Blocante ale receptorilor At1. Utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină AT1 în terapia patogenetică a hipertensiunii arteriale Blocanți ai receptorilor de angiotensină AT1

08.03.2020

Boli

Catad_tema Insuficiență cardiacă - articole

Realizări în terapia medicamentoasă a insuficienței cardiace cronice. Partea a II-a

»» № 1 "2000

RECENZII DE LITERATURA Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Centrul medical al Oficiului Președintelui Federației Ruse, Moscova

Dorința de a crește eficacitatea terapiei medicamentoase pentru insuficiența cardiacă cronică (ICC) forțează utilizarea altor medicamente în combinație cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), diuretice, glicozide cardiace și beta-blocante. În anii 1980, au fost efectuate studii randomizate pentru a evalua eficacitatea și siguranța la pacienții cu ICC a medicamentelor aparținând claselor de blocanți ai receptorilor de aldosteron, medicamente antiaritmice, blocante ale receptorilor AT1-angiotensină, vasodilatatoare și medicamente inotrope non-glicozide.

Blocante ale receptorilor de aldosteron

O nouă abordare a tratamentului CHF este asociată cu utilizarea blocanților receptorilor de aldosteron (mineralocorticoizi) - spironolactonă și eplerenonă, care în trecut erau considerate doar reprezentanți ai unuia dintre subgrupurile de diuretice care economisesc potasiu.

Până de curând, blocantul receptorului aldosteronului spironoloctona (aldactonă, veroshpiron, spironol) în ICC a fost folosit doar ca agent de economisire a potasiului pentru a corecta hipokaliemia cauzată de diureticele de ansă și tiazidice. În anii 1990, inhibitorii ECA au început să fie utilizați pe scară largă în tratamentul CHF, care poate preveni eficient dezvoltarea hipokaliemiei la pacienții care primesc diuretice de ansă și tiazidice. Ca urmare, la pacienții cu ICC, hiperkaliemia este acum mult mai frecventă decât hipokaliemia. Și, prin urmare, în marea majoritate a cazurilor, la pacienții cu ICC care primesc inhibitori ECA, nu există niciun motiv să se teamă de dezvoltarea hipokaliemiei și, prin urmare, să prescrie diuretice care economisesc potasiu.

ICC se caracterizează prin concentrații plasmatice crescute de aldosteron. Conform unor observații, în ICC, hiperaldosteronemia este un semn nefavorabil din punct de vedere prognostic.

Hiperaldosteronemia la pacienții cu ICC este asociată nu numai cu creșterea secreției de aldosteron ca urmare a hiperactivității sistemului renină-angiogensină (RAS), ci și cu o scădere a inactivării acestuia în ficat. La rândul său, o încălcare a inactivării aldosteronului poate fi o consecință atât a unei scăderi a fluxului sanguin hepatic, cât și a unei încălcări a captării acestuia de către hepatocite. Se știe că o încălcare a degradării aldosteronului în ficat, în sine, poate provoca o creștere de 3-4 ori a concentrațiilor plasmatice din cauza unei prelungiri semnificative a timpului de înjumătățire al aldosteronului în plasma sanguină de la 30-35. la 70-100 de minute. Recent, s-a descoperit că aldosteronul joacă un rol important în patogeneza ICC. Aldosteronul nu reglează doar homeostazia apei și electroliților prin promovarea retenției de sodiu și creșterea excreției de potasiu și magneziu de către rinichi. Hiperaldosteronismul prelungit, după cum sa dovedit, provoacă modificări structurale în sistemul cardiovascular. În special, hiperaldosteronismul contribuie la dezvoltarea hipertrofiei cardiomiocitelor, la proliferarea fibroblastelor și la creșterea sintezei de colagen în inimă și peretele arterial. Se sugerează că concentrațiile plasmatice crescute de aldosteron sunt unul dintre motivele dezvoltării hipertrofiei și fibrozei miocardice interstițiale difuze, precum și îngroșarea mucoasei mediale a arterelor și fibroza perivasculară la pacienții cu ICC.

Mecanismul dual al hiperaldosteronemiei la pacienții cu ICC explică de ce suprimarea activității excesive a RAS cu inhibitori ai ECA nu duce la normalizarea concentrațiilor plasmatice de aldosteron. Pentru a reduce efectele nedorite ale hiperaldosteronemiei este nevoie de utilizarea unor antagonişti specifici aldosteronului, dintre care cel mai cunoscut este spironolactona.

Spironolactona este un blocant specific al receptorilor de aldosteron (mineralocorticoizi), care, pe lângă tubii renali și glandele suprarenale, se găsesc în inimă și peretele arterial. Spironolactona poate inhiba, de asemenea, activitatea aldosteron sintetazei și astfel reduce sinteza aldosteronului. În plus, inhibă activitatea 5alfa reductazei. Ca urmare, formarea izomerului alfa al aldosteronului, care are o activitate mineralocorticoidă mai mare decât izomerul său beta, este redusă.

Recent, un experiment a arătat că spironolactona previne remodelarea sistemului cardiovascular indusă de aldosteron. Odată cu numirea comună a aldosteronului și spironolactonei, nu se dezvoltă nici hipertrofia ventriculară stângă, nici miocardiofibroza.

Având în vedere antagonismul spironolactonei în legătură cu efectele adverse ale aldosteronului la pacienții cu ICC, a fost întreprins un studiu randomizat, controlat cu placebo, RALES Mortality Trial.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul dozei mici de spironolactone asupra mortalității la pacienții cu IC clasa III-IV și cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 35%, care au primit terapie standard, inclusiv inhibitori ECA, diuretice de ansă, și glicozide cardiace. După randomizare, 822 de pacienți au primit suplimentar spironolactonă (25 mg/zi) și 841 de pacienți - placebo.

În august 1998, studiul de mortalitate RALES a fost suspendat devreme după ce a fost găsită o mortalitate semnificativ mai scăzută în grupul tratat cu spironolactonă comparativ cu grupul de control. Mortalitatea din toate cauzele în grupul de pacienți tratați cu spironolactonă a fost cu 27% mai mică decât în rândul pacienților tratați cu placebo (interval de încredere 95% de la 14 la 37%; p = 0,0001). Mortalitatea din cauze cardiace a scăzut cu 31%, numărul total de internări - cu aproximativ 17%, iar spitalizările din cauza decompensării ICC - cu aproximativ 36%. Numărul total de decese și spitalizări a scăzut cu aproximativ 22% odată cu adăugarea de spironolactonă (p.<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Astfel, studiul de mortalitate RALES a arătat că utilizarea spironolactonei blocant al receptorilor de aldosteron poate îmbunătăți semnificativ supraviețuirea pacienților cu ICC severă.

Eplerenona este un blocant mai selectiv al receptorilor de aldosteron (mineralocorticoizi) decât spironolactona, astfel încât probabilitatea de a dezvolta ginecomastie cu utilizarea sa este mult mai mică decât în cazul spironolactonei.

amiodarona si dofetilida

În afară de beta-blocante, amiodarona este în esență singurul medicament antiaritmic care poate fi utilizat pentru terapia pe termen lung a aritmiilor ventriculare și, prin urmare, pentru prevenirea morții subite la pacienții cu ICC. Utilizarea dofetilidei, un nou medicament antiaritmic aparținând clasei III conform clasificării lui E. Vaughan Williams-B, pare de asemenea promițătoare. Singh D. Harrison.

La începutul anilor '90, au fost efectuate două studii ample controlate cu placebo care au evaluat eficacitatea și siguranța amiodaronei la pacienții cu ICC.

În studiul GESICA la pacienții cu CHF II-IV FC, mortalitatea în grupul de pacienți tratați cu amiodarona a fost semnificativ mai mică (cu 28%) decât în grupul de control (p = 0,024). S-a înregistrat o scădere nesemnificativă atât a cazurilor de moarte subită (cu 27%), cât și a deceselor din insuficiență cardiacă progresivă (cu 23%). Amiodarona a fost eficientă în special la femei (scăderea mortalității cu 48%) și la pacienții cu tahicardie ventriculară nesusținută (scăderea mortalității cu 34%).

Date oarecum diferite cu privire la eficacitatea amiodaronei la pacienții cu ICC au fost obținute într-un studiu randomizat controlat cu placebo al CHF-STAT. În acest studiu, amiodarona nu a avut un efect semnificativ asupra prognosticului vieții la pacienții cu CHF II-IV FC. În același timp, a fost observată dependența eficacității terapiei pe termen lung cu amiodarona de etiologia ICC. Astfel, a existat o tendință clară de îmbunătățire a supraviețuirii la pacienții tratați cu amiodaronă cu ICC de etiologie non-ischemică, care a reprezentat aproximativ 30% din toți pacienții incluși în studiu (p = 0,07).

Conform datelor rezumate a cinci studii randomizate, la pacienții cu ICC, amiodarona reduce semnificativ mortalitatea - cu o medie de 17%.

Motivele discrepanței dintre rezultatele studiilor GESICA și CHF-STAT nu sunt complet clare. Acest lucru se poate datora diferențelor în compoziția pacienților incluși în studiu. De exemplu, studiul GESICA a fost dominat (aproximativ 60%) de pacienții cu IC non-ischemică, la care, conform studiului CHF-STAT, amiodarona pare să mărească supraviețuirea. În studiul GESICA, amiodarona a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea numai la femei (reducere cu 48% a mortalității), care au reprezentat aproximativ 20% din toți pacienții. A fost mult mai puțin eficient la bărbați - reducând mortalitatea cu o medie de 26% (interval de încredere de 5% de la -2 la + 46%). Între timp, în studiul CHF-STAT, doar 1% dintre pacienți erau femei.

În ciuda rezultatelor contradictorii ale studiilor GESICA și CHF-STAT, este clar că amiodarona în doză de până la 300 mg/zi poate îmbunătăți prognosticul pe termen lung la pacienții cu ICC de etiologie non-ischemică, adică, în primul rând , la pacienţii cu cardiomiopatie dilatativă. Amiodarona pare a fi deosebit de eficientă la femei, precum și la pacienții cu tahicardie inițială (HR>90 bpm) și episoade de tahicardie ventriculară nesusținută, măsurate prin monitorizarea ECG de 24 de ore.

Astfel, în prezent, amiodarona nu trebuie utilizată pe scară largă pentru tratamentul aritmiilor ventriculare asimptomatice și asimptomatice la pacienții cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng pentru a preveni moartea subită.

În studiul multicentric, controlat cu placebo DIAMOND, la pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă postinfarct, dofetilida nu a redus semnificativ mortalitatea de toate cauzele și mortalitatea cardiacă cu o medie de 6% și 7%. În același timp, dofetilida a redus nevoia de spitalizare a pacienților din cauza insuficienței cardiace, ceea ce se explică prin capacitatea medicamentului de a preveni dezvoltarea paroxismelor de fibrilație atrială.

Prin urmare, împreună cu beta-blocante, amiodarona și dofetilida pot fi utilizate pentru a îmbunătăți prognosticul la pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă postinfarct și aritmii ventriculare.

blocante ale receptorilor AT1-angiotensină

Blocanții receptorilor AT1-angiotensină sunt un nou grup de medicamente, a căror utilizare este considerată promițătoare în tratamentul ICC.

Blocanții receptorilor AT1-angiotensină au avantaje importante față de inhibitorii ECA: (1) sunt mai eficienți decât inhibitorii ECA în suprimarea activității RAS, deoarece acţionează la un nivel mai scăzut - la nivelul receptorilor celulari; (2) acțiunea lor este mai selectivă, deoarece suprimă doar activitatea RAS, dar nu afectează kalikreina-kinina și alte sisteme neuroumorale care joacă un rol în patogeneza ICC; și (3) blocanții receptorilor AT1-angiotensină sunt mult mai bine tolerați decât inhibitorii ECA.

Astfel, blocanții receptorilor AT1-angiotensinei oferă o abordare mai eficientă, mai selectivă (selectivă) și mai specifică pentru inhibarea activității excesive a RAS decât inhibitorii ACE și, în plus, au o tolerabilitate excelentă.

Primul blocant al receptorilor AT1-angiotensină eficient atunci când este administrat oral este losartanul (cozaar), care a fost sintetizat în 1988. La mijlocul anilor 90, au fost studii clinice cu alți blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei, cum ar fi valsargan, zolarsartan, irbesartan, candesartan. completat., losartan, tazozartan, telmisartan și eprosartan.

În total, două studii randomizate pe termen lung au studiat eficacitatea și siguranța blocanților receptorilor AT1-angiotensină în timpul utilizării pe termen lung la pacienții cu ICC.

În studiul multicentric ELITE, mortalitatea în lotul de pacienți cu CHF II-IV FC și cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng de cel mult 40%, tratați cu losartan, a fost de aproximativ două ori mai mică (cu o medie de 46%) decât în grupul de pacienţi trataţi cu inhibitorul ECA captopril. Numărul total de decese și (sau) spitalizări din cauza insuficienței cardiace a scăzut semnificativ sub influența tratamentului cu losartan, în medie, cu 32%.

Datele obținute în timpul studiului ELITE pot servi drept dovezi indirecte ale eficacității ridicate, siguranței și tolerabilității excelente a losartanului la pacienții cu ICC din cauza disfuncției sistolice ventriculare stângi. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii nu ne permit să recomandăm utilizarea pe scară largă a oricăror blocanți ai receptorilor AT1-angiotensină pentru tratamentul colesterolului în locul inhibitorilor ECA. Cert este că, în studiul randomizat controlat RESOLVD, nu a fost posibil să se detecteze niciun avantaj al unui alt blocant al receptorului de angiotensină AT1 (candesartan) față de inhibitorul ECA enalapril la pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă. Studiul RESOLVD a fost încheiat devreme după ce s-a constatat o mortalitate mai mare în grupurile cu candesartan (6,1%) și combinație candesartan/enalapril (8,7%), comparativ cu pacienții tratați cu enalapril (3,7%). Nu au fost atât de încurajatoare rezultatele studiului ELITE-II, care a comparat efectele terapiei pe termen lung cu losartan și captopril asupra supraviețuirii pacienților cu ICC. În studiul ELITE-II (spre deosebire de studiul ELITE-I), numărul total de decese și spitalizări datorate decompensării ICC în grupul de pacienți tratați cu losartan a fost semnificativ mai mic decât în grupul care a primit captopril (cu 6%; p = 0, 21)

Astfel, în prezent, nu există dovezi incontestabile ale unui efect benefic al blocanților receptorilor AT1-angiotensină asupra mortalității și (sau) necesității de spitalizare (comparativ cu inhibitorii ECA) la pacienții cu ICC. Prin urmare, blocanții receptorilor de angiotensină AT1 sunt recomandați pentru tratamentul ICC numai în acele puține cazuri în care inhibitorii ECA nu pot fi utilizați din cauza dezvoltării angioedemului sau a tusei dureroase.

antagonişti de calciu

Antagoniştii de calciu, ca vasodilatatori arteriali puternici, pot fi utili în reducerea postîncărcării ventriculare stângi la pacienţii cu ICC. Din păcate, toți antagoniștii de calciu au un efect inotrop negativ, care este cel mai pronunțat în astfel de medicamente cardioselective precum verapamilul și dilgiazemul. Din acest motiv, verapamilul și dilgiazemul nu sunt potrivite pentru terapia pe termen lung la pacienții cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng.

Teoretic, în ICC, antagoniştii de calciu de tip L vasoselectivi din grupul derivaţilor de dihidropiridină, precum şi antagonistul de calciu de tip T mibefradil, sunt cei mai siguri. Speranțele că nifedipina ar fi utilă în tratamentul ICC nu s-au concretizat. Adăugarea nifedipinei la terapia standard cu CHF a crescut probabilitatea decompensării. Mai promițătoare a fost utilizarea în tratamentul pacienților cu antagoniști ai calciului dihidropiridină CHF cu vasoselectivitate mai mare decât nifedipina - amlodipină și felodipină, precum și mibefradil.

Eficacitatea și siguranța amlodipinei au fost evaluate în studiul multicentric PRAISE, randomizat, controlat cu placebo, care a implicat 1153 de pacienți cu CHF III-IV FC și o fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 30%. Mortalitatea generală nu a fost semnificativ mai mică (cu o medie de 16%) în grupul de pacienți tratați cu amlodipină decât în grupul de control. La analizarea eficacității amlodipinei în funcție de etiologia ICC, s-a constatat că la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă, adăugarea de amlodipină duce la o scădere a mortalității cu o medie de 46% (interval de încredere 95% de la 21 la 63%; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Efectele pe termen lung ale felodipinei la 450 de pacienți cu CHF II-III FC și fracțiunea de ejecție ventriculară stângă mai mică de 45% au fost studiate într-un studiu multicentric controlat cu placebo V-HeFT III. Nu a fost găsit niciun efect semnificativ al felodipinei asupra mortalității sau spitalizării, deși a prevenit deteriorarea toleranței la efort a pacienților și a calității vieții pacienților.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo al MACH-I, mortalitatea la pacienții cu IC II-IV FC și fracțiune de ejecție ventriculară stângă mai mică de 35% tratați cu antagonist de calciu de tip T mibefradil a fost cu 12% mai mare decât în grupul de control, dar nu au existat diferenţe.a ajuns la o valoare semnificativă statistic. Cu toate acestea, a existat o creștere semnificativă a mortalității la prescrierea de mibefradil la femei, la pacienții cu fibrilație atrială și la pacienții cărora li s-a administrat medicamente antiaritmice care pot determina dezvoltarea tahicardiei ventriculare de tip „piruetă” (torsades de pointes).

Astfel, până în prezent, amlodipina este singurul antagonist de calciu cunoscut pentru a îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă cu FC III-IV CHF care primesc terapie combinată „trilă”. Nici felodipina, nici mibefradilul nu îmbunătățesc supraviețuirea pacienților cu ICC.

Alte vasodilatatoare

Alături de inhibitorii ECA, blocanții receptorilor AT1-angiotensină și antagoniștii de calciu, se încearcă și alte medicamente cu efect vasodilatator să reducă postsarcina ventriculară stângă la pacienții cu ICC.

În 1991, au fost publicate rezultatele studiului randomizat V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, în care eficacitatea inhibitorului ECA enalapril și combinația de hidralazină și dinitrat de izosorbid la 804 pacienți cu ICC tratați cu digoxină și diuretice a fost comparat în mod dublu-orb.

Urmărirea pacienților a durat de la 6 luni la 5,7 ani (în medie 2,5 ani). În timpul urmăririi, mortalitatea globală a fost puțin mai mică în rândul pacienților tratați cu enalapril comparativ cu pacienții tratați cu combinația de hidralazină și izosorbid dinitrat (32,8% vs. 38,2%; p = 0,08).

O analiză a eficacității enalaprilului în diferite subgrupe a arătat că îmbunătățește semnificativ supraviețuirea în comparație cu terapia combinată la pacienții cu CHF I-II FC, cu dimensiunea normală a inimii (indice cardiotoracic mai mic de 0,50) și cu niveluri ridicate de renină și norepinefrină în sânge. plasmă. Pe de altă parte, combinația de hidralazină (până la 300 mg/zi) și dinitrat de izosorbid (până la 160 mg/zi) nu a fost inferioară enalaprilului în ceea ce privește eficacitatea la pacienții cu CHF III-IV FC și cu o ușoară activare a sistemele simpatico-suprarenal sau renină-angiotensină.

Datele studiului V-HeFT II privind efectul benefic al combinației de hidralazină și dinitrat de izosorbid asupra supraviețuirii pacienților cu ICC coincid cu rezultatele studiului controlat placebo V-HeFT I (1986), care pentru primul timpul a arătat că în primii trei ani după începerea terapiei, această combinație reduce mortalitatea la pacienții cu ICC, în medie, cu 36% (p.<0,05).

Prin urmare, la unii pacienți cu ICC, combinația de hidralazină și dinitrat de izosorbid poate fi utilizată ca alternativă la inhibitorii ECA, mai ales în cazurile în care inhibitorii ECA sunt contraindicați sau provoacă reacții adverse grave.

Medicamente inotrope non-glicozide

Medicamentele inotrope non-glicozide au un efect cardiotonic mai pronunțat decât glicozidele cardiace și, prin urmare, la un moment dat au fost considerate mai promițătoare pentru îmbunătățirea funcției contractile afectate a ventriculului stâng la pacienții cu ICC. În plus, pot reduce postsarcina ventriculară stângă datorită efectului lor vasodilatator. Prin urmare, apropo, un alt nume pentru medicamentele inotrope non-glicozide este inodilatatorii.

Medicamentele inotrope non-glicozide destinate administrării orale sunt împărțite în următoarele grupe, în funcție de mecanismul de acțiune:

1. Agonişti ai receptorilor beta-adrenergici (xamoterol, pirbuterol, prenalterol etc.);

2. Inhibitori de fosfodiesteraza III (amrinonă, milrinonă, enoximona etc.)

3. Agonişti ai receptorilor DA-dopaminergici (ibopamină, fenoldopam etc.); și

4. Medicamente cu mecanism complex sau necunoscut de acțiune inotropă pozitivă (vesnarinonă, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin etc.).

În anii 1980 și 1990 au fost efectuate câteva zeci de studii randomizate controlate cu placebo, în care a fost studiată eficacitatea și siguranța terapiei pe termen lung cu medicamente inotrope non-glicozide cu diferite mecanisme de acțiune la pacienții cu FC III-IV FC. În toate studiile, mortalitatea în grupurile de pacienți tratați cu aceste medicamente a fost mai mare decât în grupurile de control. Din acest motiv, unele dintre studii au fost suspendate prematur.

Având în vedere că medicamentele inotrope non-glicozide pot crește mortalitatea, acestea nu sunt potrivite pentru terapia pe termen lung la pacienții cu ICC. Într-un editorial din The Lancet, J. Niebauer și A. Coats chiar recomandă un moratoriu asupra studiilor umane cu medicamente inotrope non-gaicozide până când se obțin dovezi convingătoare din studii experimentale privind capacitatea acestor medicamente de a prelungi speranța de viață. În prezent, nu se recomandă utilizarea medicamentelor inotrope non-glicozide pentru o lungă perioadă de timp, chiar și în tratamentul pacienților cu ICC severă. Numai la pacienții cu simptome refractare ale ICC este permisă prescrierea de medicamente inotrope non-glicozide sub formă de perfuzie intravenoasă continuă timp de câteva zile.

Astfel, pe baza rezultatelor studiilor randomizate controlate, se recomandă utilizarea a patru grupe de medicamente pentru terapia pe termen lung a pacienților cu ICC: inhibitori ai ECA, diuretice tiazidice sau de ansă, glicozide cardiace și beta-blocante. Eficacitatea clinică și siguranța acestor medicamente este acum dincolo de orice îndoială. Inhibitorii ECA și beta-blocantele, împreună cu ameliorarea simptomatică, pot reduce nevoia de spitalizare și pot îmbunătăți supraviețuirea. Diureticele tiazidice sau de ansă sunt singurul grup de medicamente care poate elimina retenția de lichide la pacienții cu ICC. Glicozidele cardiace nu îmbunătățesc supraviețuirea, dar reduc nevoia de spitalizare din cauza decompensării CHF și controlează frecvența ventriculară în fibrilația atrială tahisistolică.

Alte grupe de medicamente pot fi, de asemenea, utile în anumite situații, dar acestea trebuie utilizate doar în completarea medicamentelor „de bază” sau în cazurile în care oricare dintre medicamentele „de bază” este contraindicat sau provoacă reacții adverse grave.

LITERATURĂ

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Tratamentul și prevenirea insuficienței cardiace cronice. // Moscova, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Hipertrofie patologică și interstițiu cardiac: fibroză și sistemul renină-angiotensină-aldosteron. // Tiraj, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Hipertrofia patologică cu fibroză: baza structurală a insuficienței miocardice. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Insuficiență cardiacă: o tulburare sensibilă la sare. // Columbia Missuri (SUA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Actualizare a studiilor clinice recente în insuficiența cardiacă și infarctul miocardic. // Europ. J. Insuficiență cardiacă, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Recomandări de consens pentru managementul insuficienței cardiace cronice. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Studiu randomizat cu aittiodarona în doză mică în insuficiența cardiacă congestivă severă. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarona la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă și aritmie ventriculară asimptomatică. // Noua Engl. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Investigatori de metaanaliză a studiilor cu amiodarona. Efectul profilactic al amiodaronei asupra mortalității după infarctul miocardic și în insuficiența cardiacă congestivă: meta-analiză a datelor individuale de la 6500 de pacienți într-un studiu randomizat. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Grupul de studiu DIAMOND. Un studiu clinic cu dofetilidă la pacienții cu infarct miocardic acut și disfuncție ventriculară stângă: studiul DIAMOND MI. // Europ. Heart J., 1998; 19 (supliment): 90 (rezumat nr. P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologia și farmacologia sistemului renină-angiotensină. // Cardiologie, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - un blocant al receptorilor AT1-angiotensină: o nouă direcție în tratamentul insuficienței cardiace cronice. // Cardiologie, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Studiu randomizat de losartan versus captopril la pacienții de peste 65 de ani cu insuficiență cardiacă (Evaluarea Losartanului în studiul pentru vârstnici, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blocanți ai receptorilor AT1 în hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă: experiență clinică și direcții viitoare. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK și colab. Efectul amlodipinei asupra morbidității și mortalității în insuficiența cardiacă cronică severă. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107. -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Efectul felodipinei antagoniste de calciu ca terapie vasodilatatoare suplimentară la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică tratați cu enalapril V-He-FT III. // Tiraj, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. și colab. O comparație a enalaprilului cu hidralazină-izosorbid dinitrat în tratamentul insuficienței cardiace congestive cronice. // Noua Engl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats și A.J.S. Tratarea insuficienței cardiace cronice: este timpul să faceți un bilanț. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

În 1982, cercetătorii japonezi Furukawa et al. a arătat că derivații de imidazol pot acționa ca antagoniști ai acțiunii presoare a angiotensinei II. La sfârșitul anilor 80 și începutul anilor 90 ai secolului trecut, au fost sintetizate medicamente care au un efect mai selectiv și mai specific asupra efectelor activării RAS. Aceștia sunt blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei care acționează ca antagoniști II pentru receptorii AT1, care mediază efectele cardiovasculare și renale majore ale activării RAS.

Se știe că la utilizarea prelungită a inhibitorilor ECA (precum și a altor medicamente antihipertensive) există un efect de „scăpare”, care se exprimă printr-o scădere a efectului său asupra neurohormonilor (restabilirea sintezei aldosteronului și angiotensinei), deoarece calea non-ACE de formare a AT II începe treptat să fie activată.

O altă modalitate de a reduce acțiunea AT II este o blocare selectivă a receptorilor AT I, care stimulează și receptorii AT 2, în timp ce nu există niciun efect asupra sistemului kalikreină-kinină (a cărui potențare determină unele dintre efectele pozitive ale inhibitorilor ECA). Astfel, dacă inhibitorii ECA efectuează blocarea neselectivă a acțiunilor negative ale AT II, atunci blocanții receptorilor AT II efectuează o blocare selectivă (completă) a acțiunii AT II asupra receptorilor AT 1.

În prezent, două tipuri de receptori AT II au fost cel mai bine studiate, îndeplinind diferite funcții ale AT 1 și AT 2.

vasoconstricție;

stimularea sintezei și secreției de aldosteron;

reabsorbția tubulară a Na+;

Scăderea fluxului sanguin renal

Proliferarea celulelor musculare netede

Hipertrofia mușchiului inimii

· eliberare crescută de norepinefrină;

stimularea eliberării vasopresinei;

inhibarea formării reninei;

stimularea setei.

vasodilatație;

acțiune natriuretică;

eliberarea de NO și prostaciclină;

acțiune antiproliferativă;

stimularea apoptozei;

diferențierea și dezvoltarea țesuturilor embrionare.

Receptorii AT 1 sunt localizați în peretele vascular, glandele suprarenale și ficat. Prin receptorii AT1 se realizează efectele nedorite ale AT II. Receptorii AT 2 sunt de asemenea reprezentați pe scară largă în organism: SNC, endoteliul vascular, glandele suprarenale, organele reproducătoare.

Inhibitorii ACE, care blochează formarea AT II, inhibă efectele stimulării atât a receptorilor AT 1 cât și AT 2. În acest caz, nu numai efectele nedorite, ci și fiziologice ale AT II, mediate prin receptorii AT 2, sunt blocate, în special repararea, regenerarea, acțiunea antiproliferativă și vasodilatația suplimentară. Blocanții receptorilor AT II sunt selectivi numai pentru receptorii AT 1, blocând astfel efectele nocive ale AT II.

Acțiunea antihipertensivă și alte efecte farmacologice ale blocanților receptorilor de angiotensină AT 1 se bazează pe mai multe mecanisme - unul direct și cel puțin două indirecte (mediate).

Mecanismul direct al efectelor farmacologice ale blocanților receptorilor AT1-angiotensinei este asociat cu o slăbire a efectelor angiotensinei II (și angiotensinei III), care sunt mediate de receptorii AT1-angiotensinei.

Mecanismele indirecte ale efectelor farmacologice ale blocanților receptorilor AT1-angiotensinei sunt asociate cu hiperactivarea reactivă a RAS în condiții de blocare a receptorilor AT1, ceea ce duce la formarea angiotensinei II, precum și a angiotensinei III și IV. Toate peptidele efectoare RAAS în condiții de blocare a receptorilor AT 1 provoacă stimularea suplimentară a receptorilor AT 2 - AT 3 - AT 4 și AT x (Tabelul 1)

tabelul 1

Efectele farmacologice ale blocantelor AT 1 asociate cu blocarea

Receptorii AT 1 și stimularea indirectă a receptorilor AT 2

Tangiotensina este un hormon produs de rinichi, acțiunea sa vizează vasoconstricția. Odată cu creșterea concentrației sale, tensiunea arterială poate crește. În acest caz, medicamentele care blochează acțiunea hormonului vor fi eficiente.

Informatii generale

Blocanții receptorilor de angiotensină (ARA) sunt o nouă clasă de medicamente care reglează și normalizează tensiunea arterială. Nu sunt inferioare ca eficacitate medicamentelor cu un spectru similar de acțiune, dar, spre deosebire de acestea, au un plus incontestabil - practic nu au efecte secundare.

Printre proprietățile pozitive ale medicamentelor, se poate remarca, de asemenea, că acestea au un efect benefic asupra prognosticului unui pacient care suferă de hipertensiune arterială, sunt capabile să protejeze creierul, rinichii și inima de leziuni.

Cele mai frecvente grupuri de medicamente:

sartani;
antagonişti ai receptorilor de angiotensină;
blocante ale receptorilor de angiotensină.

Cercetările asupra acestor medicamente sunt în prezent abia la început și vor continua cel puțin încă 4 ani. Există unele contraindicații pentru utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină II.

Utilizarea medicamentelor este inacceptabilă în timpul sarcinii și în timpul alăptării, cu hiperkaliemie, precum și la pacienții cu insuficiență renală severă și stenoză bilaterală a arterelor renale. Nu puteți utiliza aceste medicamente pentru copii.

Clasificarea medicamentelor

Blocanții receptorilor de angiotensină pot fi împărțiți în 4 grupe în funcție de componentele lor chimice:

Telmisartan. Nebifinil derivat al tetrazolului.
Eprosartan. Non-bifenil netetrazol.
Valsartan. Conexiune non-ciclică.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Acest grup aparține derivaților bifenil ai tetrazolului.

Există multe denumiri comerciale pentru sartani. Unele dintre ele sunt prezentate în tabel:

Cum funcționează blocantele?

În perioada în care tensiunea arterială începe să scadă în rinichi, pe fondul hipoxiei (lipsa de oxigen), se produce renina. Afectează angiotensinogenul inactiv, care este transformat în angiotensină 1. Este afectat de o enzimă de conversie a angiotensinei, care este transformată în forma angiotensină 2.

Intrând în comunicare cu receptorii, angiotensina 2 crește dramatic tensiunea arterială. ARA actioneaza asupra acestor receptori, motiv pentru care presiunea scade.

Blocanții receptorilor de angiotensină nu numai că luptă împotriva hipertensiunii, ci au și următorul efect:

reducerea hipertrofiei ventriculare stângi;
reducerea aritmiei ventriculare;
scăderea rezistenței la insulină;
îmbunătățirea funcției diastolice;
reducerea microalbuminuriei (excreția de proteine în urină);
îmbunătățirea funcției renale la pacienții cu nefropatie diabetică;
îmbunătățirea circulației sângelui (cu insuficiență cardiacă cronică).

Sartanii pot fi utilizați pentru a preveni modificările structurale ale țesuturilor rinichilor și inimii, precum și ateroscleroza.

În plus, ARA poate conține metaboliți activi în compoziția sa. În unele medicamente, metaboliții activi durează mai mult decât medicamentele în sine.

Indicatii de utilizare

Utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II este recomandată pacienților cu următoarele patologii:

Hipertensiune arteriala. Hipertensiunea arterială este principala indicație pentru utilizarea sartanilor. Antagoniştii receptorilor de angiotensină sunt bine toleraţi de către pacienţi, acest efect putând fi comparat cu placebo. Practic, nu provoacă hipotensiune arterială necontrolată. De asemenea, aceste medicamente, spre deosebire de beta-blocante, nu afectează procesele metabolice și funcția sexuală, nu există efect aritmogen. În comparație cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ARA practic nu provoacă tuse și angioedem, nu măresc concentrația de potasiu în sânge. Blocanții receptorilor de angiotensină induc rar toleranță la medicamente la pacienți. Efectul maxim și de durată al luării medicamentului este observat după două până la patru săptămâni.
Leziuni renale (nefropatie). Această patologie este o complicație a hipertensiunii arteriale și/sau a diabetului zaharat. Îmbunătățirea prognosticului este afectată de o scădere a proteinei excretate în urină, care încetinește dezvoltarea insuficienței renale. Studii recente au arătat că ARA reduc proteinuria (excreția de proteine în urină) protejând în același timp rinichii, dar aceste rezultate nu sunt încă pe deplin dovedite.
Insuficienta cardiaca. Dezvoltarea acestei patologii se datorează activității. Chiar la începutul bolii, aceasta îmbunătățește activitatea inimii, îndeplinind o funcție compensatorie. În timpul dezvoltării bolii, are loc remodelarea miocardică, care duce în cele din urmă la disfuncția acesteia. Tratamentul cu blocanți ai receptorilor de angiotensină în insuficiența cardiacă se datorează faptului că aceștia sunt capabili să suprime selectiv activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

În plus, printre indicațiile pentru utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină se numără următoarele boli:

infarct miocardic;
nefropatie diabetica;
sindrom metabolic;
fibrilatie atriala;
intoleranță la inhibitorii ECA.

Efecte suplimentare

Printre acțiunile blocanților receptorilor de angiotensină 2 se numără și un nivel redus de colesterol cu lipoproteine cu densitate joasă și colesterol total, îmbunătățind metabolismul lipidic. De asemenea, aceste medicamente reduc nivelul de acid uric din sânge.

Sartanii au următoarele efecte clinice suplimentare:

efect aritmic;
protecția celulelor sistemului nervos;
efecte metabolice.

Efecte secundare de la administrarea de blocante

Blocanții receptorilor de angiotensină II sunt bine tolerați de organismul pacientului. În principiu, aceste medicamente nu au efecte secundare specifice, spre deosebire de alte grupe de medicamente cu efect similar, dar pot provoca reacții alergice, ca orice alt medicament.

Unele dintre puținele efecte secundare includ:

ameţeală;
durere de cap;
insomnie;
durere abdominală;
greaţă;
vărsături;
constipație.

În cazuri rare, pacientul poate prezenta următoarele tulburări:

durere în mușchi;
durere la nivelul articulațiilor;
creșterea temperaturii corpului;
manifestarea simptomelor SARS (nasu curgător, tuse, durere în gât).

Uneori există efecte secundare din partea sistemului genito-urinar și cardiovascular.

Caracteristicile aplicației

De regulă, medicamentele care blochează receptorii de angiotensină sunt eliberate sub formă de tablete, care pot fi băute indiferent de aportul alimentar. Concentrația maximă stabilă a medicamentului este atinsă după două săptămâni de administrare regulată. Perioada de excreție din organism este de cel puțin 9 ore.

Blocanții angiotensinei 2 pot diferi în spectrul lor de acțiune.

Caracteristicile tratamentului cu Losartan

Cursul de tratament pentru hipertensiune arterială este de 3 săptămâni sau mai mult, în funcție de caracteristicile individuale.

În plus, acest medicament reduce concentrația de acid uric din sânge și elimină apa de sodiu din organism. Doza este ajustată de către medicul curant pe baza următorilor indicatori:

Tratamentul combinat, inclusiv utilizarea acestui medicament cu diuretice, implică utilizarea a cel mult 25 mg. pe zi.
Dacă apar reacții adverse, cum ar fi dureri de cap, amețeli, scăderea tensiunii arteriale, doza medicamentului trebuie redusă.
La pacienții cu insuficiență hepatică și renală, medicamentul este prescris cu prudență și în doze mici.

Contraindicații pentru administrarea Valsartan

Medicamentul acționează numai asupra receptorilor AT-1, blocându-i. Efectul unei singure doze se realizează după 2 ore. Este prescris numai de medicul curant, deoarece există riscul ca medicamentul să dăuneze.

Se recomandă prudență în utilizarea medicamentului la pacienții care prezintă astfel de patologii:

Obstrucția căilor biliare. Medicamentul este excretat din organism cu bilă, astfel încât pacienților care au tulburări în funcționarea acestui organ nu li se recomandă să utilizeze valsartan.
Hipertensiunea renovasculară. La pacienții cu acest diagnostic, este necesar să se controleze nivelul de uree din serul sanguin, precum și al creatininei.
Dezechilibrul metabolismului apă-sare. În acest caz, corectarea acestei încălcări este necesară fără greșeală.

Important! Când utilizează Valsartan, pacientul poate prezenta simptome precum tuse, umflături, diaree, insomnie, scăderea funcției sexuale. În timp ce luați medicamentul, există riscul de a dezvolta diferite infecții virale.

Cu prudență, ar trebui să luați medicamentul în timpul lucrului care necesită concentrare maximă.

Numirea lui Ibersartan

Acțiunea medicamentului vizează:

reducerea sarcinii asupra inimii;
eliminarea acțiunii vasoconstrictoare a angiotensinei 2;
scădea .

Efectul administrării acestui medicament este atins după 3 ore. După terminarea cursului de administrare a Ibersartan, tensiunea arterială revine sistematic la valoarea sa inițială.

Ibersartanul nu previne dezvoltarea aterosclerozei, spre deosebire de majoritatea antagoniștilor receptorilor de angiotensină, deoarece nu afectează metabolismul lipidic.

Important! Medicamentul implică consumul zilnic în același timp. Dacă omiteți o doză, dublarea dozei este puternic descurajată.

Reacții adverse la ibersartan:

durere de cap;
greaţă;
ameţeală;
slăbiciune.

Eficacitatea eprosartanului

În tratamentul hipertensiunii arteriale, are un efect ușor și persistent pe tot parcursul zilei. Când încetați să îl luați, nu există salturi puternice de presiune. Eprosartanul este prescris chiar și pentru diabetul zaharat, deoarece nu afectează nivelul zahărului din sânge. Medicamentul poate fi luat și de pacienții cu insuficiență renală.

Eprosartanul are următoarele reacții adverse:

tuse;
curgerea nasului;
ameţeală;
durere de cap;
diaree;
dureri în piept;
dispnee.

Reacțiile adverse, de regulă, sunt de natură pe termen scurt și nu necesită ajustarea dozei sau întreruperea completă a medicamentului.

Caracteristicile luării Telmisartan

Cel mai puternic medicament dintre sartani. Ea înlocuiește angiotensina 2 din asocierea sa cu receptorii AT-1. Poate fi prescris pacienților cu insuficiență renală, în timp ce doza nu se modifică. Cu toate acestea, în unele cazuri poate provoca hipotensiune arterială chiar și în doze mici.

Telmisartanul este contraindicat la pacienții cu:

aldosteronism primar;
încălcări severe ale ficatului și rinichilor.

Nu prescrieți medicamentul în timpul sarcinii și alăptării, precum și copiilor și adolescenților.

Printre efectele secundare ale utilizării telmisartanului se numără:

dispepsie;
diaree
angioedem;
dureri lombare;
dureri musculare;
dezvoltarea bolilor infectioase.

Telmisartanul aparține unui grup de medicamente care acționează prin acumulare. Efectul maxim al aplicării poate fi atins după o lună de utilizare regulată a medicamentului. Prin urmare, este important să nu ajustați singur doza în primele săptămâni de la internare.

În ciuda faptului că medicamentele care blochează receptorii de angiotensină au un minim de contraindicații și efecte secundare, acestea trebuie luate cu prudență datorită faptului că aceste medicamente sunt încă în studiu. Doza corectă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la un pacient poate fi prescrisă numai de medicul curant, deoarece auto-medicația poate duce la consecințe nedorite.

Cele mai frecvente grupuri de medicamente:

sartani;
antagonişti ai receptorilor de angiotensină;
blocante ale receptorilor de angiotensină.

Clasificarea medicamentelor

Blocanții receptorilor de angiotensină pot fi împărțiți în 4 grupe în funcție de componentele lor chimice:

Telmisartan. Nebifinil derivat al tetrazolului.
Eprosartan. Non-bifenil netetrazol.
Valsartan. Conexiune non-ciclică.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Acest grup aparține derivaților bifenil ai tetrazolului.

Încercările de a realiza blocarea sistemului renină-angiotensină la nivelul receptorilor s-au făcut de mult timp. În 1972, a fost sintetizată saralazina, antagonistul peptidei angiotensinei II, dar nu a găsit aplicație terapeutică din cauza timpului de înjumătățire scurt, a activității agoniste parțiale și a necesității administrării intravenoase.

Baza pentru crearea primului blocant non-peptidic al receptorilor de angiotensină a fost cercetările oamenilor de știință japonezi, care în 1982 au obținut date despre capacitatea derivaților de imidazol de a bloca receptorii AT1. În 1988, un grup de cercetători condus de R. Timmermans a sintetizat losartanul antagonist non-peptidic al angiotensinei II, care a devenit prototipul unui nou grup de agenți antihipertensivi. Folosit în clinică din 1994.

Ulterior, au fost sintetizați o serie de blocanți ai receptorilor AT1, dar doar câteva medicamente și-au găsit utilizare clinică în prezent. Ele diferă prin biodisponibilitate, rata de absorbție, distribuția tisulară, rata de eliminare, prezența sau absența metaboliților activi.

Indicații pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 și efecte secundare

Utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II este recomandată pacienților cu următoarele patologii:

Hipertensiune arteriala. Hipertensiunea arterială este principala indicație pentru utilizarea sartanilor. Antagoniştii receptorilor de angiotensină sunt bine toleraţi de către pacienţi, acest efect putând fi comparat cu placebo. Practic, nu provoacă hipotensiune arterială necontrolată. De asemenea, aceste medicamente, spre deosebire de beta-blocante, nu afectează procesele metabolice și funcția sexuală, nu există efect aritmogen. În comparație cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ARA practic nu provoacă tuse și angioedem, nu măresc concentrația de potasiu în sânge. Blocanții receptorilor de angiotensină induc rar toleranță la medicamente la pacienți. Efectul maxim și de durată al luării medicamentului este observat după două până la patru săptămâni.
Leziuni renale (nefropatie). Această patologie este o complicație a hipertensiunii arteriale și/sau a diabetului zaharat. Îmbunătățirea prognosticului este afectată de o scădere a proteinei excretate în urină, care încetinește dezvoltarea insuficienței renale. Studii recente au arătat că ARA reduc proteinuria (excreția de proteine în urină) protejând în același timp rinichii, dar aceste rezultate nu sunt încă pe deplin dovedite.
Insuficienta cardiaca. Dezvoltarea acestei patologii se datorează activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Chiar la începutul bolii, aceasta îmbunătățește activitatea inimii, îndeplinind o funcție compensatorie. În timpul dezvoltării bolii, are loc remodelarea miocardică, care duce în cele din urmă la disfuncția acesteia. Tratamentul cu blocanți ai receptorilor de angiotensină în insuficiența cardiacă se datorează faptului că aceștia sunt capabili să suprime selectiv activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

În plus, printre indicațiile pentru utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină se numără următoarele boli:

infarct miocardic;
nefropatie diabetica;
sindrom metabolic;
fibrilatie atriala;

În prezent, singura indicație pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 este hipertensiunea arterială. Fezabilitatea utilizării lor la pacienții cu HVS, insuficiență cardiacă cronică, nefropatie diabetică este clarificată în cursul studiilor clinice.

O caracteristică distinctivă a noii clase de medicamente antihipertensive este tolerabilitatea bună, comparabilă cu placebo. Efectele secundare cu utilizarea lor sunt observate mult mai rar decât la utilizarea inhibitorilor ECA. Spre deosebire de acesta din urmă, utilizarea antagoniștilor angiotensinei II nu este însoțită de acumularea de bradikinină și apariția tusei rezultate. Angioedemul este, de asemenea, mult mai puțin frecvent.

La fel ca inhibitorii ECA, aceste medicamente pot provoca o scădere destul de rapidă a tensiunii arteriale în formele de hipertensiune dependente de renină. La pacienții cu îngustarea bilaterală a arterelor renale ale rinichilor, este posibilă deteriorarea funcției renale. La pacienții cu insuficiență renală cronică, există riscul de a dezvolta hiperkaliemie din cauza inhibării eliberării de aldosteron în timpul tratamentului.

Utilizarea blocanților receptorilor AT1 în timpul sarcinii este contraindicată din cauza posibilității de apariție a tulburărilor de dezvoltare a fătului și a decesului.

În ciuda efectelor nedorite de mai sus, blocanții receptorilor AT1 sunt cel mai bine tolerat grup de medicamente antihipertensive cu cea mai mică incidență a reacțiilor adverse.

Antagoniştii receptorilor AT1 sunt bine combinaţi cu aproape toate grupurile de medicamente antihipertensive. Combinația lor cu diuretice este deosebit de eficientă.

Losartan

Este primul blocant non-peptidic al receptorilor AT1, care a devenit prototipul acestei clase de medicamente antihipertensive. Este un derivat al benzimidazolului, nu are activitate agonistă pentru receptorii AT1, care blochează de 30.000 de ori mai activ decât receptorii AT2. Timpul de înjumătățire al losartanului este scurt - 1,5-2,5 ore.

În timpul primei treceri prin ficat, losartanul este metabolizat pentru a forma metabolitul activ EPX3174, care este de 15-30 de ori mai activ decât losartanul și are un timp de înjumătățire mai mare de 6 până la 9 ore. Principalele efecte biologice ale losartanului se datorează acest metabolit. Ca și losartanul, se caracterizează prin selectivitate ridicată pentru receptorii AT1 și absența activității agoniste.

Biodisponibilitatea orală a losartanului este de numai 33%. Excreția sa se realizează cu bilă (65%) și urină (35%). Funcția renală afectată afectează ușor farmacocinetica medicamentului, în timp ce în cazul disfuncției hepatice, clearance-ul ambilor agenți activi scade, iar concentrația lor în sânge crește.

Unii autori consideră că creșterea dozei de medicament la mai mult de 50 mg pe zi nu oferă un efect antihipertensiv suplimentar, în timp ce alții au observat o scădere mai semnificativă a tensiunii arteriale atunci când doza este crescută la 100 mg / zi. O creștere suplimentară a dozei nu crește eficacitatea medicamentului.

Mari speranțe au fost asociate cu utilizarea losartanului la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Baza au fost datele studiului ELITE (1997), în care terapia cu losartan (50 mg/zi) timp de 48 de săptămâni a contribuit la o reducere cu 46% a riscului de deces la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică comparativ cu captopril, administrat 50 mg. de 3 ori pe zi.

Deoarece acest studiu a fost realizat pe o cohortă relativ mică (722) de pacienți, a fost întreprins un studiu mai amplu ELITE II (1992), care a inclus 3152 de pacienți. Scopul a fost de a studia efectul losartanului asupra prognosticului pacienților cu insuficiență cardiacă cronică. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu nu au confirmat prognosticul optimist - mortalitatea pacienților tratați cu captopril și losartan a fost aproape aceeași.

Irbesartan

Irbesartanul este un blocant foarte specific al receptorilor AT1. Conform structurii sale chimice, aparține derivaților de imidazol. Are o afinitate mare pentru receptorii AT1, fiind de 10 ori mai selectiv decât losartanul.

La compararea efectului antihipertensiv al irbesartanului în doză de 150-300 mg/zi și al losartanului în doză de 50-100 mg/zi, s-a observat că la 24 de ore după administrare, irbesartanul a redus DBP mai semnificativ decât losartanul. După 4 săptămâni de terapie, a fost necesară creșterea dozei pentru a atinge nivelul țintă de DBP ((amp)lt; 90 mm Hg. Art.) la 53% dintre pacienții cărora li s-a administrat irbesartan și la 61% dintre pacienții care au primit losartan. Administrarea suplimentară de hidroclorotiazidă a sporit mai semnificativ efectul antihipertensiv al irbesartanului decât losartanul.

Numeroase studii au constatat că blocarea activității sistemului renină-angiotensină are un efect protector asupra rinichilor la pacienții cu hipertensiune arterială, nefropatie diabetică și proteinurie. Acest efect se bazează pe efectul inactivator al medicamentelor asupra efectelor intrarenale și sistemice ale angiotensinei II.

Împreună cu scăderea sistemică a tensiunii arteriale, care în sine are un efect protector, neutralizarea efectelor angiotensinei II la nivel de organ ajută la reducerea rezistenței arteriolelor eferente. Aceasta duce la o scădere a presiunii intraglomerulare cu o scădere ulterioară a proteinuriei. Se poate aștepta ca efectul renoprotector al blocanților receptorilor AT1 să fie mai semnificativ decât efectul inhibitorilor ECA.

Mai multe studii au investigat efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip II cu proteinurie. Medicamentul a redus proteinuria și a încetinit procesele de glomeruloscleroză.

În prezent, sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a studia efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertensiune arterială. Unul dintre ele, IDNT, examinează eficacitatea comparativă a irbesartanului și amlodipinei la pacienții hipertensivi cu nefropatie diabetică.

Telmisartanul are un efect inhibitor asupra receptorilor AT1, de 6 ori mai mare decât cel al losartanului. Este un medicament lipofil, datorită căruia pătrunde bine în țesuturi.

Comparația eficacității antihipertensive a telmisartanului cu alte medicamente moderne arată că nu este inferior niciunuia dintre ele.

Efectul telmisartanului este dependent de doză. Creșterea dozei zilnice de la 20 mg la 80 mg este însoțită de o creștere de două ori a efectului asupra SBP, precum și de o scădere mai semnificativă a DBP. Creșterea dozei cu mai mult de 80 mg pe zi nu dă o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.

Valsartan

O scădere persistentă a TAS și PAD apare după 2-4 săptămâni de aport regulat, precum și a altor blocanți ai receptorilor AT1. Întărirea efectului se observă după 8 săptămâni. Monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale indică faptul că valsartanul nu perturbă ritmul circadian normal, iar indicele T/R este, conform diverselor surse, de 60-68%.

În studiul VALUE, care a început în 1999 și include 14.400 de pacienți cu hipertensiune arterială din 31 de țări, o evaluare comparativă a eficacității efectului valsartanului și amlodipinei asupra punctelor finale va determina dacă aceștia, ca și medicamentele relativ noi, au un avantaj de risc. dezvoltarea complicațiilor la pacienții cu hipertensiune arterială comparativ cu diureticele și beta-blocantele.

Efecte suplimentare

Sartanii au următoarele efecte clinice suplimentare:

efect aritmic;
protecția celulelor sistemului nervos;
efecte metabolice.

Efecte secundare de la administrarea de blocante

Blocanții receptorilor de angiotensină II sunt bine tolerați de organismul pacientului. În principiu, aceste medicamente nu au efecte secundare specifice, spre deosebire de alte grupe de medicamente cu efect similar, dar pot provoca reacții alergice, ca orice alt medicament.

Unele dintre puținele efecte secundare includ:

ameţeală;
durere de cap;
insomnie;
durere abdominală;
greaţă;
vărsături;
constipație.

În cazuri rare, pacientul poate prezenta următoarele tulburări:

durere în mușchi;
durere la nivelul articulațiilor;
creșterea temperaturii corpului;
manifestarea simptomelor SARS (nasu curgător, tuse, durere în gât).

Uneori există efecte secundare din partea sistemului genito-urinar și cardiovascular.

Caracteristicile aplicației

Blocanții angiotensinei 2 pot diferi în spectrul lor de acțiune.

Cursul de tratament pentru hipertensiune arterială este de 3 săptămâni sau mai mult, în funcție de caracteristicile individuale.

În plus, acest medicament reduce concentrația de acid uric din sânge și elimină apa de sodiu din organism. Doza este ajustată de către medicul curant pe baza următorilor indicatori:

Tratamentul combinat, inclusiv utilizarea acestui medicament cu diuretice, implică utilizarea a cel mult 25 mg. pe zi.
Dacă apar reacții adverse, cum ar fi dureri de cap, amețeli, scăderea tensiunii arteriale, doza medicamentului trebuie redusă.
La pacienții cu insuficiență hepatică și renală, medicamentul este prescris cu prudență și în doze mici.

Medicamentul acționează numai asupra receptorilor AT-1, blocându-i. Efectul unei singure doze se realizează după 2 ore. Este prescris numai de medicul curant, deoarece există riscul ca medicamentul să dăuneze.

Se recomandă prudență în utilizarea medicamentului la pacienții care prezintă astfel de patologii:

Obstrucția căilor biliare. Medicamentul este excretat din organism cu bilă, astfel încât pacienților care au tulburări în funcționarea acestui organ nu li se recomandă să utilizeze valsartan.
Hipertensiunea renovasculară. La pacienții cu acest diagnostic, este necesar să se controleze nivelul de uree din serul sanguin, precum și al creatininei.
Dezechilibrul metabolismului apă-sare. În acest caz, corectarea acestei încălcări este necesară fără greșeală.

Cu prudență, ar trebui să luați medicamentul în timpul lucrului care necesită concentrare maximă.

Efectul administrării acestui medicament este atins după 3 ore. După terminarea cursului de administrare a Ibersartan, tensiunea arterială revine sistematic la valoarea sa inițială.

Ibersartanul nu previne dezvoltarea aterosclerozei, spre deosebire de majoritatea antagoniștilor receptorilor de angiotensină, deoarece nu afectează metabolismul lipidic.

Important! Medicamentul implică consumul zilnic în același timp. Dacă omiteți o doză, dublarea dozei este puternic descurajată.

Reacții adverse la ibersartan:

durere de cap;
greaţă;
ameţeală;
slăbiciune.

Eprosartanul are următoarele reacții adverse:

tuse;
curgerea nasului;
ameţeală;
durere de cap;
diaree;
dureri în piept;
dispnee.

Reacțiile adverse, de regulă, sunt de natură pe termen scurt și nu necesită ajustarea dozei sau întreruperea completă a medicamentului.

Medicamentul nu este prescris femeilor însărcinate, în timpul alăptării și copiilor. Nu prescrieți Eprosartan la pacienții cu stenoză a arterei renale, precum și cu hiperaldosteronism primar.

Telmisartanul este contraindicat la pacienții cu:

aldosteronism primar;
încălcări severe ale ficatului și rinichilor.

Nu prescrieți medicamentul în timpul sarcinii și alăptării, precum și copiilor și adolescenților.

Printre efectele secundare ale utilizării telmisartanului se numără:

dispepsie;
diaree
angioedem;
dureri lombare;
dureri musculare;
dezvoltarea bolilor infectioase.

Tratamentul hipertensiunii arteriale cu blocante ale receptorilor angiotensinei II

Sartanii au fost dezvoltati inițial ca un remediu pentru hipertensiune arterială. Numeroase studii au arătat că sunt la fel de puternice în scăderea tensiunii arteriale ca și celelalte clase majore de pastile pentru hipertensiune. Blocanții receptorilor de angiotensină-II, atunci când sunt administrați o dată pe zi, scad uniform tensiunea arterială în decurs de 24 de ore.

Citiți despre tratamentul bolilor asociate cu hipertensiunea arterială:

Ischemie cardiacă
infarct miocardic
Insuficienta cardiaca
Diabet

Eficacitatea scăderii tensiunii arteriale cu medicamente din acest grup depinde de activitatea inițială a sistemului renină-angiotensină. Acţionează cel mai puternic asupra pacienţilor cu activitate ridicată a reninei plasmatice. Puteți verifica făcând un test de sânge. Toți blocanții receptorilor de angiotensină II au un efect de scădere a tensiunii arteriale pe termen lung, care durează 24 de ore.

Observațiile clinice disponibile indică faptul că utilizarea pe termen lung a blocanților receptorilor de angiotensină (de doi ani sau mai mult) nu provoacă dependență de acțiunea lor. Anularea tratamentului nu duce la o creștere „rebound” a tensiunii arteriale. Blocanții receptorilor de angiotensină II nu scad tensiunea arterială dacă aceasta este în limite normale.

Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu numai că scad tensiunea arterială, dar îmbunătățesc și funcția renală în nefropatia diabetică, provoacă regresia hipertrofiei ventriculare stângi și îmbunătățesc performanța în insuficiența cardiacă. În ultimii ani, în literatura de specialitate a existat o discuție despre capacitatea acestor pastile de a crește riscul de infarct miocardic fatal.

Dacă pacienților li se prescrie un singur medicament din grupa sartanilor, atunci eficacitatea va fi de 56-70%, iar dacă este combinat cu alte medicamente, cel mai adesea cu diclotiazidă diuretică (hidroclorotiazidă, hipotiazidă) sau indapamidă, atunci eficiența crește la 80-85 %. Subliniem că diureticele tiazidice nu numai că îmbunătățesc, dar și prelungesc acțiunea blocanților receptorilor de angiotensină II pentru a scădea tensiunea arterială.

Antagoniști ai receptorilor de angiotensină înregistrați și utilizați în Rusia (aprilie 2010)

Un drog	Nume comercial	Producător	Doze de comprimate, mg
Losartan	cozaar	Merck	50, 100
Losartan hipotiazidă	Gizaar		50 12,5
Losartan hipotiazidă	Gizaar forte		100 12,5
Losartan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartan hipotiazidă	Lorista N		50 12,5
Losartan hipotiazidă	Lorista ND		100 12,5
Losartan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartan hipotiazidă	Lozap plus	Zentiva	50 12,5
Losartan	Presartan	IPCA	25, 50
Losartan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartan	Diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartan hipotiazidă	co-diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipină valsartan	Forge		5(10) 80(160)
Amlodipină valsartan hidroclorotiazidă	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Candesartan	Atakand	AstraZeneca	8, 16, 32
candesartan hipotiazidă	Atacand plus	AstraZeneca	16 12,5
Eprosartan	Teveten	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Eprosartan hipotiazidă	Teveten plus	Solvay Pharmaceuticals	600 12,5
Irbersartan	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartan hipotiazidă	Coaprovel	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Micardis	Boehringer Ingelheim	40, 80
Telmisarnat hipotiazidă	Boehringer Ingelheim	Micardis plus	40 12,5, 80 12,5

Sartanii diferă prin structura chimică și efectul lor asupra corpului pacientului. În funcție de prezența unui metabolit activ, acestea sunt împărțite în promedicamente (losartan, candesartan) și substanțe active (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan).

	Influența alimentelor	Excreție din organism prin rinichi/ficat, %	Doze, mg per comprimat	Doza inițială, mg	Doza de intretinere, mg
Valsartan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartan	Nu	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Candesartan	Nu	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartan	minim	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Nu	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartan	Nu	30/70	200, 300, 400	60	600-800

insuficienta cardiaca;
infarct miocardic transferat;
nefropatie diabetica;
proteinurie/microalbuminurie;
hipertrofia ventriculului stâng al inimii;
fibrilatie atriala;
sindrom metabolic;
intoleranță la inhibitorii ECA.

Diferența dintre sartani și inhibitorii ECA este, de asemenea, că atunci când sunt utilizați în sânge, nivelul proteinelor asociate cu reacțiile inflamatorii nu crește. Acest lucru evită astfel de efecte secundare nedorite precum tusea și angioedemul.

În anii 2000, au fost finalizate studii serioase care au confirmat acțiunea puternică a antagoniștilor receptorilor de angiotensină în protejarea organelor interne de leziunile cauzate de hipertensiune arterială. În consecință, pacienții au un prognostic cardiovascular îmbunătățit. La pacienții care prezintă un risc ridicat de infarct miocardic și accident vascular cerebral, probabilitatea unei catastrofe cardiovasculare este redusă.

Din 2001 până în 2008, indicațiile pentru utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină-II în Ghidurile clinice europene pentru tratamentul hipertensiunii arteriale s-au extins constant. Tusea uscată și intoleranța la inhibitorii ECA nu mai sunt singurele indicații pentru numirea lor. Studiile LIFE, SCOPE și VALUE au susținut utilizarea sartanilor pentru bolile cardiovasculare, iar studiile IDNT și RENAAL pentru problemele renale.

Combinație de sartani cu medicamente diuretice

Blocanții receptorilor de angiotensină-II sunt adesea prescriși împreună cu medicamentele diuretice, în special diclotiazida (hidroclorotiazidă). Este recunoscut oficial că o astfel de combinație scade bine tensiunea arterială și este recomandabil să o folosești. Sartanii în combinație cu diureticele acționează uniform și pentru o perioadă lungă de timp. Nivelul țintă al tensiunii arteriale poate fi atins la 80-90% dintre pacienți.

Exemple de tablete care conțin combinații fixe de sartani cu diuretice:

Atacand plus - candesartan 16 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Co-diovan - valsartan 80 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Lorista N/ND - losartan 50/100 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Micardis plus - telmisartan 80 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Teveten plus - eprosartan 600 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Practica arată că toate aceste medicamente scad în mod eficient tensiunea arterială și protejează, de asemenea, organele interne ale pacienților, reducând probabilitatea de atac de cord, accident vascular cerebral și insuficiență renală. În plus, efectele secundare apar foarte rar. Totuși, trebuie avut în vedere că efectul luării de pastile crește încet, treptat.

În anul 2000, au fost publicate rezultatele studiului CARLOS (Candesartan/HCTZ versus Losartan/HCTZ). A implicat 160 de pacienți cu hipertensiune arterială de gradul 2-3. Dintre aceștia, 81 au luat candesartan diclotiazidă și 79 au luat losartan diclotiazidă. Ca urmare, s-a constatat că combinația cu candesartan a scăzut mai mult tensiunea arterială și a durat mai mult.

Cum acționează blocanții receptorilor de angiotensină II asupra mușchiului inimii

Scăderea tensiunii arteriale cu utilizarea blocanților receptorilor angiotensinei II nu este însoțită de o creștere a frecvenței cardiace. De o importanță deosebită este blocarea activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron direct în miocard și peretele vascular, ceea ce contribuie la regresia hipertrofiei inimii și a vaselor de sânge.

Efectul blocanților receptorilor angiotensinei II asupra proceselor de hipertrofie și remodelare miocardică este de importanță terapeutică în tratamentul cardiomiopatiei ischemice și hipertensive, precum și al cardiosclerozei la pacienții cu boală coronariană. Blocanții receptorilor de angiotensină II neutralizează, de asemenea, participarea angiotensinei II la procesele de aterogeneză, reducând deteriorarea aterosclerotică a vaselor cardiace.

Indicații pentru utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină-II (2009)

Indicator	Losartan	Valsartan	Candesartan	Irbesartan	Olmesartan	Eprosartan
hipertensiune arteriala
Pacienți cu hipertensiune arterială și hipertrofie miocardică a ventriculului stâng
Nefropatie (leziune renală) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Insuficiență cardiacă cronică
Pacienții care au avut infarct miocardic

Cum afectează aceste pastile rinichii

Rinichii sunt un organ țintă în hipertensiune arterială, a cărui funcție este afectată semnificativ de blocanții receptorilor de angiotensină II. Acestea reduc de obicei excreția de proteine în urină (proteinurie) la pacienții cu nefropatie hipertensivă și diabetică (leziune renală). Cu toate acestea, trebuie amintit că la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale, aceste medicamente pot provoca o creștere a creatininei plasmatice și insuficiență renală acută.

Blocanții receptorilor de angiotensină II au un efect natriuretic moderat (determină organismul să scape de sare din urină) prin suprimarea reabsorbției sodiului în tubul proximal, precum și prin inhibarea sintezei și eliberării de aldosteron. Reducerea reabsorbției sodiului mediată de aldosteron în sânge în tubul distal contribuie la un anumit efect diuretic.

Medicamentele pentru hipertensiune arterială din alt grup - inhibitorii ECA - au o proprietate dovedită de a proteja rinichii și de a încetini dezvoltarea insuficienței renale la pacienți. Cu toate acestea, odată cu acumularea de experiență în aplicație, problemele asociate scopului lor au devenit evidente. 5-25% dintre pacienți dezvoltă o tuse uscată, care poate fi atât de chinuitoare încât necesită întreruperea medicamentului. Ocazional, apare angioedem.

De asemenea, nefrologii acordă o importanță deosebită complicațiilor renale specifice care se dezvoltă uneori în timpul tratamentului cu inhibitori ECA. Aceasta este o scădere bruscă a ratei de filtrare glomerulară, care este însoțită de o creștere a nivelului de creatinine și potasiu din sânge. Riscul unor astfel de complicații este crescut pentru pacienții diagnosticați cu ateroscleroză a arterelor renale, insuficiență cardiacă congestivă, hipotensiune arterială și scădere a volumului sanguin (hipovolemie).

De ce să alegeți blocanții receptorilor de angiotensină II

După cum știți, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, există 5 clase principale de medicamente care reduc tensiunea arterială aproximativ în același mod. Citiți articolul „Medicamente pentru hipertensiune arterială: ce sunt acestea” pentru mai multe detalii. Deoarece puterea medicamentelor diferă ușor, medicul alege medicamentul, în funcție de modul în care acesta afectează metabolismul, cât de bine reduce riscul de atac de cord, accident vascular cerebral, insuficiență renală și alte complicații ale hipertensiunii arteriale.

Blocanții receptorilor de angiotensină-II au o incidență redusă a reacțiilor adverse, comparabilă cu placebo. „Rudele” lor - inhibitorii ECA - se caracterizează prin astfel de efecte nedorite precum tusea uscată și chiar angioedem. Atunci când se prescriu sartani, riscul acestor probleme este minim. De asemenea, menționăm că capacitatea de a reduce concentrația de acid uric din sânge distinge losartanul de alți sartani.