni hepatice pentru aproape toate AINS, majoritatea reacțiilor fiind asimptomatice sau ușoare. Reacțiile hepatotoxice cauzate de AINS se pot manifesta în moduri diferite, de exemplu: ibuprofenul poate provoca dezvoltarea hepatitei acute și a ductopeniei (căile biliare care dispar); pe fondul tratamentului cu nimesulidă, este posibilă apariția hepatitei acute, colestază; oxicamele pot duce la hepatită acută, hepatonecroză, colestază și ductopenie.
Pentru unele AINS, s-a stabilit o relație directă între durata administrării și dimensiunea dozei și riscul de afectare a ficatului. Astfel, în opera lui Donati M. și colab. a analizat riscul de a dezvolta leziuni hepatice acute grave pe fondul utilizării diferitelor AINS. S-a constatat că, cu o durată a terapiei mai mică de 15 zile, cel mai mare risc de afectare a ficatului a fost cauzat de nimesulidă și paracetamol (odds ratio ajustat (OR) 1,89 și respectiv 2,66). Riscul de a dezvolta reacții hepatotoxice în cazul administrării pe termen lung a AINS (mai mult de 30 de zile) a crescut într-un număr de medicamente de peste 8 ori (Tabelul 3).

Efectul negativ al AINS asupra CVS

După cum știți, acidul acetilsalicilic (ASA) în doze mici are un efect cardioprotector, reducând incidența complicațiilor ischemice din CVS și din sistemul nervos și, prin urmare, este utilizat pe scară largă pentru a preveni infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral și moartea cardiovasculară. Spre deosebire de ASA, multe AINS pot avea un efect negativ asupra CVS, care se manifestă printr-o înrăutățire a evoluției insuficienței cardiace, destabilizarea tensiunii arteriale și complicații tromboembolice.
Aceste efecte negative se datorează efectului AINS asupra funcției plachetare și endoteliale. În mod normal, raportul dintre prostaciclină (PGI2) și tromboxan A2 joacă un rol important în reglarea agregării plachetare, în timp ce PGI2 este un agent antiplachetar natural, în timp ce tromboxanul A2, dimpotrivă, stimulează agregarea plachetară. Când se prescriu inhibitori selectivi ai COX-2, sinteza prostaciclinelor scade, în timp ce tromboxanul A2 continuă să fie sintetizat (procesul controlează COX-1), ceea ce duce în cele din urmă la activare și la creșterea agregării trombocitelor (Fig. 3).

Trebuie subliniat faptul că semnificația clinică a acestui fenomen a fost confirmată într-o serie de studii și meta-analize. Astfel, într-o revizuire sistematică și meta-analiză a 42 de studii observaționale, s-a constatat că inhibitorii selectivi de COX-2, precum etodolac și etoricoxib, au crescut cel mai mult riscul de a dezvolta infarct miocardic (RR 1,55 și respectiv 1,97). Dimpotrivă, naproxenul, celecoxibul, ibuprofenul și meloxicamul practic nu au crescut riscul de complicații trombotice din CVS.
Rezultate similare au venit dintr-o meta-analiză a 19 studii publicate în 2015. În lucrarea lor, Asghar și colab. a constatat că riscul de a dezvolta complicații trombotice la nivelul inimii (codurile de boală I20-25, I46-52 conform ICD-10) practic nu a crescut în timpul tratamentului cu ibuprofen (RR 1,03; IC 95%: 0,95-1,11), naproxen ( RR 1,10; IC 95%: 0,98-1,23) și meloxicam (RR 1,13; IC 95%: 0,98-1,32) în comparație cu niciun tratament cu AINS. În același timp, rofecoxib (RR 1,46; IC 95%: 1,10-1,93) și indometacin (RR 1,47; IC 95%: 0,90-2,4) au crescut riscul unor astfel de complicații. În cadrul acestui studiu, a fost studiat efectul dozării medicamentului asupra riscului relativ combinat de complicații (RRR), care a fost calculat ca suma riscurilor de complicații trombotice din inimă, vasele de sânge și rinichi. S-a dovedit că ROR nu a crescut numai odată cu numirea unor doze mari de meloxicam (15 mg / zi) și indometacină (100-200 mg / zi) comparativ cu dozele mici. Dimpotrivă, odată cu numirea unor doze mari de rofecoxib (mai mult de 25 mg / zi), ORR a crescut de peste 4 ori (de la 1,63 la 6,63). Într-o măsură mai mică, o creștere a dozei a contribuit la o creștere a ORR în prezența ibuprofenului (1,03 [≤1200 mg / zi] față de 1,72) și diclofenac (1,17 față de 1,83). Rezumând rezultatele acestei meta-analize, putem concluziona că printre inhibitorii selectivi ai COX-2, meloxicamul este unul dintre cele mai sigure medicamente.
Împreună cu dezvoltarea infarctului miocardic, AINS pot duce la dezvoltarea sau pot agrava cursul insuficienței cardiace cronice (CHF). Astfel, datele unei meta-analize la scară largă au arătat că numirea inhibitorilor selectivi de COX-2 și a dozelor mari de AINS „tradiționale” (cum ar fi diclofenac, ibuprofen și naproxen) de 1,9-2,5 ori mai mare decât placebo a crescut probabilitatea de spitalizare din cauza agravării cursului CHF.
De remarcat sunt rezultatele unui amplu studiu caz-control publicat în 2016 în British Medical Journal. S-a constatat că utilizarea AINS în ultimele 14 zile a crescut probabilitatea de spitalizare datorită progresului CHF cu 19%. Cel mai mare risc de spitalizare a fost observat pe fondul tratamentului cu ketorolac (RR 1,83), etoricoxib (RR 1,51), indometacină (RR 1,51), în timp ce pe fondul utilizării etodolacului, celecoxibului, meloxicamului și aceclofenacului, riscul de Progresia CHF a fost practic nu a crescut.
Trebuie remarcat faptul că efectul negativ al AINS asupra cursului CHF se datorează unei creșteri a rezistenței vasculare periferice (datorită vasoconstricției), a retenției de sodiu și apă (ceea ce duce la o creștere a volumului sanguin circulant și la o creștere a tensiunii arteriale ).
Utilizarea unui număr de AINS, în primul rând extrem de selectiv, este însoțită de o creștere a riscului de accident vascular cerebral. Astfel, o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale publicate în 2011 au arătat un risc crescut de accident vascular cerebral cu tratament cu rofecoxib (RR 1,64; 95% CI: 1,15-2,33) și diclofenac (RR 1,27; 95% CI: 1,08-1,48 ). În același timp, tratamentul cu naproxen, ibuprofen și celecoxib nu a avut practic niciun efect asupra riscului de accident vascular cerebral.
Într-un studiu prospectiv bazat pe populație, Haag și colab. Au participat 7.636 de pacienți (vârsta medie de 70,2 ani), care la momentul includerii în studiu nu aveau indicații de ischemie cerebrală. Pe o perioadă de urmărire de peste 10 ani, 807 pacienți au suferit accident vascular cerebral (460 ischemice, 74 hemoragice și 273 nespecificate), în timp ce cei care au primit AINS neselectivi și inhibitori selectivi de COX-2 au avut un risc mai mare de accident vascular cerebral 1,72 și respectiv 2, 75) în comparație cu pacienții cărora li s-au administrat inhibitori selectivi de COX-1 (indometacină, piroxicam, ketoprofen, flubiprofen și apazon). Trebuie subliniat faptul că cel mai mare risc de accident vascular cerebral printre AINS neselectivi s-a găsit la naproxen (RR 2,63; IC 95%: 1,47-4,72), iar printre inhibitorii selectivi COX-2, rofecoxibul a fost cel mai nesigur pentru accident vascular cerebral (RR) 3,38; IC 95% 1,48-7,74). Astfel, în acest studiu, s-a constatat că utilizarea inhibitorilor selectivi de COX-2 la pacienții vârstnici semnificativ mai des decât utilizarea altor AINS duce la dezvoltarea accidentului vascular cerebral.

Efectele negative ale AINS asupra funcției renale

Nefrotoxicitatea este una dintre cele mai frecvente SAL care apar odată cu utilizarea AINS, în timp ce în Statele Unite în fiecare an 2,5 milioane de persoane suferă de insuficiență renală în timpul tratamentului cu medicamente din acest grup.
Efectul toxic al AINS asupra rinichilor se poate manifesta sub formă de azotemie prerenală, hipoaldosteronism de hiporenină, retenție de sodiu în organism, hipertensiune arterială, nefrită interstițială acută și sindrom nefrotic. Principala cauză a disfuncției renale este efectul AINS asupra sintezei unui număr de PG. Una dintre principalele funcții renale care reglează PG este PGE2, care, interacționând cu receptorul EP1, inhibă reabsorbția Na + și a apei din canalul colector, adică are un efect natriuretic. S-a stabilit că receptorul EP3 este implicat în întârzierea absorbției apei și a clorurii de sodiu în rinichi, iar EP4 reglează hemodinamica în glomeruli. Trebuie remarcat faptul că prostaciclina dilată arteriolele renale, în timp ce tromboxanul A2, dimpotrivă, are un efect vasoconstrictor pronunțat asupra capilarelor glomerulare, ceea ce duce la o scădere a ratei de filtrare glomerulară. Astfel, scăderea producției de PGE2 și prostaciclină cauzată de utilizarea AINS este însoțită de o scădere a fluxului sanguin către rinichi, ducând la retenția de sodiu și apă.
O serie de studii au descoperit că atât AINS selective, cât și neselective pot provoca disfuncție renală acută, în plus, utilizarea AINS neselective este considerată unul dintre motivele dezvoltării insuficienței renale cronice (CRF). Rezultatele a 2 studii epidemiologice indică faptul că RR al insuficienței renale cronice în timpul tratamentului cu AINS variază de la 2 la 8.
Într-un studiu retrospectiv pe scară largă efectuat în Statele Unite, cu participarea a peste 350 de mii de pacienți, a fost studiat efectul diferitelor AINS asupra dezvoltării disfuncției renale acute (determinată de o creștere a nivelurilor de creatinină cu peste 50%). . S-a constatat că utilizarea AINS a fost însoțită de un risc crescut de disfuncție renală acută (RR ajustat 1,82; IC 95%: 1,68-1,98) comparativ cu neutilizarea medicamentelor din acest grup. Riscul de afectare a rinichilor a variat semnificativ cu AINS, toxicitatea medicamentului crescând cu scăderea selectivității COX-2. De exemplu, rofecoxib (RR 0,95), celecoxib (RR 0,96) și meloxicam (RR 1,13) nu au avut efect efect negativ asupra funcției renale, în timp ce indometacina (RR 1,94), ketorolac (RR 2, 07), ibuprofen (RR 2,25) și dozele mari de ASA (RR 3,64) au crescut semnificativ riscul de insuficiență renală. Astfel, acest studiu a demonstrat absența efectului inhibitorilor selectivi de COX-2 asupra dezvoltării disfuncției renale acute.
În acest sens, pacienții cu risc crescut de afectare a funcției renale ar trebui să evite prescrierea atât a AINS neselective în doze mari, cât și a inhibitorilor superselectivi ai COX-2, care pot provoca și funcția renală afectată.

Concluzie

În prezent, un medic are un număr mare de AINS diferite în arsenalul său, care diferă atât în ceea ce privește eficacitatea, cât și în spectrul NLR. Vorbind despre siguranța AINS, ar trebui subliniat faptul că selectivitatea medicamentului în raport cu izoformele COX determină în mare măsură din ce organe și sisteme apar ADR-urile. De exemplu, AINS neselective au efecte gastrotoxice și pot afecta funcția rinichilor, dimpotrivă, inhibitorii COX-2 foarte moderni foarte selectivi (în principal coxibii) cauzează mai des complicații trombotice - atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale. Cum poate un medic să aleagă cel mai bun medicament dintre atâtea AINS? Cum să găsim un echilibru între eficiență și siguranță? Datele din numeroase studii clinice și meta-analize arată că AINS cu un indice mediu de selectivitate pentru COX-2 (de exemplu, meloxicam) sunt în mare parte lipsite de ADR-uri inerente atât medicamentelor neselective, cât și medicamentelor superselective.

Literatură

1. Conaghan P.G. Un deceniu turbulent pentru AINS: actualizare asupra conceptelor actuale de clasificare, epidemiologie, eficacitate comparativă și toxicitate // Rheumatology international. 2011. Vol. 32 (6). P. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Un scurt curs în istoria AINS // Reumatologie științifică și practică. 2012. Nr. 52 (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eicosanoide și inflamație // Reumatologie modernă. 2016. Nr. 10 (4). S. 73-86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandine și inflamație // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31 (5). P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. și colab. Studiu sistematic al expresiei constitutive a ciclooxigenazei-2: rolul căilor transcripționale NF-κB și NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113 (2). P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, o clasă de antiinflamatoare nesteroidiene și dincolo de // IUBMB Life. 2014. Vol. 66 (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Efectul meloxicamului selectiv COX-2 asupra riscurilor miocardice, vasculare și renale: o revizuire sistematică // Inflammofarmacologie. 2015. Vol. 23. P. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. și alte orientări clinice „Utilizarea rațională a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în practica clinică” // Reumatologie modernă. 2015. Nr. 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandine, AINS și protecție a mucoasei gastrice: de ce nu se digeră stomacul? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Incidența comparativă a sângerărilor gastrointestinale superioare asociate cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene individuale // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94 (1). P. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risc de complicații gastro-intestinale superioare în rândul utilizatorilor de AINS tradiționale și COXIB din populația generală // Gastroenterologie. 2007. Vol. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. și colab. Metaanaliza rețelei comparând relativ inhibitorii selectivi ai COX-2 față de coxibi pentru prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS // Medicină (Baltimore). 2015. Vol. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și toxicitate hepatică: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate la pacienții cu artrită // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. și colab. Studiu de cohortă a hepatotoxicității asociate cu nimesulida și alte antiinflamatoare nesteroidiene // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Tulburări hepatice la pacienții tratați cu inhibitori selectivi COX-2 sau AINS neselectivi: o analiză caz / noncaz a rapoartelor spontane // Clin Ther. 2006. Vol. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Care este riscul real de afectare a ficatului? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. și colab. Risc de leziuni hepatice acute și grave asociate nimesulidei și altor AINS: date din studiul cazului-control al leziunilor hepatice induse de medicamente în Italia // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82 (1). P. 238–248.
18. Recomandări pentru utilizarea medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene selective și nonselective: o carte albă a Colegiului American de Reumatologie // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. și colab. Infarctul miocardic și antiinflamatoarele nesteroidiene individuale meta-analiză a studiilor observaționale // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22 (6). P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. și colab. Efectele vasculare și gastro-intestinale superioare ale antiinflamatoarelor nesteroidiene: meta-analize ale datelor individuale ale participanților din studiile randomizate // Lancet. 2013. Vol. 382 (9894). P. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. și colab. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și risc de insuficiență cardiacă în patru țări europene: studiu de caz-control imbricat // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. și colab. Riscul de AVC și AINS: o revizuire sistematică a studiilor observaționale // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. și colab. Selectivitatea ciclooxigenazei antiinflamatoarelor nesteroidiene și riscul de accident vascular cerebral // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: efecte asupra funcției rinichilor // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31 (7). P. 588-598.
25. Fisenko V. Diferite izoforme de ciclooxigenază, prostaglandine și activitate renală // Doctor. 2008. Nr. 12. S. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. și colab. Efectul inhibiției ciclooxigenazei-2 asupra funcției renale la persoanele în vârstă care primesc o dietă săracă în săruri. Un studiu randomizat, controlat // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1-9.
27. Griffin MR, Yared A., Ray W.A. Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene și insuficiență renală acută la persoanele în vârstă // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151 (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. și colab. Efectele renale ale inhibiției selective a ciclooxigenazei 2 la subiecții normotensivi săraci // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Riscul de insuficiență renală asociat cu utilizarea acetaminofenului, aspirinei și antiinflamatoarelor nesteroidiene // N Engl J Med. 1994. Vol. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul apariției bolilor renale cronice // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115 (3). P. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene selective și neselective și riscul de leziuni renale acute // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18 (10). P. 923-931.

a) sunt mediatori inflamatori: se acumulează în focarul inflamației și provoacă vasodilatație locală, edem, exsudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E2 și PG-I2);

b) sensibilizați receptorii la mediatori ai durerii (histamină, bradikinină) și influențe mecanice, scăzând pragul de sensibilitate;

Fig. 1. „Cascadă” a produselor metabolice ale acidului arahidonic și efectele lor principale.

Notă: * - LT-C 4, D 4, E 4 sunt principalele componente biologice ale substanței cu reacție lentă a anafilaxiei MRS-A (SRS-A).