Receptorii colinergici sunt molecule celulare care răspund la neurotransmițătorul acetilcolină. Receptorii colinergici sunt glicoproteine în natură și constau din mai multe subunități. Majoritatea celulelor receptorilor colinergici sunt silențioase (redundante): în mușchii scheletici numărul de receptori redundanți variază de la 40 la 99%, iar în celulele musculare netede de la 90 la 99%.
În 1914, Sir Henry Dale a stabilit că există 2 tipuri de receptori colinergici în țesuturi. Receptori care au fost stimulați de muscarină ( otravă de agaric muscă Amanita muscaria) se numesc muscarinici (receptori M-colinergici). Receptorii care au fost stimulați de nicotină (otrava tutunului Nicotiana tabacum) se numesc nicotinici (receptori H-colinergici).
Receptorii colinergici nicotinici. Sunt proteine pentamerice, adică. constau din 5 subunități și aparțin familiei de receptori membranari asociați canalelor ionice.Subunitatea receptorului conține un situs activ pentru legarea acetilcolinei și mecanismele de trecere care deschid și închid canalul ionic. Subunitățile , , și formează propriul canal ionic în membrană, care permite trecerea ionilor de sodiu. Receptorul include întotdeauna 2 subunități α și subunități proteice cu 3 canale. Folosind metoda clonării moleculare, s-a constatat că există 2 centri activi ai receptorilor H-colinergici (prin urmare, activarea receptorului are loc numai după ce 2 molecule de acetilcolină se leagă de el):
Receptorii H H -colinergici sunt localizați în membranele neuronilor și constau din 2 și 3 subunități.
H M -receptorii colinergici – localizați în mușchii scheletici, constau din 2-subunități și complexul de canale ,,.
Receptorii colinergici muscarinici. Ei aparțin familiei de receptori membranari cuplați cu proteina G. Folosind metoda clonării moleculare, s-a constatat că există 5 tipuri de receptori M-colinergici, care pot fi combinați în 2 grupe:
Familia de receptori colinergici M 1, M 3, M 5 este asociată cu proteina G q și transmite un semnal către fosfolipaza C, care hidrolizează fosfatidilinozitol bifosfat (PIP 2) la inozitol trifosfat (IP 3) și diacilglicerol (DAG). Ulterior, IP 3 asigură mobilizarea ionilor de calciu din depozitele intracelulare și activarea enzimelor dependente de calciu, iar DAG activează protein kinaza C, care fosforilează o serie de proteine intracelulare, modificându-le activitatea.
Familia receptorilor M 2 și M 4 este asociată cu proteinele Gi, care reduc activitatea adenilat-ciclazei, iar prin subunitățile , aceste proteine activează canalele K + și blochează funcționarea canalelor Ca 2+ în celulă.
Caracteristicile detaliate ale receptorilor colinergici, precum și efectele specifice ale activării lor sunt prezentate în Tabelul 2.
Principalele etape ale transmiterii colinergice și corectarea lor farmacologică
1. Sinteza si depunerea mediatorului. Acetilcolina este sintetizată în terminalele presinaptice din acetil-CoA și colină. Citoplasma terminalului presinaptic conține un număr mare de mitocondrii, aici acetil-CoA este sintetizat prin decarboxilarea oxidativă a α-cetoacizilor. Colina intră în celulă din exterior datorită unui transportor transmembranar special. Transportul colinei în neuron este asociat cu transferul ionilor de sodiu și poate fi blocat de hemicolină.
Tabelul 2. Caracteristici comparative ale receptorilor colinergici celulari.
|
Agonist |
Antagonist |
Localizare |
Funcţie |
Mecanism |
|
|
d-tubocurarina -bungarotoxină |
Mușchii scheletici |
Depolarizarea plăcii terminale, contracția musculară |
Deschiderea canalului Na+ |
||
|
Epibatidină |
Trimetafan |
Vegetativ Medula suprarenală carotida glomeruli |
Depolarizarea și excitarea neuronului postganglionar Secreția de adrenalină și norepinefrină Stimularea reflexă a centrului respirator |
Deschiderea canalelor Na+, K+ și Ca2+ |
|
|
Muscarine Oxotremorină |
Pirenzepină |
Ganglionii autonomi (presinaptic) |
Depolarizare, secreție crescută de transmițător (potențial postsinaptic târziu) Controlul funcțiilor mentale și motorii, al proceselor cognitive. |
Activarea fosfolipazei C prin proteina G q și sinteza IP 3 (ieșirea Ca 2+ din depozit), DAG (activarea canalelor Ca 2+, protein kinaza C). |
|
|
Muscarine Metacolină |
Metoctramină Tripitramină |
Pistoale autopropulsate: reducerea automatismului; UAV: conductivitate scăzută; Miocard de lucru: scădere ușoară a contractilității. |
Prin unitatea a proteinei Gi, inhibarea adenilat-ciclazei (cAMP). Prin -unități ale proteinei Gi, activarea canalelor K + și blocarea canalelor Ca 2+ de tip L. |
||
|
Betanecol |
Darifenacin |
Mușchi neted Endoteliul vascular (extrasinaptic) |
Contracție, tonus Secreție crescută FĂRĂ secreție și dilatare vasculară |
Similar cu M 1 |
|
|
Alveole |
Similar cu M 2 |
||||
|
Glandele salivare Irisul ochiului Monocite |
Similar cu M 1 |
Notă:-bungarotoxină – otravă a viperei taiwaneze Bungaris multicintusși cobra Naja naja.
PTMA – feniltrimetilamoniu
DMPP – dimetilfenilpiperazina
HHSDP – hexahidrozildifenol
AVN - nodul atrioventricular
SAU – nodul sinoauricular
Sinteza acetilcolinei este realizată de o enzimă specială, colin acetiltransferaza, prin acetilarea colinei. Acetilcolina rezultată intră în vezicule printr-un antiportor transportor în schimbul unui proton. Acest transportor poate fi blocat de vexamicol. De obicei, fiecare veziculă conține de la 1.000 la 50.000 de molecule de acetilcolină, iar numărul total de vezicule în terminalul presinaptic ajunge la 300.000.
2. Eliberarea mediatorului.În timpul fazei de repaus, cuante unice ale transmițătorului sunt eliberate prin membrana presinaptică (conținutul unei vezicule este turnat). O moleculă de acetilcolină poate provoca o modificare a potențialului membranei cu doar 0,0003 mV, iar cantitatea conținută în 1 veziculă - cu 0,3-3,0 mV. Astfel de schimbări în miniatură nu provoacă dezvoltarea unui răspuns biologic, ci mențin reactivitatea fiziologică și tonusul țesutului țintă.
Activarea sinapselor are loc în momentul în care un potențial de acțiune ajunge la membrana presinaptică. Sub influența potențialului, membrana se depolarizează și aceasta determină deschiderea mecanismului de poartă a canalelor lente de calciu. Prin aceste canale, ionii de Ca 2+ intră în terminalul presinaptic și interacționează cu o proteină specială din membrana veziculelor - sinaptobrevin (VAMP). Synaptobrevin intră într-o stare activată și începe să acționeze ca un fel de „cârlig” sau ancoră. Cu această ancoră, veziculele sunt fixate de membrana presinaptică în acele locuri în care se află proteine speciale – SNAP-25 și sintaxina-1. Ulterior, aceste proteine inițiază fuziunea membranei veziculului cu membrana axonală și împing transmițătorul în fanta sinaptică ca un piston de pompă. Când un potențial de acțiune trece prin membrana presinaptică, se golesc simultan 2.000-3.000 de vezicule.
Schema 4. Transmiterea semnalului la sinapsa colinergică. CHAT – colin acetiltransferaza, B 1 - tiamina,Ach– acetilcolina, M 1 -Xr - M 1 -receptori colinergici, AChE – acetilcolinesteraza, FlS – fosfolipaza C,P.I.P. 2 - fosfatidilinozitol bifosfat,IP 3 - inozitol trifosfat,DAG- diacilglicerol,PkC– protein kinaza C, B – proteină enzimatică, B-PO 4 – forma fosforilata a proteinei enzimatice.
Procesul de eliberare a mediatorului poate fi perturbat sub influența toxinei botulinice (toxina bacteriană Clostridium botulinum). Toxina botulinică determină proteoliza proteinelor implicate în eliberarea mediatorului (SNAP-25, sintaxină, sinaptobrevin).-latrotoxina - veninul păianjenului văduvă neagră se leagă de proteina SNAP-25 (neurexină) și provoacă exocitoză masivă spontană a acetilcolina.
3. Dezvoltarea unui răspuns biologic.În fanta sinaptică, prin difuzie, acetilcolina pătrunde în membrana postsinaptică, unde activează receptorii colinergici. Când interacționează cu receptorii H-colinergici, canalele de sodiu se deschid și se generează un potențial de acțiune pe membrana postsinaptică.
Dacă acetilcolina activează receptorii M-colinergici, semnalul este transmis prin sistemul de proteine G către canalele ionice fosfolipazei C, K + și Ca 2+ și toate acestea duc în cele din urmă la o modificare a polarizării membranei și fosforilării proteinelor intracelulare.
Pe lângă membrana postsinaptică, acetilcolina poate acționa asupra receptorilor colinergici ai membranei presinaptice (M 1 și M 2). Când acetilcolina activează receptorul presinaptic M1, eliberarea transmițătorului crește (feedback pozitiv). Rolul receptorilor M2-colinergici pe membrana presinapetică nu este suficient de clar; se crede că aceștia pot inhiba secreția transmițătorului.
Dezvoltarea unui răspuns biologic poate fi cauzată de administrarea de medicamente care stimulează receptorii colinergici sau prevenită prin introducerea de medicamente care blochează acești receptori. Puteți influența dezvoltarea efectului fără a afecta receptorii, ci acționând numai asupra mecanismelor post-receptoare:
Toxina pertussis poate activa proteina Gi și poate reduce activitatea adenilat-ciclazei prin afectarea receptorului M-colinergic;
Toxina Vibrio cholerae poate activa proteina G s și crește activitatea adenilat-ciclazei;
Diterpen forskolin din plantă Coleus forskohlii este capabil să activeze direct adenilat ciclaza, ocolind receptorii și proteinele G.
4. Sfârșitul acțiunii mediatorului. Durata de viață a acetilcolinei în fanta sinaptică este de numai 1 mS, după care este supusă hidrolizei în colină și restul de acid acetic. Acidul acetic este rapid utilizat în ciclul Krebs. Colina este de 1.000-10.000 de ori mai puțin activă decât acetilcolina, 50% din moleculele sale sunt recaptate în axon pentru resinteza acetilcolinei, restul moleculelor sunt incluse în fosfolipide.
Hidroliza acetilcolinei este efectuată de o enzimă specială - colinesteraza. În prezent, 2 dintre izoformele sale sunt cunoscute:
Acetilcolinesteraza (AChE) sau colinesteraza adevărată - efectuează hidroliza foarte specifică a acetilcolinei și este localizată pe membrana postsinaptică a sinapselor colinergice.
Butirilcolinesteraza (ButChE) sau pseudocolinesteraza - efectuează hidroliza cu specificitate scăzută a esterilor. Localizat în plasma sanguină și spațiul perisinaptic.
Caracteristicile comparative ale acestor enzime sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Caracteristici comparative ale colinesterazelor.
|
Parametru |
Acetilcolinesteraza |
Butirilcolinesteraza |
|
Sursă Răspândirea |
Neuroni colinergici Toți neuronii colinergici, globulele roșii, substanța cenușie a creierului |
Hepatocite Plasmă, ficat, intestin, substanță albă |
|
Substraturi de hidroliză Acetilcolina Metacolină Butirilcolina |
Foarte rapid Nu se hidrolizează |
Încet Nu se hidrolizează Încet |
|
Antagonişti |
Mai sensibil la fizostigmină |
Mai sensibil la FOS |
|
Sfârșitul acțiunii acetilcolinei |
Hidroliza esterilor alimentari |
sisteme colinoreactive,) structuri biochimice ale celulelor care interacționează cu acetilcolina și transformă energia acestei interacțiuni în energia unui efect specific (impuls nervos, contracție musculară). M-colinoreceptori- X., excitat de muscarină: situat în membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor parasimpatice postganglionare, precum și în sistemul nervos central. N-colinoreceptori- X., excitat de mici doze de nicotină; situat în membrana postsinaptică a celulelor ganglionare la terminațiile tuturor fibrelor preganglionare, în sinapsele neuromusculare etc.
1. Mică enciclopedie medicală. - M.: Enciclopedie medicală. 1991-96 2. Primul ajutor. - M.: Marea Enciclopedie Rusă. 1994 3. Dicţionar enciclopedic de termeni medicali. - M.: Enciclopedia Sovietică. - 1982-1984.
Vedeți ce sunt „receptorii colinergici” în alte dicționare:
Receptorii colinergici- – structuri biochimice ale celulelor care interacționează cu acetilcolina, transformând energia unei astfel de interacțiuni în energia unui impuls nervos de contracție musculară; distinge între receptorii colinergici M, excitați de muscarină, și receptorii colinergici H,... ... Glosar de termeni privind fiziologia animalelor de fermă
- (colina + receptori; sinonim: sisteme colinergice, sisteme colinoreactive, structuri colinoreactive) structuri biochimice ale celulelor care interacționează cu acetilcolina și transformă energia acestei interacțiuni în energia unui... ... Dicționar medical mare
X., excitat de muscarină; situat în membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor parasimpatice postganglionare, precum și în c. n. Cu … Dicționar medical mare
X., excitat de doze mici de nicotină; situat in membrana postsinaptica a celulelor ganglionare la terminatiile tuturor fibrelor preganglionare, in sinapsele neuromusculare etc.... Dicționar medical mare
Sinapse în care transmiterea excitației se realizează prin acetilcolină. Cuprins 1 Biochimie 2 Tipuri de receptori colinergici ... Wikipedia
- (cholino [Receptori] + engleză pentru a bloca, întârzie; sinonime: blocante anticolinergice, anticolinergice) medicamente care elimină efectele acetilcolinei și substanțe cu efect colinomimetic datorită blocării receptorilor colinergici. ÎN… … Enciclopedie medicală
Solicitarea pentru „Anticolinergic” este redirecționată aici. Este nevoie de un articol separat pe această temă... Wikipedia
Acetilcolină Receptori colinergici (receptori de acetilcolină) receptori transmembranari, al căror ligand este acetilcolina ... Wikipedia - (receptori colinergici, sau colinergici), lec. în VA, conform farmacologic Sunteți aproape de neurotransmițătorul acetilcolină, adică interacționând cu receptorii colinergici și provocând excitație colinergică. terminații ale fibrelor nervoase. Din cauza... ... Enciclopedie chimică
Receptorii colinergici sunt molecule celulare care răspund la neurotransmițătorul acetilcolină. Receptorii colinergici sunt glicoproteine în natură și constau din mai multe subunități. Majoritatea celulelor receptorilor colinergici sunt silențioase (redundante): în mușchii scheletici numărul de receptori redundanți variază de la 40 la 99%, iar în celulele musculare netede de la 90 la 99%.
În 1914, Sir Henry Dale a stabilit că există 2 tipuri de receptori colinergici în țesuturi. Receptori care au fost stimulați de muscarină ( otravă de agaric muscă Amanita muscaria) se numesc muscarinici (receptori M-colinergici). Receptorii care au fost stimulați de nicotină (otrava tutunului Nicotiana tabacum) se numesc nicotinici (receptori H-colinergici).
Receptorii colinergici nicotinici. Sunt proteine pentamerice, adică. constau din 5 subunități și aparțin familiei de receptori membranari asociați canalelor ionice.Subunitatea receptorului conține un situs activ pentru legarea acetilcolinei și mecanismele de trecere care deschid și închid canalul ionic. Subunitățile , , și formează propriul canal ionic în membrană, care permite trecerea ionilor de sodiu. Receptorul include întotdeauna 2 subunități α și subunități proteice cu 3 canale. Folosind metoda clonării moleculare, s-a constatat că există 2 centri activi ai receptorilor H-colinergici (prin urmare, activarea receptorului are loc numai după ce 2 molecule de acetilcolină se leagă de el):
Receptorii H H -colinergici sunt localizați în membranele neuronilor și constau din 2 și 3 subunități.
H M -receptorii colinergici – localizați în mușchii scheletici, constau din 2-subunități și complexul de canale ,,.
Receptorii colinergici muscarinici. Ei aparțin familiei de receptori membranari cuplați cu proteina G. Folosind metoda clonării moleculare, s-a constatat că există 5 tipuri de receptori M-colinergici, care pot fi combinați în 2 grupe:
Familia de receptori colinergici M 1, M 3, M 5 este asociată cu proteina G q și transmite un semnal către fosfolipaza C, care hidrolizează fosfatidilinozitol bifosfat (PIP 2) la inozitol trifosfat (IP 3) și diacilglicerol (DAG). Ulterior, IP 3 asigură mobilizarea ionilor de calciu din depozitele intracelulare și activarea enzimelor dependente de calciu, iar DAG activează protein kinaza C, care fosforilează o serie de proteine intracelulare, modificându-le activitatea.
Familia receptorilor M 2 și M 4 este asociată cu proteinele Gi, care reduc activitatea adenilat-ciclazei, iar prin subunitățile , aceste proteine activează canalele K + și blochează funcționarea canalelor Ca 2+ în celulă.
Caracteristicile detaliate ale receptorilor colinergici, precum și efectele specifice ale activării lor sunt prezentate în Tabelul 2.
Principalele etape ale transmiterii colinergice și corectarea lor farmacologică
1. Sinteza si depunerea mediatorului. Acetilcolina este sintetizată în terminalele presinaptice din acetil-CoA și colină. Citoplasma terminalului presinaptic conține un număr mare de mitocondrii, aici acetil-CoA este sintetizat prin decarboxilarea oxidativă a α-cetoacizilor. Colina intră în celulă din exterior datorită unui transportor transmembranar special. Transportul colinei în neuron este asociat cu transferul ionilor de sodiu și poate fi blocat de hemicolină.
Tabelul 2. Caracteristici comparative ale receptorilor colinergici celulari.
|
Agonist |
Antagonist |
Localizare |
Funcţie |
Mecanism |
|
|
d-tubocurarina -bungarotoxină |
Mușchii scheletici |
Depolarizarea plăcii terminale, contracția musculară |
Deschiderea canalului Na+ |
||
|
Epibatidină |
Trimetafan |
Vegetativ Medula suprarenală carotida glomeruli |
Depolarizarea și excitarea neuronului postganglionar Secreția de adrenalină și norepinefrină Stimularea reflexă a centrului respirator |
Deschiderea canalelor Na+, K+ și Ca2+ |
|
|
Muscarine Oxotremorină |
Pirenzepină |
Ganglionii autonomi (presinaptic) |
Depolarizare, secreție crescută de transmițător (potențial postsinaptic târziu) Controlul funcțiilor mentale și motorii, al proceselor cognitive. |
Activarea fosfolipazei C prin proteina G q și sinteza IP 3 (ieșirea Ca 2+ din depozit), DAG (activarea canalelor Ca 2+, protein kinaza C). |
|
|
Muscarine Metacolină |
Metoctramină Tripitramină |
Pistoale autopropulsate: reducerea automatismului; UAV: conductivitate scăzută; Miocard de lucru: scădere ușoară a contractilității. |
Prin unitatea a proteinei Gi, inhibarea adenilat-ciclazei (cAMP). Prin -unități ale proteinei Gi, activarea canalelor K + și blocarea canalelor Ca 2+ de tip L. |
||
|
Betanecol |
Darifenacin |
Mușchi neted Endoteliul vascular (extrasinaptic) |
Contracție, tonus Secreție crescută FĂRĂ secreție și dilatare vasculară |
Similar cu M 1 |
|
|
Alveole |
Similar cu M 2 |
||||
|
Glandele salivare Irisul ochiului Monocite |
Similar cu M 1 |
Notă:-bungarotoxină – otravă a viperei taiwaneze Bungaris multicintusși cobra Naja naja.
PTMA – feniltrimetilamoniu
DMPP – dimetilfenilpiperazina
HHSDP – hexahidrozildifenol
AVN - nodul atrioventricular
SAU – nodul sinoauricular
Sinteza acetilcolinei este realizată de o enzimă specială, colin acetiltransferaza, prin acetilarea colinei. Acetilcolina rezultată intră în vezicule printr-un antiportor transportor în schimbul unui proton. Acest transportor poate fi blocat de vexamicol. De obicei, fiecare veziculă conține de la 1.000 la 50.000 de molecule de acetilcolină, iar numărul total de vezicule în terminalul presinaptic ajunge la 300.000.
2. Eliberarea mediatorului.În timpul fazei de repaus, cuante unice ale transmițătorului sunt eliberate prin membrana presinaptică (conținutul unei vezicule este turnat). O moleculă de acetilcolină poate provoca o modificare a potențialului membranei cu doar 0,0003 mV, iar cantitatea conținută în 1 veziculă - cu 0,3-3,0 mV. Astfel de schimbări în miniatură nu provoacă dezvoltarea unui răspuns biologic, ci mențin reactivitatea fiziologică și tonusul țesutului țintă.
Activarea sinapselor are loc în momentul în care un potențial de acțiune ajunge la membrana presinaptică. Sub influența potențialului, membrana se depolarizează și aceasta determină deschiderea mecanismului de poartă a canalelor lente de calciu. Prin aceste canale, ionii de Ca 2+ intră în terminalul presinaptic și interacționează cu o proteină specială din membrana veziculelor - sinaptobrevin (VAMP). Synaptobrevin intră într-o stare activată și începe să acționeze ca un fel de „cârlig” sau ancoră. Cu această ancoră, veziculele sunt fixate de membrana presinaptică în acele locuri în care se află proteine speciale – SNAP-25 și sintaxina-1. Ulterior, aceste proteine inițiază fuziunea membranei veziculului cu membrana axonală și împing transmițătorul în fanta sinaptică ca un piston de pompă. Când un potențial de acțiune trece prin membrana presinaptică, se golesc simultan 2.000-3.000 de vezicule.
Schema 4. Transmiterea semnalului la sinapsa colinergică. CHAT – colin acetiltransferaza, B 1 - tiamina,Ach– acetilcolina, M 1 -Xr - M 1 -receptori colinergici, AChE – acetilcolinesteraza, FlS – fosfolipaza C,P.I.P. 2 - fosfatidilinozitol bifosfat,IP 3 - inozitol trifosfat,DAG- diacilglicerol,PkC– protein kinaza C, B – proteină enzimatică, B-PO 4 – forma fosforilata a proteinei enzimatice.
Procesul de eliberare a mediatorului poate fi perturbat sub influența toxinei botulinice (toxina bacteriană Clostridium botulinum). Toxina botulinică determină proteoliza proteinelor implicate în eliberarea mediatorului (SNAP-25, sintaxină, sinaptobrevin).-latrotoxina - veninul păianjenului văduvă neagră se leagă de proteina SNAP-25 (neurexină) și provoacă exocitoză masivă spontană a acetilcolina.
3. Dezvoltarea unui răspuns biologic.În fanta sinaptică, prin difuzie, acetilcolina pătrunde în membrana postsinaptică, unde activează receptorii colinergici. Când interacționează cu receptorii H-colinergici, canalele de sodiu se deschid și se generează un potențial de acțiune pe membrana postsinaptică.
Dacă acetilcolina activează receptorii M-colinergici, semnalul este transmis prin sistemul de proteine G către canalele ionice fosfolipazei C, K + și Ca 2+ și toate acestea duc în cele din urmă la o modificare a polarizării membranei și fosforilării proteinelor intracelulare.
Pe lângă membrana postsinaptică, acetilcolina poate acționa asupra receptorilor colinergici ai membranei presinaptice (M 1 și M 2). Când acetilcolina activează receptorul presinaptic M1, eliberarea transmițătorului crește (feedback pozitiv). Rolul receptorilor M2-colinergici pe membrana presinapetică nu este suficient de clar; se crede că aceștia pot inhiba secreția transmițătorului.
Dezvoltarea unui răspuns biologic poate fi cauzată de administrarea de medicamente care stimulează receptorii colinergici sau prevenită prin introducerea de medicamente care blochează acești receptori. Puteți influența dezvoltarea efectului fără a afecta receptorii, ci acționând numai asupra mecanismelor post-receptoare:
Toxina pertussis poate activa proteina Gi și poate reduce activitatea adenilat-ciclazei prin afectarea receptorului M-colinergic;
Toxina Vibrio cholerae poate activa proteina G s și crește activitatea adenilat-ciclazei;
Diterpen forskolin din plantă Coleus forskohlii este capabil să activeze direct adenilat ciclaza, ocolind receptorii și proteinele G.
4. Sfârșitul acțiunii mediatorului. Durata de viață a acetilcolinei în fanta sinaptică este de numai 1 mS, după care este supusă hidrolizei în colină și restul de acid acetic. Acidul acetic este rapid utilizat în ciclul Krebs. Colina este de 1.000-10.000 de ori mai puțin activă decât acetilcolina, 50% din moleculele sale sunt recaptate în axon pentru resinteza acetilcolinei, restul moleculelor sunt incluse în fosfolipide.
Hidroliza acetilcolinei este efectuată de o enzimă specială - colinesteraza. În prezent, 2 dintre izoformele sale sunt cunoscute:
Acetilcolinesteraza (AChE) sau colinesteraza adevărată - efectuează hidroliza foarte specifică a acetilcolinei și este localizată pe membrana postsinaptică a sinapselor colinergice.
Butirilcolinesteraza (ButChE) sau pseudocolinesteraza - efectuează hidroliza cu specificitate scăzută a esterilor. Localizat în plasma sanguină și spațiul perisinaptic.
Caracteristicile comparative ale acestor enzime sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Caracteristici comparative ale colinesterazelor.
|
Parametru |
Acetilcolinesteraza |
Butirilcolinesteraza |
|
Sursă Răspândirea |
Neuroni colinergici Toți neuronii colinergici, globulele roșii, substanța cenușie a creierului |
Hepatocite Plasmă, ficat, intestin, substanță albă |
|
Substraturi de hidroliză Acetilcolina Metacolină Butirilcolina |
Foarte rapid Nu se hidrolizează |
Încet Nu se hidrolizează Încet |
|
Antagonişti |
Mai sensibil la fizostigmină |
Mai sensibil la FOS |
|
Sfârșitul acțiunii acetilcolinei |
Hidroliza esterilor alimentari |
M 1,2,3 - receptori colinergici (postsinaptici)
· Mușchii netezi ai intestinului, vezicii urinare, ureterului, căilor biliare, uterului, bronhiilor.
· Glande digestive, bronșice, lacrimale, sudoripare.
· Irisul și mușchii ciliari ai ochiului.
· Inima.
Receptori H-colinergici (postsinaptici)
· Mușchii scheletici.
· Ganglionii autonomi ai sistemului nervos simpatic și parasimpatic, glomerul carotidian, medula suprarenală.
Clasificarea medicamentelor care acționează în domeniul sistemelor colinoreactive
eu. Colinomimetice– medicamente care stimulează receptorii M- și N-colinergici, sensibili la mediatorul acetilcolină.
Clasificarea colinomimeticelor:
Toate colinomimeticele sunt împărțite în DreptȘi indirect.
Colinomimetice directe:
1. M-, N-colinomimetice: acetilcolina, carbacolină (practic nu se utilizează în medicină).
2. M-colimetice: clorhidrat de pilocarpină, aceclidină.
3. N-colinomimetice: nicotină, cititonă, clorhidrat lobelin.
Colinomimetice indirecte (agenți anticolinesterazici):
Preparate: salicilat de fizostigmină, bromhidrat de galantamina, proserina, armin.
M-HM – cauzează efecte locale (atunci când se aplică local) sau generale ale stimulării M-ChR.
Pilocarpină - un alcaloid găsit în frunzele de jaborandi (Folia Pilocarpus Jaborandi). În forma sa pură este un lichid gros, asemănător mierii, incolor, nevolatil, cu gust amar, puțin solubil în apă și ușor solubil în alcool, eter și cloroform.
Mecanismul de acțiune se datorează stimulării M-ChR periferice, care determină contracția mușchiului circular al irisului și a mușchiului ciliar, însoțită de constricția pupilei și deschiderea unghiului camerei anterioare a ochiului, îmbunătățind scurgerea lichidului intraocular. Ceea ce determină în general o scădere a presiunii intraoculare și îmbunătățește procesele trofice în țesuturile oculare.
Aceclidină– pulbere cristalină albă. Usor solubil in apa. Soluțiile apoase (pH 4,5 - 5,5) se sterilizează la +1OO◦C timp de 30 minute. Este o bază terțiară, care îi permite să pătrundă în barierele histohematice, inclusiv în bariera hemato-encefalică.
Mecanism de acțiune: are un efect de stimulare direct asupra M-ChR și provoacă toate efectele asociate cu stimularea acestor receptori. Efectul asupra ochiului este același cu cel al pilocarpinei (scăderea presiunii intraoculare, constricția pupilei - mioză, spasm de acomodare, vederea este setat la un punct apropiat).
N-HM – o caracteristică a agenților care excită N-ChR este prezența azotului cationic (cuaternar, secundar sau terțiar) și a unui dipol electric. De regulă, cele mai mari valori ale momentului dipolului se corelează direct cu activitatea CM. În acest caz, orientarea dipolului este optimă dacă este similară cu poziția relativă a carbonului carbonil și a atomului de azot din molecula de ACh. Un medicament tipic ganglionar care stimulează H-ChR în doze mici este nicotina. Dozele mari de nicotină inhibă H-ChR. Nicotina nu este folosită în medicina practică; ea servește ca standard în studiul noilor compuși care activează H-ChR.
Nicotină– dintre alcaloizii lichizi continuti in frunzele de tutun cu efect imediat asupra sistemului nervos central (in 7 secunde de la inhalare). Nicotina are un efect în două faze asupra H-ChR a ganglionilor și a sistemului nervos central, mai întâi stimulând (datorită unui efect colinomimetic direct), iar cu doze crescânde, paralizându-le (ca urmare a antagonismului cu ACh). În doze mici, nicotina determină excitarea DC și, în consecință, o creștere a frecvenței și adâncimii respirației, stimulează eliberarea de adrenalină de către glandele suprarenale, facilitează transmiterea neuromusculară, excită sistemul nervos central, reduce ritmul cardiac, crește tensiunea arterială și stimulează motilitatea gastrointestinală. În doze mari, efectele nicotinei sunt opuse: poate provoca greață, vărsături, convulsii, aritmii și colaps.
Moartea prin intoxicație cu nicotină are loc ca urmare a inhibării DC. Odată cu utilizarea repetată a nicotinei, apar rapid dependența și dependența, ceea ce se datorează stimulării H-ChR presinaptice și stimulării eliberării de dopamină în sistemul nervos central.
Mecanism de acțiune: canalele ionice se deschid, rezultând difuzia Na + /Ca 2+ în celulă, ceea ce determină depolarizarea celulelor nervoase sau musculare.
Datorită utilizării pe scară largă a fumatului, nicotina are doar importanță toxicologică, care este utilizată în plasturi transdermici și gumă de mestecat pentru renunțarea la fumat și pentru tratamentul dependenței de nicotină (Nicorette, Nicotinel). Aceste remedii ajută la evitarea dezvoltării sindromului de sevraj la persoanele care se lasă de fumat. În același timp, concentrația de nicotină în sânge crește mai lent decât în timpul fumatului și are valori mai mici. Se absoarbe ușor din mucoasele; timpul de înjumătățire este de aproximativ 2 ore. În organism (în principal în ficat), se transformă rapid în cotinină, care este excretată lent prin urină pe tot parcursul zilei.
În practica medicală, preparatele de lobelină și cytiton (soluție de citizină 0,15%) sunt utilizate pentru a stimula H-ChR. Ele excită H-ChR ai glomerulilor sinocarotidieni și măresc în mod reflex tonusul centrilor respirator și vasomotori.
Lobelin– un alcaloid găsit în plantă Lobelia inflata, familie florile de clopot (Campanulacea). În practica medicală, se utilizează clorhidratul lobelin (Lobelini hydrochloridum). Mecanism de acțiune: lobelina este o substanta care are un efect de stimulare specific asupra ganglionilor sistemului nervos autonom si glomeruli carotidieni. Această acțiune a lobelinei este însoțită de stimularea centrilor respiratori și vasomotori. Dacă respirația slăbește sau se oprește, dezvoltându-se ca urmare a epuizării progresive a DC, administrarea de lobelină nu este indicată. Utilizat anterior pentru oprirea reflexă a respirației (în principal din cauza inhalării de monoxid de carbon și asfixie etc.).
Fig. 4. Consecințele fumatului
Cititon– se referă la substanțe cu acțiune „ganglionară” datorită efectului său stimulator asupra respirației și este considerat ca analeptic respirator. În acest scop, este produs sub formă de soluție apoasă gata preparată de citizină 0,15% numită „Cititon”. În ultimii ani, citizina a început să fie folosită și ca mijloc de renunțare la fumat (sub forma medicamentelor Lobesil, Tabex și Cypercuten TTS).
Cititon are un efect stimulator asupra ganglionilor sistemului nervos autonom și formațiunilor înrudite: țesutul cromafin al glandelor suprarenale și glomeruli carotidei.
Indicații pentru utilizarea colinomimeticelor directe:
1. Glaucom, hemoragie vitroasă, atrofie a nervului optic, tromboză a venei centrale retiniene (aceclidină, pilocarpină).
2. Atonia intestinelor, vezicii urinare, scăderea tonusului uterului și subinvoluția acestuia, hemoragie postpartum (aceclidină, proserina).
3. Rareori în timpul colapsului (eliberarea de adrenalină și norepinefrină crește și tensiunea arterială crește) - tsititon, lobelină.
4. Intoxicatia cu monoxid de carbon fara a suprima excitabilitatea reflexa a centrului respirator (lobelin, cititon).
5. Dependența de nicotină (Lobesil, Tabex).
Efecte secundare:
1. Bradicardie.
2. Scăderea tensiunii arteriale.
3. Transpirație excesivă, salivare.
4. Dureri abdominale, greață, vărsături, diaree.
6. Bronhospasm, tulburări de vedere.
Contraindicatii:
1. Astmul bronșic.
2. Angina pectorală.
3. Leziuni miocardice.
4. Blocaj intraatrial și atrioventricular.
5. Sângerări gastro-intestinale.
6. Peritonita (inainte de operatie).
7. Epilepsie.
8. Sarcina.
9. Ateroscleroză severă.
10. Hipertensiune arterială.
11. Edem pulmonar.
Caracteristicile copiilor: M-CM sunt rar utilizate în pediatrie, ceea ce este asociat cu o toxicitate ridicată pentru copiii mici. Pentru sugari, M-XM este utilizat pentru a trata refluxul gastrointestinal. Utilizarea N-CM este, de asemenea, limitată, deoarece acestea pot inhiba DC, ducând la stop respirator pe termen scurt sau lung. Periculoasă pentru nou-născuții născuți în condiții de hipoxie.
Intoxicatii cu M-colinomimetice si agaric musca
· Simptome:
1. Salivație și transpirație.
2. Tulburări dispeptice (greață, vărsături, diaree).
3. Mioză, tulburări de vedere.
4. Bradicardie.
5. Scăderea tensiunii arteriale.
· Tratament:
Administrare de antidoturi: sulfat de atropină subcutanat, 1 ml până când pupila se dilată (30-60 minute) și se elimină bronhospasmul. Lavaj gastric, terapie simptomatică dacă este necesar.
Anticolinesteraza
Mecanism de acțiune: inhibarea colinesterazei și, în consecință, protecția împotriva distrugerii și inactivarii ACh eliberat, al cărui efect devine mai lung și mai puternic. În funcție de modul în care AChE se leagă de centrul esterazei colinesterazei, acestea sunt împărțite în tipuri de acțiune reversibile (fizostigmină, galantamina, proserină) și ireversibile (armin).
Indicatii de utilizare:
1. Forma cu unghi deschis de glaucom.
2. Tulburări motorii asociate cu meningită sau encefalită anterioară, poliomielita.
3. Paralizia nervului facial.
4. Leziuni ale sistemului nervos (în perioada de recuperare după meningită, encefalită).
5. Scleroza laterală amiotrofică.
6. Atonia intestinelor și vezicii urinare.
7. Miastenia gravis.
Efecte secundare:
1. Din sistemul digestiv: greață, vărsături, diaree, dureri abdominale.
2. Din sistemul cardiovascular: scăderea tensiunii arteriale, bradicardie.
3. Reacții dermatologice: erupție cutanată.
4. Altele: hipersecreție a glandelor bronșice, salivație, lacrimare, transpirație, urinare frecventă, vedere încețoșată, convulsii, fasciculații musculare, slăbiciune musculară.
Contraindicatii:
2. Astmul bronșic.
3. Colaps, insuficienta cardiaca.
4. Hipermotilitatea intestinelor și vezicii urinare.
5. Ulcer peptic al stomacului și duodenului, enterită.
6. Epilepsie, boala Parkinson
7. Sarcina normală, nașterea și amenințarea de avort spontan.
Intoxicatia cu FOS
Simptomele sunt similare cu cele observate cu otrăvirea cu M-XM, dar există diferențe - creșterea tensiunii arteriale, spasme miofibrilare, convulsii.
Tratament: sulfat de atropină, reactivatori ai colinesterazei (dipiroximă, izonitrozină).
II. Anticolinergice– substanțele care blochează interacțiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici înlătură efectele excitației sistemului nervos parasimpatic și încep să predomine influențele simpatice.
Clasificarea anticolinergicelor:
 |
1. M-anticolinergice neselective
Blochează toate M-ChR, ceea ce duce la dilatarea pupilei, scăderea tonusului mușchilor netezi ai tractului gastrointestinal, uretere, vezicii urinare, uterului, bronhiilor; reduce secreția glandelor exocrine (salivare, bronșice, digestive și altele); în inimă determină o creștere a automatității și conductibilității. Medicamente: atropină, scopolamină, homatropină, metacină, midriacil.
2. M-anticolinergice nesistemice
Mai activ împotriva M-ChR bronșic; Se folosește prin inhalare și practic nu intră în fluxul sanguin general. Medicamente: atrovent (ipratropium), troventol (truven), oxitromiu.
3. M-anticolinergice selective
Inhibă formarea și eliberarea acidului clorhidric în stomac. Medicamente: pirenzepină (gastrocepină, gastrină).
Indicații pentru utilizarea M-CL:
1. Bloc cardiac, aritmii (atropină).
2. Astm bronșic (Atrovent).
3. Ulcer peptic al stomacului și duodenului - ameliorează spasmele și secreția (gastrozepină).
4. Colici de origine hepatică, renală, intestinală (platifilină, metacină, atropină).
5. Parkinsonism (scopolamină).
6. Examinarea fundului de ochi, selecția ochelarilor (scopolamină, atropină, midriacil), diagnosticare în oftalmologie.
7. Irită (inflamația irisului), iridociclită (homatropină, scopolamină).
8. Premedicatie (metacina, atropina).
9. Răul aerului („Aeron”).
10. Intoxicatii cu FOS
Caracteristicile copiilor: atropina la copii are un efect mai lung datorita imaturitatii sistemelor enzimatice. Pentru astmul bronșic, utilizarea este limitată, deoarece glandele bronșice produc secreții mai groase. Atropina este ineficientă la copiii cu spasm piloric, deoarece în copilăria timpurie contracția pilorului depinde nu de stimularea M-ChR, ci de stimularea α-AR. Nu poate fi utilizat în timpul hipertermiei, deoarece secreția glandelor este redusă. Copiii din primele 3 luni de viață sunt deosebit de sensibili la atropină (depresie respiratorie de la o picătură). La copii, din cauza faptului că sunt simpaticotonici, intoxicația cu atropină apare dintr-o doză mai mare decât la adulți.
Efecte secundare:
1. Excitarea sistemului nervos central.
2. Gură uscată.
3. Tahicardie.
4. Deficiență vizuală.
5. Fotofobie.
6. Atonia intestinală.
7. Amețeli.
Contraindicatii:
1. Glaucom.
2. Boli de rinichi.
3. Boli de inima.
4. Hipertrofia prostatei.
Intoxicatia cu atropina
Intoxicația are loc în două faze:
1. Faza de excitare: anxietate, creșterea activității motorii și a vorbirii, convulsii, halucinații, midriază, lipsa reacției pupilei la lumină, macroscopie, fotofobie, tahicardie, disfagie, disartrie, dificultăți de respirație, afonie, piele uscată și fierbinte, stacojiu mic. -ca o erupție cutanată.
2. Faza de oprimare: deprimarea tuturor centrilor vitali, în timp ce midriaza persistă și modificări ale stării pielii - erupție mică de tip stacojiu, pierderea cunoștinței până la comă, hipotonie musculară, reflexe tendinoase diminuate sau absente, moarte prin paralizia centrului respirator.
Ajutor: masuri de resuscitare, lavaj gastric, medicamente anticolinesterazice (galantamina, proserina), care sunt inhibitori competitivi ai atropinei. Antagonişti fiziologici: morfină şi medicamente asemănătoare morfinei.
Substanțele M-colinomimetice excită receptorii m-colinergici celule ale tesuturilor si organelor. Acești receptori sunt localizați în membranele celulelor țesuturilor și organelor unde se termină fibrele postganglionare parasimpatice. Excitația nervilor parasimpatici este transmisă celulelor țesuturilor și organelor prin receptorii m-colinergici. Astfel, efectul substanțelor m-colinomimetice corespunde efectelor care se observă atunci când inervația parasimpatică este excitată (vezi Tabelul 3).
Sub influența substanțelor m-colinomimetice, pupilele ochilor se îngustează, contracțiile inimii încetinesc (apare bradicardie), vasele de sânge se dilată, tensiunea arterială scade (datorită bradicardiei și dilatării vaselor de sânge), tonusul mușchilor bronșici crește, motilitatea gastrointestinală. crește, iar secreția glandelor (salivare) crește. , bronșice, glandele tractului gastrointestinal).
Dintre substanțele m-colinomimetice din medicină, pilocarpina și aceclidina sunt cele mai des utilizate. Datorită toxicității sale mari, muscarina nu este utilizată în practica medicală.
Pilocarpina este un alcaloid dintr-o plantă originară din America de Sud. Medicamentul este destul de toxic și, prin urmare, este utilizat în prezent doar local, în practica oftalmică. Pilocarpina are un dublu efect asupra ochiului: îngustează pupila și mărește curbura cristalinului.
Constricția pupilei apare datorită faptului că pilocarpina determină contracția mușchiului circular al irisului (inervat de fibre parasimpatice). Când pupila se constrânge, colțurile camerei anterioare ale ochiului se deschid, care este situată între iris și cornee (Fig. 8, 9). Prin colțurile camerei anterioare a ochiului și mai departe prin spațiile de fântână și sinusul venos al sclerei (canalul Schlemm), are loc scurgerea lichidului intraocular; aceasta reduce presiunea intraoculară.
Orez. 8. Diagrama structurii ochiului.
Orez. 9. Schema de acțiune a pilocarpinei și atropinei asupra ochiului.
Capacitatea pilocarpinei de a reduce presiunea intraoculară este utilizată în tratamentul glaucomului (o boală în care presiunea intraoculară crește brusc, ceea ce poate duce la tulburări de vedere și chiar la orbire completă). Pentru glaucom, pilocarpina este utilizată sub formă de picături pentru ochi sau unguent pentru ochi.
Pilocarpina crește curbura cristalinului (cristinul devine mai convex, puterea sa de refracție crește). Acest lucru se datorează faptului că pilocarpina determină contracția mușchiului ciliar, de care este atașată banda ciliară (ligamentul lui Zinn), întinzând cristalinul. Când mușchiul ciliar se contractă, centura ciliară se relaxează și cristalinul, datorită contractilității sale, capătă o formă mai convexă (vezi Fig. 8, 9). Datorită creșterii curburii lentilei, vederea este setată la punctul de vedere apropiat (o persoană vede bine obiectele apropiate și obiectele îndepărtate slab). Acest fenomen se numește spasm de acomodare.
Aceclidina este un compus sintetic care diferă de pilocarpină prin toxicitate mai mică și, prin urmare, aceclidina poate fi utilizată nu numai în practica oftalmică, ci și administrată parenteral. Efectul M-colinomimetic al aceclidinei se manifestă, în special, prin faptul că crește tonusul mușchilor netezi ai tractului gastrointestinal și vezicii urinare. In acest sens, aceclidina se administreaza subcutanat pentru atonia intestinala si vezica urinara. La fel ca pilocarpina, medicamentul este utilizat pentru glaucom.
În caz de otrăvire cu m-colinomimetice (inclusiv muscarina conținută în agarici de muște), se observă o scădere a frecvenței cardiace, o scădere a tensiunii arteriale, constricție a pupilelor ochilor, bronhospasm, salivație severă, vărsături și diaree. Pentru a elimina aceste fenomene, ar trebui prescrise substanțe care blochează receptorii m-colinergici - atropină, scopolamină etc.
