ACETILSALICILNA (2-(ACETILOKSI)-BENZOOVA) KISELINA- bijela kristalna tvar, slabo topiva u vodi, topiva u alkoholu, u lužnatim otopinama. Ova tvar se dobiva interakcijom salicilne kiseline s anhidridom octene kiseline:
Acetilsalicilna kiselina se naširoko koristi više od 100 godina kao lijek - antipiretik, analgetik i protuupalni. Postoji više od 50 naziva - zaštitnih znakova lijekova, čiji je glavni aktivni sastojak ova tvar. Ovaj neobičan lijek može se nazvati prvakom među drogama. Acetilsalicilna kiselina je dugovječna jetra u svijetu droga, službeno je proslavila stotu obljetnicu 1999. godine i još uvijek je najpopularnija droga na svijetu. Godišnja potrošnja lijekova koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu prelazi 40 milijardi tableta.
Još jedna značajka acetilsalicilne kiseline je prva sintetička ljekovita tvar. Čovjek je od pamtivijeka koristio ljekovito bilje, zatim je naučio izolirati ljekovite tvari u njihovom čistom obliku iz biljnih ekstrakata, ali je acetilsalicilna kiselina postala prvi lijek, čiji potpuni analog ne postoji u prirodi.
U prirodi postoji slična tvar - salicilna kiselina. Ovaj spoj nalazi se u kori vrbe, a njegova ljekovita svojstva poznata su još od antike. Uvarak od kore vrbe kao antipiretik, analgetik i protuupalno sredstvo preporučio je Hipokrat. Njemački kemičar Buechner 1828. godine izolirao je tvar iz kore vrbe koju je nazvao salicin (od latinskog naziva za vrba - Salix). Nešto kasnije iz salicina je dobivena čista salicilna kiselina, a dokazano je da ima ljekovita svojstva. Salicin, izoliran iz kore vrbe, otpada od pravljenja košara, korišten je kao lijek, ali se proizvodio u vrlo malim količinama i bio je skup. Godine 1860. njemački kemičar A. Kolbe razvio je metodu za sintezu salicilne kiseline interakcijom natrijevog fenolata s ugljičnim dioksidom, a ubrzo se u Njemačkoj pojavilo postrojenje za proizvodnju ove tvari:
I salicin i jeftinija sintetička salicilna kiselina koriste se u medicinskoj praksi, ali salicilna kiselina nije bila široko korištena kao lijek za internu upotrebu. Zbog visoke kiselosti izaziva jaku iritaciju sluznice usta, ždrijela, želuca, a njegove soli - salicilati - imaju takav okus da većini bolesnika od njih bude mučno.
Novi lijek s istim terapijskim svojstvima, ali manje izraženim nuspojavama kao salicilna kiselina, otkrila je i patentirala njemačka tvrtka Bayer. Prema službenoj verziji, otac kemičara Felixa Hoffmanna, koji je radio u firmi, bolovao je od reume, a ljubljeni sin krenuo je nabaviti supstancu koja bi ublažila patnju oca reumatizma, ali bi imala ugodnije okusom od salicilata i ne bi uzrokovao bolove u želucu. Godine 1893. otkrio je željena svojstva acetilsalicilne kiseline, prvi put dobivene iz salicilne kiseline četrdeset godina ranije, ali nije našla primjenu. Hoffman je razvio metodu za dobivanje čiste acetilsalicilne kiseline, a nakon testiranja lijeka na životinjama (inače, i ona su provedena prvi put u povijesti) 1899. godine, Bayer je patentirao zaštitni znak Aspirin, naziv po kojem je ovaj lijek najpoznatiji. Smatra se da je naziv lijeka dobio u čast svetog Aspirina, zaštitnika svih glavobolja, iako postoji i prozaičnije objašnjenje. Salicilnu kiselinu u to vrijeme često nazivaju spirsaeure, jer se nalazi i u močvarnoj biljci livadarke (spiraea). A naziv marke je jednostavno skraćenica za tada prihvaćeni naziv acetilsalicilne kiseline acetylspirsaeure. Inače, salicilna kiselina je također našla svoje mjesto u medicini, svoje rješenje – salicilni alkohol liječi upalne procese kože i dio je mnogih kozmetičkih losiona.
Acetilsalicilna kiselina snižava temperaturu, smanjuje lokalnu upalu, anestezira. Također razrjeđuje krv i stoga se koristi kada postoji opasnost od krvnih ugrušaka. Dokazano je da dugotrajna primjena male doze acetilsalicilne kiseline kod osoba sklonih bolestima kardiovaskularnog sustava značajno smanjuje rizik od moždanog udara i infarkta miokarda. Istodobno, lijek je potpuno lišen strašnog nedostatka mnogih lijekova protiv bolova - ovisnost se o njemu ne razvija. Činilo se kao savršena droga. Neki su ljudi toliko navikli na ovaj lijek da ga uzimaju s razlogom ili bez njega – na najmanju bol ili samo “za svaki slučaj”.
Ali ni u kom slučaju ne smijemo zaboraviti da se droge ne smiju zloupotrijebiti. Kao i svaki lijek, acetilsalicilna kiselina nije sigurna. Predoziranje može dovesti do trovanja, koje se očituje mučninom, povraćanjem, bolovima u želucu, vrtoglavicom, au teškim slučajevima - toksičnom upalom jetre i bubrega, oštećenjem središnjeg živčanog sustava (diskoordinacija pokreta, zbunjenost, konvulzije) i krvarenjima .
Ako osoba uzima nekoliko lijekova istodobno, morate biti posebno oprezni. Neki lijekovi su međusobno nekompatibilni i zbog toga može doći do trovanja. Acetilsalicilna kiselina povećava toksične učinke sulfonamida, pojačava učinak lijekova protiv bolova i protuupalnih lijekova kao što su amidopirin, butadion, analgin.
Ovaj lijek također ima nuspojave. Baš kao i salicilna kiselina, iako u znatno manjoj mjeri, dovodi do iritacije sluznice želuca. Kako biste izbjegli negativne učinke na gastrointestinalni trakt, preporuča se uzimanje ovog lijeka nakon jela s puno tekućine. Nadražujuće djelovanje acetilsalicilne kiseline pojačava vinski alkohol.
Na mnoge načine, iritantni učinak aspirina je posljedica njegove slabe topljivosti. Ako progutate tabletu, ona se polako apsorbira, neotopljena čestica tvari može se neko vrijeme "zalijepiti" za sluznicu, uzrokujući iritaciju. Da biste smanjili taj učinak, jednostavno zdrobite tabletu aspirina u prah i popijte je s vodom, ponekad se za tu svrhu preporučuje alkalna mineralna voda ili kupite topljive oblike aspirina – šumeće tablete. Međutim, treba imati na umu da ove mjere ne smanjuju rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog učinka lijeka na sintezu "zaštitnih" prostaglandina u želučanoj sluznici. Stoga je bolje ne zlorabiti acetilsalicilnu kiselinu, osobito za osobe s gastritisom ili čirom na želucu.
Ponekad učinak smanjenja zgrušavanja krvi može biti nepoželjan ili čak opasan. Posebno se ne preporučuju pripravci koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu tijekom tjedna prije operacije, jer povećava rizik od neželjenog krvarenja. Trudnice i mala djeca ne smiju uzimati pripravke acetilsalicilne kiseline osim ako je to apsolutno neophodno.
Unatoč činjenici da je acetilsalicilna kiselina tako dugo poznata i da se vrlo široko koristi kao lijek, objašnjenje mehanizma njezina djelovanja na tijelo pojavilo se tek 1970-ih. Britanski znanstvenik J. Wein za svoj rad na proučavanju fiziološkog djelovanja acetilsalicilne kiseline 1982. dobio je Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu i titulu viteza od kraljice Elizabete II. Wayne je otkrio da acetilsalicilna kiselina blokira sintezu određenih hormona sličnih tvari u tijelu - prostaglandina, koji su odgovorni za regulaciju mnogih tjelesnih funkcija, a posebice inhibira sintezu prostaglandina koji izazivaju upalu. Nuspojave acetilsalicilne kiseline objašnjavaju se usporavanjem sinteze drugih prostaglandina odgovornih za zgrušavanje krvi i regulaciju stvaranja klorovodične kiseline u želucu.
Daljnja istraživanja su pokazala da nisu sva svojstva ove tvari povezana s blokiranjem sinteze prostaglandina. Mehanizam djelovanja acetilsalicilne kiseline složen je i nije u potpunosti razjašnjen, a njezina svojstva još su predmet istraživanja mnogih znanstvenih timova. Samo 2003. godine objavljeno je oko 4000 znanstvenih članaka o zamršenostima fiziološkog djelovanja ove tvari. S jedne strane, znanstvenici pronalaze nove namjene za stari lijek – primjerice, nedavne studije otkrile su mehanizam djelovanja acetilsalicilne kiseline na snižavanje razine šećera u krvi, što je važno za dijabetičare. S druge strane, temeljem istraživanja razvijaju se novi lijekovi acetilsalicilne kiseline čije su nuspojave svedene na minimum. Očito će acetilsalicilna kiselina osigurati posao za više od jedne generacije znanstvenika - fiziologa i farmaceuta.
Materijali na Internetu: http://www.remedium.ru
http://www.brandpro.ru/world/histories/h02.htm
http://www.inventors.ru/index.asp?mode=4212
http://www.roche.ru/press_analytic_medpreparat_apr.shtml
Ekaterina Mendeljejeva
Aspirin je ester salicilne i octene kiseline. Prevedeno s kemijskog jezika, to znači da su dvije molekule različitih organskih kiselina "poprečno povezane". Obje kiseline bile su poznate čovječanstvu prije pojave medicine. Ocat je poznat od davnina, a salicilna kiselina je dio kore vrbe. Istina, nitko ne dobiva lijek iz kore i octa - jeftinije je i pouzdanije prvo sintetizirati salicilnu kiselinu iz benzena (u nekoliko faza), a zatim dodati sintetizirani anhidrid octene kiseline.
Relativno jednostavna sinteza aspirina, koja je danas dostupna studentima kemije, pa čak i dobrom školskom laboratoriju, postala je jedna od komponenti njegova uspjeha. Sintetičke droge imale su (i imaju) važnu prednost u odnosu na one dobivene iz prirodnih sirovina - mogućnost kontrole sastava uz točnost doziranja. A kombinacija dviju različitih molekula zajedno daje potpuno drugačiji učinak od kombinacije dviju tvari koje se uzimaju oralno u isto vrijeme ili u nekom intervalu.
Acetilsalicilna kiselina stupa u interakciju s enzimom ciklooksigenazom, koji u našem tijelu sintetizira prostaglandine. Prostaglandini su eikozanoidi sintetizirani iz arahnidonske kiseline koji se vežu na receptore... No, recimo to jednostavnije: aspirin blokira aktivnost enzima koji je odgovoran za proizvodnju tvari koje izazivaju imunološki odgovor u obliku upale. Uzrok upale od uzimanja lijeka neće otići nikuda, ali sama upala i niz njoj sličnih pojava mogu nestati.
Vitez acetilsalicilne kiseline
Posljednji odlomak započeli smo s obiljem biokemijskih izraza s razlogom. Kada je 1897. godine njemački kemičar Felix Hoffmann primio acetilsalicilnu kiselinu prikladnu za medicinske svrhe (prije toga ju je 1853. sintetizirao francuski znanstvenik Charles Frederic Gerard), nitko nije znao ništa o mehanizmu djelovanja aspirina. Ljudi nisu znali za prisutnost posebnih receptorskih molekula na površini stanica, niti da upalne reakcije pokreću određene tvari, a stanična teorija imuniteta tek se počela razvijati.
Učinkovitost aspirina u borbi protiv boli i groznice je empirijski utvrđena. Liječnici već više od pola stoljeća uspješno koriste aspirin, ne znajući kako djeluje, a još dulje koriste koru vrbe, koja, međutim, ne sadrži samo salicilnu kiselinu, već i niz drugih komponenti.
Tek 1971. godine, John Robert Vane, britanski farmakolog, pokazao je učinak lijeka na sintezu prostaglandina. Za to je znanstvenik 1982. dobio Nobelovu nagradu, a 1984. godine kraljica Elizabeta II ga je promovirala u diplomu prvostupnika. "Bachelor" u ovom slučaju nije referenca na znanstveni stupanj (pogotovo jer je diploma najniža razina visokog obrazovanja), već oznaka da znanstvenik nije bio pripadnik niti jednog od viteških redova.
Aspirin dolazi u obliku obloženih tableta koje se otapaju tek nakon što lijek uđe u crijeva. Time se donekle smanjuje rizik od oštećenja želučane sluznice, iako ga ne svodi na nulu. Foto: Ragesoss / Wikimedia
Protiv krvnih ugrušaka
Kao antipiretik i sredstvo protiv bolova, aspirin, međutim, nije idealan. Štoviše, s vremenom se pokazalo neprikladnim za snižavanje temperature kod djece: aspirin za gripu može dovesti do razvoja smrtonosnog Reyeovog sindroma, stoga je u svakom modernom priručniku o pedijatriji acetilsalicilna kiselina uključena u broj zabranjenih lijekova za primjenu kod gripe i SARS-a.
Vjerojatnost smrti kod Reyeovog sindroma je oko jedne trećine, a ne postoji specifičan tretman. Ibuprofen i paracetamol preporučuju se kao alternative aspirinu.
Aspirin ne pomaže uvijek protiv glavobolje, a kao ozbiljnu nuspojavu može se nazvati povećan rizik od razvoja čira na želucu. Dugo su liječnici to pripisivali korozivnom učinku kiselina, ali detaljan opis mehanizma djelovanja otkrio je istinu: aspirin ne samo da daje kiselinu – on negativno utječe na stanice koje oblažu želudac na nekoliko načina odjednom, a uz to smanjuje zgrušavanje krvi. Za bolesnike s ulkusom to znači povećan rizik od krvarenja čak i kada koriste kapsule koje se otapaju u crijevima, a ne u želucu. Ali suzbijanje zgrušavanja krvi pronađeno je i pozitivnim aspektima.
Topivi, "šumeči" aspirin nije nimalo bezopasan za želudac, a enterički oblik ne poništava nuspojavu, već je samo neznatno smanjuje.
Konkretno, ovo otkriće omogućilo je lijeku da dobije drugi život već kao lijek za stvaranje krvnih ugrušaka u žilama. Liječnici su shvatili da tableta aspirina uzeta neposredno nakon srčanog udara značajno smanjuje težinu posljedica, a redoviti lijekovi mogu spriječiti (ne uvijek, ali u mnogim slučajevima) razvoj ateroskleroze.
Nisu svi popularni lijekovi stvoreni jednaki
Lijek je postao vodeći u prodaji zajedno s još jednom Hoffmanovom zamisli - diacetilmorfinom, koji se još bolje nosio s bolovima različitog porijekla, pomagao je kod kašlja, ali je imao jedan neugodan nedostatak koji je doveo do isključenja iz asortimana ljekarni. Diacetilmorfin uzrokuje fizičku ovisnost, iako se u početku Hoffman samo nadao da će dobiti analog morfija bez učinka ovisnosti - naziv "heroin" dat lijeku trebao je odražavati "herojsku" kombinaciju ublažavanja boli i bezopasnosti.
Kemijska svojstva aspirina
a) Bojanje indikatora
Kada je medij reagirao, indikatori su promijenili boju, što ukazuje na prisutnost kiselog okruženja:
b) Kada se zagrije s natrijevim hidroksidom (NaOH) u vodenoj otopini, acetilsalicilna kiselina hidrolizira u natrijev salicilat i natrijev acetat:
c) Hidroliza acetilsalicilne kiseline.
Reakcija se događa kada se mješavina aspirina i vode zagrije, a pojavi se slab miris octa. Oslobođenu octenu kiselinu detektirao sam mirisom i uz pomoć indikatora: lakmus je promijenio boju iz plave u crvenu, što ukazuje na prisutnost kiselog okruženja. Iz jednadžbe vidimo prisutnost dvije kiseline.
Kada se prokuha s vodom, aspirin se razgrađuje na salicilnu i octenu kiselinu:
d) Reakcija zamjene za karboksilnu skupinu.
Za ovu reakciju korištena je soda bikarbona. Reakcija se nastavlja oslobađanjem ugljičnog dioksida.
Reakcije koje sam proveo dokazuju da acetilsalicilna kiselina pripada klasi organskih kiselina.
Kvalitativne reakcije na acetilsalicilnu kiselinu
Acetilsalicilna kiselina ulazi u različite kemijske reakcije koje mogu poslužiti za njezino otkrivanje:
FeCl3 (željezo (III) klorid) - Ljubičasta boja.
Cobertov reagens - ružičasto bojenje.
CuSO4 (bakar(II) sulfat).
Biološka svojstva
Kada se aspirin otopi u vrućoj fiziološkoj otopini, dolazi do hidrolize acetilsalicilne kiseline. Reakcija se odvija zagrijavanjem smjese aspirina s vodom, dok je jedan od produkata hidrolize salicilna kiselina. (Ovo svojstvo aspirina dokazuje pokus u odjeljku "Kemijska svojstva kiseline".)
Salicilna kiselina inhibira rast kvasaca i plijesni, kao i nekih bakterija, čak i u malim koncentracijama.
1. Kako bih testirao ta svojstva aspirina, proveo sam pokus s kriškama kruha.
2. Kada je vodena otopina aspirina stupila u interakciju s komadićima svježeg pilećeg mesa, nastao je bijeli talog, sama struktura i boja mišića nije se promijenila.
Pregled raznih lijekova u kućnoj apoteci
Sada mogu organizirati reviziju u svojoj kućnoj kutiji prve pomoći i pregledati razne lijekove: antipiretike, lijekove za glavobolju, reumu i druge, na sadržaj acetilsalicilne kiseline ili njenih estera. Unatoč važnosti i korisnosti aspirina, treba imati na umu da je strogo zabranjen za djecu mlađu od 18 godina zbog rizika od razvoja tako opasne komplikacije kao što je Reyeov sindrom (akutna hepatična encefalopatija). Također, uporaba aspirina izaziva iritaciju gastrointestinalnog trakta i kontraindicirana je u bolesnika s peptičkim ulkusom, gastritisom itd. Stoga se acetilsalicilna kiselina koristi kao dio kombiniranih pripravaka, koji uključuju sve potrebne komponente za uklanjanje simptoma prehlade i gripe.
Sastav ovih lijekova ukazuje da oni uključuju acetilsalicilnu kiselinu.
Detekcija acetilsalicilne kiseline u paracetamolu
Za detekciju acetilsalicilne kiseline u paracetamolu korištena je kvalitativna reakcija s Kobertovim reagensom. Da biste to učinili, u epruvetu ulijte 3 ml koncentrirane sumporne kiseline i pažljivo dodajte 3 kapi formalina. U epruvetu smo stavili malu količinu paracetamola otopljenog u vodi, dodali dvije kapi sumporne kiseline i nakon nekoliko minuta pomiješali s jednom kapi reagensa, ubrzo smo dobili ružičastu boju.
Učinak aspirina na tijelo
U Rusiji se aspirin najčešće koristi kao antipiretik. Ali u mnogim drugim zemljama aspirin se koristi kao sredstvo protiv bolova kod glavobolje, zubobolje, bolova u zglobovima i tako dalje. Ovom se ne iscrpljuju korisna svojstva aspirina, ali, nažalost, ima i negativna svojstva.
Aspirin smanjuje trombozu utječući na procese agregacije (ljepljenja) trombocita, pa je našao primjenu u liječenju i prevenciji tromboze. Istodobno, aspirin je kontraindiciran kod ljudi: s individualnom netolerancijom na lijek; s peptičkim ulkusom želuca i dvanaesnika, erozivnim gastritisom, ulceroznim kolitisom, s hemoragijskom dijatezom (poremećaj zgrušavanja krvi, popraćen pojačanim krvarenjem); s bronhijalnom astmom koja se javlja tijekom uzimanja aspirina; tijekom trudnoće i dojenja; djeca mlađa od 15 godina s virusnim infekcijama (mogu se javiti teški poremećaji središnjeg živčanog sustava i jetre); kršenje funkcija bubrega i jetre; uz istodobno liječenje lijekovima koji smanjuju zgrušavanje krvi; dok uzimate alkohol.
Prilikom primjene aspirina mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:
iz gastrointestinalnog trakta: mučnina, povraćanje, žgaravica, gubitak apetita, bol u želucu; smanjena funkcija jetre;
sa strane središnjeg živčanog sustava: vrtoglavica i tinitus, oštećenje sluha; na strani hematopoeze: povećan rizik od krvarenja; kožne i druge alergijske reakcije.
Kod produljene primjene aspirina mogući su poremećaji stolice, želučano krvarenje (mogu biti zahvaćena sluznica želuca i dvanaesnika). Ako je potrebno dugotrajno liječenje aspirinom, preporučuju se redovite pretrage krvi i fekalne skrivene krvi.
Aspirin je vrlo čest, ali ne toliko siguran lijek, pa ga je najbolje koristiti prema preporuci liječnika. Danas je i dalje najpopularniji lijek (godišnje se konzumira više od 80 milijardi tableta aspirina). S tim u vezi, proveo sam anketu među studentima i nastavnicima (Prilog br. 2)
Sistematski (IUPAC) naziv: 2-acetoksibenzojeva kiselina
Pravni status: izdaje samo ljekarnik (S2) (Australija); dopuštena slobodna prodaja (UK); dostupno bez recepta (SAD).
U Australiji je lijek na rasporedu 2, osim za intravensku primjenu (u tom slučaju lijek je na rasporedu 4), a koristi se u veterini (raspored 5/6).
Primjena: najčešće oralno, također rektalno; lizin acetilsalicilat se može koristiti intravenozno ili intramuskularno
Bioraspoloživost: 80-100%
Vezivanje na proteine: 80-90%
Metabolizam: jetreni, (CYP2C19 i eventualno CYP3A), neki se hidroliziraju u salicilat u stijenkama jednjaka.
Poluživot: ovisno o dozi; 2-3 sata za male doze, a do 15-30 sati za velike doze.
Izlučivanje: urin (80-100%), znoj, slina, izmet
Sinonimi: 2-acetoksibenzojeva kiselina; acetilsalicilat;
acetilsalicilna kiselina; O-acetilsalicilna kiselina
Formula: C9H8O4
Mol. masa: 180,157 g/mol
Gustoća: 1,40 g/cm³
Točka topljenja: 136°C (277°F)
Točka vrenja: 140 °C (284 °F) (raspada)
Topljivost u vodi: 3 mg/ml (20 °C)
Aspirin (acetilsalicilna kiselina) je salicilatni lijek koji se koristi kao analgetik za ublažavanje blage boli, kao i antipiretik i protuupalno sredstvo. Aspirin je također sredstvo protiv trombocita i inhibira proizvodnju tromboksana, koji normalno veže molekule trombocita i stvara zakrpu preko oštećenih stijenki krvnih žila. Budući da ovaj flaster također može rasti i blokirati protok krvi, aspirin se također koristi za sprječavanje srčanog udara, moždanog udara i krvnih ugrušaka. Niske doze aspirina koriste se neposredno nakon srčanog udara kako bi se smanjio rizik od drugog napada ili smrti srčanog tkiva. Aspirin može biti učinkovit u prevenciji određenih vrsta raka, posebno raka debelog crijeva i rektuma. Glavne nuspojave aspirina su: čir na želucu, želučano krvarenje i zujanje u ušima (osobito kada se uzimaju u visokim dozama). Aspirin se ne preporučuje djeci i adolescentima sa simptomima sličnim gripi ili virusnim infekcijama zbog rizika od Reyeovog sindroma. Aspirin pripada skupini lijekova koji se nazivaju nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), ali ima drugačiji mehanizam djelovanja od većine drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Iako aspirin i lijekovi slične strukture djeluju poput drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova (pokazuju antipiretičko, protuupalno, analgetsko djelovanje) i inhibiraju isti enzim ciklooksigenaze (COX), aspirin se od njih razlikuje po tome što djeluje nepovratno i, za razliku od drugih lijekova, utječe na više COX-1 nego COX-2.
Aktivni sastojak u aspirinu prvi je otkrio u kori vrbe 1763. Edward Stone s Wadham Collegea u Oxfordu. Liječnik je otkrio salicilnu kiselinu, aktivni metabolit aspirina. Aspirin je prvi sintetizirao Felix Hoffmann, kemičar iz njemačke tvrtke Bayer, 1897. godine. Aspirin je jedan od najčešće korištenih lijekova na svijetu. Svake godine u svijetu se konzumira oko 40.000 tona aspirina. U zemljama u kojima je aspirin registrirani zaštitni znak tvrtke Bayer, prodaje se generička acetilsalicilna kiselina. Lijek je uvršten na popis esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.
Upotreba aspirina u medicini
Aspirin se koristi za liječenje niza simptoma, uključujući groznicu, bol, reumatsku groznicu i upalna stanja kao što su reumatoidni artritis, perikarditis i Kawasakijeva bolest. U malim dozama, aspirin se koristi za smanjenje rizika od smrti od srčanog ili moždanog udara. Postoje dokazi da se aspirin može koristiti za liječenje raka crijeva, ali mehanizam njegova djelovanja u ovom slučaju nije dokazan.
Aspirin analgetik
Aspirin je učinkovit analgetik za liječenje akutne boli, ali je inferiorniji od ibuprofena, budući da je potonji povezan s manjim rizikom od želučanog krvarenja. Aspirin nije učinkovit kod bolova uzrokovanih grčevima mišića, nadutosti, nadutosti ili teškim lezijama kože. Kao i kod drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova, učinkovitost aspirina se povećava kada se uzima u kombinaciji s. Šumeće tablete aspirina, kao što su Alkoseltzer ili Blowfish, ublažavaju bol brže od konvencionalnih tableta i učinkovite su u liječenju migrene. Aspirinska mast se koristi za liječenje nekih vrsta neuropatske boli.
Aspirin i glavobolja
Aspirin, sam ili u kombinaciji, učinkovit je u liječenju nekih vrsta glavobolja. Aspirin možda neće biti učinkovit za liječenje sekundarnih glavobolja (prouzrokovanih drugim bolestima ili ozljedama). Među primarnim glavoboljama Međunarodna klasifikacija bolesti povezanih s glavoboljama razlikuje tenzijsku glavobolju (najčešća vrsta glavobolje), migrenu i cluster glavobolje. Tenzijske glavobolje liječe se aspirinom ili drugim analgeticima koji se mogu kupiti bez recepta. Aspirin, posebno kao komponenta formule acetaminofen/aspirin/ (Excedrin Migraine), smatra se učinkovitim lijekom prve linije za migrenu, a po djelotvornosti je usporediv s niskim dozama sumatriptana. Lijek je najučinkovitiji za zaustavljanje migrene na njenom početku.
aspirin i groznica
Aspirin ne djeluje samo na bol, već i na groznicu kroz prostaglandinski sustav nepovratno inhibirajući COX. Iako je aspirin široko odobren za uporabu kod odraslih, mnoga liječnička društva i regulatorne agencije (uključujući Američku akademiju obiteljskih terapeuta, Američku akademiju za pedijatriju i FDA) ne preporučuju korištenje aspirina kao antipiretika kod djece. Aspirin može biti povezan s rizikom od razvoja Reyeovog sindroma, rijetkog, ali često smrtonosnog stanja povezanog s upotrebom aspirina ili drugih salicilata u djece s virusnom ili bakterijskom infekcijom. Godine 1986. FDA je zahtijevala od proizvođača da na sve naljepnice aspirina stave upozorenje o rizicima uporabe aspirina kod djece i adolescenata.
Aspirin i srčani udari
Prve studije o učincima aspirina na srce i srčani udar proveo je početkom 1970-ih profesor Peter Slate, profesor kardiomedicine emeritus na Sveučilištu Oxford, koji je osnovao Društvo za istraživanje aspirina. U nekim slučajevima, aspirin se može koristiti za sprječavanje srčanog udara. U nižim dozama aspirin je učinkovit u sprječavanju razvoja postojećih kardiovaskularnih bolesti, kao i u smanjenju rizika od razvoja ovih bolesti kod osoba s poviješću takvih bolesti. Aspirin je manje učinkovit za osobe s niskim rizikom od srčanog udara, kao što su osobe koje nikada u prošlosti nisu imale srčani udar. Neke studije preporučuju kontinuirano uzimanje aspirina, dok druge obeshrabruju takvu upotrebu zbog nuspojava, kao što je krvarenje u želucu, koje obično nadmašuju svaku potencijalnu korist lijeka. Kada se aspirin koristi profilaktički, može se uočiti fenomen rezistencije na aspirin, koji se očituje u smanjenju učinkovitosti lijeka, što može dovesti do povećanja rizika od srčanog udara. Neki autori predlažu ispitivanje otpornosti na aspirin ili druge antitrombotičke lijekove prije početka liječenja. Aspirin je također predložen kao sastavni dio lijeka za liječenje kardiovaskularnih bolesti.
Postoperativno liječenje
Američka agencija za zdravstvena istraživanja i smjernice kvalitete preporučuje dugotrajnu primjenu aspirina nakon perkutane koronarne intervencije kao što je stent koronarne arterije. Aspirin se često kombinira s inhibitorima adenozin difosfat receptora kao što su klopidogrel, prasugrel ili tikagrel kako bi se spriječili krvni ugrušci (dvostruka antitrombocitna terapija). Preporuke za primjenu aspirina u Sjedinjenim Američkim Državama i Europi neznatno se razlikuju s obzirom na to koliko dugo i za koje indikacije treba davati takvu kombiniranu terapiju nakon operacije. U SAD-u se preporuča dvostruka antitrombocitna terapija tijekom minimalno 12 mjeseci, a u Europi 6-12 mjeseci nakon upotrebe stenta koji sadrži lijek. Međutim, preporuke u obje zemlje su dosljedne o neograničenoj uporabi aspirina nakon završetka antiagregacijske terapije.
Aspirin i prevencija raka
Učinak aspirina na rak, posebno na rak debelog crijeva, opsežno je proučavan. Brojne meta-analize i recenzije pokazuju da kronična uporaba aspirina dugoročno smanjuje rizik od raka crijeva i smrtnosti. Međutim, nije pronađena veza između doze aspirina, trajanja uporabe i različitih mjera rizika, uključujući smrtnost, napredovanje bolesti i rizik od bolesti. Iako veliki dio dokaza o riziku od aspirina i raka crijeva dolazi iz opservacijskih studija, a ne iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja, dostupni podaci iz randomiziranih ispitivanja sugeriraju da dugotrajna uporaba niskih doza aspirina može biti učinkovita u prevenciji nekih vrsta raka crijeva. Godine 2007., američka Preventivna služba izdala je politiku o ovom pitanju, dajući ocjenu "D" korištenju aspirina za sprječavanje raka debelog crijeva. Usluga također obeshrabruje liječnike da koriste aspirin u tu svrhu.
Druge upotrebe aspirina
Aspirin se koristi kao terapija prve linije za simptome groznice i bolova u zglobovima kod akutne reumatske groznice. Liječenje često traje jedan do dva tjedna, a lijek se rijetko propisuje na dulje vrijeme. Nakon što se riješite groznice i boli, potreba za uzimanjem aspirina nestaje, ali lijek ne smanjuje rizik od srčanih komplikacija i rezidualne reumatske bolesti srca. Naproksen ima istu učinkovitost kao aspirin i manje je toksičan, međutim, zbog ograničenih kliničkih podataka, naproksen se preporuča samo kao tretman druge linije. Kod djece se aspirin preporuča samo za Kawasakijevu bolest i reumatsku groznicu, zbog nedostatka kvalitetnih podataka o njegovoj učinkovitosti. U malim dozama, aspirin je umjereno učinkovit u prevenciji preeklampsije.
otpornost na aspirin
Kod nekih ljudi aspirin nije tako učinkovit na trombocite kao kod drugih. Taj se učinak naziva "otpornost na aspirin" ili neosjetljivost. U jednoj studiji pokazalo se da su žene otpornije od muškaraca. Studija agregacije koja je uključivala 2930 pacijenata pokazala je da 28% pacijenata razvije rezistenciju na aspirin. Studija na 100 talijanskih pacijenata pokazala je da je, s druge strane, od 31% pacijenata rezistentnih na aspirin samo 5% imalo stvarnu rezistenciju, a ostali su imali neusklađenost (neusklađenost s unosom lijeka). Druga studija na 400 zdravih dobrovoljaca pokazala je da niti jedan od pacijenata nije imao stvarnu rezistenciju, ali su neki imali "pseudorezistentnost, što odražava odgođenu ili smanjenu apsorpciju lijeka".
Doziranje aspirina
Tablete aspirina za odrasle proizvode se u standardnim jačinama koje se neznatno razlikuju od zemlje do zemlje, kao što je 300 mg u Ujedinjenom Kraljevstvu i 325 mg u SAD-u. Smanjene doze su također povezane s postojećim standardima, kao što su 75 mg i 81 mg. Tablete od 81 mg konvencionalno se nazivaju "dječja doza", iako se ne preporučuju za korištenje u djece. Razlika između tableta od 75 i 81 mg nije od značajnog medicinskog značaja. Zanimljivo je da su u SAD-u tablete od 325 mg ekvivalentne 5 zrnaca aspirina, korištenog prije metričkog sustava koji se danas koristi. Općenito, za liječenje groznice ili artritisa, odraslima se savjetuje uzimanje aspirina 4 puta dnevno. Za liječenje reumatske groznice povijesno su se koristile doze blizu maksimalnih. Za prevenciju reumatoidnog artritisa u osoba s poznatom ili sumnjivom koronarnom bolešću, preporučuju se niže doze jednom dnevno. Američka preventivna služba preporučuje korištenje aspirina za primarnu prevenciju koronarne bolesti srca u muškaraca u dobi od 45-79 godina i žena u dobi od 55-79 godina samo ako potencijalne koristi (smanjenje rizika od infarkta miokarda u muškaraca ili moždanog udara u žena) nadmašuju potencijalne rizik od oštećenja želuca. Studija Women's Health Initiative pokazala je da redovita uporaba niskih doza aspirina (75 ili 81 mg) kod žena smanjuje rizik od smrti od kardiovaskularnih bolesti za 25%, a rizik od smrti od drugih uzroka za 14%. Korištenje niskih doza aspirina također je povezano sa smanjenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, a doze od 75 ili 81 mg/dan mogu optimizirati učinkovitost i sigurnost u bolesnika koji aspirin uzimaju za dugotrajnu prevenciju. U djece s Kawasakijevom bolešću, doza aspirina se temelji na tjelesnoj težini. Lijek se počinje s četiri puta dnevno tijekom najviše četiri tjedna, a zatim, tijekom sljedećih 6-8 tjedana, lijek se uzima u manjim dozama jednom dnevno.
Nuspojave aspirina
Kontraindikacije
Aspirin se ne preporučuje osobama koje su alergične na ibuprofen ili naproksen, ili koje imaju intoleranciju na salicilate ili generaliziranu netoleranciju na NSAID. Potreban je oprez kod osoba koje pate od astme ili bronhospazma uzrokovanih nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Budući da aspirin djeluje na stijenke želuca, proizvođači preporučuju pacijentima koji pate od čira na želucu, dijabetesa ili gastritisa da se prije upotrebe aspirina posavjetuju sa svojim liječnikom. Čak i u nedostatku gore navedenih stanja, kombinirana uporaba aspirina s ili alkoholom povećava rizik od krvarenja u želucu. Bolesnici s hemofilijom ili drugim poremećajima krvarenja ne smiju uzimati aspirin ili druge salicilate. Aspirin može uzrokovati hemolitičku anemiju kod osoba s genetskom bolešću nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, osobito u visokim dozama i ovisno o težini bolesti. Primjena aspirina kod denga groznice se ne preporučuje zbog povećanog rizika od krvarenja. Aspirin se također ne preporučuje osobama koje pate od bolesti bubrega, hiperurikemije ili gihta jer aspirin inhibira sposobnost bubrega da izlučuje mokraćnu kiselinu i tako može pogoršati te bolesti. Aspirin se ne preporučuje djeci i adolescentima za liječenje simptoma gripe i prehlade jer takva upotreba može biti povezana s razvojem Reyeovog sindroma.
Gastrointestinalni trakt
Pokazalo se da aspirin povećava rizik od krvarenja u želucu. Iako postoje enterički obložene tablete aspirina koje se prodaju kao "meke za želudac", jedna studija je pokazala da ni to nije pomoglo u smanjenju štetnih učinaka aspirina na želudac. Kombinacija aspirina s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima također povećava rizik. Pri korištenju aspirina u kombinaciji s klopidogrelom ili rizik od krvarenja u želucu također se povećava. Aspirinska blokada COX-1 izaziva zaštitni odgovor u obliku povećanja COX-2. Primjena COX-2 inhibitora i aspirina dovodi do pojačane erozije želučane sluznice. Stoga treba biti oprezan pri kombiniranju aspirina s bilo kojim prirodnim COX-2 inhibitorskim suplementima kao što su ekstrakti češnjaka, kurkumin, borovnice, kora bora, ginko, riblje ulje, genistein, kvercetin, resorcinol i drugi. Kako bi se smanjio štetni učinak aspirina na želudac, uz korištenje enteričkih obloga, proizvodne tvrtke koriste metodu „buffer“. "Puferske" tvari služe za sprječavanje nakupljanja aspirina na stijenkama želuca, no učinkovitost takvih lijekova je sporna. Kao "puferi" koriste se gotovo sva sredstva koja se koriste u antacidima. Buferin, na primjer, koristi MgO. Druge formulacije koriste CaCO3. U novije vrijeme, vitamin C je dodan za zaštitu želuca prilikom uzimanja aspirina. Kada se uzimaju zajedno, postoji smanjenje broja oštećenja u usporedbi s upotrebom samog aspirina.
Središnji učinak aspirina
U pokusima na štakorima, pokazalo se da velike doze salicilata, metabolita aspirina, uzrokuju privremeno zujanje u ušima. To se događa kao rezultat izloženosti arahidonskoj kiselini i kaskadi NMDA receptora.
Aspirin i Reyeov sindrom
Reyeov sindrom, rijetka, ali vrlo opasna bolest koju karakterizira akutna encefalopatija i masna jetra, razvija se kada djeca i adolescenti uzimaju aspirin za smanjenje temperature ili za liječenje drugih simptoma. Od 1981. do 1997. u Sjedinjenim Državama zabilježeno je 1207 slučajeva Reyeovog sindroma među pacijentima mlađim od 18 godina. U 93% slučajeva bolesnici su se osjećali loše tri tjedna prije pojave Reyeovog sindroma, a najčešće su se žalili na respiratorne infekcije, vodene kozice ili proljev. Salicilati su pronađeni u tijelu 81,9% djece. Budući da je dokazana veza između Reyeovog sindroma i upotrebe aspirina i poduzete su sigurnosne mjere (uključujući poziv glavnog medicinskog službenika i promjene na pakiranju), upotreba aspirina od strane djece u SAD-u dramatično je pala, što je rezultiralo smanjenjem učestalost Reyeovog sindroma; slična je situacija uočena u Velikoj Britaniji. Američka FDA ne preporučuje uzimanje aspirina ili proizvoda koji sadrže aspirin za djecu mlađu od 12 godina sa simptomima groznice. Britanska regulatorna agencija za lijekove i lijekove ne preporučuje da djeca mlađa od 16 godina uzimaju aspirin bez liječničkog recepta.
Alergijske reakcije na aspirin
Kod nekih ljudi aspirin može uzrokovati simptome slične alergijama, uključujući crvenilo i oticanje kože te glavobolju. Ova reakcija je uzrokovana netolerancijom na salicilate i nije alergija u pravom smislu riječi, već nemogućnost metaboliziranja čak i malih količina aspirina, što može brzo dovesti do predoziranja.
Ostale nuspojave aspirina
Aspirin može uzrokovati angioedem (oticanje kožnog tkiva) kod nekih ljudi. Jedna studija je pokazala da neki pacijenti razvijaju angioedem 1-6 sati nakon uzimanja aspirina. Međutim, angioedem se razvio samo pri uzimanju aspirina u kombinaciji s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Aspirin uzrokuje povećani rizik od cerebralnih mikrokrvarenja, koja su prikazana na MRI kao tamne mrlje promjera 5-10 mm ili manje. Ova krvarenja mogu biti prvi znakovi ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara, Binswangerove bolesti i Alzheimerove bolesti. Studija na skupini pacijenata koji su uzimali prosječnu dozu aspirina od 270 mg dnevno pokazala je prosječno apsolutno povećanje rizika od hemoragijskog moždanog udara, jednako 12 slučajeva na 10 000 ljudi. Za usporedbu, apsolutno smanjenje rizika od infarkta miokarda iznosilo je 137 slučajeva na 10.000 osoba, a smanjenje rizika od ishemijskog moždanog udara 39 slučajeva na 10.000 osoba. U slučaju već postojećeg hemoragijskog moždanog udara, uporaba aspirina povećava rizik od smrtnosti, pri čemu doze od približno 250 mg dnevno uzrokuju smanjenje rizika od smrtnosti unutar tri mjeseca nakon hemoragijskog moždanog udara. Aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi mogu uzrokovati hiperkalemiju inhibiranjem sinteze prostaglandina; međutim, ovi lijekovi ne uzrokuju hiperkalemiju u prisutnosti normalne funkcije jetre. Aspirin može povećati postoperativno krvarenje do 10 dana. Jedna studija je pokazala da je 30 pacijenata s elektivnim kirurškim zahvatom od 6499 zahtijevalo ponovne operacije zbog krvarenja. Difuzno krvarenje uočeno je u 20 bolesnika, a lokalno u 10 bolesnika. U 19 od 20 pacijenata, difuzno krvarenje bilo je povezano s prijeoperativnom primjenom samog aspirina ili u kombinaciji s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima.
Predoziranje aspirinom
Predoziranje aspirinom može biti akutno ili kronično. Akutno predoziranje povezano je s jednom dozom velike doze aspirina. Kronično predoziranje povezano je s produljenim unosom doza iznad preporučene norme. Akutno predoziranje povezano je s 2% rizika od smrtnosti. Kronično predoziranje je opasnije i češće smrtonosno (u 25% slučajeva); kronično predoziranje posebno je opasno u djece. Za trovanja se koriste različita sredstva, uključujući aktivni ugljen, natrijev bikarbonat, intravenska dekstroza i sol te dijaliza. Dijagnoza trovanja se postavlja mjerenjem salicilata, aktivnog metabolita aspirina, u plazmi pomoću automatiziranih spektrofotometrijskih metoda. Razine salicilata u plazmi su 30-100 mg/L pri uobičajenoj dozi, 50-300 mg/L pri visokim dozama i 700-1400 mg/L pri akutnom predoziranju. Salicilat se također proizvodi od bizmut subsalicilata, metil salicilata i natrijevog salicilata.
Interakcije aspirina s drugim lijekovima
Aspirin može komunicirati s drugim lijekovima. Primjerice, azetazolamid i amonijev klorid povećavaju štetno djelovanje salicilata, dok alkohol pojačava želučano krvarenje pri uzimanju aspirina. Aspirin može istisnuti neke lijekove s mjesta vezanja proteina, uključujući antidijabetičke lijekove tolbutamil i klorpropamid, metotreksat, fenitoin, probenecid, valproičnu kiselinu (ometanjem beta-oksidacije, važnog dijela metabolizma valproata) i druge nesteroidne protuupalne lijekove. Kortikosteroidi također mogu smanjiti koncentraciju aspirina. Ibuprofen može smanjiti antitrombocitni učinak aspirina, koji se koristi za zaštitu srca i sprječavanje moždanog udara. Aspirin može smanjiti farmakološku aktivnost spironolaktona. Aspirin se natječe s pinicilinom G za bubrežnu tubularnu sekreciju. Aspirin također može inhibirati apsorpciju vitamina C.
Kemijske karakteristike aspirina
Aspirin se brzo cijepa u otopinama amonijevog acetata ili acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilan je u suhom obliku, ali podliježe značajnoj hidrolizi u kontaktu s acetilnom ili salicilnom kiselinom. U reakciji s lužinom dolazi do hidrolize brzo, a stvorene čiste otopine mogu se u potpunosti sastojati od acetata ili salicilata.
Fizičke karakteristike aspirina
Aspirin, acetilni derivat salicilne kiseline, je bijeli, kristalni, slabo kiseli spoj s točkom tališta od 136 °C (277 °F) i vrelištem od 140 °C (284 °F). Konstanta kiselinske disocijacije tvari (pKa) je 25 °C (77 °F).
Sinteza aspirina
Sinteza aspirina je klasificirana kao reakcija esterifikacije. Salicilna kiselina se tretira acetil anhidridom, derivatom kiseline, što uzrokuje kemijsku reakciju koja pretvara hidroksi skupinu salicilne kiseline u estersku skupinu (R-OH → R-OCOCH3). Kao rezultat, nastaju aspirin i acetilna kiselina, koja se smatra nusproizvodom ove reakcije. Male količine sumporne kiseline (a ponekad i fosforne kiseline) obično se koriste kao katalizatori.
Mehanizam djelovanja aspirina
Otkriće mehanizma djelovanja aspirina
Godine 1971. britanski farmakolog John Robert Vane, koji je kasnije primljen na Royal College of Surgery London, pokazao je da aspirin inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana. Za ovo otkriće znanstvenik je 1982. godine, zajedno sa Sune Bergström i Bengtom Samuelsonom, nagrađen Nobelovom nagradom za medicinu. Godine 1984. dobio je titulu viteza prvostupnika.
Supresija prostaglandina i tromboksana
Sposobnost aspirina da potisne proizvodnju prostaglandina i tromboksana je posljedica njegove ireverzibilne inaktivacije enzima ciklooksigenaze (COX; službeni naziv - prostaglandin endoperoxide synthase) povezanog sa sintezom prostaglandina i tromboksana. Aspirin djeluje kao acetilacijsko sredstvo kovalentnim vezanjem acetilne skupine na ostatak na aktivnom mjestu enzima COX. To je glavna razlika između aspirina i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova (kao što su diklofenak i ibuprofen), koji su reverzibilni inhibitori. Aspirin u malim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u trombocitima, djelujući inhibitorno na agregaciju trombocita tijekom njihovog životnog ciklusa (8-9 dana). Zbog ovog antitrombotičkog djelovanja, aspirin se koristi za smanjenje rizika od srčanog udara. Aspirin u dozi od 40 mg dnevno može inhibirati veliki postotak maksimalnog oslobađanja tromboksana A2, uz mali učinak na sintezu prostaglandina I2; međutim, visoke doze aspirina mogu pojačati inhibiciju. Prostaglandini, lokalni hormoni koji se proizvode u tijelu, imaju različite učinke, uključujući prijenos signala boli u mozak, modulaciju hipotalamskog termostata i upalu. Tromboksani su odgovorni za agregaciju trombocita, koji stvaraju krvne ugruške. Glavni uzrok srčanog udara je zgrušavanje krvi, a niske doze aspirina prepoznate su kao učinkovito sredstvo za prevenciju akutnog infarkta miokarda. Neželjena nuspojava antitrombotičkog učinka aspirina je da može uzrokovati prekomjerno krvarenje.
Inhibicija COX-1 i COX-2
Postoje najmanje dvije vrste ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Aspirin nepovratno inhibira COX-1 i modificira enzimsku aktivnost COX-2. COX-2 normalno proizvodi prostanoide, od kojih je većina proupalna. PTGS2 modificiran aspirinom proizvodi lipoksine, od kojih je većina protuupalna. Nova generacija nesteroidnih protuupalnih lijekova, inhibitora COX-2, razvijena je kako bi inhibirala sam PTGS2 i smanjila rizik od gastrointestinalnih nuspojava. Međutim, novije generacije inhibitori COX-2 kao što je rofekoksib (Vioxx) nedavno su povučeni s tržišta nakon dokaza da PTGS2 inhibitori povećavaju rizik od srčanog udara. Endotelne stanice eksprimiraju PTGS2 i, selektivnom inhibicijom PTGS2, smanjuju proizvodnju prostaglandina (odnosno PGI2; prostaciklin), ovisno o razinama tromboksana. Tako se smanjuje zaštitni antikoagulantni učinak PGI2 i povećava rizik od krvnih ugrušaka i srčanog udara. Budući da trombociti nemaju DNK, ne mogu sintetizirati novi PTGS. Aspirin nepovratno inhibira enzim, što je njegova najvažnija razlika od reverzibilnih inhibitora.
Dodatni mehanizmi djelovanja aspirina
Aspirin ima najmanje tri dodatna mehanizma djelovanja. Blokira oksidativnu fosforilaciju u hrskavičnim (i bubrežnim) mitohondrijima difundirajući iz područja unutarnje membrane kao nositelj protona natrag u mitohondrijski prostor, gdje ponovno ionizira oslobađajući protone. Ukratko, aspirin puferira i prenosi protone. Kada se uzima u visokim dozama, aspirin može uzrokovati groznicu zbog toplinskog skoka iz lanca prijenosa elektrona. Osim toga, aspirin potiče stvaranje NO-radikala u tijelu, što je, kako su pokazali pokusi na miševima, neovisni mehanizam za smanjenje upale. Aspirin smanjuje adheziju leukocita, što je važan imunološki obrambeni mehanizam protiv infekcija; međutim, ovi podaci ne daju uvjerljive dokaze o učinkovitosti aspirina protiv infekcija. Noviji podaci također pokazuju da salicilna kiselina i njezini derivati moduliraju signalizaciju putem NF-κB. NF-κB, kompleks faktora transkripcije, igra važnu ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući upalu. U tijelu se aspirin brzo razgrađuje u salicilnu kiselinu, koja sama po sebi ima protuupalno, antitemperaturno i analgetsko djelovanje. 2012. godine pokazalo se da salicilna kiselina aktivira protein kinazu aktiviranu AMP, što može biti moguće objašnjenje za neke od učinaka salicilne kiseline i aspirina. Acetil u molekuli aspirina također ima poseban učinak na tijelo. Acetilacija staničnih proteina važan je fenomen koji utječe na regulaciju proteinske funkcije na posttranslacijskoj razini. Nedavne studije pokazuju da aspirin može acetilirati više od samo COX izoenzima. Ove reakcije acetilacije mogu objasniti mnoge od dosad neobjašnjivih učinaka aspirina.
Hipotalamus-hipofizno-nadbubrežna aktivnost
Aspirin, kao i drugi lijekovi koji utječu na sintezu prostaglandina, snažno djeluje na hipofizu, a posredno utječe na nekoliko hormona i fiziološke funkcije. Pokazalo se da aspirin izravno utječe na hormon rasta, prolaktin i hormon koji stimulira štitnjaču (s relativnim učincima na T3 i T4). Aspirin smanjuje učinak vazopresina i pojačava učinak naloksona lučenjem adrenokortikotropnog hormona i kortizola u osovini hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, što se događa interakcijom s endogenim prostaglandinima.
Farmakokinetika aspirina
Salicilna kiselina je slaba kiselina i vrlo malo se ionizira u želucu nakon oralne primjene. Acetilsalicilna kiselina je slabo topiva u kiseloj sredini želuca, zbog čega njezina apsorpcija može biti odgođena za 8-24 sata kada se uzima u visokim dozama. Povećani pH i veća pokrivenost tankog crijeva pospješuju brzu apsorpciju aspirina na tom mjestu, što zauzvrat potiče veće otapanje salicilata. Međutim, u slučaju predoziranja, aspirin se otapa puno sporije, a njegove koncentracije u plazmi mogu porasti unutar 24 sata nakon uzimanja. Oko 50-80% salicilata u krvi veže se na proteine, a ostatak ostaje u aktivnom ioniziranom obliku; vezanje na proteine ovisi o koncentraciji. Zasićenje veznih mjesta dovodi do povećanja količine slobodnog salicilata i povećanja toksičnosti. Volumen distribucije je 0,1–0,2 l/kg. Acidoza povećava volumen distribucije zbog povećane stanične penetracije salicilata. 80% terapijske doze salicilne kiseline metabolizira se u jetri. Vezanjem s, nastaje salicilna kiselina, a s glukuronskom kiselinom nastaju salicilna kiselina i fenolni glukuronid. Ovi metabolički putovi imaju samo ograničene mogućnosti. Mala količina salicilne kiseline također se hidrolizira u gentizinsku kiselinu. Pri uzimanju velikih doza salicilata kinetika se pomiče s prvog na nulti red, jer su metabolički putovi zasićeni i povećava se važnost izlučivanja putem bubrega. Salicilati se izlučuju iz organizma uz pomoć bubrega u obliku salicilurične kiseline (75%), slobodne salicilne kiseline (10%), salicilnog fenola (10%) i acilglukuronida (5%), gentizinske kiseline (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.
Povijest otkrića aspirina
Biljni ekstrakti, uključujući koru vrbe i livadu (spirea), čiji je aktivni sastojak salicilna kiselina, od davnina se koriste za ublažavanje glavobolje, bolova i groznice. Hipokrat (460. - 377. pr. Kr.), otac moderne medicine, opisao je korištenje kore vrbe i praha od lišća za ublažavanje takvih simptoma. Francuski kemičar Charles Frederic Gerhard prvi je napravio acetilsalicilnu kiselinu 1853. godine. Radeći na sintezi i svojstvima raznih anhidrida kiselina, pomiješao je acetil klorid s natrijevom soli salicilne kiseline (natrijev salicilat). Uslijedila je snažna reakcija, a rezultirajuća legura je modificirana. Gerhard je ovaj spoj nazvao "salicilni acetil anhidrid" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 godina kasnije, 1859., von Hilm je dobio analitički čistu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazvao acetylierte Salicylsäure, acetilirana salicilna kiselina) reakcijom salicilne kiseline i acetil klorida. Godine 1869. Schroeder, Prinzorn i Kraut ponovili su pokuse Gerharda i von Gilma i izvijestili da obje reakcije dovode do sinteze iste tvari – acetilsalicilne kiseline. Oni su prvi opisali ispravnu strukturu tvari (u kojoj je acetilna skupina vezana na fenolni kisik). Godine 1897., kemičari u Bayeru AG proizveli su sintetski modificiranu verziju salicina, ekstrahiranu iz biljke Filipendula ulmaria (livadnica), koja uzrokuje manje iritacije želuca od čiste salicilne kiseline. Još uvijek nije jasno tko je bio glavni kemičar koji je osmislio ovaj projekt. Bayer je izvijestio da je posao izveo Felix Hoffmann, ali je židovski kemičar Artur Eichengrun kasnije izjavio da je on bio glavni programer i da su zapisi o njegovim doprinosima uništeni tijekom nacističkog režima. Novi lijek, formalno acetilsalicilna kiselina, Bayer AG je nazvao "Aspirin", prema starom botaničkom nazivu biljke koju sadrži (livada), Spiraea ulmaria. Riječ "aspirin" potječe od riječi "acetil" i "Spirsäure", stare njemačke riječi za salicilnu kiselinu, koja pak dolazi od latinske "Spiraea ulmaria". Do 1899. Bayer je već prodavao aspirin diljem svijeta. Popularnost aspirina porasla je u prvoj polovici 20. stoljeća zbog njegove navodne učinkovitosti u liječenju epidemije španjolske gripe 1918. godine. Nedavne studije, međutim, pokazuju da je broj umrlih od gripe 1918. djelomično uzrokovan aspirinom, međutim ta je tvrdnja kontroverzna i nije široko prihvaćena u akademskim krugovima. Popularnost aspirina dovela je do žestoke konkurencije i odvajanja marki aspirina, posebno nakon što je američki patent Bayer istekao 1917. godine. Nakon uvođenja (acetaminofena) 1956. i ibuprofena 1969., popularnost aspirina je ponešto opala. U 1960-im i 1970-im godinama, John Wayne i njegov tim otkrili su osnovne mehanizme djelovanja aspirina, te klinička ispitivanja i druge studije provedene između 1960-ih i 1980-ih. pokazalo da je aspirin učinkovit lijek protiv zgrušavanja. U posljednjim desetljećima 20. stoljeća prodaja aspirina ponovno je porasla, te je do danas ostala na prilično visokoj razini.
Robna marka za aspirin
Kao dio reparacija iz Versailleskog sporazuma iz 1919. nakon njemačkog poraza u Prvom svjetskom ratu, aspirin (kao i heroin) izgubio je status registrirane robne marke u Francuskoj, Rusiji, UK i SAD-u, gdje je postao generički. Do danas se aspirin smatra generičkim u Australiji, Francuskoj, Indiji, Irskoj, Novom Zelandu, Pakistanu, Jamajci, Kolumbiji, Filipinima, Južnoj Africi, Ujedinjenom Kraljevstvu i Sjedinjenim Državama. Aspirin, s velikim "A", ostaje registrirani zaštitni znak Bayera u Njemačkoj, Kanadi, Meksiku i više od 80 drugih zemalja u kojima je zaštitni znak u vlasništvu Bayera.
Primjena aspirina u veterinarskoj medicini
Povremeno se aspirin koristi za ublažavanje bolova ili kao antikoagulant u veterinarskoj medicini, prvenstveno kod pasa, a povremeno i kod konja, iako se trenutno koriste noviji lijekovi s manje nuspojava. Psi i konji pokazuju gastrointestinalne nuspojave aspirina povezane sa salicilatima, no aspirin se često koristi za liječenje artritisa kod starijih pasa. Aspirin se pokazao učinkovitim kod laminitisa (upale kopita) kod konja, ali se više ne koristi u tu svrhu. Aspirin se smije primjenjivati kod životinja samo pod strogim liječničkim nadzorom; osobito, mačkama nedostaju glukuronidni konjugati koji potiču izlučivanje aspirina, zbog čega čak i male doze lijeka mogu biti potencijalno toksične za njih.
,
