Boli hepatice grase alcoolice și nealcoolice - luăm în considerare și digestia abdominală. Boală hepatică grasă nealcoolică: tablou clinic, diagnostic și tratament Boală hepatică grasă alcoolică și nealcoolică

Boala ficatului gras nealcoolic este o afecțiune care este însoțită de acumularea de picături lipidice în hepatocite. Un proces similar afectează funcționarea organului și poate duce la complicații periculoase. Din păcate, tabloul clinic este adesea neclar, prin urmare, boala este diagnosticată, de regulă, deja în ultimele etape de dezvoltare.

Deoarece patologia este destul de frecventă, mulți oameni pun întrebări despre ceea ce constituie simptome nealcoolice și tratament, cauzele și complicațiile sunt puncte importante de luat în considerare.

Care este boala? Scurtă descriere și etiologie

NAFLD, boală hepatică grasă nealcoolică, este o patologie foarte frecventă caracterizată prin acumularea de lipide în celulele hepatice (hepatocite). Deoarece picăturile de grăsime sunt depozitate în interiorul celulelor și în spațiul intercelular, se observă disfuncții ale organelor. Dacă nu este tratată, boala duce la complicații periculoase, crescând riscul de a dezvolta boli cardiovasculare, ciroză sau formarea unei tumori maligne în ficat.

Boala ficatului gras nealcoolic este o problemă modernă. Conform studiilor, prevalența bolii este de aproximativ 25% (în unele țări, până la 50%). Este adevărat, statisticile pot fi greu de numit exacte, deoarece rareori este posibil să se diagnosticheze o boală la timp. Apropo, atât bărbații, cât și femeile și chiar copiii sunt înclinați spre aceasta. Practic, suferă de boala în țările dezvoltate, care este asociată cu un birou, stil de viață imobil, stres constant și dietă nesănătoasă.

Principalele motive pentru dezvoltarea bolii grase

Întrebarea de ce și cum se dezvoltă boala hepatică grasă nealcoolică este încă studiată în multe centre de cercetare. Dar, în ultimii ani, oamenii de știință au identificat mai mulți factori de risc:

• Supraponderal (majoritatea pacienților cu acest diagnostic sunt obezi).
• Pe de altă parte, hepatoza grasă se poate dezvolta pe fundalul unei pierderi accentuate în greutate, deoarece un astfel de fenomen este însoțit de o modificare a nivelului de grăsimi și acizi grași din organism.
• Factorii de risc includ diabetul zaharat, în special tipul II.
• Riscul de a dezvolta boala la persoanele cu hipertensiune arterială cronică este crescut.
• NAFLD poate apărea atunci când nivelul trigliceridelor și colesterolului crește.
• Este potențial periculos să luați anumite medicamente, în special antibiotice și agenți hormonali (pilule contraceptive, glucocorticosteroizi).
• Factorii de risc includ o alimentație necorespunzătoare, mai ales dacă dieta conține mese bogate în carbohidrați ușor digerabili și grăsimi animale.
• Boala se dezvoltă pe fondul unor boli ale tractului digestiv, inclusiv disbioză, leziuni ulcerative ale aparatului, pancreatită, absorbția afectată a nutrienților de către pereții intestinali.
• Alți factori de risc includ gută, boli pulmonare, psoriazis, lipodistrofie, cancer, probleme cardiace, porfirie, inflamații severe, acumularea unui număr mare de radicali liberi și patologii ale țesutului conjunctiv.

Boală hepatică grasă nealcoolică: clasificare și etape de dezvoltare

Există mai multe modalități de a califica o boală. Dar mai des medicii acordă atenție localizării procesului. În funcție de locul de acumulare a picăturilor de lipide, se izolează forme focale diseminate, diseminate pronunțate, difuze și zonale ale hepatozei.

Boala ficatului gras nealcoolic se dezvoltă în patru etape:

• Ficatul gras, în care există o acumulare a unui număr mare de picături de lipide în hepatocite și spațiul intercelular. Trebuie spus că la mulți pacienți acest fenomen nu duce la afectarea gravă a ficatului, dar în prezența factorilor care influențează negativ, boala poate trece la următoarea etapă de dezvoltare.
• Steatohepatită nealcoolică, în care acumularea de grăsime este însoțită de apariția unui proces inflamator.
• Fibroza este rezultatul unui proces inflamator prelungit. Celulele funcționale ale ficatului sunt înlocuite treptat de elemente de țesut conjunctiv. Se formează cicatrici care afectează funcționarea organului.
• Ciroza este etapa finală în dezvoltarea fibrozei, în care cea mai mare parte a țesutului normal al ficatului este înlocuită de cicatrici. Structura și activitatea organului sunt perturbate, ceea ce duce adesea la insuficiență hepatică.

Care sunt simptomele bolii?

Multe persoane sunt diagnosticate cu hepatoză hepatică nealcoolică. Simptomele și tratamentul sunt întrebările pe care pacienții le interesează cel mai mult. După cum sa menționat deja, tabloul clinic al bolii este neclar. Adesea, obezitatea țesuturilor hepatice nu este însoțită de tulburări pronunțate, ceea ce complică semnificativ diagnosticul în timp util, deoarece pacienții pur și simplu nu solicită ajutor.

Care sunt simptomele bolii hepatice grase nealcoolice? Simptomele bolii sunt următoarele:

• Din cauza încălcărilor ficatului, pacienții se plâng adesea de tulburări digestive, în special greață, greutate în abdomen care apare după masă, probleme cu scaunul.
• Semnele includ oboseală crescută, dureri de cap recurente și slăbiciune severă.
• În etapele ulterioare de dezvoltare, se observă o creștere a dimensiunii ficatului și splinei. Pacienții se plâng de greutate și durere în hipocondrul drept.
• La aproximativ 40% dintre pacienți se poate observa hiperpigmentarea pielii de pe gât și axile.
• Este posibilă apariția venelor de păianjen (rețele de capilare dilatate) pe palme.
• Procesul inflamator este adesea însoțit de galbenitatea pielii și de sclera ochilor.

Boala grasă la copii

Din păcate, boala ficatului gras nealcoolic este adesea diagnosticată la copii și adolescenți. Mai mult, în ultimele zile, numărul acestor cazuri a crescut semnificativ, ceea ce este asociat cu o creștere a obezității la pacienții juvenili.

Diagnosticul corect este important aici. Pentru aceasta, în timpul examinărilor medicale școlare de rutină, medicii măsoară parametrii corpului copilului, măsoară tensiunea arterială și verifică nivelul trigliceridelor și lipoproteinelor. Aceste proceduri fac posibilă diagnosticarea bolii la timp. Boala hepatică grasă nealcoolică la copii poate să nu necesite un tratament specific (mai ales dacă este depistat devreme). Corectarea dietei și activitatea fizică adecvată contribuie la normalizarea funcției hepatice.

Măsuri de diagnostic: teste de laborator

Dacă se suspectează această patologie, se efectuează teste de laborator ale probelor de sânge ale pacientului. Când studiați rezultatele testului, ar trebui să acordați atenție următorilor indicatori:

• La pacienți, se observă o creștere a activității enzimelor hepatice. Creșterea este moderată, de aproximativ 3 - 5 ori.
• Există o încălcare a metabolismului glucidelor - pacienții suferă de simptome care corespund diabetului de tip 2.
• Un alt simptom este dislipidemia, care se caracterizează prin creșterea nivelului de colesterol și trigliceride din sânge.
• Perturbarea metabolismului proteinelor și creșterea nivelului de bilirubină sunt observate numai în cazuri avansate.

Examinarea instrumentală a pacientului

În viitor, se efectuează teste suplimentare, în special cu ultrasunete și organe abdominale. În timpul procedurii, specialistul poate observa zone de depunere a lipidelor, precum și creșterea ecogenității. Apropo, ultrasunetele sunt mai potrivite pentru diagnosticarea bolii grase difuze.

În plus, se realizează imagistica prin rezonanță magnetică și tomografia computerizată. Aceste proceduri vă permit să obțineți o imagine completă a stării pacientului și a gradului de progresie a bolii. Apropo, cu ajutorul tomografiei este mult mai ușor să diagnosticați focarele locale ale ficatului gras.

Uneori este necesar Examinarea în laborator a imaginilor tisulare ajută la stabilirea dacă există un proces inflamator, dacă fibroza se răspândește puternic, care sunt prognosticul pentru pacienți. Din păcate, această procedură este destul de complicată și are o serie de complicații, prin urmare, este efectuată numai în cazuri extreme.

Tratamentul medicamentos al hepatozei nealcoolice

Boala ficatului gras nealcoolic, în ciuda evoluției sale lente, este periculoasă și, prin urmare, necesită tratament imediat. Desigur, regimul de terapie este elaborat individual, deoarece depinde de mulți factori.

De regulă, în primul rând, pacienților li se prescrie aportul de hepatoprotectori și antioxidanți, în special preparate care conțin betaină, acetat de tocoferol, silibinină. Acești agenți protejează celulele ficatului de daune și încetinesc dezvoltarea bolii. Dacă pacientul are rezistență la insulină, se utilizează medicamente care cresc sensibilitatea receptorilor la insulină. În special, se observă un efect pozitiv cu utilizarea tiazolidindionelor și biguanidinelor. În prezența unor tulburări grave ale metabolismului lipidic, se utilizează medicamente hipolipemiante.

Deoarece în majoritatea cazurilor boala este asociată cu obezitatea și tulburările metabolice, pacienții sunt sfătuiți să urmeze dieta corectă și să scape de excesul de greutate. Nu puteți permite o scădere accentuată în greutate - totul ar trebui făcut treptat.

În ceea ce privește dieta, mai întâi trebuie să începeți să reduceți încet valoarea energetică zilnică a alimentelor. Grăsimea din dieta zilnică nu trebuie să depășească 30%. Este necesar să se excludă alimentele care cresc nivelul colesterolului, renunță la alimentele prăjite și la alcool. Meniul zilnic ar trebui să includă alimente cu multe fibre, vitamina E și acizi grași polinesaturați.

Exercițiul este, de asemenea, o parte a terapiei. Trebuie să începeți cu un exercițiu fezabil (cel puțin plimbări) timp de 30-40 de minute de 3-4 ori pe săptămână, crescând treptat intensitatea și durata cursurilor.

Este posibil să se trateze remedii populare?

Medicina tradițională oferă o mulțime de instrumente care pot îmbunătăți funcția ficatului și elibera organismul de toxine. De exemplu, se recomandă amestecarea frunzelor uscate de patlagină cu miere într-un raport de 3: 1. Luați o lingură mare între mese de 2 până la 4 ori pe zi. Nu este recomandat să beți apă și, bineînțeles, să mâncați în decurs de 40 de minute după administrarea medicamentului.

Un decoct de boabe de ovăz va avea un efect pozitiv asupra stării ficatului. Deoarece este important să se refacă microflora pacientului, se recomandă să consumați cât mai multe produse lactate fermentate. Trebuie înțeles că automedicația pentru hepatoza hepatică poate fi periculoasă. Orice produs poate fi utilizat numai cu permisiunea medicului curant.

Deși acumularea de grăsime în ficat apare la persoanele destul de subțiri, obezitatea și prezența diabetului zaharat de tip II sunt principalii factori ai acestei boli. Relația directă dintre rezistența la insulină și steatoză (acumularea de grăsime) sugerează tulburările metabolice subiacente din organism.

În plus față de acumularea de lipide primite, din cauza unei încălcări a proceselor metabolice, ficatul în sine începe să crească sinteza lor. Spre deosebire de degenerarea grasă alcoolică a ficatului, forma nealcoolică poate apărea la persoanele care nu au consumat alcool, nu au fost supuse tratamentului chirurgical și nu au luat medicamente.

Pe lângă factorii metabolici, acumularea de grăsime poate fi cauzată de:

• Operație de scădere în greutate (gastroplastie sau anastomoză gastrică)
• Medicamente:

1. Amiodaronă
2. Metotrexat
3. Tamoxifen
4. Analogi nucleozidici

• Nutriție parenterală sau malnutriție (pentru boala celiacă)
• Boala Wilson-Konovalov (acumulare de cupru)
• Deteriorarea toxinelor (fosfor, produse petrochimice)

Simptome

La majoritatea oamenilor, steatohepatoza (inflamația grasă a ficatului) este asimptomatică până la stadiile terminale. Prin urmare, persoanele predispuse la obezitate și care suferă de diabet zaharat de tip II (principalele grupuri de risc) ar trebui să fie supuse în mod regulat ultrasunetelor acestui organ.

Printre simptomele care apar sunt specifice:

• Creșterea oboselii
• Durere în hipocondrul drept

Aceste simptome ale bolii hepatice grase nealcoolice sunt adesea confundate cu boala de calculi biliari. Aspectul persistent al ficatului la eliminarea vezicii biliare (colecistectomia) sau o afecțiune patologică în timpul operației în sine este o indicație pentru consultarea unui hepatolog.

Odată cu progresul bolii, pot apărea vene de păianjen pe mâini și corp, iar eritemul palmar (roșeața suprafeței palmarului mâinii) este, de asemenea, caracteristic.

Etapa 1 (hepatoză grasă)

Un ficat sănătos conține lipide într-o cantitate care nu depășește 5% din masa sa. În ficatul unui pacient obez, crește atât cantitatea de trigliceride (acizi grași nesaturați), cât și acizii grași liberi (saturați). În același timp, transportul grăsimilor din ficat scade și începe acumularea lor. Se declanșează o întreagă cascadă de procese, în urma căreia lipidele sunt oxidate cu formarea de radicali liberi care afectează hepatocitele.

De regulă, prima etapă continuă imperceptibil. Poate dura luni, sau chiar ani. Deteriorarea are loc treptat și nu afectează funcțiile principale ale organului.

Etapa 2 (steatohepatită metabolică)

Datorită afectării celulare (datorită degenerescenței grase a ficatului), se dezvoltă inflamație - steatohepatită. De asemenea, în această perioadă, rezistența la insulină crește și degradarea grăsimilor este suprimată, ceea ce crește acumularea acestora. Începe tulburările metabolice, care duc la moartea hepatocitelor (crește nivelul aminotransferazelor din sânge - primul semn diagnostic).

Având abilități regenerative ridicate, ficatul însuși înlocuiește celulele deteriorate. Cu toate acestea, necroza și inflamația progresivă depășesc capacitățile compensatorii ale organului, ducând la hepatomegalie.

Primele simptome apar sub formă de oboseală și, cu o creștere suficientă a dimensiunii ficatului, durerea apare în hipocondrul drept.

Parenchimul organului în sine nu conține terminații nervoase. Durerea apare atunci când, din cauza inflamației și a hepatomegaliei, capsula fibroasă a ficatului începe să se întindă.

Etapa 3 (ciroză)

Ciroza este un proces ireversibil în care are loc o proliferare difuză a țesutului conjunctiv în ficat și înlocuiește parenchimul normal al organului. În același timp, apar zone de regenerare care nu mai sunt capabile să restabilească ficatul, deoarece noile hepatocite sunt defecte funcțional. Hipertensiunea portală (creșterea presiunii în vasele ficatului) se formează treptat, cu o progresie suplimentară a insuficienței hepatice până la insuficiența completă a organelor. Apar complicații din alte organe și sisteme:

• Ascita este acumularea de lichid în abdomen.
• Mărirea splinei odată cu dezvoltarea anemiei, leuco- și trombocitopeniei.
• Hemoroizi.
• Tulburări endocrine (infertilitate, atrofie testiculară, ginecomastie).
• Tulburări cutanate (eritem palmar, icter).
• Enzfalopatia hepatică (afectarea toxinelor creierului).

În cazul cirozei severe, singurul tratament este transplantul de ficat al donatorului.

Tratament

Cele mai dificile aspecte ale tratamentului bolii hepatice grase nealcoolice sunt selecția individuală a terapiei pentru pacient și raportul risc-beneficiu în fiecare metodă. Dieta și activitatea fizică crescută sunt considerate principalele măsuri terapeutice. Aceasta face parte din recomandările obișnuite pentru formarea unui stil de viață sănătos, care, în ciuda atitudinilor diferite ale pacienților înșiși, îmbunătățește calitatea vieții pacientului și crește eficacitatea altor metode.

De asemenea, este important să tratați boala care a dus la afectarea ficatului.

Dietă

Compoziția grăsimilor alimentare poate avea o importanță deosebită pentru pacienții cu diabet zaharat, deoarece acizii grași (grăsimi saturate) afectează sensibilitatea celulelor la insulină.

De asemenea, o creștere a nivelului de acizi grași accelerează metabolismul grăsimilor și duce la o scădere a inflamației grase. Prin urmare, raportul optim de grăsimi este de 7: 3 animale și respectiv vegetale. În acest caz, cantitatea zilnică de grăsime nu trebuie să depășească 80-90 de grame.

Normalizarea activității fizice

Atunci când pierdeți greutatea corporală cu ajutorul activității fizice și a dietei, este important să urmați etapele, deoarece o scădere în greutate mai mare de 1,6 kg / săptămână poate duce la progresia bolii.

Tipul activității fizice este determinat ținând cont de bolile concomitente, de nivelul de dezvoltare fizică și de gravitatea stării pacientului. Cu toate acestea, indiferent de factori, numărul de clase pe săptămână nu trebuie să fie mai mic de 3-4 ori, câte 30-40 minute fiecare.

Cele mai eficiente sunt încărcăturile care nu depășesc pragul de lactat, adică nu contribuie la producerea de acid lactic în mușchi și, prin urmare, nu sunt însoțite de senzații neplăcute.

Tratament medicamentos

Sarcina principală a medicamentelor este îmbunătățirea stării parenchimului hepatic (reducerea inflamației și steatozei, oprirea proceselor de fibroză a parenchimului hepatic).

Aplica:

• tiazolidone (troglizaton, pioglizaton)
• metformin
• citoprotectori (acid ursodeoxicolic)
• vitamina E (adesea combinată cu vitamina C)
• pentoxifilină
• medicamente antihiperlipedimice (fibrate)

Aceste medicamente sunt prescrise în cicluri lungi de 4 până la 12 luni. Tiazolidonele cresc sensibilitatea celulelor la insulină, crescând utilizarea glucozei și scăzând sinteza acesteia în țesutul adipos, mușchi și ficat.

Metformina este un medicament hipoglicemiant și este adesea utilizat în combinație cu alte medicamente. Deși metformina are un risc scăzut de hipoglicemie, este utilizată cu precauție atunci când este combinată cu exerciții fizice și o dietă săracă în carbohidrați.

Acidul ursodeoxicolic este prescris nu numai pentru steatohepatoză, ci și ca profilaxie pentru dezvoltarea calculilor în vezica biliară. Pe lângă funcțiile hepatoprotectoare, este un agent coleretic, care îmbunătățește și funcția hepatică.

Fiind o vitamină liposolubilă, vitamina E se acumulează bine în ficat, protejând-o de influențele negative externe și normalizând metabolismul hepatocitelor. Combinația cu vitamina C ajută la eliminarea efectelor toxice ale altor medicamente, deoarece ambele vitamine sunt antioxidanți.

Pentoxifilina duce la dezvoltarea stresului oxidativ în timpul căruia lipidele sunt descompuse, reducând procesele toxice și inflamatorii din ficat.

Fibrații acționează asupra receptorilor ficatului, inimii, mușchilor și rinichilor, crescând descompunerea grăsimilor din ei și prevenind comunicarea ulterioară.

Dacă dieta este ineficientă pentru scăderea în greutate, orlistat poate fi prescris. Este un analog sintetic al lipostatinei, care este produs în corpul uman și blochează lipaza și, de asemenea, reduce absorbția grăsimilor din intestin. Este prescris sub supravegherea strictă a unui medic.

Metode tradiționale

În uz casnic, decocturile de sorb, mure și cătină sunt răspândite. Aceste fructe de pădure, ca și nucile, conțin vitamina E naturală, care este un hepatoprotector. Beneficiile vitaminei E sunt sporite de alimentele care conțin vitaminele C (citrice) și A (morcovi).

Vitamina E aparține vitaminelor liposolubile, prin urmare este mai bine absorbită cu grăsimile naturale: unt, fructe de mare, carne, ulei de măsline, leguminoase și nuci.

Dacă utilizați deja aceste vitamine în forme de dozare, nu ar trebui să le măriți cantitatea în dietă. Nu uitați că hipervitaminoza, spre deosebire de hipovitaminoză, este mai puțin tratabilă și are consecințe ireversibile pentru organism.

Creșterea cantității de fulgi de ovăz și miere în dietă are, de asemenea, un efect pozitiv asupra ficatului.

Din plante medicinale și fructe de pădure sunt bine potrivite:

• ceaiuri de mentă sau balsam de lămâie;
• infuzii de măceșe;
• infuzii cu tansy comun;
• extract din semințe de coriandru;
• ceaiuri de păducel;
• extract de ciulin de lapte.

Multe dintre plantele de mai sus scad tensiunea arterială și sunt contraindicate pacienților hipotensori.

De asemenea, nu trebuie să utilizați medicina tradițională în cantități mari. Respectați rețeta, deoarece diferența dintre un medicament și o otravă este adesea doar în doză.

Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) este astăzi una dintre cele mai frecvente patologii cronice. Poate fi, de asemenea, unul dintre semnele sindromului metabolic, al diabetului de tip II și al obezității.

Pentru prima dată termenul „steatohepatită nealcoolică” a fost propus în 1980. În studiul preparatelor hepatice ale pacienților care nu consumau băuturi alcoolice în doze hepatotoxice, s-au constatat modificări caracteristice afectării hepatice alcoolice.

Termenul NAFLD conține trei etape secvențiale:

• steatoză nealcoolică (hepatoză grasă);
• steatohepatită nealcoolică (metabolică) (NASH);
• ciroza ca rezultat al progresiei NASH.

Trecerea steatohepatitei nealcoolice la carcinomul hepatocelular este extrem de rară.

Conform literaturii, rezultatele adverse ale acestei boli, în absența sau tratamentul inadecvat, nu sunt atât de rare. Ciroza se dezvoltă în aproape jumătate din cazuri, iar carcinomul hepatocelular apare în aproximativ 5%.
Foarte des, boala hepatică grasă nealcoolică este detectată întâmplător - atunci când se efectuează un test de sânge biochimic sau se detectează modificări la o examinare cu ultrasunete a cavității abdominale.

Urgența problemei

Frecvența bolii hepatice grase nealcoolice la populație nu este cunoscută în mod fiabil din cauza evoluției latente și a dificultăților asociate în diagnosticul precoce. Cu toate acestea, conform studiilor recente, prevalența acestei boli sub formă de steatoză poate fi de peste 25% (în unele regiuni și mai mult de 50%), iar steatohepatita nealcoolică - până la 5%.

În bolile care sunt însoțite de rezistență la insulină (sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II, obezitate, dislipidemie), se constată transformări specifice în ficat în aproximativ 75% din cazuri, iar cu obezitate concomitentă - până la 95%.

Astăzi, există o creștere a incidenței obezității morbide în rândul populației lumii, în special în țările dezvoltate. Acest lucru este facilitat de inactivitatea fizică, alimentația necorespunzătoare și dezechilibrată. Ca urmare, numărul cazurilor de NAFLD este în creștere.

Pacienții cărora li se diagnostichează sindromul metabolic prezintă cel mai mare risc de apariție și progresie a unei astfel de patologii.

Potrivit OMS, bolile cardiovasculare sunt pe primul loc în structura cauzelor de deces în lume. Pacienții care suferă de NAFLD prezintă un risc crescut de patologie cardiacă și vasculară, lucru confirmat de numeroase studii în acest domeniu.

Cel mai adesea, NAFLD afectează femeile cu vârste cuprinse între 40 și 60 de ani, precum și pacienții cu manifestări de rezistență la insulină, în special sindromul metabolic. Dar incidența este notată în diferite categorii de vârstă. Copiii nu fac excepție: această patologie este diagnosticată la aproximativ 3% din toți copiii, iar la copiii obezi, rata bolii ajunge la 55%.

Asocierea hepatozei nealcoolice cu metabolismul

Patogeneza NAFLD este încă studiată, dar au fost deja trase următoarele concluzii: unul dintre rolurile principale în acest domeniu îl are fenomenul de rezistență la insulină. Ce este această boală și cum este periculoasă?

Rezistența la insulină este o afecțiune caracterizată prin scăderea (până la absența completă) a sensibilității țesuturilor periferice ale corpului la efectele biologice ale insulinei.

În acest caz, nu contează de unde provine: în procesul de sinteză de către pancreas (endogen) sau din exterior (exogen). Ca urmare, se creează o concentrație crescută de insulină în sânge. Se știe că insulina are un efect direct asupra metabolismului carbohidraților și lipidelor și acționează și asupra endoteliului vascular.

Ca urmare a unei creșteri prelungite a cantității de insulină din organism, apar diferite tulburări metabolice. Ca urmare, se pot dezvolta diabet zaharat de tip II, boli cardiovasculare etc.

Cauzele rezistenței la insulină nu sunt pe deplin înțelese. Există o dezvoltare frecventă a scăderii sensibilității receptorilor celulari la insulină la persoanele cu supraponderalitate și tendința de a dezvolta hipertensiune arterială. Motivul constă în tendința țesuturilor adipoase de a crește activitatea metabolică, de exemplu, dacă greutatea corporală este cu 35-40% mai mare decât norma, atunci sensibilitatea la insulină va scădea cu 40%.

Evaluarea imunorezistenței conform indicelui HOmeostasis Model Assessment (HOMA)
În medicina practică, se folosește indicele HOMA: glucoză în sânge (mmol / l) × insulină (μU / ml) / 22,5. Cu un indice HOMA peste 1,64, o persoană este diagnosticată cu rezistență la insulină.

Rezistența la insulină a țesuturilor stă la baza sindromului metabolic, în plus, joacă un rol o creștere a cantității de grăsime viscerală, hipertensiune arterială, perturbări ale metabolismului lipidelor, carbohidraților și purinelor.

Există criterii clare pentru diagnosticul sindromului metabolic, conform Federației Internaționale a Diabetului (IDF). Este necesară prezența obezității abdominale în combinație cu oricare dintre următoarele două condiții:

• o creștere a cantității de trigliceride;
• scăderea fracției de colesterol „bun” - lipoproteine \u200b\u200bcu densitate ridicată (HDL);
• dezvoltarea hipertensiunii arteriale;
• există o toleranță redusă la glucoză sau diabet zaharat de tip II.

Tratamentul sindromului metabolic este simptomatic, în plus, este necesar să se reconstruiască stilul de viață și dieta. Cele mai importante sunt:

• scăderea excesului de greutate, posibil tratament medicamentos pentru obezitate;
• este necesară activitatea fizică, lupta împotriva hipodinamiei;
• terapia hipertensiunii arteriale;
• tratamentul afectării toleranței la glucoză și a diabetului zaharat de tip II;
• corectarea afectării metabolismului lipidic (dislipoproteinemie).

Rezistența la insulină poate exista fără prezența unui complex care caracterizează sindromul metabolic.De exemplu, 10% dintre persoanele cu această patologie nu au nicio tulburare metabolică.

Una dintre manifestările tulburărilor metabolice, datorită scăderii sensibilității receptorilor de insulină, este o încălcare a metabolismului lipidic (dislipidemie).
Trigliceridele se acumulează în țesutul hepatic și provoacă steatoză. Gradul de infiltrare grasă depinde de procentul de hepatocite care au acumulat depozite grase:

1. moale - până la 30%;
2. moderat - de la 30 la 60%;
3. pronunțat - mai mult de 60%.

Când se elimină cauzele care au cauzat aceste tulburări, depunerea de grăsime în hepatocite este redusă semnificativ. Steatoza este un proces reversibil.

Dacă boala progresează, atunci acizii grași liberi sunt eliberați din țesutul lipidic. Acești compuși, în combinație cu alți factori, contribuie la dezvoltarea stresului oxidativ, ceea ce duce la inflamație și distrugerea ulterioară a celulelor hepatice. Există o tranziție a steatozei la steatohepatită.

Semnele NAFLD pot apărea și la persoanele fără semne clinice ale sindromului metabolic. În acest caz, rolul principal aparține fenomenului de disbioză (încălcarea compoziției calitative a microflorei intestinale). Acest lucru perturbă formarea compușilor care sunt responsabili pentru sinteza lipoproteinelor „proaste” cu densitate foarte mică (VLDL).
Endotoxicoza intestinală asociată cu disbioză poate fi o altă cauză a stresului oxidativ.

Manifestări clinice și diagnostic

Evoluția bolii în marea majoritate a cazurilor este asimptomatică, în special în stadiul steatozei. Impulsul pentru cercetări ulterioare de diagnostic sunt detectate accidental niveluri ridicate de transaminaze hepatice sau semne cu ultrasunete de degenerescență hepatică grasă. Mai mult, aceste examinări sunt adesea efectuate în scop preventiv sau pentru alte boli.

Uneori pacientul poate prezenta plângeri de natură nespecifică: slăbiciune, oboseală, disconfort neexprimat în hipocondrul drept. Plângeri mai specifice, cum ar fi greață, vărsături, prurit, durere severă, precum și sindrom icteric și manifestări de hipertensiune portală se găsesc chiar și în forme avansate.

Istoricul pacientului trebuie colectat cu atenție. Merită să întrebați pacientul despre abuzul de alcool, aportul necontrolat de medicamente hepatotoxice, infecția cu virusuri hepatitice și alte motive care pot provoca leziuni ale hepatocitelor.

La examinare, la majoritatea pacienților, un ficat mărit este palpabil, iar la unii, splina este, de asemenea, palpabilă.

Examen de laborator

Testul de sânge biochimic este destul de informativ. Pe baza rezultatelor analizei, este posibil să se determine nivelul de implicare a ficatului în procesul patologic. Indicatori biochimici de bază:

• Observat (ALT, AST, ALP, GGT și alții). Creșterile dezvăluite ale activității sunt cel mai adesea moderate, de cel mult 3-5 ori. Indicele ALT / AST nu depășește de obicei 2.
• Manifestările dislipidemiei sunt o creștere a nivelului trigliceridelor și colesterolului cu o prevalență a lipoproteinelor „rele” (VLDL și LDL).
• Manifestări ale tulburărilor metabolismului glucidic - toleranță la glucoză afectată sau diabet zaharat de tip II diagnosticat.
• În cazul formelor avansate de NAFLD, cantitatea de bilirubină din sânge poate crește, pot apărea semne ale alterării metabolismului proteinelor (de exemplu, o scădere a albuminei) și timpul de protrombină etc.

Trebuie să știți că la unii pacienți, indicatorii activității transaminazelor hepatice se încadrează în limite normale sau doar ușor crescute chiar și cu un stadiu pronunțat al bolii.

Examen instrumental

Se utilizează ultrasunete, tomografie computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică. Aceste metode ajută la evaluarea gradului de afectare a ficatului gras, la identificarea hepatomegaliei și la diagnosticarea unei posibile complicații - hipertensiunea portală.

Ajută la diferențierea steatozei de steatohepatită, la evaluarea gradului și prevalenței fibrozei, la realizarea unui prognostic al evoluției bolii. Din păcate, această metodă de diagnostic nu este întotdeauna disponibilă din diferite motive.

Indicațiile pentru biopsia obligatorie a puncției sunt:

1. manifestări de vârstă (de la 46 de ani) ale citolizei hepatice cronice de origine necunoscută;
2. o combinație de citoliză cronică de etiologie necunoscută cu semne de sindrom metabolic.

Cum se tratează hepatoza nealcoolică?

Nu există încă criterii și standarde specifice pentru terapia medicamentoasă pentru NAFLD.
Tulburările metabolice detectate sunt corectate. Este necesar să schimbați dieta cu una dietetică, să creșteți activitatea sau să introduceți încărcături sportive, acest lucru va ajuta la prevenirea dezvoltării sau progresului procesului.

Ar trebui să fie foarte atent să se efectueze orice terapie medicamentoasă la astfel de pacienți, în special medicamente care au un efect potențial hepatotoxic (corticosteroizi, amiodaronă, tamoxifen și altele). Prin urmare, este necesar să se țină seama de prezența NAFLD în tratamentul bolilor concomitente.

Tehnici de terapie de bază

Pentru persoanele supraponderale și obeze, ar trebui făcute ajustări nutriționale pentru a reduce greutatea.
Conținutul caloric al alimentelor este calculat în funcție de metode speciale, luând în considerare greutatea corporală inițială, vârsta, sexul și intensitatea activității fizice.

Pierderea în greutate ar trebui să fie lină și treptată. O scădere accentuată a greutății corporale poate provoca dezvoltarea steatohepatitei nealcoolice acute datorită pătrunderii acizilor grași liberi în ficat pe fondul descompunerii active a celulelor adipoase. O pierdere în greutate săptămânală de 600 g pentru copii și 1600 g pentru adulți este considerată sigură.

Puncte cheie:

• scăderea valorii energetice zilnice (aport caloric) al dietei;
• limitarea fracției de masă a grăsimilor din dietă (până la 30%);
• consumul de alimente cu un conținut ridicat de acizi grași polinesaturați;
• reducerea alimentelor bogate în colesterol;
• excluderea alimentelor prăjite;
• pacienții cu diabet zaharat de tip II sau toleranță la glucoză afectată să consume alimente cu un indice glicemic scăzut;
• eliminarea alcoolului și a altor obiceiuri proaste;
• includerea în dietă a alimentelor bogate în fibre, care au proprietăți antioxidante naturale.

Droguri

Regimurile combinate sunt utilizate pentru tratamentul hepatozei nealcoolice. Tratamentul poate varia pentru fiecare situație. Lista principală a categoriilor de medicamente:

• Agenți care cresc sensibilitatea receptorilor la insulină: biguanide (metformină) și tiazolidindione (rosiglitazonă, pioglitazonă). Au un efect pozitiv la pacienții cu rezistență la insulină. Cu toate acestea, cercetările sunt încă în desfășurare pentru utilizarea pe scară largă a acestor medicamente pentru tratamentul NAFLD.
• Medicamente hipolipemiante. Acestea sunt împărțite în două subgrupuri - fibrate și statine. Acestea sunt prescrise persoanelor cu tulburări ale metabolismului lipidic care nu răspund la terapie prin alte mijloace.
• Antioxidanți și hepatoprotectori. Acest grup de medicamente include acetat de tocoferol, N-acetilcisteină, betaină, silibinină etc. Având în vedere rolul important al stresului oxidativ în progresia NAFLD, utilizarea antioxidanților dă un rezultat pozitiv. Există dovezi că combinația de antioxidanți și hepatoprotectori reduce manifestările de dispepsie și favorizează regresia modificărilor patologice la nivelul ficatului.

Restaurarea microflorei

O atenție deosebită este acordată intestinelor și restabilirii microbiocenozei normale. Având în vedere rolul important al hepatoendotoxinelor bacteriene în disbioza intestinală în lanțul patogenetic al dezvoltării NAFLD, se recomandă corectarea microflorei intestinale. În acest scop, probioticele sunt utilizate în majoritatea cazurilor. Medicamentele antibacteriene și antiseptice pentru disbioză sunt utilizate pentru indicații foarte stricte.

Se recomandă tratamentul bolilor și sindroamelor concomitente. Observarea dispensară a acestor pacienți include monitorizarea nivelurilor parametrilor biochimici și metabolici, măsurători antropometrice la fiecare 6 luni, ultrasunete ale organelor abdominale o dată pe an.
Potrivit sondajului, dacă este necesar, terapia este corectată.

În concluzie, trebuie spus că sunt încă în curs cercetări pentru a dezvolta abordări optime pentru tratamentul și prevenirea NAFLD. Ar trebui luați în considerare toți factorii de risc care pot duce la afectarea ficatului și trebuie luate toate măsurile posibile pentru a minimiza aceste manifestări.

Steatoza hepatică nealcoolică (boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), boală hepatică grasă, ficat gras, infiltrare grasă) este o boală hepatică primară sau un sindrom format prin acumularea excesivă de grăsimi (în principal trigliceride) în ficat. Dacă luăm în considerare această nosologie din punct de vedere cantitativ, atunci „grăsimea” ar trebui să fie de cel puțin 5-10% din greutatea ficatului, sau mai mult de 5% din hepatocite ar trebui să conțină lipide (histologic).

Dacă nu interveniți în cursul bolii, atunci în 12-14% din cazuri, NAFLD se transformă în steatohepatită, în 5-10% din cazuri - în fibroză, în 0-5% fibroza se transformă în ciroză hepatică ; în 13% din cazuri, steatohepatita se transformă imediat în ciroză hepatică.

Aceste date permit să înțelegem de ce această problemă prezintă un interes general astăzi, dacă în același timp etiologia și patogeneza sunt clare, va fi clar cum să tratăm cel mai eficient această patologie întâlnită frecvent. Este deja clar că la unii pacienți aceasta se poate dovedi a fi o boală, iar la alții poate fi un simptom sau sindrom.

Factorii de risc recunoscuți pentru dezvoltarea NAFLD sunt:

• obezitate;
• diabet zaharat de tip 2;
• post (slăbire dramatică\u003e 1,5 kg / săptămână);
• nutriție parenterală;
• prezența unei anastomoze ileocecale;
• creșterea bacteriană excesivă în intestin;
• multe medicamente (corticosteroizi, medicamente antiaritmice, medicamente antineoplazice, antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni sintetici, unele antibiotice și multe altele).

Factorii de risc enumerați pentru NAFLD arată că o parte semnificativă dintre aceștia sunt componente ale sindromului metabolic (SM), care este un complex de factori interdependenți (hiperinsulinemie cu rezistență la insulină - diabet zaharat tip 2 (diabet tip 2), obezitate viscerală, dislipidemie aterogenă , hipertensiune arterială, microalbuminurie, hipercoagulabilitate, hiperuricemie, gută, NAFLD). SM constituie baza patogeniei multor boli cardiovasculare și indică relația strânsă a acestora cu NAFLD. Astfel, gama de boli care formează NAFLD se extinde semnificativ și include nu numai steatohepatita, fibroza, ciroza hepatică, ci și hipertensiunea arterială, bolile ischemice ale inimii, infarctul miocardic și insuficiența cardiacă. Cel puțin, dacă conexiunile directe ale acestor condiții necesită un studiu mai aprofundat al bazei de dovezi, influența lor reciprocă este fără îndoială.

Distinge epidemiologic: NAFLD primar (metabolic) și secundar. Forma primară include majoritatea afecțiunilor care se dezvoltă cu diferite tulburări metabolice (sunt enumerate mai sus). Forma secundară a NAFLD include condiții care se formează: tulburări alimentare (supraalimentare, foamete, nutriție parenterală, insuficiență trofologică - kwashiorkor); efectele și relațiile medicamentoase care se realizează la nivelul metabolismului hepatic; otrăvuri hepatotrope; sindromul de excrescență bacteriană intestinală; boli ale intestinului subțire, însoțite de un sindrom de digestie afectată; rezecția intestinului subțire, fistula intestinului subțire, insuficiență pancreatică funcțională; boli ale ficatului, inclusiv cele determinate genetic, boli grase acute ale femeilor însărcinate etc.

Dacă medicul (cercetătorul) are material morfologic (biopsie hepatică), atunci se disting morfologic trei grade de steatoză:

• Gradul 1 - infiltrare grasă< 33% гепатоцитов в поле зрения;
• Gradul 2 - infiltrare grasă de 33-66% din hepatocite în câmpul vizual;
• Gradul 3 - infiltrare grasă\u003e 66% din hepatocite în câmpul vizual.

După ce am dat clasificarea morfologică, trebuie să afirmăm că aceste date sunt condiționate, deoarece procesul nu este niciodată uniform difuz și, în fiecare moment special, considerăm o bucată limitată de țesut și suntem încrezători că într-o altă biopsie vom obține același , nu și, în cele din urmă, gradul 3 de infiltrare a ficatului gras ar fi trebuit să fie însoțit de insuficiență hepatică funcțională (cel puțin pentru unele componente: funcție sintetică, funcție de detoxifiere, consistență biliară etc.), care practic nu este caracteristică NAFLD.

Materialul de mai sus prezintă factorii și stările de metabolism care pot participa la dezvoltarea NAFLD și, ca model modern de patogenie, se propune teoria „două lovituri”:

primul este dezvoltarea degenerescenței grase;
a doua este steatohepatita.

Odată cu obezitatea, în special obezitatea viscerală, aportul de acizi grași liberi (FFA) către ficat crește, în timp ce se dezvoltă steatoza hepatică (primul accident vascular cerebral). În condiții de rezistență la insulină, lipoliza în țesutul adipos crește și excesul de FFA intră în ficat. Ca rezultat, cantitatea de acizi grași din hepatocite crește brusc și se formează degenerarea grasă a hepatocitelor. Simultan sau secvențial, se dezvoltă stresul oxidativ - „a doua lovitură” cu formarea unei reacții inflamatorii și dezvoltarea steatohepatitei. Acest lucru se datorează în mare parte faptului că capacitatea funcțională a mitocondriilor este epuizată, se activează oxidarea microsomală a lipidelor din sistemul citocrom, ceea ce duce la formarea speciilor reactive de oxigen și la o creștere a producției de citokinine proinflamatorii cu formarea de inflamație la nivelul ficatului, moartea hepatocitelor cauzată de efectele citotoxice ale TNF-alfa1 - unul dintre principalii inductori ai apoptozei. Etapele ulterioare ale dezvoltării patologiei hepatice și intensitatea acestora (fibroză, ciroză) depind de factorii persistenți ai formării steatozei și de lipsa unei farmacoterapii eficiente.

Diagnosticul NAFLD și condițiile de progresie a acestuia (steatoză hepatică, steatohepatită, fibroză, ciroză)

Degenerarea grasă a ficatului este formal un concept morfologic și s-ar părea că diagnosticul ar trebui redus la o biopsie hepatică. Cu toate acestea, o astfel de decizie nu a fost luată de asociațiile internaționale gastroenterologice și problema este discutată. Acest lucru se datorează faptului că degenerescența grasă este un concept dinamic (poate fi activat sau poate suferi o dezvoltare inversă, poate fi atât relativ difuză, cât și focală). Biopsia este întotdeauna reprezentată de o zonă limitată, iar interpretarea datelor este întotdeauna destul de arbitrară. Dacă o biopsie este recunoscută ca un criteriu de diagnostic obligatoriu, atunci ar trebui efectuată destul de des; biopsia în sine este plină de complicații, iar metoda de cercetare nu ar trebui să fie mai periculoasă decât boala în sine. Absența unei decizii de biopsie nu este un factor negativ, mai ales că astăzi steatoza hepatică este un concept clinic și morfologic cu prezența multor factori implicați în patogenie.

Din datele prezentate mai sus, se poate observa că diagnosticul poate începe în diferite stadii ale bolii: steatoză → steatohepatită → fibroză → ciroză, iar algoritmul de diagnostic ar trebui să includă metode care determină nu numai degenerescența grasă, ci și stadiul acesteia.

Deci, în stadiul steatozei hepatice, principalul simptom este hepatomegalia (descoperită întâmplător sau în timpul unui examen dispensar). Profilul biochimic (aspartat aminotransferază (AST), alanin aminotransferază (ALT), fosfatază alcalină (ALP), gamma glutamil transpeptidază (GGT), colesterol, bilirubină)) stabilește prezența sau absența steatohepatitei. Odată cu creșterea nivelului transaminazelor, este necesar să se efectueze studii virologice (care confirmă sau resping formele virale de hepatită), precum și diagnosticarea altor forme de hepatită: colangită sclerozantă autoimună, biliară, primară. Un studiu cu ultrasunete nu numai că stabilește o creștere a dimensiunii ficatului și splinei, ci și semne de hipertensiune portală (în funcție de diametrul venei splenice și dimensiunea splinei). Mai puțin frecvent utilizată (și poate chiar cunoscută) este evaluarea infiltrării ficatului gras, care constă în măsurarea „coloanei de atenuare”, a cărei dinamică poate fi utilizată la intervale diferite pentru a evalua gradul de degenerescență grasă (Fig.) se descrie tehnica cu ultrasunete).

Modelele anterioare de dispozitive cu ultrasunete au evaluat parametrii densitometrici (după dinamica cărora a fost posibil să se judece dinamica și gradul de steatoză). În prezent, parametrii densitometrici sunt obținuți utilizând tomografia computerizată a ficatului. Luând în considerare patogeneza NAFLD, evaluați examenul general, indicatorii antropometrici (determinarea greutății corporale și a circumferinței taliei - OT). Deoarece SM ocupă un loc semnificativ în formarea steatozei, este necesar să se evalueze în diagnostic: obezitatea abdominală - OT\u003e 102 cm la bărbați,\u003e 88 cm la femei; trigliceride\u003e 150 mg / dl; lipoproteine \u200b\u200bcu densitate mare (HDL):< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) > 130/85 mm Hg. Sf; indicele de masă corporală (IMC)\u003e 25 kg / m 2; glicemie la post\u003e 110 mg / dl; glicemie la 2 ore după încărcarea de glucoză 110-126 mg / dL; Diabet de tip 2, rezistență la insulină.

Datele prezentate mai sus sunt recomandate de OMS și Asociația Americană a Endocrinologilor Clinici. Un aspect diagnostic important este și stabilirea fibrozei și gradul acesteia. În ciuda faptului că fibroza este și un concept morfologic, aceasta este determinată de diferiți indicatori calculați. Din punctul nostru de vedere, scara de numărare discriminantă Bonacini, care determină indicele de fibroză (IF), este o metodă convenabilă corespunzătoare etapelor fibrozei. Am efectuat un studiu comparativ al indicelui IF calculat cu rezultatele biopsiilor. Acești indicatori sunt prezentați în tabel. 1 și 2.

Valoarea practică a IF:

1) IF, evaluat pe o scară de numărare discriminantă, se corelează în mod fiabil cu stadiul fibrozei hepatice conform datelor biopsiei puncției;
2) studiul IF permite cu un grad ridicat de probabilitate să evalueze stadiul fibrozei și să îl utilizeze pentru monitorizarea dinamică a intensității fibrozei la pacienții cu hepatită cronică, NAFLD și alte boli hepatice difuze, inclusiv pentru evaluarea eficacității terapiei .

Și, în cele din urmă, dacă se efectuează o biopsie prin puncție a ficatului, atunci este prescrisă, de regulă, în cazul diagnosticului diferențial al formațiunilor tumorale, inclusiv forma focală a steatozei. În același timp, în țesutul hepatic al acestor pacienți, sunt detectate următoarele:

• degenerescența grasă a ficatului (picătură mare, picătură mică, mixtă);
• infiltrarea inflamatorie centrilobulară (mai rar portală și periportală) de către neutrofile, limfocite, histiocite;
• fibroză (perihepatocelulară, perisinusoidală și perivenulară) de severitate variabilă.

Diagnosticul NAFLD (steatoza hepatică) este formulat pe baza unei combinații a următoarelor simptome și prevederi:

• obezitate;
• sindrom de malabsorbție (ca o consecință a impunerii unei anastomoze ileojejunale, a stomei biliare-pancreatice, rezecție extinsă a intestinului subțire);
• pe termen lung (mai mult de două săptămâni nutriție parenterală).

Diagnosticul implică, de asemenea, excluderea principalelor forme nosologice hepatice:

• afectarea alcoolică a ficatului;
• leziune virală (B, C, D, TTV);
• boala Wilson-Konovalov (nivelul ciruloplasminului din sânge este investigat);
• boli ale deficitului congenital de alfa1-antitripsină);
• hemacromatoză;
• hepatită autoimună;
• hepatită medicamentoasă (antecedente medicale și anularea unui posibil medicament care formează lipoproteine \u200b\u200bcu densitate intermediară (IDD)).

Astfel, diagnosticul se formează odată cu definirea hepatomegaliei, definirea factorilor patogenetici care contribuie la steatoză și excluderea altor forme difuze de afectare hepatică.

Principii de vindecare

Deoarece factorul principal în dezvoltarea steatozei hepatice nealcoolice este supraponderalitatea (BW), scăderea BW este o condiție fundamentală pentru tratamentul pacienților cu NAFLD, care se realizează prin modificări ale stilului de viață, inclusiv măsuri dietetice și activitate fizică, inclusiv în cazurile în care necesitatea în scăderea MT este absentă. Dieta trebuie să fie hipocalorică - 25 mg / kg pe zi cu limitarea grăsimilor animale (30-90 g / zi) și o scădere a carbohidraților (în special absorbit rapid) - 150 mg / zi. Grăsimile ar trebui să fie preponderent polinesaturate, care se găsesc în pește, nuci; este important să consumați cel puțin 15 grame de fibre din fructe și legume, precum și din alimente bogate în vitamina A.

În plus față de dietă, aveți nevoie de cel puțin 30 de minute de exerciții aerobice zilnice (înot, mers pe jos, sală de gimnastică). Activitatea fizică de la sine reduce rezistența la insulină și îmbunătățește calitatea vieții.

A doua componentă importantă a terapiei este impactul asupra sindromului metabolic și, în special, a rezistenței la insulină. Dintre medicamentele care vizează corectarea acesteia, metformina este cea mai studiată. În același timp, s-a arătat că tratamentul cu metformină duce la o îmbunătățire a parametrilor morfologici și de laborator ai activității inflamatorii în ficat. Sensibilizatorii de insulină sunt utilizați în diabetul de tip 2, iar o meta-analiză nu a arătat niciun beneficiu în efectul lor asupra rezistenței la insulină.

A treia componentă a terapiei este eliminarea utilizării medicamentelor hepatotoxice și a medicamentelor care provoacă leziuni hepatice (principalul substrat morfologic al acestei leziuni este steatoza hepatică și steatohepatita). În acest sens, este important să colectați un istoric medical și să refuzați medicamentul (medicamentele) care afectează ficatul.

Deoarece sindromul de creștere excesivă bacteriană (SIBO) joacă un rol important în formarea steatozei hepatice, acesta trebuie diagnosticat și corectat (medicamente cu acțiune antibacteriană - de preferință nu sunt absorbite; probiotice; regulatori motori, protectori hepatici), iar alegerea terapiei depinde de patologia inițială formând SIBR.

Întrebarea utilizării protectoarelor hepatice nu este pe deplin corectă astăzi. Există lucrări care arată eficiența lor scăzută, există lucrări care arată eficiența lor ridicată. Se pare că utilizarea lor nu ia în considerare stadiul NAFLD. Dacă există semne de steatohepatită, fibroză, ciroză hepatică, atunci utilizarea lor pare a fi justificată. Aș dori să prezint date analitice pe baza cărora și în funcție de numărul de factori implicați în patogeneza NAFLD, este posibil să se aleagă un hepatoprotector (Tabelul 3).

Din tabelul prezentat se poate observa (cei mai utilizați protectori au fost introduși, dacă se dorește, poate fi extins prin introducerea altor protectori) că preparatele din acid ursodeoxicolic (Ursosan) acționează asupra numărului maxim de legături patogenetice ale afectării ficatului.

Am dori să prezentăm rezultatele tratamentului cu Ursosan la pacienții cu NAFLD. Au fost studiați 30 de pacienți (15 dintre ei s-au bazat pe obezitate, 15 - SM; femeile au fost 20, bărbați - 10; vârsta cuprinsă între 30 și 65 de ani (vârsta medie 45 ± 6,0 ani).

Criteriile de selecție au fost: o creștere a nivelului AST - de 2-4 ori; ALT - de 2-3 ori; IMC\u003e 31,1 kg / m2 la bărbați și IMC\u003e 32,3 kg / m2 la femei. Pacienții au primit Ursosan în doză de 13-15 mg / kg de greutate corporală pe zi; 15 pacienți timp de 2 luni, 15 pacienți au continuat să ia medicamentul timp de până la 6 luni. Rezultatele tratamentului sunt prezentate în tabel. 4-6.

Criteriile de excludere au fost: natura virală a bolii; patologie concomitentă în stadiul decompensării; administrarea de medicamente potențial capabile să formeze (să mențină) degenerescența grasă a ficatului.

Grupul 2 a continuat să primească Ursosan în aceeași doză timp de 6 luni (cu parametri biochimici normali). În același timp, pofta de mâncare s-a stabilizat, iar greutatea corporală a scăzut treptat (1 kg / lună). Conform datelor ultrasunete, structura și dimensiunea ficatului nu s-au modificat semnificativ, dinamica „coloanei de atenuare” a continuat (Tabelul 6).

Astfel, conform datelor noastre, utilizarea protecțiilor hepatice la pacienții cu NAFLD în stadiul steatohepatitei este eficientă, ceea ce se reflectă în normalizarea parametrilor biochimici și o scădere a infiltrării ficatului gras (conform datelor ecografice, o scădere a „Coloana de atenuare” a semnalului), care, în general, este un motiv important pentru utilizarea lor.

Literatură

1. Morrison Y. A. și colab. Metformin pentru scăderea în greutate la pacienții copii care iau medicamente psihotrope // Am. Y Psihiatrie. 2002. vol. 159, p. 655-657.
2. Cit. Citat din: Shchekina MI Boală hepatică grasă nealcoolică // Cous. Med. T. 11, nr. 8, p. 37-39.
3. Isakov V.A.Statine și ficat: prieteni sau dușmani // Gastroenterologie clinică și hepatologie. Ediția rusă. T. 1, nr. 5, 372-374.
4. Diche A. M.NaSH: bancă la pat - lesonii de la modele aminale. Prezentare la Session Symposium Falk 157, 2006.
5. Lindor K. D.În numele grupului de studiu UDCA / NASH. Acid ursodeoxicolic pentru stăpânirea steatohepatitei nonalcocholice: rezultatele unei randomizări, controlate cu placebo // Gastroenterologie de încercare. 2003, 124 (Supliment): A-708.
6. Drapkina O. M., Korneeva O. N.Boală hepatică grasă nealcoolică și risc cardiovascular: influență feminină // Farmateka. 2010, nr. 15, p. 28-33.
7. Shchekina M.I. Boală hepatică grasă nealcoolică // Cons. Med. T. 11, nr. 8, 37-39.
8. Bueverov A.O., Bogomolov P.O. Boală hepatică grasă nealcoolică: justificarea terapiei patogenetice // Perspective clinice ale gastroenterologiei și hepatologiei. 2000, nr. 1, 3-8.
9. Saveliev V.S. Stresul lipidic este un sindrom în chirurgie. Materialele celei de-a 8-a sesiuni deschise a Academiei de Științe Medicale din Rusia. M. S. 56-57.
10. Carieiro de Mura M. Steatohepatită nealcoolică // Perspective clinice de gastroenterologie, hepatologie. 2001, nr. 3, p. 12-15.
11. Augulo P.Boală hepatică grasă nealcoolică // New Engl. Y Med. 2002, vol. 346, p. 1221-1231.
12. Sokolov L.K., Minushkin O.N.și alte diagnostice clinice și instrumentale ale bolilor organelor zonei hepatopancreato-duodenale. M., 1987, p. 30-39.
13. Minushkin O. N.și alte posibilități de evaluare clinică și de laborator a fibrozei hepatice. În carte: Probleme selectate ale medicinei clinice. T. III. M., 2005, p. 96-102.
14. Berrram S. R., Venter Y, Stewart R. Y. Pierderea în greutate la femeile olese exercițiu v. educație dietetică // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15-18.
15. Hickman ygși colab. Pierderea modestă în greutate și activitatea fizică la pacienții supraponderali cu afecțiuni hepatice cronice duc la îmbunătățiri suctanate ale alaninei aminorransferazei, insulinei în repaus alimentar și a calității vieții // Intestin. 2004, 53, 413-419.
16. Bugianesi E. și colab. Un studiu controlat randomizat al merforminei versus vitamina E sau dieta prescriptivă în boala hepatică grasă nonalcogolică // Am. G. gastroenterol. 2005, vol. 100, nr. 5 b, t. 1082-1090.
17. Uygun A. și colab. Metformina în tratamentul pacienților cu steatogepatită nealcoolică // Phormacol Ther. 2004, vol. 19, nr.5, p. 537-544.
18. Augelico F. și colab. Medicamente care îmbunătățesc rezistența la insulină pentru boala hepatică nealcogolică și / sau steatogepatita alcogolică // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

O. N. Minushkin, doctor în științe medicale, profesor

FSBI UNMC al Departamentului Administrativ al Președintelui Federației Ruse,Moscova

Concepte moderne ale patogeniei bolii hepatice grase nealcoolice

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Centrul de Cercetări Endocrinologice FGU, Moscova (Director - Academician al RAS și RAMS I.I.Dov)

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este o boală hepatică cronică frecventă caracterizată prin acumularea anormală de picături grase neasociate cu consumul de alcool. NAFLD este adesea o componentă a altor boli, cum ar fi sindromul metabolic, diabetul zaharat, obezitatea și contribuie la prevalența bolilor cardiovasculare (BCV) în populație.

Evoluția asimptomatică a bolii, dificultățile diagnosticării acesteia, lipsa unui concept unificat pentru tratamentul NAFLD sunt probleme urgente care necesită un studiu mai aprofundat și merită o atenție deosebită a unei game largi de specialiști.

Cuvinte cheie: boală hepatică grasă nealcoolică, ciroză, lipide, citoliză, enzime

Concepte actuale ale patogeniei bolii hepatice grase nealcoolice

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Centrul de cercetări endocrinologice, Moscova

Boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) - boală hepatică cronică frecventă, caracterizată prin acumularea patologică a picăturilor de grăsime, neasociată cu alcoolul. NAFLD este adesea o componentă a altor boli, cum ar fi sindromul metabolic, diabetul, obezitatea și contribuie la prevalența BCV în rândul populației.

Boala asimptomatică, dificultatea diagnosticului, lipsa unui concept unificat de tratament NAFLD - probleme de actualitate care necesită un studiu mai aprofundat și demn de atenție o gamă largă de specialiști.

Cuvinte cheie: boală hepatică grasă nealcoolică, ciroză, lipide, citoliză, enzime

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este acum recunoscută la nivel mondial ca o boală cronică hepatică comună, care poate fi, de asemenea, o componentă a altor boli precum sindromul metabolic (SM), diabetul zaharat (DM), obezitatea.

Pionier de Ludwig și colab. în 1980 a publicat date dintr-un studiu al biopsiilor hepatice cu o imagine morfologică tipică a hepatitei alcoolice la pacienți, fără indicații ale consumului de alcool în doze hepatotoxice și a formulat conceptul de „steatohepatită nealcoolică”.

Conceptul modern de NAFLD acoperă spectrul leziunilor hepatice, care include cele trei forme principale ale acestuia: hepatoza grasă (FH), steatohepatita nealcoolică (metabolică) (NASH) și ciroza (ca rezultat al NASH progresiv). Rareori, rezultatul NASH este carcinomul hepatocelular.

FG (literatura folosește și termenii: steatoză hepatică, ficat gras, ficat gras) este o boală sau sindrom cauzat de degenerarea grasă a celulelor hepatice. Se caracterizează prin depunere de picături grase patologice - intra și (sau) extracelulare. Criteriul morfologic al GH este conținutul de trigliceride din ficat peste 5-10% din greutatea uscată.

NASH este o boală caracterizată printr-o creștere a activității enzimelor hepatice în sânge și modificări morfologice în biopsiile hepatice, similar cu modificările hepatitei alcoolice - degenerescență grasă (FD) cu reacție inflamatorie și fibroză; cu toate acestea, persoanele cu NASH nu consumă alcool în cantități care pot provoca leziuni hepatice.

În ultimii ani, a existat o creștere a interesului pentru această problemă, care se datorează, în special, creșterii frecvenței obezității morbide în rândul populației din țările industrializate și creșterii ulterioare a incidenței NAFLD. Pacienții cu SM prezintă cel mai mare risc de a dezvolta NAFLD. S-a stabilit o creștere constantă a incidenței.

Datorită faptului că mortalitatea prin boli cardiovasculare (BCV) ocupă locul 1 în lume, NAFLD devine și mai important, deoarece studiile efectuate oferă dovezi puternice ale unui risc crescut la acești pacienți. Se așteaptă ca majoritatea dintre aceștia să dezvolte CVD pe termen lung.

Prevalența adevărată a NAFLD este necunoscută, cu toate acestea, potrivit studiilor recente, prevalența NAFLD și NASH în populația generală poate ajunge la 20-24% și, respectiv, la 3%. Studiile au arătat că în bolile asociate cu rezistența la insulină, modificările caracteristice ale ficatului sunt detectate în 74% din cazuri.

Prevalența NAFLD este ridicată la persoanele cu rezistență la insulină și boli precum obezitatea, diabetul de tip 2 (T2DM), dislipidemia și SM. MS și NAFLD sunt de obicei combinate, iar prezența MS prezice adesea dezvoltarea viitoare a NAFLD. Deci, cu ajutorul ultrasunetelor, hepatoza grasă este detectată în T2DM în 50% și 75% din cazuri. Într-unul dintre studiile cu ajutorul examinării cu ultrasunete, s-a constatat că FH era prezentă la 48% dintre pacienții diagnosticați cu sindrom metabolic. În același studiu, GH a fost diagnosticat la 39% dintre cei cu un indice de masă corporală (IMC) de 25 kg / m2 sau mai mult, la 41% dintre pacienții cu diabet zaharat diagnosticat, la 32% dintre cei cu dislipidemie.

Cu toate acestea, mecanismele exacte ale fibrogenezei hepatice nu au fost încă clarificate. Fibroza apare la 20-37% dintre pacienții cu NAFLD. La 20% dintre ei, ciroza se formează în decurs de 20 de ani odată cu apariția insuficienței hepatocelulare. Studiile populaționale sugerează că 60-80% din ciroza hepatică criptogenă este un rezultat al NASH.

S-a stabilit că combinația de T2DM și NASH crește riscul de a dezvolta ciroză hepatică și carcinom hepatocelular de 2-2,5 ori (Bilanin E. și colab., 2007). În plus, pacienții cu NAFLD în combinație cu și fără diabet zaharat au o prevalență mai mare a BCV decât la pacienții fără NAFLD în afara

în funcție de obezitate și de factorii de risc tradiționali ai BCV.

Patogenie

Patogeneza NASH nu este pe deplin înțeleasă. Componentele principale ale lipidelor hepatocelulare sunt trigliceridele (TG), ale căror substraturi pentru sinteza sunt acizii grași și glicerofosfatul. Acumularea de picături grase în ficat poate fi rezultatul unui aport excesiv de acizi grași liberi în ficat sau a sintezei crescute a acestora de către ficat însuși din acetilcoenzima A, în special cu un exces al acestuia din urmă. Sursele de glicerofosfat din hepatocite sunt: \u200b\u200ba) glicerolul format în timpul hidrolizei lipidelor; b) glucoza, care, în timpul glicolizei, se transformă în acid fosfatidic, care declanșează reacții de sinteză TG. Astfel, producția de TG în hepatocite este direct dependentă de conținutul de acizi grași, acetil coenzima A și glucoză din acesta. Dacă formarea trigliceridelor predomină asupra sintezei lipoproteinelor și secreția acestora din hepatocit sub formă de lipoproteine \u200b\u200bcu densitate foarte mică (VLDL), grăsimea se acumulează în hepatocit, ceea ce duce la o creștere a proceselor de oxidare a radicalilor liberi a lipidelor cu acumularea de produse de peroxidare a lipidelor (LPO) și dezvoltarea necrozei celulare hepatice. La rândul său, acumularea de produse LPO este implicată în metabolismul oxidului nitric, și anume, consumul excesiv al acestuia, care agravează disfuncția endotelială, promovează progresia hipertensiunii arteriale și dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare. Hipertrigliceridemia prelungită în condiții de rezistență la insulină perturbă vasodilatația dependentă de endoteliu, provoacă stres oxidativ și este cel mai important factor de risc pentru ateroscleroza timpurie.

O dietă bogată în calorii, un stil de viață sedentar la persoanele predispuse genetic determină hiperlipidemie postprandială severă, precum și activarea lipolizei și, în consecință, formarea excesivă de acizi grași liberi (FFA), care are un efect lipotoxic direct asupra β- pancreatic celule; stimulează glicogenoliza în ficat. Concentrația excesivă de FFA și hiperlipidemia post-prandială sunt predictori suplimentari ai rezistenței la insulină, hiperinsulinemie și ateroscleroză.

Insulina este un stimulent al acetil-CoA carboxilazei (ACA) și al acizilor grași sintetaza (FAS), principalele enzime care inițiază lipogeneza de novo, ceea ce duce la steatoza hepatică. FFA au toxicitate LPO directă și mediată. Acțiunea lor duce la inhibarea K / NaATPase, inhibarea glicolizei, decuplarea fosforilării oxidative, activarea căii PPAR-o pentru utilizarea FFA în exces. Cu o scădere a proprietăților protectoare ale membranei hepatocitelor de la toxicitatea FFA, există o deteriorare directă sau mediată a stresului oxidativ asupra mitocondriilor, apoptozei și necrozei hepatocitelor. Interacțiunea stresului oxidativ și a citokinelor atrage după sine o perturbare a funcționării celulelor stelate hepatice (HSC) - principalii producători de matrice de colagen extracelular (ECM), ducând la un dezechilibru în fibrogeneză-fibroliză cu activarea fibrogenezei. Produsele de stres oxidativ sunt capabile să inducă sinteza ECM chiar și în absența deteriorării semnificative a hepatocitelor și a inflamației. Datorită deteriorării repetate, acumularea matricei extracelulare fibrilare reflectă imposibilitatea unei remodelări și regenerări eficiente. Legat direct de proces este, de asemenea, o încălcare a interacțiunii epiteliale-mezenchimale, care se observă în toate procesele proliferative.

procese asociate cu deteriorarea colangiocitelor. În acest caz, proliferarea celulelor care produc matricea extracelulară și progresia fibrogenezei are loc în comun. Din punct de vedere clinic, aceste procese pot determina formarea cirozei hepatice.

Un model comun al patogenezei NAFLD este teoria „celor două lovituri”. Prima lovitură este dezvoltarea ID, a doua - steatohepatită. Odată cu obezitatea, în special obezitatea viscerală, aportul de FFA în ficat crește și se dezvoltă steatoza hepatică, care este considerată drept „prima lovitură”. În condiții de rezistență la insulină, lipoliza în țesutul adipos crește și excesul de FFA intră în ficat. Ca rezultat, cantitatea de acizi grași din citoplasma hepatocitelor crește brusc și se formează degenerarea grasă a hepatocitelor. Simultan sau secvențial, se dezvoltă stresul oxidativ - „a doua lovitură” cu formarea unei reacții inflamatorii și dezvoltarea steatohepatitei.

Țesutul adipos visceral, spre deosebire de țesutul subcutanat, este mai bogat în aport de sânge și inervat. Adipocitele țesutului adipos visceral, având o sensibilitate ridicată la acțiunea lipolitică a catecolaminelor și o sensibilitate scăzută la acțiunea anti-lipolitică a insulinei, secretă FFA direct în vena portă. Concentrațiile mari de FFA, pe de o parte, devin un substrat pentru formarea lipoproteinelor aterogene, pe de altă parte, acestea împiedică legarea insulinei de hepatocite, ceea ce duce la hiperinsulinemie și potențează rezistența la insulină. Rezistența la insulină promovează acumularea de acizi grași în ficat. Astfel, NAFLD ar trebui privit ca un proces dinamic care are loc la intersecția dintre modificările periferice și cele metabolice ale ficatului, unde steatoza hepatică și rezistența la insulină potentează acțiunea celuilalt.

Insulina ocupă un loc de frunte în reglarea lipolizei și separării în hepatocite a 3-oxidării mitocondriale și sintezei colesterolului VLDL. Rezistența la insulină joacă un rol fundamental în patogeneza NAFLD. Acest lucru a servit ca o condiție prealabilă pentru studierea relației dintre rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie și NAFLD.

Diferenți mediatori (FFA, factor de necroză tumorală-a (TNF-a), adiponectină etc.) sunt secretați activ în țesutul adipos și reglează sensibilitatea receptorilor la insulină și sunt, de asemenea, implicați în aterogeneză, ceea ce crește riscul de BCV.

Depozitarea energiei în ficat are loc prin depunerea TG cu participarea apoproteinei B-100 (Apo-B100), care se leagă de transportorul de trigliceride microsomale proteice (MPT) și duce la formarea unui bazin care conține TG, trecând în VLDL.

Insulina previne distrugerea Apo-B100 și stimulează factorul specific al adipocitelor SNEBP-1C (factor de determinare și diferențiere a adipocitelor (ADD-1). Cu un echilibru energetic pozitiv pe termen lung, insulina își mărește expresia; datorită excesului de grăsime acizi, sistemul PPAYA-y este activat. Aceste două sisteme cresc expresia enzimelor cheie implicate în depozitarea grăsimilor. Fiecare celulă grasă crește în dimensiune și stochează mai multe grăsimi. Activarea acestor sisteme stimulează, de asemenea, diferențierea pre-adipocitelor în noi adipocite. Astfel, un bilanț energetic pozitiv pe termen lung poate duce atât la o creștere a dimensiunii adipocitelor (hipertrofie), cât și la o creștere a numărului acestora (hiperplazie).

S-a constatat că obezitatea are un efect stimulator asupra sistemului endocanabinoid, provocând hiperactivarea receptorilor C1, în special prin supraexprimarea agonistului receptorului canabinoid Anandamide, care activează

activează receptorul Cbl, ceea ce duce la supraexprimarea SREBP-lC și, în consecință, la o creștere a lipogenezei de novo în ficat și fibrogeneză. Sistemul endocanabinoid induce lipoliza periferică prin activarea lipoproteinei lipazei și suprimarea producției de adiponectină.

Adiponectina este un hormon al țesutului adipos, care este sensibilizant la insulină și factor anti-aterogen. S-a constatat că la persoanele obeze, nivelul său este redus. Adiponectina previne fenomenul de apoptoză și necroză în hepatocite prin reducerea producției de TNF-a și inducerea activității PPAR-a.

Adiponectina inactivează AKK și acizii grași, dar activează carnitina palmitoil transferază hepatică (KPP-I), care este implicată în sinteza FAs EPP-I, situată pe suprafața interioară a membranei externe a mitocondriilor, este o enzimă care limitează rata stadiul transportului FA.malonil- & A level. Odată cu aportul de carbohidrați, concentrația de malonil-KoA în interiorul celulei crește, iar acest lucru suprimă activitatea EPP-! și trece metabolismul la sinteza acizilor grași și a trigliceridelor.

Antagonistul adiponectinei este leptina, o altă citokină a țesutului adipos. Este necesar pentru activarea 3KO și dezvoltarea fibrozei.

SREBP-lC este, de asemenea, activat de receptorul hepatic LXR-a, care funcționează ca un senzor de colesterol activat ca răspuns la creșterea nivelului de colesterol intracelular în hepatocite și alte tipuri de celule. Induce transcripția AKK, ZhKS și SREBP-lC prin receptorul retinoid X-a (RXR-a), precum și transcrierea genei hepatice SCD-1, care este responsabilă pentru producerea acizilor grași.

S-a constatat că RXR-a mediază activitatea transcripțională a PPAR-a, care este sensibil la acid

receptor nuclear în ficat. Activarea sa crește disponibilitatea acizilor grași pentru oxidare, ceea ce duce la o scădere semnificativă a conținutului lor în ficat. Utilizarea PPAR-a-agoniști exogeni previne NAFLD la șoareci obezi și promovează regresia acesteia în modele experimentale de NAFLD.

Se știe că la pacienții cu NAFLD, nivelul de gelină, un hormon produs în stomac și duoden și care este un stimulent central al poftei de mâncare, este redus. Grelina induce expresia ACC și GST. S-a sugerat că nivelul de grelină poate fi considerat un precursor al IG la pacienții cu deficiențe nutriționale.

La persoanele obeze, concentrația serică de TNF-a este crescută.

TNF-a activează o proteină care stimulează reacțiile inflamatorii de protecție - un inhibitor al kappa kinazei-beta (1KK | 3) în adipocite și hepatocite, ceea ce duce la întreruperea legării insulinei la receptor. Efectul TNF-a asupra receptorului de insulină tip 1 (IRS-1) se manifestă prin fosforilarea sa, ca urmare a cărei afinitate pentru insulină scade, cantitatea de proteină de transport specială GLUT4, care asigură intrarea glucozei în celulă , scade, care se exprimă sub forma unei scăderi a absorbției și utilizării celulelor glucozei, o creștere a hiperglicemiei, ceea ce duce la deteriorarea endoteliului vascular și la formarea T2DM. Mușchiul neted și celulele endoteliale ale peretelui vasului sub influența TNF-a cresc producția de proteine \u200b\u200bchimiotactice monocitare-1 (MCP-1), care joacă un rol principal în patogeneza aterosclerozei.

Remarcabil este faptul că citokinele sunt unul dintre principalii stimulatori ai regenerării ficatului. Se știe că TNF-a este capabil să inițieze necroză hepatică, dar în mod normal

Hipertrofie, hiperplazie și deteriorarea țesutului adipos

t Citokine antiinflamatorii t FFA

t Rezistența la insulină

t Rezistența la insulină t Citokine antiinflamatorii

Degenerescență grasă CIROZA NASH

inflamaţie

lipotoxicitate

t CRP, MCP-1 t Fibrinogen t PAI-1

t Stresul oxidativ (LPO, NO) t TG-VLDL, LDL și HDL

t Hiperglicemie

t Hiperlipidemia postprandială t Rezistența la insulină

Smochin. 1. Diagrama patogenezei NAFLD

tabelul 1

Boli cardiovasculare

Riscuri cardiometabolice Principalele simptome și manifestări

Obezitate viscerală Rezistență la insulină Dislipidemie aterogenă (| TG, | HDL, LDL, OH) Tulburări ale metabolismului glucidic (IGT, DM) Încălcarea fibrinolizei (tPAM, fibrinogen) Inflamare (^ CRP) Citokine proinflamatorii (MSRN-a), | (4HBG , | testosteron liber) NAFLD Scăderea vasodilatației arteriale brahiale dependente de endoteliu Creșterea grosimii complexului carotidian intima-media Transformarea trombogenă a peretelui vascular Încălcarea hemostazei Ateroscleroza / IHD Hipertensiunea arterială Disfuncția precoce a ventriculului stâng Dislipidemia Hyrane

masa 2

Sindromul metabolic

Factorul de risc Principalele simptome și manifestări

Circumferința abdominală: obezitate abdominal-viscerală

bărbați (\u003e 102 cm) Rezistență la insulină și hiperinsulinemie

femei (\u003e 88 cm) Dislipidemie

Trigliceride: hipertensiune arterială

\u003e \u003d 1,7 mmol / L Toleranță la glucoză afectată / T2DM

Lipoproteine \u200b\u200bcu densitate ridicată: ateroscleroză timpurie / IHD

barbati (<1,2 ммоль/л) Нарушения гемостаза

femei (<1,0 ммоль/л) Гиперурикемия и подагра

Tensiunea arterială: Microalbuminuria

\u003e \u003d 130/85 mm Hg Hiperandrogenism

Abtinere de glucoza:

\u003e \u003d 5,5 mmol / L

necroza nu apare la hepatocitele mici, deoarece Genele TNF-a-țintă sunt de obicei exprimate la un nivel minim. Nivelurile serice de TNF-a nu sunt aceleași la pacienții cu steatoză hepatică și NASH și sunt în general mai mari la pacienții cu NASH, deși diferența nu este întotdeauna semnificativă statistic.

Interleukina-6 (IL-6) are un rol special ca „factor de activare a hepatocitelor”. IL-6 poate induce sinteza multor proteine \u200b\u200bde fază acută, cum ar fi fibrinogenul și proteina C-reactivă (CRP), o creștere în care este un factor de risc bine cunoscut pentru BCV.

Compușii radicali liberi care apar în timpul stresului oxidativ (O2- și OMOO-) activează formarea factorului de transcripție nucleară NF-kB în țesutul adipos. Acesta din urmă, prin creșterea expresiei citokinelor (TNF-a, IL-1 | 3), mediază mecanisme care promovează transformarea trombogenă a peretelui vascular. În mod interesant, adipocitele, pe lângă proteinele proinflamatorii, exprimă și receptori pentru acestea; prin urmare, adipocitele sunt atât o sursă, cât și o țintă a acestui semnal inflamator.

Inflamația cronică a ficatului este însoțită de o creștere a producției factorului de creștere transformant beta-1 (TGF- | 31) de către Kupffer și celulele inflamatorii. TGF- | 31 este o citokină multifuncțională și în bolile hepatice cronice este factorul cauzator al fibrozei hepatice prin activarea HSC.

Angiotensina II (AT11) joacă un rol în progresia NASH. S-a constatat că aceasta, promovând proliferarea miofibroblastelor, migrația celulară, sinteza de colagen și citokine proinflamatorii, activează procesele de fibrogeneză în ficat, agravează rezistența la insulină, stresul oxidativ și supraîncărcarea fierului în ficat. Într-unul dintre studii, s-a arătat că expresia receptorilor AT11 de primul tip în NASH a fost observată nu numai în

celulelor musculare, dar și în celulele stelate activate și celulele parenchimatoase ale ficatului, deși expresia lor generală a fost redusă. Numărul receptorilor AT11 de primul tip s-a corelat cu severitatea hipertensiunii portale. Cu ciroza, expresia enzimei de conversie a angiotensinei și a chimazei a crescut în ficat.

În condiții de hiperglicemie, hiperinsulinemie și hiper-trigliceridemie, crește expresia genei inhibitorului activatorului plasminogen-1 (PA1-1) în cultura mușchiului neted uman, a celulelor adipoase și hepatice. PA1-1 inhibă activatorii plasminogenului tisular și urokinazic și joacă un rol important în determinarea susceptibilității la bolile cardiovasculare. O creștere a conținutului de PA1-1 în sânge este observată la diabet, obezitate și NAFLD, care se caracterizează prin rezistență la insulină și hiperinsulinemie, precum și la hipertensiunea arterială (Fig. 1).

Este de remarcat faptul că NAFLD poate fi asociat cu rezistența la insulină fără obezitate la persoanele fără diabet, ceea ce înseamnă că, atunci când este dezvoltat la persoanele cu greutate normală, poate fi un predictor al tulburărilor și bolilor metabolice timpurii.

La pacienții cu NAFLD, s-a constatat o scădere a vasodilatației arteriale brahiale dependente de endoteliu și o creștere a grosimii complexului intima-media (ICIM) al arterei carotide, markeri ai aterosclerozei timpurii. S-a dovedit că o valoare TCIM mai mică de 0,86 mm este asociată cu un risc scăzut de BCV și mai mult de 1,1 - cu una ridicată. La pacienții cu NAFLD, valoarea sa este în medie de 1,14 mm. În același timp, o scădere a vasodilatației arteriale brahiale dependente de endoteliu se corelează cu gradul de modificări morfologice ale ficatului, indiferent de sex, vârstă, rezistență la insulină și alte componente ale SM. În plus, pacienții cu NAFLD în absența obezității, hipertensiunii și diabetului au dovezi ecocardiografice de disfuncție ventriculară stângă timpurie.

Pe baza mai multor studii, s-a stabilit că creșterea nivelului enzimelor hepatice din serul sanguin este

teribil pentru NAFLD, prefigurează un risc crescut de BCV, indiferent de factorii de risc tradiționali și componentele SM. Astfel, NAFLD în sine poate fi considerat un factor de risc independent pentru BCV, în plus față de alții în general cunoscuți (Tabelul 1).

Factorii de risc stabiliți pentru dezvoltarea BCV sunt aproape toți componenții SM, iar combinația lor accelerează dezvoltarea lor de mai multe ori (Tabelul 2).

După cum sa menționat mai sus, NAFLD poate exista atât ca unitate nosologică separată, cât și ca componentă a altor boli asociate cu rezistența la insulină (SM, obezitate, T2DM). Aceste boli au factori patogenetici comuni care predetermină dezvoltarea și progresia lor, prin urmare, pot combina și potența dezvoltarea reciprocă (Fig. 2).

Diagnostic

Principala caracteristică a NAFLD și NASH este asimptomatică. Cel mai adesea, boala este detectată întâmplător - pe baza testelor de laborator sau instrumentale efectuate la pacienții cu SM.

Simptomele NASH sunt nespecifice și reflectă chiar faptul de afectare a ficatului, dar nu se corelează cu severitatea acestuia. Sindromul astenovegetativ este o trăsătură caracteristică și se găsește la mai mult de jumătate dintre pacienții cu NASH; mai rar există disconfort fără legătură în cadranul superior drept al abdomenului. Apariția plângerilor de prurit, anorexie, sindrom dispeptic, împreună cu dezvoltarea icterului și a unui complex de hipertensiune portală, indică un stadiu avansat al NASH.

Căutarea diagnosticului se efectuează în legătură cu identificarea următoarelor simptome la pacient:

Creșterea asimptomatică a nivelurilor de aminotransferază;

Existența inexplicabilă a hepatomegaliei persistente;

Hepatomegalie la examenul radiologic;

Excluderea tuturor celorlalte cauze care duc la hepatomeg-

Adesea, o creștere a activității aminotransferazelor sau a hepatomegaliei persistente „asimptomatice” este detectată la pacienții cu diabet de tip 2 sau la pacienții cu toleranță la glucoză afectată (30-50%), la colelitiază (10-15%), la persoanele care reducerea terapiei (5-13%) ... Rareori, pacienții cu NASH prezintă semne de boli hepatice cronice, cum ar fi telangiectazia și eritemul palmar. Semnele NAFLD se găsesc la 10-15% dintre persoanele fără manifestări clinice ale SM.

Stabilirea acestui diagnostic este destul de dificilă din cauza necesității de a exclude toate celelalte cauze ale citolizei, steatozei macrovesiculare și modificărilor inflamatorii și distructive ale ficatului. Natura secundară a afectării ficatului trebuie exclusă (Tabelul 3).

De asemenea, este necesar să se excludă afectarea alcoolică a ficatului. Criteriul este cantitatea de alcool consumată pe zi.

Consumul zilnic de alcool: până la 30 g - pentru bărbați și până la 20 g - pentru femei:

350 ml bere;

120 ml de vin;

45 ml spirite.

La examinare, 30-100% dintre pacienți prezintă obezitate (IMC\u003e 30 kg / m2) sau exces de greutate corporală, corelându-se cu gradul de steatoză hepatică. O scădere a masei musculare apare la 15-30% dintre pacienți, dar este dificil de diagnosticat din cauza obezității.

Semnele biochimice ale NAFLD includ indicatori ai sindroamelor de citoliză (niveluri crescute de alanină amină transferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST))

Rezistenta la insulina

Sindromul metabolic

Smochin. 2. Relația NAFLD cu alte boli

Tabelul 3

Cauze ale afectării hepatice secundare

Medicinal

droguri

Amiodaronă Glucocorticoizi Estrogeni sintetici Blocanți ai canalelor de calciu (Diltiazem) Medicamente citotoxice / citostatice (Metotrexat, Ozacitidină, Azauridină, L-asparaginază)

Tamoxifen Cocaină Aspirină Tetraciclină Hidralazină Acid valproic Maleat de perhexilină Medicamente antivirale Antibiotice

(tetraciclină, puromicină, bleomicină) Antiinflamatoare nesteroidiene

Nutritiv

Nutriție parenterală completă Post

Dieta rapidă în scădere în greutate cu proteine \u200b\u200bscăzute

Chirurgical

interferență

Gastroplastie Manevrare jejunoileală Rezecție extinsă a jejunului Plasarea stomei biliare-pancreatice

Metabolice sau genetice

Boala Wolman

Boala Weber-creștină

Lipodistrofie regională

Tirosinemie

Abetolipoproteinemie

Depunerea esterilor de colesterol

„Ficatul gras” acut în timpul sarcinii

Exogen

hepatotoxine

Solvenți organici Solvenți uleioși Fosfor Ciuperci otrăvitoare Hepatotoxine externe

Sindromul proliferării bacteriene excesive în intestinul subțire Sindromul absorbției afectate Boala inflamatorie a intestinului Diverticul intestinului subțire cu infecție

și colestază (niveluri crescute de fosfatază alcalină (ALP), γ-glutamil transpeptidază (GGTP), bilirubină directă, colesterol).

Există predictori care sugerează un risc ridicat de progresie a NAFLD odată cu dezvoltarea steatohepatitei și fibrozei, care au fost stabiliți în timpul procesării statistice a rezultatelor unui număr mare de observații.

Acestea includ:

Vârsta peste 45 de ani;

Femeie;

IMC peste 28 kg / m2;

O creștere a activității ALT cu un factor de doi sau mai mulți;

Nivelul TG este mai mare de 1,7 mmol / l;

Prezența hipertensiunii arteriale;

Indicele IR (NOMA-Sh) mai mare de 5.

Identificarea a mai mult de două criterii indică un risc ridicat de fibroză hepatică. Rolul predispoziției ereditare este investigat. Se știe că factorii genetici (defecte ale β-oxidării, modificări ale structurii ADN-ului mitocondrial, prezența anumitor loci de antigeni ai sistemului HLA) pot, de asemenea, predetermina evoluția progresivă a NAFLD. Conform unor rapoarte, la pacienții cu NASH, heterozigoții pentru C282Y sunt mai frecvenți.

Într-un studiu de laborator, NAFLD se caracterizează prin următoarele modificări:

O creștere a activității ALT și AST aminotransferazelor nu este de mai mult de patru până la cinci ori, indicele AST / ALT nu este mai mare de 1, mai des activitatea ALT este crescută;

Creșterea activității ALP și GGTP; de obicei nu mai mult de 2 norme;

Hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie;

Hiperglicemie (NTG sau T2DM);

Hipoalbuminemie, niveluri crescute de bilirubină, trombocitopenie, timp crescut de protrombină la pacienții cu NAFLD avansat. Insuficiența hepatocelulară se dezvoltă numai

cu formarea cirozei hepatice, însă, hipoalbuminemia cu NASH apare la pacienții cu nefropatie diabetică. Înainte de dezvoltarea hipersplenismului în ciroză hepatică, anomaliile hematologice ale NASH nu sunt tipice. La 10-25% dintre pacienți sunt detectate hipergammaglobulinemie și anticorpi antinucleari, a căror semnificație este neclară.

Trebuie remarcat faptul că la pacienții cu NAFLD cu ID verificat histologic fără inflamație și deteriorarea hepatocitelor, practic nu există semne clinice și de laborator ale bolii hepatice.

Principala diferență diferențială între GH și NASH, disponibilă în practica clinică, poate fi severitatea sindromului biochimic al citolizei. Când se analizează datele de laborator obținute în clinici specializate, citoliza este descrisă la 50 - 90% dintre pacienții cu NASH. Mai des, activitatea ALT este mai mare decât cea a AST, dar uneori, în special la pacienții cu transformare în ciroză hepatică, predomină activitatea AST. Spre deosebire de leziunile hepatice de altă natură, citoliza în NASH este constantă, deși sunt posibile fluctuații ale nivelurilor ALT. Gradul de hipertransaminazemie nu se corelează cu severitatea steatozei hepatice și a fibrozei.

Conform unor studii, nivelul ALT, alături de alți factori metabolici, este un indicator al rezistenței la insulină. Ceea ce sugerează posibilitatea utilizării acestui indicator ca un marker suplimentar la pacienții cu rezistență la insulină. În același timp, conform unor studii, un nivel scăzut de ALT în ser, combinat cu un IMC ridicat, poate indica prezența probabilă a fibrozei severe în NASH.

Tabelul 4

Caracteristicile generale ale NAFLD

(conform datelor examenului histologic)

Consumul moderat de alcool

(până la 30 g pentru bărbați și până la 20 g pentru femei)

Lipsa datelor privind afectarea hepatică secundară

Prevalența populației 20-24%

(în principal ca o componentă a MC)

Semne histologice ale NASH

Cea mai frecventă cauză a transaminazelor hepatice crescute

Astfel, există o serie de semne caracteristice acestei boli (Tabelul 4).

Trebuie menționat, totuși, că absența modificărilor parametrilor de laborator care caracterizează starea funcțională a ficatului (ALT, AST, ALP, GGTP) nu exclude prezența unui proces inflamator-distructiv și fibroza.

NASH se caracterizează prin apoptoză hepatocitară, iar în stadiile târzii ale bolii, caspazele activate (în special caspaza-3 și caspaza-7) degradează proteina filamentului hepatic citokeratină-18 (CK-18). Într-un studiu, măsurarea numărului de fragmente CK-18 diferențiază NASH de steatoză sau de țesutul hepatic normal. Astfel, nivelul numărului de fragmente CK-18 care depășesc 395 U / L poate indica prezența NASH. Specificitatea și sensibilitatea metodei este de 99,9%, respectiv 85,7%. Determinarea activității crescute a caspazei sanguine este un predictor puternic și independent al NASH.În plus, gradul de apoptoză se corelează cu severitatea steatohepatitei și stadiul fibrozei. Anticorpii împotriva fragmentelor formate de ca-spază ale CK-18 sunt un indicator al apoptozei celulare timpurii. Acest diagnostic diferențial neinvaziv poate ajuta practicienii în selectarea pacienților pentru biopsie hepatică, precum și în determinarea severității histologice a bolii la pacienții cu NAFLD, în evaluarea progresiei bolii și a răspunsului la tratament.

Biopsia puncțională a ficatului este în continuare „etalonul de aur” pentru diagnosticarea și determinarea etapei de dezvoltare a NAFLD.

Deoarece principalele teste hepatice utilizate în practica clinică nu sunt specifice și nu se corelează întotdeauna cu modificările histologice (leziuni, inflamații, fibroză), biopsia hepatică sau mai bine zis evaluarea adecvată a acesteia este esențială pentru diagnosticul NASH și determinarea eficacității de intervenție terapeutică.

Indicațiile obligatorii pentru biopsie sunt:

Vârsta peste 45 de ani și citoliza cronică de etiologie necunoscută;

Combinație de citoliză cronică de etiologie necunoscută, cu cel puțin două manifestări ale SM, indiferent de vârstă.

Biopsia hepatică nu este indicată dacă nivelurile serice de aminotransferază sunt normale.

Examenul morfologic permite determinarea gradului de activitate NASH și stadiul fibrozei hepatice. Clasificarea lui Brunt E. (2002) permite verificarea NAFLD cu cea mai mare acuratețe și efectuarea unui diagnostic diferențial al NASH cu alte leziuni hepatice difuze, inclusiv steatohepatita alcoolică severă (Tabelul 5).

Există o clasificare a lui Brunt E. (1999, 2001), care face posibilă evaluarea gradului de steatoză, a activității inflamației și a stadiului fibrozei hepatice pe baza severității anumitor semne morfologice, care este de o mare importanță pentru diagnosticul de către un practicant (Tabelele 6, 7).

Tabelul 3

Criterii morfologice pentru NAFLD

„Semne necesare” (componente de ordinul 1) Steatoza (picături mari și mici) cu maxim în zona 3 a acinusului Inflamare lobulară ușoară mixtă Infiltrare dispersată de neutrofile și celule mononucleare Distrofia cu balon a hepatocitelor, mai pronunțată în hepatocitele 3 zone cu semne de infiltrare grasă

Semne „prezente de obicei, dar nu sunt necesare” (componente de ordinul 2) Fibroza perisinusoidală în zona a 3-a acinus Glicogenoză a nucleilor din zona I Lipogranuloame în lobuli Corpuri acidofile sau globule pozitive RAB în celulele Kupffer Chisturi grase

„Poate fi prezent, dar nu este necesar pentru diagnostic” (componente de ordinul 3) Depozite de fier în hepatocite din zona 1 sau împrăștiate de-a lungul sinusurilor Megamitocondriilor în hepatocitele Taurului Mallory din hepatocite cu distrofie cu balon, în principal în zona 3 a acinusului acinus cu diabet de tip 2 sau ca urmare a administrării de amiodaronă)

Tabelul b

Activitatea NASH

Grad Steatoză Distrofie cu balon Inflamație

1 (NASH ușor) 33-66%; picături grosiere minime, în zona a 3-a acinus lobulară - infiltrare împrăștiată sau minimă cu leucocite polimorfonucleare (PMNL) și portal de celule mononucleare - absentă sau minimă

2 (NASH moderat) 33-66%; picături mari și mici moderate, în zona a 3-a acinus lobular - infiltrare moderată a celulelor PMNL și mononucleare * portal - absent sau ușor, moderat

Z (NASH sever)\u003e 66% (a 3-a zonă sau panacinar); picături mari și mici domină în zona 3 acinus, se prezintă lobular panacinar - infiltrare difuză pronunțată a celulelor PMNL și mononucleare ** portal - ușoară, moderată, nu mai activă decât lobulară

* nu poate fi asociat cu distrofia cu balon a hepatocitelor și / sau fibroza pericelulară; ** este cel mai pronunțat în zona 3 acinus împreună cu distrofia balonului și fibroza perisinusoidală.

Tabelul 7

Etapele fibrozei hepatice în NASH

Etapa 1 Fibroză perisinusoidală / pericelulară în al 3-lea acinus, focal sau răspândit

Etapa 2 Etapa 1 + fibroză periportală focală sau răspândită

Etapa 3 Fibroza podului, focală sau răspândită

Etapa a IV-a Ciroza hepatică

Pe baza clasificării existente, a fost dezvoltat și propus scorul de activitate NAFLD (NAS), reprezentând o evaluare cuprinzătoare a modificărilor morfologice ale punctelor și combinând criterii precum steatoza (0-3), inflamația lobulară (0-2) și distrofia balonului hepatocite. (0-2). Suma punctelor mai mici de 3 permite excluderea NASH și mai mult de 5 indică prezența steatohepatitei la pacient. Această scală este, de asemenea, indispensabilă pentru evaluarea dinamicii NAFLD.

În absența simptomelor clinice la pacient, detectarea testelor anormale ale funcției hepatice și dacă este imposibil să se efectueze o examinare histologică a țesutului hepatic, ultrasunetele pot servi ca o metodă ieftină și fiabilă pentru recunoașterea steatozei hepatice, mai ales dacă pacientul are una. sau mai mulți factori de risc pentru dezvoltarea NASH și, de asemenea, vă permite să monitorizați dinamica bolii.

Există patru semne ecografice principale ale steatozei hepatice:

Atenuarea distală a ecoului;

Hiperechogenicitate difuză a parenchimului hepatic („ficat luminos”);

Creșterea ecogenității ficatului în comparație cu rinichii;

Nedistinctia tiparului vascular.

Cu toate acestea, uneori modificările cu ultrasunete pot fi dificil de distins de fibroză și chiar ciroză hepatică. În unele cazuri, imagistica computerizată și prin rezonanță magnetică poate detecta infiltrarea ficatului gras.

Au fost evaluate posibilitățile de tomografie computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) în determinarea severității steatozei hepatice. Rezultatele CT au fost comparate cu rezultatele examinării histologice a ficatului. Conform datelor obținute, sensibilitatea și specificitatea pentru CT fără contrast în detectarea steatozei hepatice au fost de 33 și, respectiv, 100%, pentru CT cu contrast - 50 și respectiv 83%, pentru RMN - 88 și respectiv 63%.

Este destul de evident că la majoritatea pacienților, NAFLD se caracterizează printr-un curs lung, stabil, asimptomatic. Prin urmare, conform conceptelor moderne, farmacoterapia specială este indicată numai pacienților cu evoluția progresivă a acestei boli sau cu un risc ridicat de progresie a acesteia. Obezitatea, T2DM, hiperlipidemia sunt principalele condiții asociate cu dezvoltarea NAFLD.

Tabelul 8

Farmacoterapie

Medicamente hipolipemiante Atorvastatin Clofibrate Bezafibrat Gemfibrozil Lipofarm, Lipostabil Probucol Orlistat

Hofitol coleretic

Hepatoprotectori Acid ursodeoxicolic Metadoxin Selimarin, Silibinin

Sensibilizatori de insulină Biguanide Glitazonele

Enzime betaină

Antioxidanți N-acetilcisteină a-tocoferol (vitamina E) acid a-lipoic (tioctic) p-caroten Lecitină Seleniu S-adenozină metionină

Vasodilatatoare Pentoxifilina

Antagoniști ai receptorilor AT11 Losartran

Antimicrobiene Metronidazol Nifuroxazid Rifaximin Polimixina B

Prebiotice, probiotice, eubiotice Lactuloză (Duphalac) Eubicor

Hormoni Grelin

Prin urmare, tratamentul și / sau prevenirea acestor afecțiuni ar trebui să ducă la o îmbunătățire a afecțiunii hepatice (Tabelul 8).

Condițiile necesare pentru eliminarea principalului factor patogenetic al NAFLD, rezistența la insulină, sunt, de asemenea, acțiuni care vizează pierderea în greutate: modificări ale stilului de viață, nutriție hipocalorică și activitate fizică crescută.

Pentru persoanele cu supraponderalitate și obezitate, un obiectiv realist este reducerea greutății corporale cu aproximativ 7-10% în 6-12 luni. Pierderea în greutate trebuie combinată cu o activitate fizică de intensitate moderată timp de cel puțin 30 de minute pe zi. Activitatea musculară regulată duce la modificări metabolice care scad rezistența la insulină. Numeroase date despre efectul pierderii în greutate asupra stării ficatului sunt foarte contradictorii. S-a arătat că pierderea rapidă a greutății corporale duce în mod natural la o creștere a activității inflamației și la progresia fibrozei. În același timp, scăderea acesteia cu 11-20 kg / an are un efect pozitiv asupra severității steatozei și a inflamației, a gradului de fibroză hepatică. O pierdere în greutate de până la 1600 g pe săptămână pentru adulți și până la 500 g pe săptămână pentru copii este considerată sigură, realizată cu un aport zilnic de calorii de 25 kcal / kg și exerciții fizice active sau utilizarea unui inhibitor de lipază intestinală orlistat. În același timp, pe fondul normalizării parametrilor biochimici ai ficatului, există o scădere semnificativă a steatozei, inflamației, deteriorării și fibrozei ficatului.

Trebuie remarcat faptul că activitatea transaminazelor pe fondul foamei și scăderea rapidă în greutate scade adesea sau chiar devine normală, dar histologic se constată o deteriorare accentuată (necroză centrală, inflamație portală, fibroză pericelulară) a afecțiunii ficatului, cu exceptie mai

fie, gradul de cale ferată. Utilizată anterior pentru scăderea în greutate, operația anastomozei jejunoileale, care a dus la căderea rapidă a acesteia, nu se efectuează în prezent din cauza riscului ridicat de a dezvolta NASH. Operația de bandaj gastric, care este utilizată pe scară largă acum, permite pacienților să piardă lent (2,7-4,5 kg / lună) greutatea corporală, prevenind dezvoltarea NASH.

Considerarea abordărilor pentru tratamentul NAFLD asociat cu T2DM merită o atenție specială. Este evident că utilizarea medicamentelor care afectează rezistența la insulină poate duce la o îmbunătățire în cursul NAFLD.

Efectele biguanidelor se datorează scăderii gluconeogenezei și a sintezei lipidelor în ficat, realizată prin activarea protein kinazei hepatice dependente de AMPc, ceea ce duce la o scădere a sintezei TG din acizii grași și β-oxidarea mitocondrială. În plus, biguanidele suprimă expresia TNF-a în ficat și mecanismele induse de această citokină care duce la steatoză, precum și expresia SREBP-1 în hepatocite.

Principalul mecanism de acțiune al metforminei asupra creșterii fibrinolizei este scăderea nivelului PAI-1, care apare la pacienții cu T2DM, indiferent de doza sa. În plus față de reducerea PAI-1, metformina reduce, de asemenea, proliferarea celulelor musculare netede în peretele vascular in vitro și rata aterogenezei la animale.

Au fost efectuate studii care compară eficacitatea metforminei și a dietei. Studiul a inclus 20 de pacienți (fără diabet și fără obezitate). Funcția hepatică și nivelurile de insulină și rezistența la insulină au fost evaluate (în euglicemie și hiperinsulinemie în timpul testului clamp). Biopsiile hepatice au fost efectuate la 14 pacienți cărora li s-a administrat metformină (500 mg x 2 r / d) și la șase pacienți care au urmat un tratament dietetic timp de patru luni. Nu a fost evaluată nicio îmbunătățire histologică. Singura diferență semnificativă între cele două grupuri a fost la nivelurile ALT. Grupurile de pacienți nu au diferit semnificativ în ceea ce privește pierderea în greutate. Deși tratamentul activ a dus la o creștere a nivelurilor de acid lactic (până la 30% dintre pacienții tratați activ), doar un singur pacient a avut o valoare lactată în afara intervalului normal de peste 2 mmol / L (2,2 mmol / L).

Uygun și colab. au efectuat studii care au implicat 36 de pacienți cu NASH, împărțiți în două grupuri. Un grup a primit metformină (850 mg) împreună cu dieta, grupul de control a fost restricționat în dietă (1600-1800 calorii pe zi). În comparație cu grupul de control, primul grup a prezentat îmbunătățiri în următorii indicatori: o scădere a nivelului ALT (de la 83,5 + 24,6 la 46,4 + 23,3 U / L, respectiv, p \u003d 0,0001) și AST (57, 9 + 17,3 versus 35,8 + 10,5 U / L, p \u003d 0,0001). În grupul de control: ALT (de la 72,8 + 31,2 la 55,4 + 16,3 U / L, p \u003d 0,001) și AST (de la 48,1 + 26,3 la 41,3 + 13,5 U / L, p \u003d 0,06). Nu s-au observat modificări ale ficatului la biopsiile subiecților după tratament.

Alte studii care evaluează eficacitatea metforminei au arătat o îmbunătățire a indicelui de rezistență la insulină (evaluat prin metode QUICKI, HOMA sau KITT). Trei studii au raportat o scădere a scorurilor funcției hepatice, iar un studiu a arătat o ușoară creștere a acestor scoruri.

În ceea ce privește îmbunătățirea histologică, doar un raport a arătat diferențe statistice în inflamație, steatoză, fibroză și estimări globale ale NASH după tratament.

Studiul eficacității metforminei (1500 mg / zi sau 20 mg / kg / zi) în terapia (4-6 luni) a pacienților cu NASH a arătat că pe fondul unei scăderi a greutății corporale (aproximativ 1,5 kg / lună ) apare normalizarea transaminazelor, scade hipercolesterolul -

Tabelul 9

Cercetări privind eficacitatea sensibilizatorilor la insulină în tratamentul NAFLD

Folosirea metforminei Folosirea glitazonelor

Nair S. și colab., 2004 Blaszyk H. și colab., 2005 Bugianesi E. și colab., 2005 Duseja A. și colab., 2006 Azuma T. și colab., 2002 Neuschwander-Teri B.A. și colab., 200Z Promrat K. și colab., 2004

miia, hipertrigliceridemia și hepatomegalia. A fost verificată o dinamică histologică pozitivă similară cu datele experimentale.

Tiazolidindionele (glitazone) îmbunătățesc selectiv sensibilitatea la insulină prin activarea RRLA-y, stimulând activitatea transportorului celular de glucoză GLUT4, ca urmare a căreia se îmbunătățește absorbția glucozei de către țesuturile periferice, concentrațiile de glucoză, insulină, TG, acizi grași neesterificați și TNF-a în sânge scad.

Eficacitatea tiazolidindionelor (pioglitazonă, rosiglitazonă) a fost evaluată în trei studii. Vârsta medie a pacienților din fiecare studiu a fost de 40-46 de ani. Două studii au utilizat pioglitazonă și unul a utilizat doze diferite de rosiglitazonă (pioglitazonă 1530 mg / zi și rosiglitazonă 4 mg / zi). Studiile au durat între 12 și 48 de săptămâni. Două studii evaluate

rezistența la insulină prin indicele HOMA-III, un alt nivel comparativ al insulinei serice. Biopsiile hepatice post-tratament au fost raportate în două studii. În toate studiile s-a dovedit o scădere a rezistenței la insulină, o scădere semnificativă a nivelurilor ALT, biopsiile AST după teste au arătat îmbunătățiri semnificative statistic. De asemenea, au fost raportate efecte secundare: creșterea în greutate, creșterea nivelului de lactat seric, coșmaruri, edem. Rata abandonului a fost ridicată: 11 din 60 de subiecți. Nu au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică.

În prezent, studiile privind eficacitatea sensibilizatorilor la insulină în tratamentul NAFLD sunt în curs (Tabelul 9).

În legătură cu creșterea constantă a prevalenței obezității, SM și DM în rândul populației, problema diagnosticului și a tratamentului NAFLD va deveni și mai urgentă. Acoperirea slabă din literatura medicală duce la o conștientizare redusă a medicilor cu privire la posibilele rezultate ale acestei afecțiuni și prezintă o problemă imensă. Complexitatea verificării diagnosticului, căutarea unor markeri fiabili și extrem de informativi ai bolii și noile metode de diagnostic neinvazive fac necesară efectuarea unor cercetări suplimentare. Acesta este scopul studiilor multicentrice care sunt în prezent planificate.

1. Clark J.M. Epidemiologia bolii hepatice grase nealcoolice la adulți // J. Clin. Gastroenterol. 2006. 40. - P. S5-10.

2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Steatohepati-tis nealcoolice: Mayo Clinic are experiență cu o boală până acum fără nume // Mayo Clin. Proc. - 1980. - 55. - P. 434-438.

3. Adams L.A., Lindor K.D. Boală hepatică grasă nealcoolică // Ann. Epidemiol. - 2007. - 17. - P. 863-869.

4. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdes, Misael Uribe. Concepte actuale în patogeneza bolii hepatice grase nealcoolice // Liver Int. - 2007 .-- 27 (4). - P. 423-433.

5. Targher G., Marra F., Marchesini G. Risc crescut de boli cardiovasculare în boala hepatică grasă nealcoolică: efect cauzal sau epifenom-non? // Diabetologia. - 2008. - 51. - P. 1947-1953.

6. Terenul K.E. Patologia ficatului în echipajul aerian // Aviat. Spaţiu. Mediu Med. -1982. - 53. - P. 14-18.

7. Zvenigorodskaya L.A., Khomeriki S.G., Egorova E.G. Modificări morfologice la nivelul ficatului cu rezistență la insulină // jurnal medical rus. - 2008. - Volumul 16, №4. - S. 161-165.

8. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H.,

Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T.,

Okuda J., Ida K. Sindromul metabolic ca predictor al bolii hepatice grase nealcoolice // Ann. Intern. Med. - 2005. - 143. - P. 722-728.

9. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., \u200b\u200bHafeezunnisa. Steato-hepatita nealcoolică în diabetul zaharat de tip 2 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - P. 854-858.

10. Fan J.G., Zhu J., Li X.J., Chen L., Lu Y.S., Li L., Dai F., Li F., Chen S.Y. Ficatul gras și sindromul metabolic la adulții din Shanghai // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - 20. - P. 1825-1832.

11. Angulo P. și colab. Predictori independenți de fibroză hepatică la pacienții cu steatohepatită nealcoolică // Hepatologie. - 1999. - 30. - P. 13561362.

12. Clark J.M. Prevalența și etiologia nivelurilor crescute de aminotransferază în Statele Unite // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - 98. -

13. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Ficatul gras sonografic, supraponderalitatea și boala ischemică a inimii // World J. Gastroenterol. - 2005. - 1 1. -

14. Bueverov A.O., Mayevskaya M.V. Unele probleme patogenetice și clinice ale steatohepatitei nealcoolice // Klin. perspectivă. gastroenterol. și hepatol. - 2003. - 3. - S. 2-7.

15. Mensenkamp A. R., Havekes L. M., Romijn F. și colab. Steatoza hepatică și secreția de lipoproteine \u200b\u200bcu densitate foarte mică: implicarea apolipoproteinei E // J. Hepatologie. - 2001 .-- 35 (6). - P. 816-823.

16. Burt A.D., Mutton A., Ziua C.P. Diagnosticul și interpretarea steatozei și steatohepatitei // Semin. Diagnostic. Pathol., 1998. - 15. - P. 246-258.

Ivashkin V.T., Drapkina O.M. Oxidul de azot și infarctul miocardic // Bul. NTSSSH le. N.N. Bakuleva RAMS. Boli cardiovasculare. Cardiologie creativă. Noi tehnologii în diagnosticul și tratamentul bolilor de inimă. - 2004 .-- 5 (W). - S. 105-11Z.

18. Mylonas C. și colab. Peroxidarea lipidelor și afectarea țesuturilor // In vivo. -1999. - 1Z. - P. 295-Z09.

19. Sanyal A.J. și colab. Steatohepatită nealcoolică: asociații de rezistență la insulină în anomalii mitohondriale // Gastroenterologie. -2001.- 120. - P. 118З-1192.

20. Fadeenko G.D., Kravchenko N.A., Vinogradova S.V. Prognosticul și eficacitatea tratamentului steatohepatitei nealcoolice. Rolul factorilor genetici // gastroenterologie Suchasna. - 2006. - Nr. 4 (З0). - S. 1Z.

21. Drapkina OM Utilizarea fosfolipidelor esențiale în terapia complexă a steatohepatitei de geneză mixtă // ^ ns ^ um medicum. - Nr. 2. - S. Z-5.

22. Drapkina O. M., Gatsolaeva D. S., Kalinin A. I. Utilizarea medicamentului "Essliver-Forte" la pacienții cu sindrom metabolic X // Klin. perspectivă. gastroenterol. și hepatol. - 2005. -

b. - S. 25-Z0.

23. Hussain M.M., Shi J., Dreizen P. Proteina de transfer triglicerid microscomal și rolul său în asamblarea apoB-lipoproteine \u200b\u200b// J. Lipid. Rez. - 200Z. -

44 .-- P. 22-З2.

24. Jackson T. K., Salhanick A. I., Elovson J., Deichman M. L., Amatruda J. M. Insulina reglează cifra de afaceri și fosforilarea apolipoproteinei B în hepatocitele de șobolan // J. Clin. Investi. - 1990. - 86. - P. 1746-1751.

25. Osei-Hyiaman D., Depetrillo M., Pacher P., și colab. Activarea endocannabinoidelor la receptorii hepatici CB1 stimulează sinteza acizilor grași și contribuie la obezitatea indusă de dietă // J. Clin. Investi. - 2005. - 115. -

26. Cota D., Marsicano G., Tschop M. și colab. Sistemul canabinoid endogen afectează echilibrul energetic prin acționare centrală orexigenă și lipogeneză periferică // J. Clin. Investi. - 200Z. - 112. - P. 42З-4З1.

27. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. și colab. Scăderea paradoxală a unei proteine \u200b\u200bspecifice adipozei, adiponectina, în obezitate // Biochem. Biofizi. Rez. Com-mun. - 1999. - 257. - P. 79-8Z.

28. Masaki T., Chiba S., Tatsukawa H., și colab. Adiponectina protejează leziunile hepatice induse de LPS prin modularea TNF-alfa la obezii KK-Ay

șoareci // Hepatologie. - 2004. - 40. - P. 177-184.

29. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu L.Y., Lam K.S., Cooper G.J. Hormonul adiponectin derivat din grăsimi ameliorează bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice la șoareci // J. Clin. Investi. - 200Z. - 112. - P. 91-100.

30. Piero Rinaldo, Dietrich Matern Tulburări de oxidare a acidului gras și Michael J. Bennett // Annu. Rev. Fiziol. - 2002. 64. - P. 477-502.

31. Argoi S., Mackness M.I., Durrington P.N. Efectele acizilor grași asupra secreției apo-lipoproteinei B de către celulele hepatomului uman (HEP G2) // Ateroscleroza. - 2000. - 150. - P. 255-264.

Literatură

32. Repa J. J., Liang G., Ou J. și colab. Reglarea genei proteinei-1c de legare a elementelor de reglare a sterolului de șoarece (SREBP-1c) de către receptorii de oxisterol, genele LXRalpha și LXRbeta //. Dev. - 2000. - 14. - P. 2819-2830.

33. Yeon J. E., Choi K. M., Baik S. H., și colab. Exprimarea redusă a receptorului-alfa activat de proliferatorul peroxizomului poate avea un rol important în dezvoltarea bolilor hepatice grase nealcoolice // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - P. 799-804.

34. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M., și colab. Nivelurile de grelină plasmatică la oamenii slabi și obezi și efectul glucozei asupra grelinei

secreție // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - 87. - P. 240-244.

35. Tilg H., Diehl A.M. Citokine în steatohepati-tis alcoolice și nealcoolice // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - P. 1467-1476.

36. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., Kench J.G., Kriketos A., George J. Dincolo de rezistența la insulină în NASH: TNF-alfa sau adiponectină? // Hepa-tologie. - 2004. - 40. - P. 46-54.

37. Harrison S. A., Torgerson S., Hayashi P. și colab. Tratamentul cu vitamina E și vitamina C îmbunătățește fibroza la pacienții cu steatohepati-tis nonalcoho-lic // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, nr. 11. - P. 2348-2350.

38. Ikura Y., Ohsawa M., Shirari N. și colab. Exprimarea peceptorului de tip angio-tensin II la ficatul uman: relația sa cu fibroza și hipertensiunea portală // Hepatol. Rez. - 2005. - Vol. 32 .-- P. 107-116.

39. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Relația steatozei hepatice nealcoolice cu ateroscleroza carotidiană timpurie la bărbații sănătoși: rolul acumulării de grăsime viscerală // Îngrijirea diabetului. -

2004. - 27. - P. 2498-2500.

40. Schindhelm R. K., Diamant M., Bakker S. J. și colab. Alanină aminotransferază hepatică, rezistență la insulină și disfuncție endotelială la subiecți normotrigliceridemici cu diabet zaharat de tip 2 // Eur. J. Clin. Investi. -

2005 .-- 35 (6). - P. 369-374.

41. Mekhtiev S.N., Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Brashchenkova A.V. Boală hepatică grasă nealcoolică: tablou clinic, diagnostic și tratament // Medic curant. - 2008. - Nr. 2. - S. 29-32.

42. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. și colab. Anomalii cardiace ca o nouă manifestare a bolii hepatice grase nealcoolice: evaluare ecologică și imagistică Doppler tisular // J. Clin. Gastroenterol. - 2006.-40. - P. 949-955.

43. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamiltransferază: determinanți și asocierea cu mortalitatea prin boală cardiacă ischemică și toate cauzele // Am. J. Epidemiol. - 1995. - 142. - P. 699-708.

44. Bogomolov P.O., Pavlova T.V. Steatohepatită nealcoolică: patomorfologie, tablou clinic și abordări ale tratamentului // Farmateka. - 2003. -№10. - S. 31-39.

45. Belentani S. și colab. Prevalența și factorii de risc pentru steatoza hepatică în nordul Italiei // Ann. Intern. Med. - 2000. - 132. - P. 112-117.

46. \u200b\u200bWanless I. R. și colab. Hepatita hepatică grasă (steatohepatită) și obezitatea: un studiu de autopsie cu analiza factorilor de risc // Hepatologie. - 1990. -

47. Dixon J.B., Bhathal P.S., O "Brien P.E. Boală hepatică grasă nealcoolică: predictori de steatohepatită nealcoolică și fibroză hepatică la persoanele cu obezitate severă // Gastroenterologie. 2001. 121. P. 91-100.

48. James O. F. W., Leuschner U., Dancygier H. Diagnosticul steatohepatitei nealcoolice. // Steatohepatita. - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. - P. 34-39.

49. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Boală hepatică grasă nealcoolică // CMAJ. 2005. 172 (7). - P. 899-905.

50. Joong-Won Park, Gyu Jeong, Sang Jin Kim, Mi Kyung Kim, Sill Moo Park Predictori care reflectă severitatea patologică a bolii hepatice grase nealcoolice: studiu cuprinzător al descoperirilor clinice și imunohistochimice la pacienții asiatici mai tineri // Journal of Gastroenterology și He-patologie. - 2007. - 5. - P. 23

51. Medina J., Fernandez-Salazar L. I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Abordare la patogeneza și tratamentul steatohepatizării nealcoolice // Diabetes Care. - 2004. - aug.; 27 (8). - P. 2057-2066.

53. Bantel H., Ruck P., Gregor M., Schulze-Osthoff K. Detecția activării crescute a caspazei și a apoptozei precoce în bolile hepatice // Eur. J. Cell. Biol. - 2001. - 80. - P. 230-239.

54. Afdhal N.H. și Nunes D. Evaluarea fibrozei hepatice: o analiză concisă // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -99. - P. 1160-1174.

55. Marceau P. și colab. Patologia ficatului și sindromul metabolic X la obezitate severă // J. Clin. Endo. Metab. - 1999. - 84. - P. 1513-1517.

56. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. și colab. Ficatul gras nealcoolic, steatohepatita și sindromul metabolic // Hepatologie. - 2003. -

37. - P. 917-923.

57. Bogomolov P.O., Tsodikov G.V. Boală hepatică grasă nealcoolică // Manual al medicului ambulator. - 2006. - Volumul 4;

58. Kleiner D. E., Brunt E. M., Van Natta M., și colab. Rețea de cercetare clinică Steatohepati-tis nealcoolică. Proiectarea și validarea unui sistem de notare histologică pentru boala hepatică grasă nealcoolică // Hepatologie. -

2005. - 41. - P. 1313-1321.

59. Ranlov I. și colab. Regresia steatozei hepatice după gastroplastie sau bypass gastric pentru obezitate morbidă // Digestie. - 1990. - 47. - P. 208214.

60. James O. Management NASH / NAFLD. Subiect unic AASLD Conferință Steatohepatită nealcoolică - NASH. - P. 116-122.

61. Harrison S. și colab. Tratamentul cu Orlistat la pacienții obezi, fără alcool steatohepati-tis: un studiu pilot. Subiect unic AASLD Conferință Steatohepatită nealcoolică - NASH. - P. 134.

62. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin în steatohepatită nealcoolică // Lancet. -2001. - 358.- P. 893-894.

63. Uygun A., Kadayifci A., Isik AT, Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesi-lova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin în tratamentul pacienților cu steatohepatită nealcoolică / / Aliment. Farmacol. Ther. - 2004. -

19.- P. 537-544.

64. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. Un studiu pilot al metforminei ca tratament pentru steatohepatita nealcoolică // Gastroenterologie. - 2005. - 122. - P. M1699.

65. Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr G. H. Jr., Perrillo R. P. Metformina în tratamentul steatohepatitei nealcoolice: un pilot deschis

proces // Aliment. Farmacol. Ther. - 2004. - 20. - P. 23-28.

66. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Vil-lanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. Un studiu controlat randomizat al metforminei versus vitamina E sau prescriptiv dieta în boala hepatică grasă nealcoolică // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - 100. - P. 1082-90.

67. Zhou G. și colab. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei // J. Clin. Investi. - 2001. - 108. - P. 1167-1174.

68. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R., Oliver D.,

Bacon B.R. Steatohepatită nealcoolică îmbunătățită după 48 de săptămâni de tratament cu ligand PPAR-gamma rosigli-tazonă // Hepatologie. -2003. - 38. - P. 1008-1017.

69. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A., Heller T., Doo E., Ghany M., Premkumar A., \u200b\u200bPark Y., Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner DE , Hoofnagle JH Un studiu pilot al tratamentului cu pioglitazonă pentru steatohepatita nealcoolică // Hepatologie. - 2004. - 39. -

70. Azuma T., Tomita K., Kato S., Adachi H., Inokuchi S., Kitamura N., Nishi-mura T., Ishii H. Un studiu pilot al unei tiazolidinedione, pioglitazonă, în steatohepatită nealcoolică // Hepatologie ... - 2002. - 28. - P. 406A.

Kosovo Evgeniya Pavlovna Student postuniversitar al Institutului de Diabet, Centrul de Cercetări Endocrinologice al Instituției Federale de Stat, Moscova

E-mail: [e-mail protejat]

Smirnova Olga Mikhailovna Doctor în științe medicale, profesor, cercetător șef al Departamentului de educație și reabilitare psihosocială

pacienți cu diabet zaharat, Centrul de cercetări endocrinologice FGU, Moscova

Numai original MvtformMNi 4PLUI.4f0Zh | s-a dovedit că reduce riscul apariției următoarei complicații la pacienții cu diabet zaharat de tip 2;

infarct miocardic

orice diabet zaharat complicat

mortalitate asociată

idiabwtoy

UK Prospective Diabetes Sludy lUKPDSJGronp. EfTecJ of imenswa bluod-glucosa control with me (fOfmin on complications in ov ^ rwojyhr patienit wpiIi

De la punerea în scenă

diagnostic și în toate etapele tratamentului diabetului zaharat de tip 2

■ LLC ’■ Nngprchsh Jbviljutf sshnp.

119049 IUhit "Bună. vr "TJjtohihb ■" y shO | 1P- * £ I 4ieu Tvpsch№-,) Și „1UYI I. F ** g ■ 7NTS1N1MYA