Ce înseamnă un homozigot mutant în rezultatele testelor. Mutații importante ale genelor. Semne clinice și parametri de laborator și instrumentali în sindromul Gilbert

05.03.2020

Faringită

O mutație a genei MTHFR este una dintre cele mai frecvente mutații trombofile, a cărei prezență poate fi însoțită de o creștere a nivelului de homocisteină în sânge și un risc crescut de complicații ale aterosclerozei, trombozei și patologiei sarcinii. .

Ce este MTHFR?

MTHFR sau MTHFR este o enzimă - metilentetrahidrofolat reductază, cheie în conversia aminoacizilor. Mutația genei MTHFR este cea mai studiată cauză a trombofiliei congenitale.

Acidul folic, trecând prin mai multe transformări biochimice, prin enzima metilentetrahidrofolat reductază - MTHFR se transformă în metionin sintază (MTR). Sinteza metioninei, la rândul său, transformă homocisteina în metionină.

Folatul sau vitamina B9 este utilizat în multe procese biologice:

metilarea homocisteinei - adică neutralizarea acestuia
sinteza componentelor pentru ADN și ARN
sinteza transmițătorilor de impulsuri nervoase, proteine și fosfolipide

O modificare a genei MTHFR duce la o creștere a nivelului de homocisteină în sânge - hiperhomocisteinemie, care poate fi provocată și de o deficiență a vitaminelor B din alimente (B6, B12, acid folic - B9). Homocisteina are o activitate chimică ridicată, care, atunci când este acumulată, se poate transforma în agresivitate și toxicitate.

Homocisteina este un aminoacid neesențial pe care organismul îl poate sintetiza singur din aminoacidul esențial metionină.

Enzima 5,10-metilentetrahidrofolat reductază catalizează conversia 5,10-metilentetrahidrofolat în 5-metiltetrahidrofolat, principala formă de folat din organism. Folații sunt donatori de monocarbonați în multe reacții metabolice, inclusiv metilarea homocisteinei.

Mutațiile punctuale (mutație = eroare) în gena MTHFR duc la apariția unei enzime cu termolabilitate crescută și activitate redusă, care se manifestă printr-o creștere a nivelului de homocisteină din sânge. Homocisteina are un efect citotoxic asupra celulelor mucoasei interioare a vaselor de sânge (endoteliu), inhibă diviziunea acestora, stimulează îngroșarea stratului muscular al peretelui vascular, stimulează formarea cheagurilor de sânge, ceea ce dă naștere dezvoltării. și progresia ateroslerozei cu complicațiile sale și crește riscul de tromboză de 3 ori.

Homocisteina de pe endoteliu inhibă expresia trombomodulinei și astfel activarea proteinei C. Însoțită de o creștere a activitățiiVșiXII(5 și 12) factori de coagulare a sângelui.

Un rezultat pozitiv al mutației genei MTHFR trebuie completat de un studiu al nivelului de homocisteină din sânge.

O mutație MTHFR pozitivă fără o creștere a homocisteinei nu are semnificație clinică.

Mutația din gena MTHFR nu are niciun simptom; nu poate fi detectată fără o analiză PCR specială.

Cum să avertizez?

Puteți „decapita” mutația MTHFR în primul rând cu o nutriție adecvată. În special în timpul sarcinii, trebuie să vă asigurați dumneavoastră și fătului în curs de dezvoltare un aport adecvat de vitamine.

Pe locul doi se află aportul de preparate cu acid folic și vitaminele B.

Surse alimentare de acid folic:

legume cu frunze - toate tipurile de salate

legume - conopida, broccoli, varza alba, conopida, rosii, ridichi, pepeni, castraveti, fasole, mazarecereale - toate cerealele grosiere, cerealele, boabele încolțite

fructe - mango, portocale, banane, avocado, cirese, cirese, capsuni, zmeura, agrus

nuci - nuci, fistic

unele produse lactate - brânzeturi moi și mucegăite

carne - cea mai mare cantitate se găsește în ficat

Tipuri de mutații ale genei MTHFR

Au fost descrise peste 25 de tipuri de mutații MTHFR, dar doar două sunt importante în activitatea practică a unui medic, în care activitatea MTHFR este redusă:

A1298C - înlocuirea adeninei (A) cu citozină (C) la nucleotida 1298
C677T - citozina (C) este înlocuită cu timină (T) la poziția 677, ceea ce duce la o schimbare a aminoacidului sintetizat de la alanină la valină la poziția 223 a lanțului proteic

Mutația MTHFR C677T este un factor de risc pentru scindarea tubului neural (bifida spate) și a peretelui abdominal anterior (hernie a cordonului ombilical, gastroschizis, omfalocel). Cu o variantă homozigotă a mutației MTHFR la mamă, riscul unei astfel de complicații la făt este de 2 ori mai mare. Deficiența simultană de acid folic și folat crește riscul de 5 ori.

Opțiuni de transportator

heterozigoți - o genă este mutată, a doua este „sănătoasă”
homozigot - ambele gene sunt mutate
heterozigoți combinați - două gene diferite care codifică sinteza MTHFR sunt mutate

Frecvența mutației heterozigote a genei MTHFR în rândul populației din Europa, America de Nord și Australia este de 31-39%, homozigotă - 9-17%. 15% au combinat heterozigoți cu o mutație a genei MTHFR C677T și A1298C.

Prezența a trei sau mai multe mutații în gena MTHFR nu este compatibilă cu viața.

Boli asociate cu homocisteină crescută și mutație MTHFR

boli ale inimii și ale vaselor de sânge - boală cardiacă ischemică, ateroscleroză cerebrală, infarct miocardic, accident vascular cerebral, endarterită a vaselor picioarelor
ulcer peptic al stomacului și 12 ulcer duodenal
boala inflamatorie intestinala - colita ulcerativa si boala Crohn
Boala Alzheimer
scleroză multiplă
depresie
migrenă
sindromul oboselii cronice

Consecințe obstetricale și ginecologice

Avorturile spontane în primul trimestru cu o mutație MTHFR sunt asociate cu o încălcare a implantării (atașarea unui ovul fertilizat la uter), în al doilea și al treilea trimestru - cu blocarea vaselor placentare de către cheaguri de sânge.

infertilitate
întreruperea prematură neautorizată a sarcinii
preeclampsie
naștere prematură
dezlipirea prematură a placentei
malformații congenitale ale fătului
greutate mică la naștere

Toate complicațiile descrise mai sus pot fi prevenite prin administrarea de preparate care conțin forma activă de acid folic, vitamina B12 și vitamina B6 (piridoxină).

Deficiențele alimentare de acid folic și vitamina B6 se agravează odată cu aportul crescut de grăsimi, deoarece vitaminele B sunt solubile în apă și nu liposolubile. Toate acestea duc la o absorbție insuficientă în intestin.

Cum se moștenește?

Modul de moștenire al genei MTHFR este autosomal dominant și nu depinde de sex. Fiecare celulă conține două copii ale acestei gene, moștenite de la tată și de la mamă. Riscul de a avea un copil cu această mutație este de 25%. Pentru ca boala să se manifeste, ambele gene trebuie mutate (de la mamă și de la tată).

Indicatii

tromboză a venelor extremităților inferioare, accident vascular cerebral sau accident cerebrovascular tranzitoriu (mini-accident vascular cerebral) la o vârstă fragedă
o rudă directă de sânge are o mutație trombofilă (mamă, tată, soră, frate, fiu sau fiică)
tromboză la o rudă directă de sânge la o vârstă fragedă până la 50 de copii
tromboza unei vene cu localizare neobișnuită (sinusuri ale creierului sau ficatului)
tromboză recurentă în orice locație
tromboză în timp ce luați contraceptive hormonale sau terapie de substituție hormonală cu hormoni sexuali (la menopauză)
tromboză în timpul sarcinii, nașterii, perioadei postpartum
infertilitate, încercări nereușite de FIV (FIV)
sarcina complicata (actuala sau anterioara)
intervenție chirurgicală majoră planificată cu risc ridicat de tromboză
luând medicamente antiepileptice și medicamente care perturbă metabolismul acidului folic

Mutația genei MTHFR A1298C și C677T a fost modificat ultima dată: 8 octombrie 2017 de către Maria Bodyan

(din lat. recessus - retragere, îndepărtare)

una dintre formele de expresie fenotipică a genelor. La încrucișarea indivizilor care diferă într-o anumită trăsătură, G. Mendel a constatat că la hibrizii din prima generație, una dintre trăsăturile parentale dispare (recesivă), iar cealaltă apare (dominantă) (vezi Mendelismul, legile lui Mendel). Forma dominantă (alela (Vezi Alele)) a genei (A) își manifestă efectul în stări homo- și heterozigote (AA, Aa), în timp ce alela recesivă (a) poate apărea numai în absența dominantei (-a). ) (vezi Heterozigote, homozigote). Acea. , o alelă recesivă este un membru reprimat al unei perechi alelice de gene. Dominanța sau alelele R. sunt dezvăluite numai în timpul interacțiunii unei perechi specifice de gene alelice. Acest lucru poate fi urmărit atunci când se analizează o genă care apare în mai multe stări (așa-numita serie de alele multiple). Un iepure, de exemplu, are o serie de 4 gene care determină culoarea hainei (C - culoare solidă, sau agouti; cch - chinchilla; ch - culoare himalayană; c - albinos). Dacă iepurele are genotipul Ccch, atunci în această combinație cch este o alelă recesivă, iar în combinațiile cchch și cchc domină, determinând culoarea chinchilei.

Natura manifestării unei trăsături recesive se poate schimba sub influența condițiilor externe. Deci, Drosophila are o mutație recesivă (vezi Mutații) - „aripi rudimentare”, care la homozigot la temperatura optimă (25 ° C) duce la o scădere bruscă a dimensiunii aripilor. Când temperatura crește la 30 ° C, dimensiunea aripilor crește și poate ajunge la norma, adică să apară ca o trăsătură dominantă.

Efectul recesiv al unei gene se poate datora unei încetiniri sau modificări în cursul oricărei funcții biochimice. O parte semnificativă a tulburărilor metabolice congenitale la om este moștenită în mod recesiv, adică tabloul clinic al bolii este observat numai la homozigoți. La heterozigoți, boala nu se manifestă datorită funcționării alelei normale (dominante) (vezi „Boli moleculare”, Boli ereditare). Cele mai multe mutații letale recesive sunt asociate cu o încălcare a proceselor biochimice vitale, ceea ce duce la moartea indivizilor homozigoți pentru această genă. Prin urmare, în practica producției de animale și culturi, este important să se identifice indivizii care poartă mutații recesive letale și semi-letale pentru a nu implica gene dăunătoare în procesul de selecție. Efectul depresiei de consangvinizare în timpul consangvinizării (vezi Consangvinizare) este asociat cu trecerea genelor recesive dăunătoare la starea homozigotă și cu manifestarea acțiunii lor. În același timp, în practica de reproducere, mutațiile recesive servesc adesea ca material de plecare valoros. Astfel, utilizarea lor în creșterea nurcilor a făcut posibilă obținerea de animale cu piei de platină, safir și alte culori, care sunt adesea apreciate mai mult decât nurcile de tip sălbatic maro închis.

La efectuarea analizei genetice, un hibrid este încrucișat cu o formă parentală care este homozigotă pentru alelele recesive. Deci este posibil să se afle hetero- sau homozigote pentru perechile de gene analizate. Mutațiile recesive joacă un rol important în procesul evolutiv. Geneticistul sovietic S. S. Chetverikov a arătat (1926) că populațiile naturale conțin un număr mare de diferite mutații recesive în starea heterozigotă. mier Dominanță, Codominanță.

Ce este de spus? ? Numai la homozigot se manifestă atunci când ambii cromozomi cu această trăsătură recesivă se întâlnesc... La heterozigoții din generațiile sale, dominantele „sugrumă” până când ambele recesive se întâlnesc.

Mutație homozigotă MTHFR (C677 T) (notă pentru sine)

Mutația 677T și alte complicații ale sarcinii

Femeile cu genotipul 677TT sunt predispuse la dezvoltarea unei deficiențe de vitamine în acid folic. La femeile care nu sunt însărcinate homozigote pentru această alelă, deficiența de folat poate fi găsită numai în eritrocite, iar nivelurile plasmatice de folat nu pot fi afectate. Cu toate acestea, în timpul sarcinii la femeile homozigote, există o scădere a concentrației de folați nu numai în interiorul eritrocitelor, ci și în plasma sanguină.

Studiile au arătat un risc crescut de a dezvolta nefropatie la gravidele cu boli vasculare. Acest lucru este în acord cu datele privind efectul concentrațiilor mari de homocisteină în sânge cu riscul de a dezvolta nefropatie la femeile însărcinate. În plus, s-a demonstrat că concentrația de homocisteină în sânge se corelează cu concentrația de fibronectină în celule, ceea ce indică un rol important al homocisteinei în dezvoltarea disfuncției endoteliale în timpul sarcinii. O creștere a frecvenței alelei 677T a fost observată nu numai în toxicoza tardivă (preeclampsie), ci și în alte complicații ale sarcinii (desprinderea placentară, întârzierea creșterii fetale, moartea fetală antenatală). Combinația alelei 677T cu alți factori de risc duce la un risc crescut de avort spontan. Adăugarea acidului folic în dietă reduce semnificativ riscul de complicații ale sarcinii. Valoarea profilactică a adăugării acidului folic în dietă este deosebit de pronunțată în prezența hiperhomocisteinemiei.

Mulțumesc! Am doar mutația MTHFR (C677 T) - TT

Homocisteina a fost mult crescută. Timp de un an a luat angiovit, Omega-3, clopoței. Un an mai târziu, homocisteina este normală.

Excelent articol! Foarte bine scris!

Predat pentru mutație? Și homocisteină?

An? Wow! Mi s-a prescris angiovit timp de o lună - homocisteina mea este 9,776 (4,6 - 8,1). Deci am o astfel de mutatie .. citesc mult. groază..

da, am scris homocisteină mai sus și mutații - am doar acest caz: (când T / T, adică mutația homozigotă (((

Și homocisteina mea avea 17 ani. Am fost la OTTO să văd un hematolog. Mi-a spus să o iau tot timpul înainte de sarcină. Și cum să rămân însărcinată imediat cu ea. În general, toată viața trebuie să monitorizați nivelul de homocisteină și să luați aceste medicamente din când în când. Aici.

au spus ceva despre reproducere? Am avut deja un ZB

Am și o mutație în alte gene. Doctorul a spus că ea crede că nu pot rămâne însărcinată din această cauză și se pare că afectează gestația. Ea a spus că sângele devine predispus la tromboză. Și dacă se formează un microtromb, acesta va deteriora sarcina. Deși atunci ginecologul meu a arătat analizele unui alt hematolog sau chiar unui ginecolog. Și celălalt doctor a spus să nu vă faceți griji, e în regulă, principalul lucru este să controlați homocisteina în timpul sarcinii.

Nu știu despre cheaguri de sânge, dacă acest lucru se datorează homocisteinei sau altceva.

Wow. și, din păcate, asta nu este totul pentru mine .. ((încă sunt acel mutant!

GE4) Gena inhibitoare a activatorului de plasminogen PAI-1 (5G/4G) - 4G/5G

GE6) Gena integrinei alfa-2 GPIa (C807T) - C/T

(GE10) Gene metionin sintază reductază MTRR (A66G) - A/G

(GE8) Gena MTHFR metilentetrahidrofolat reductază (C677 T) - T/T

GE19) Gena factorului de conversie a angiotensinei ACE(Ins/Del) - D/D

(GE18) gena beta 3 a proteinei G GNB3 (C825T) - C/T

GE39) Gena N-acetil transferazei (alele NAT2-4,5,6,7,12) - *5B/*6

(GE36) Gena Mu-glutation S-transferaza (deleția genei GSTM1) - Del/Del

GE38) Gene pi-glutation S-transferaza (GSTP1) - Ile/Val

(GE43) Gena enzimei citocromului P450 (CYP1A2*1C,*1F) - *1F/*1F

Ai pionit genetica!

Înțeleg că trebuie să-l vezi pe Shablis.

Lipitori, cameră hiperbară, cocktail-uri cu oxigen, kinetoterapie - aceștia sunt cei mai buni prieteni ai noștri.

Chablis. Cine este aceasta? La Sankt Petersburg? Nu înțeleg deloc, este posibil ca un mutant ca mine să aibă un copil? Prea multe mutații

Sunt asa de mutant!!

homozigot pentru MTHFR, F7, PLAT

heterozigot pentru MTRR, GPLA, PAI-1, FGB

au fost 2 ZB, iar în al doilea fierăstrău și angoivite și clopoței și nimic nu a ajutat

Momentan fac hidroterapie.

Eu beau angiovit tot timpul, de îndată ce mă las imediat homocisteina crește, în mai am făcut o pauză de o săptămână, iar homocisteina a crescut imediat la 18, pe angiovit 8-11.

Cad deseori în disperare, dar undeva în adâncul sufletului încă mai cred că voi fi mamă!! si iti doresc mult succes!!

Spune.

Magazin de utilitati

Articole de pe site

Fire live pe forum

[email protected]@@@@, as lua hCG inainte de a merge la medic sa vad dinamica sau invers. Re în sine râuri.

Pot avea încredere în rezultat, pentru că m-am uitat abia după 40 de minute? La naiba, nervi nervi)

i_sh, la serviciu dimineața, sună și spune-mi temperatura, tuse. Și apoi un fel de armură persistentă.

Postări populare pe blog

Povestea este asta, azi este a 11-a zi de intarziere, analizele sunt dungi, cu dinamica, am dat sange pe 5 martie 3870 hcg.

Povestea mea de planificare Fetelor, am vrut să vă împărtășesc! Căsătorit cu soțul meu din 2013. La acest m.

Astăzi sunt 12 dpo, vezi ce? Test Mom Check sau Lady Check, pe scurt cel mai ieftin

Este văzut? nu stiu dpo

8 sau 9 DPO. Test de seară Vera. Salutare de la copil sau de la reactiv?

Cele mai bune articole din bibliotecă

Respectarea regulilor de măsurare a temperaturii este importantă pentru construirea unui grafic de încredere. Dar având construit un gra.

Reproducerea materialelor site-ului este posibilă numai cu un link direct activ către www.babyplan.ru

Starea de mutație heterozigotă

Ajuta-ma te rog.

O analiză a mutațiilor în gena Notch 3 (sindromul Cadasil) a fost efectuată prin secvențiere automată directă

Mutația c.268C T, Arg90Cys a fost găsită în stare heterozigotă, descrisă în baza de date cu mutații HGMD.

Multumesc anticipat!

De asemenea, nu uitați să le mulțumiți medicilor.

genetician7 22:07

trebuie să știi ce a cauzat examinarea, cine i-a trimis-o și să vezi concluzia.

Motivul examinării a fost starea mea în care am ajuns la clinică. Am dezvoltat brusc slăbiciune, a apărut o pierdere a vorbirii. În Kazan, am trecut prin toate testele și examinările posibile. Depistat: Leucoencefalopatie progresivă, probabil datorată vasculitei cerebrale izolate, sub formă de afectare cognitivă moderată, sindrom bulbar, insuficiență piramidală. Hiperhomocisteinemia. Hipercolesterolemie. Profesorul a recomandat să se supună diagnosticului genetic molecular al unei mutații a genei Notch-3.

Am trimis deja concluzia laboratorului de genetică moleculară în scrisoarea mea anterioară.

Doctore, va rog ajutati-ma! Descifrează această concluzie.

genetician0 20:31

Analiza a confirmat sindromul pe care medicul îl bănuia.

Iti multumesc foarte mult pentru raspunsul tau. Acum știu că sunt bolnav. Până când boala m-a cuprins complet. Aparent, va fi mai târziu. Ei bine, acesta este destinul meu.

Aș vrea să știu, totuși, ce este o mutație heterozigotă. Evident, acest lucru afectează cumva principiul moștenirii bolii. Am doi copii, băieți. Sora mea are două fete. Ea este mai tânără decât mine, are 38 de ani. Am 44 de ani. Boala am moștenit-o de la tatăl meu. A murit la 61 de ani. Cauza morții a fost un accident vascular cerebral. Fratele lui mai mic și sora lui mai mare sunt în viață și sunt relativ sănătoși. Copiii lor sunt și ei sănătoși. Într-adevăr, eu sunt singurul care a primit mutația.

Dacă răspunzi la măcar la câteva dintre aceste întrebări, îți voi fi foarte recunoscător.

Toate cele bune.

genetician3 10:35

Aceeași probabilitate a fost pentru tine și sora ta. Din moment ce este mai tânără decât tine, nu se știe încă dacă a moștenit.

Sora ta și copiii tăi pot avea aceeași analiză genetică care a fost făcută pentru tine. Dacă vor să știe acum dacă au moștenit mutația sau nu.

ce este o mutație homozigotă

Omozigoză și heterozigoză, dominanță și recesivitate.

Omozigote (din grecescul „homo” egal, ovul fertilizat „zigot”) un organism diploid (sau celulă) care poartă alele identice în cromozomii omologi.

Gregor Mendel a fost primul care a stabilit un fapt care indică faptul că plantele care sunt asemănătoare ca aspect pot diferi puternic în proprietăți ereditare. Indivizii care nu se împart în generația următoare sunt numiți homozigoți. Indivizii la ai căror descendenți se găsește o scindare de trăsături sunt numiți heterozigoți.

Omozigoza este o stare a aparatului ereditar al unui organism în care cromozomii omologi au aceeași formă a unei anumite gene. Trecerea unei gene la o stare homozigotă duce la manifestarea în structura și funcția organismului (fenotip) a alelelor recesive, al căror efect, atunci când este heterozigot, este suprimat de alele dominante. Testul pentru homozigozitate este absența segregării în anumite tipuri de încrucișare. Un organism homozigot produce un singur tip de gamet pentru această genă.

Heterozigoza este o afecțiune inerentă oricărui organism hibrid în care cromozomii săi omologi poartă diferite forme (alele) ale unei anumite gene sau diferă în poziția relativă a genelor. Termenul de „heterozigositate” a fost introdus pentru prima dată de geneticianul englez W. Batson în 1902. Heterozigoza apare atunci când gameți de calitate diferită din punct de vedere al genei sau al compoziției structurale se contopesc într-un heterozigot. Heterozigoza structurală apare atunci când are loc o rearanjare cromozomială a unuia dintre cromozomii omologi, aceasta putând fi detectată în meioză sau mitoză. Heterozigoza este detectată prin analiza încrucișărilor. Heterozigoza, de regulă, este o consecință a procesului sexual, dar poate rezulta dintr-o mutație. În cazul heterozigozității, efectul alelelor recesive dăunătoare și letale este suprimat de prezența alelei dominante corespunzătoare și se manifestă numai atunci când această genă trece în starea homozigotă. Prin urmare, heterozigoza este larg răspândită în populațiile naturale și este, aparent, una dintre cauzele heterozei. Efectul de mascare al alelelor dominante în heterozigote este motivul păstrării și răspândirii alelelor recesive dăunătoare în populație (așa-numitul transport heterozigot). Identificarea lor (de exemplu, prin testarea producătorilor pe urmași) se realizează în orice activitate de reproducere și selecție, precum și în pregătirea prognozelor genetice medicale.

Cu propriile noastre cuvinte, putem spune că în practica de reproducere, starea homozigotă a genelor este numită „corectă”. Dacă ambele alele care controlează orice caracteristică sunt aceleași, atunci animalul se numește homozigot, iar în reproducere prin moștenire va trece exact această caracteristică. Dacă o alelă este dominantă și cealaltă este recesivă, atunci animalul este numit heterozigot și va demonstra în exterior o caracteristică dominantă și va moșteni fie o caracteristică dominantă, fie una recesivă.

Orice organism viu are o secțiune de molecule de ADN (acid dezoxiribonucleic) numite cromozomi. În timpul reproducerii, celulele germinale efectuează copierea informațiilor ereditare de către purtătorii lor (genele), care alcătuiesc o secțiune de cromozomi care au forma unei spirale și se află în interiorul celulelor. Genele situate în aceleași loci (poziții strict definite în cromozom) ale cromozomilor omologi și care determină dezvoltarea oricărei trăsături se numesc alele. Într-un set diploid (dublu, somatic), doi cromozomi omologi (identici) și, în consecință, două gene pur și simplu poartă dezvoltarea acestor trăsături diferite. Când o trăsătură predomină asupra alteia, se numește dominanță, iar genele sunt dominante. O trăsătură a cărei expresie este suprimată se numește recesivă. Homozigoza unei alele este prezența în ea a două gene identice (purtători de informații ereditare): fie două dominante, fie două recesive. Heterozigoza unei alele este prezența a două gene diferite în ea, adică. unul este dominant, iar celălalt este recesiv. Alelele care la un heterozigot dau aceeași manifestare a oricărei trăsături ereditare ca la un homozigot sunt numite dominante. Alelele care își arată efectul numai la homozigot și sunt invizibile la heterozigot sau sunt suprimate prin acțiunea unei alte alele dominante, se numesc recesive.

Principiile homozigozității, heterozigozității și altor fundamente ale geneticii au fost formulate pentru prima dată de fondatorul geneticii, starețul Gregor Mendel, sub forma celor trei legi ale moștenirii.

Prima lege a lui Mendel: „Produșii din încrucișarea indivizilor homozigoți pentru diferite alele ale aceleiași gene sunt uniformi ca fenotip și heterozigoți ca genotip”.

A doua lege a lui Mendel: „Când formele heterozigote sunt încrucișate, se observă o divizare regulată la descendenți într-un raport de 3: 1 după fenotip și 1: 2: 1 după genotip”.

A treia lege a lui Mendel: „Alelele fiecărei gene sunt moștenite indiferent de mărimea corpului animalului.

Din punctul de vedere al geneticii moderne, ipotezele sale arată astfel:

1. Fiecare trăsătură a unui organism dat este controlată de o pereche de alele. Un individ care a primit aceleași alele de la ambii părinți este numit homozigot și este indicat prin două litere identice (de exemplu, AA sau aa), iar dacă primește altele diferite, atunci heterozigot (Aa).

2. Dacă un organism conține două alele diferite ale unei anumite trăsături, atunci una dintre ele (dominante) se poate manifesta, suprimând complet manifestarea celeilalte (recesivă). (Principiul dominației sau uniformității descendenților primei generații). Ca exemplu, să luăm o încrucișare monohibridă (doar pe baza culorii) în cockers. Să presupunem că ambii părinți sunt homozigoți pentru culoare, deci un câine negru va avea un genotip, pe care îl vom desemna ca de exemplu AA și un cerb aa. Ambii indivizi vor produce un singur tip de gameți: negru doar A și ceruiul doar a. Indiferent câți pui se nasc într-un astfel de așternut, toți vor fi negri, deoarece culoarea neagră este dominantă. Pe de altă parte, toți vor fi purtători ai genei cerb, deoarece genotipul lor este Aa. Pentru cei care nu și-au dat seama prea mult, observăm că trăsătura recesivă (în acest caz, culoarea căpriu) apare doar în stare homozigotă!

3. Fiecare celulă sexuală (gamet) primește câte una din fiecare pereche de alele. (Principiul divizării). Dacă încrucișăm descendenții primei generații sau oricare doi cockeri cu genotipul Aa, se va observa despărțirea la descendenții din a doua generație: Aa + aa \u003d AA, 2Aa, aa. Astfel, împărțirea după fenotip va arăta ca 3:1 și după genotip ca 1:2:1. Adică, la împerecherea a doi Cocker heterozigoți negri, putem avea 1/4 din probabilitatea de a produce câini negri homozigoți (AA), 2/4 din probabilitatea de a produce heterozigoți negri (Aa) și 1/4 din probabilitatea de a produce cerb (aa). ). În viață, totul nu este atât de simplu. Uneori, doi Cockers heterozigoți negri pot produce 6 cățeluși de cerb sau pot fi toți negri. Pur și simplu calculăm probabilitatea apariției acestei trăsături la căței și dacă se va manifesta depinde de ce alele au intrat în ouăle fecundate.

4. În timpul formării gameților, orice alelă dintr-o pereche poate intra în fiecare dintre ei împreună cu oricare alta dintr-o altă pereche. (Principiul distribuției independente). Multe trăsături sunt moștenite independent, de exemplu, dacă culoarea ochilor poate depinde de culoarea generală a câinelui, atunci practic nu este legată de lungimea urechilor. Dacă luăm o încrucișare dihibridă (în funcție de două trăsături diferite), atunci putem vedea următorul raport: 9: 3: 3: 1

5. Fiecare alelă este transmisă din generație în generație ca o unitate discretă neschimbătoare.

b. Fiecare organism moștenește o alelă (pentru fiecare trăsătură) de la fiecare părinte.

Dacă pentru o anumită genă cele două alele purtate de un individ sunt aceleași, care dintre ele va predomina? Deoarece mutația alelelor duce adesea la pierderea funcției (alele nule), un individ purtând doar o astfel de alelă va avea, de asemenea, o alelă „normală” (de tip sălbatic) pentru aceeași genă; o singură copie normală va fi adesea suficientă pentru a menține funcționarea normală. Pentru o analogie, să ne imaginăm că construim un zid de cărămidă, dar unul dintre cei doi antreprenori obișnuiți ai noștri este în grevă. Atâta timp cât furnizorul rămas ne poate furniza suficiente cărămizi, putem continua să ne construim zidul. Geneticienii numesc acest fenomen, atunci când una dintre cele două gene poate încă asigura o funcție normală, dominație. Alela normală este determinată a fi dominantă asupra alelei anormale. (Cu alte cuvinte, se poate spune că alela greșită este recesivă față de cea normală.)

Când se vorbește despre o anomalie genetică „purtată” de către un individ sau o linie, se înțelege că există o genă mutantă care este recesivă. Dacă nu avem teste sofisticate pentru a detecta direct această genă, atunci nu vom putea determina vizual curierul (purtător) de la un individ cu două copii (alele) normale ale genei. Din păcate, în lipsa unor astfel de teste, curierul nu va fi detectat la timp și va transmite inevitabil alela de mutație unora dintre urmașii săi. Fiecare individ poate fi „încadrat” în mod similar și poate purta câteva dintre aceste secrete întunecate în bagajul său genetic (genotip). Cu toate acestea, cu toții avem mii de gene diferite pentru multe funcții diferite și, atâta timp cât aceste anomalii sunt rare, probabilitatea ca doi indivizi neînrudiți, purtând aceeași „anormalitate” să se întâlnească pentru a se reproduce, este foarte scăzută.

Uneori, indivizii cu o singură alelă normală pot avea un fenotip „intermediar”. De exemplu, în Basenji, care poartă o alelă pentru deficitul de piruvat kinazei (o deficiență enzimatică care duce la anemie ușoară), durata medie de viață a unei celule roșii din sânge este de 12 zile. Acesta este un tip intermediar între un ciclu normal de 16 zile și un ciclu de 6,5 zile la un câine cu două alele incorecte. Deși aceasta este adesea numită dominanță incompletă, în acest caz ar fi de preferat să spunem că nu există dominanță deloc.

Să ducem analogia cu zidul de cărămidă puțin mai departe. Ce se întâmplă dacă o singură aprovizionare de cărămizi nu este suficientă? Vom rămâne cu un perete mai jos (sau mai scurt) decât cel prevăzut. Va conta? Depinde de ce vrem să facem cu „zidul” și eventual de factori genetici. Rezultatul poate să nu fie același pentru cei doi oameni care au construit acest zid. (Un zid mic poate împiedica inundațiile, dar nu și inundațiile!) Dacă există posibilitatea ca un individ care poartă o singură copie a alelei greșite să o prezinte cu un fenotip greșit, atunci acea alela ar trebui considerată dominantă. Refuzul ei de a face întotdeauna acest lucru este definit de termenul de penetrare.

O a treia posibilitate este ca unul dintre antreprenori să ne furnizeze cărămizi la comandă. Fără să ne dăm seama de acest lucru, continuăm să lucrăm - ca urmare, peretele cade. Am putea spune că cărămizile defecte sunt factorul dominant. Succesul în înțelegerea mai multor boli genetice dominante la oameni sugerează că aceasta este o analogie rezonabilă. Majoritatea mutațiilor dominante afectează proteinele care sunt componente ale complexelor macromoleculare mari. Aceste mutații au ca rezultat proteine care nu pot interacționa corect cu alte componente, ducând la eșecul întregului complex (cărămizi defecte - un zid căzut). Altele se găsesc în secvențele de reglare adiacente genelor și fac ca gena să fie transcrisă la momentul și locul nepotrivit.

Mutațiile dominante pot persista în populații dacă problemele pe care le provoacă sunt subtile și nu întotdeauna pronunțate sau apar într-un stadiu matur al vieții după ce individul afectat a participat la reproducere.

O genă recesivă (adică o trăsătură determinată de aceasta) poate să nu apară într-una sau mai multe generații până când două gene recesive identice de la fiecare părinte se întâlnesc (manifestarea bruscă a unei astfel de trăsături la descendenți nu trebuie confundată cu o mutație).

Câinii care au o singură genă recesivă - determinantul oricărei trăsături, nu vor prezenta această trăsătură, deoarece acțiunea genei recesive va fi mascată de manifestarea influenței genei dominante asociate cu aceasta. Astfel de câini (purtători ai unei gene recesive) pot fi periculoși pentru rasă dacă această genă determină apariția unei trăsături nedorite, deoarece o va transmite descendenților lor, iar aceștia vor continua să facă acest lucru în rasă. Dacă împerechezi accidental sau fără gândire doi purtători ai unei astfel de gene, aceștia vor da o parte din urmași cu trăsături nedorite.

Prezența unei gene dominante se manifestă întotdeauna în mod clar și exterior prin caracteristica corespunzătoare. Prin urmare, genele dominante care poartă o trăsătură nedorită sunt mult mai puțin periculoase pentru crescător decât cele recesive, deoarece prezența lor apare întotdeauna, chiar dacă gena dominantă „funcționează” fără partener (Aa).

Dar aparent, pentru a complica lucrurile, nu toate genele sunt absolut dominante sau recesive. Cu alte cuvinte, unii sunt mai dominanti decât alții și invers. De exemplu, unii factori care determină culoarea blanii pot fi dominanti, dar totuși nu se manifestă în exterior decât dacă sunt susținuți de alte gene, uneori chiar recesive.

Împerecherile nu dau întotdeauna proporții exact ca rezultatele medii așteptate și trebuie să se producă un așternut mare sau un număr mare de descendenți în mai multe puii pentru a obține un rezultat fiabil de la o anumită împerechere.

Unele trăsături externe pot fi „dominante” la unele rase și „recesive” la altele. Alte trăsături se pot datora unor gene multiple sau semigene care nu sunt simple dominante sau recesive mendeliane.

Diagnosticul tulburărilor genetice

Diagnosticul tulburărilor genetice ca doctrină a recunoașterii și desemnării bolilor genetice constă în principal din două părți

identificarea semnelor patologice, adică a anomaliilor fenotipice la indivizi individuali; dovada eredității abaterilor detectate. Conceptul de „evaluare genetică a sănătății” înseamnă verificarea unui individ normal fenotipic pentru a identifica alele recesive nefavorabile (testul de heterozigozitate). Alături de metodele genetice se folosesc și metode care exclud influența mediului. Metode de cercetare de rutină: evaluare, diagnostic de laborator, metode de anatomie patologică, histologie și fiziopatologie. Metodele speciale de mare importanță sunt metodele citogenetice și imunogenetice. Metoda culturii celulare a contribuit la progrese semnificative în diagnosticul și analiza genetică a bolilor ereditare. În scurt timp, această metodă a făcut posibilă studierea a aproximativ 20 de defecte genetice constatate la om (Rerabek și Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969) cu ajutorul ei este posibilă în multe cazuri diferențierea homozigoților de heterozigoți cu o moștenire de tip recesiv

Metodele imunogenetice sunt folosite pentru a studia grupele de sânge, proteinele din serul sanguin și laptele, proteinele din lichidul seminal, tipurile de hemoglobină etc. Descoperirea unui număr mare de loci proteici cu alele multiple a dus la o „renaștere” în genetica mendeliană. Se folosesc loci proteici:

pentru a stabili genotipul animalelor individuale

la examinarea unor defecte specifice (imunopareză)

a studia legătura (markeri genici)

pentru analiza incompatibilității genetice

pentru a detecta mozaicismul și himerismul

Prezența unui defect din momentul nașterii, defecte care apar în anumite linii și pepiniere, prezența unui strămoș comun în fiecare caz anormal - nu înseamnă ereditatea acestei afecțiuni și natura genetică. Când este detectată o patologie, este necesar să se obțină dovezi ale condiționalității sale genetice și să se determine tipul de moștenire. Este necesară și prelucrarea statistică a materialului. Analiza genetico-statistică este supusă la două grupe de date:

Date despre populație - frecvența anomaliilor congenitale în populația cumulată, frecvența anomaliilor congenitale în subpopulație

Date de familie - dovada condiționării genetice și determinarea tipului de moștenire, a coeficienților de consangvinizare și a gradului de concentrare a strămoșilor.

Când se studiază condiționarea genetică și tipul de moștenire, rapoartele numerice observate ale fenotipurilor normale și defecte la descendenții unui grup de părinți ai aceluiași (teoretic) genotip sunt comparate cu rapoartele de divizare calculate pe baza probabilităților binomiale conform legilor lui Mendel. Pentru a obține material statistic, este necesar să se calculeze frecvența indivizilor afectați și sănătoși dintre rudele de sânge ale probandului de-a lungul mai multor generații, să se determine raportul numeric prin combinarea datelor individuale, să se combine datele despre familii mici cu genotipuri parentale identice în mod corespunzător. De asemenea, importante sunt informațiile despre dimensiunea așternutului și sexul puilor (pentru a evalua posibilitatea eredității legate de sex sau limitată de sex).

În acest caz, este necesar să colectați date pentru selecție:

Selecție complexă - un eșantion aleatoriu de părinți (utilizat la verificarea unei trăsături dominante)

Selecție intenționată - toți câinii cu un semn „rău” în populație după o examinare amănunțită a acestuia

Selecția individuală - probabilitatea unei anomalii este atât de scăzută încât apare la un cățel dintr-un așternut

Selecție multiplă - intermediară între intenționat și individual, atunci când există mai mult de un cățel afectat în așternut, dar nu toți sunt probanți.

Toate metodele, cu excepția primei, exclud împerecherea câinilor cu genotipul Nn, care nu dau anomalii în așternut. Există diverse modalități de corectare a datelor: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kavaii-Sforza și V.F. Bodme și K. Stehr.

Caracterizarea genetică a unei populații începe cu o estimare a prevalenței bolii sau a trăsăturii studiate. Aceste date sunt utilizate pentru a determina frecvențele genelor și genotipurile corespunzătoare din populație. Metoda populației face posibilă studierea distribuției genelor individuale sau a anomaliilor cromozomiale în populații. Pentru a analiza structura genetică a unei populații, este necesar să se examineze un grup mare de indivizi, care trebuie să fie reprezentativi, permițând să se judece populația în ansamblu. Această metodă este informativă în studiul diferitelor forme de patologie ereditară. Principala metodă de determinare a tipului de anomalii ereditare este analiza pedigree-urilor în cadrul grupurilor aferente de indivizi în care cazurile bolii studiate au fost înregistrate conform următorului algoritm:

Determinarea originii animalelor anormale prin carduri de reproducere;

Întocmirea pedigree-urilor pentru indivizi anormali în vederea căutării strămoșilor comuni;

Analiza tipului de moștenire a anomaliei;

Efectuarea de calcule genetice și statistice privind gradul de aleatorie a apariției unei anomalii și frecvența de apariție în populație.

Metoda genealogică de analiză a pedigree-urilor ocupă o poziție de lider în studiile genetice ale animalelor și oamenilor care se reproduc încet. Prin studierea fenotipurilor mai multor generații de rude, este posibil să se stabilească natura moștenirii trăsăturii și genotipurile membrilor individuali ai familiei, pentru a determina probabilitatea manifestării și gradul de risc pentru descendenți pentru o anumită boală.

La determinarea unei boli ereditare, se acordă atenție semnelor tipice ale unei predispoziții genetice. Patologia apare mai des la un grup de animale înrudite decât la întreaga populație. Acest lucru ajută la deosebirea unei boli congenitale de o predispoziție la rasă. Cu toate acestea, analiza pedigree-ului arată că există cazuri familiale ale bolii, ceea ce sugerează prezența unei anumite gene sau a unui grup de gene responsabile pentru aceasta. În al doilea rând, un defect ereditar afectează adesea aceeași regiune anatomică într-un grup de animale înrudite. În al treilea rând, odată cu consangvinizarea, există mai multe cazuri de boală. În al patrulea rând, bolile ereditare apar adesea precoce și au adesea o vârstă constantă de debut.

Bolile genetice afectează de obicei câteva animale dintr-un așternut, spre deosebire de intoxicația și bolile infecțioase care afectează întregul așternut. Bolile congenitale sunt foarte diverse, de la relativ benigne la invariabil fatale. Diagnosticul se bazează de obicei pe anamneză, semne clinice, istoric de boală la animalele înrudite, rezultatele testelor încrucișate și anumite teste de diagnosticare.

Un număr semnificativ de boli monogenice sunt moștenite în mod recesiv. Aceasta înseamnă că, odată cu localizarea autozomală a genei corespunzătoare, sunt afectați doar purtătorii de mutații homozigoți. Mutațiile sunt cel mai adesea recesive și apar numai în stare homozigotă. Heterozigoții sunt sănătoși din punct de vedere clinic, dar sunt la fel de probabil să transmită copiilor lor versiunea mutantă sau normală a genei. Astfel, pentru o lungă perioadă de timp, o mutație latentă poate fi transmisă din generație în generație. Cu un tip de moștenire autozomal recesiv în pedigree-ul pacienților grav bolnavi, care fie nu trăiesc până la vârsta reproductivă, fie au o potență de reproducere puternic redusă, este rareori posibil să se identifice rudele bolnave, în special pe linia ascendentă. Excepție fac familiile cu un nivel ridicat de consangvinizare.

Câinii care au o singură genă recesivă - determinantul oricărei trăsături, nu vor prezenta această trăsătură, deoarece acțiunea genei recesive va fi mascată de manifestarea influenței genei dominante asociate cu aceasta. Astfel de câini (purtători ai unei gene recesive) pot fi periculoși pentru rasă dacă această genă determină apariția unei trăsături nedorite, deoarece o va transmite descendenților lor. Dacă împerecheați accidental sau deliberat doi purtători ai unei astfel de gene, aceștia vor da o parte din urmași cu trăsături nedorite.

Raportul așteptat de împărțire a urmașilor în funcție de o trăsătură sau alta este aproximativ justificat cu o așternută de cel puțin 16 căței. Pentru o puiă de pui de mărime normală, se poate vorbi doar despre o probabilitate mai mare sau mai mică a unei trăsături determinate de o genă recesivă pentru descendenții unei anumite perechi de tauri cu genotip cunoscut.

Selectarea anomaliilor recesive poate fi efectuată în două moduri. Prima dintre acestea este excluderea de la reproducție a câinilor cu manifestări de anomalii, adică homozigoții. Apariția unei anomalii cu o astfel de selecție în primele generații scade brusc, apoi mai lent, rămânând la un nivel relativ scăzut. Motivul eliminării incomplete a unor anomalii chiar și în timpul unei selecții lungi și încăpățânate este, în primul rând, o reducere mult mai lentă a purtătorilor de gene recesive decât homozigoții. În al doilea rând, prin faptul că, cu mutații care se abat ușor de la normă, crescătorii nu aruncă întotdeauna câinii și purtătorii anormali.

Cu un tip de moștenire autosomal recesiv:

O trăsătură poate fi transmisă de-a lungul generațiilor chiar și cu un număr suficient de descendenți

Trăsătura poate apărea la copii în absența (aparentă) a ei la părinți. Găsit atunci în 25% din cazuri la copii

Trăsătura este moștenită de toți copiii dacă ambii părinți sunt bolnavi

Un semn în 50% se dezvoltă la copii dacă unul dintre părinți este bolnav

Puii masculini și feminini moștenesc această trăsătură în mod egal.

Astfel, eliminarea absolut completă a anomaliei este posibilă în principiu, cu condiția ca toți purtătorii să fie identificați. Schema unei astfel de detectări: heterozigoții pentru mutații recesive pot fi detectați în unele cazuri prin metode de cercetare de laborator. Cu toate acestea, pentru identificarea genetică a purtătorilor heterozigoți, este necesar să se efectueze încrucișări de analiză - împerecheri suspectate ca un câine purtător cu un homozigot anormal (dacă anomalia afectează ușor corpul) sau cu un purtător stabilit anterior. Dacă, printre altele, ca urmare a unor astfel de încrucișări se nasc pui anormali, tatăl testat este identificat în mod clar ca purtător. Cu toate acestea, dacă astfel de căței nu au fost identificați, atunci nu se poate face o concluzie clară pe un eșantion limitat de căței rezultați. Probabilitatea ca un astfel de tată să fie purtător scade odată cu extinderea probei - o creștere a numărului de pui normali născuți din împerecherea cu el.

La Departamentul Academiei Veterinare din Sankt Petersburg a fost efectuată o analiză a structurii încărcăturii genetice la câini și s-a constatat că cea mai mare proporție - 46,7% sunt anomalii moștenite după un tip monogen autosomal recesiv; anomaliile cu dominație completă au fost de 14,5%; 2,7% dintre anomalii au apărut ca semne non-complet dominante; 6,5% dintre anomalii se moștenesc ca legate de sex, 11,3% dintre trăsăturile ereditare cu moștenire de tip poligenic și 18%3% din întregul spectru de anomalii ereditare, tipul de moștenire nu a fost stabilit. Numărul total de anomalii și boli cu bază ereditară la câini a fost de 186 de articole.

Alături de metodele tradiționale de selecție și prevenire genetică, este relevantă utilizarea markerilor fenotipici ai mutațiilor.

Monitorizarea bolilor genetice este o metodă directă de evaluare a bolilor ereditare la descendenții părinților neafectați. Fenotipurile „Sentinel” pot fi: despicătură de palat, despicătură de buză, hernii inghinale și ombilicale, hidropizie la nou-născuți, convulsii la puii nou-născuți. În bolile fixe monogenice, este posibil să se identifice purtătorul real prin gena marker asociată cu acesta.

Diversitatea de rasă existentă a câinilor prezintă o oportunitate unică de a studia controlul genetic al numeroaselor trăsături morfologice, ale căror combinații variate determină standardele rasei. O ilustrare a acestei situații poate servi ca două dintre rasele de câini domestici existente în prezent, diferiți în mod contrast unul de celălalt cel puțin în caracteristicile morfologice precum înălțimea și greutatea. Aceasta este rasa Mastiff englezesc, pe de o parte, ai cărei reprezentanți au o înălțime la greabăn de până la 80 cm și o greutate corporală de peste 100 kg, iar rasa Chi Hua Hua, 30 cm și 2,5 kg.

Procesul de domesticire presupune selecția animalelor pentru trăsăturile lor cele mai remarcabile, din punct de vedere uman. De-a lungul timpului, când câinele a început să fie ținut ca însoțitor și pentru aspectul său estetic, direcția de selecție s-a schimbat spre obținerea de rase slab adaptate supraviețuirii în natură, dar bine adaptate mediului uman. Există o opinie conform căreia „mebelii” sunt mai sănătoși decât câinii de rasă pură. Într-adevăr, bolile ereditare sunt probabil mai frecvente la animalele domestice decât la cele sălbatice.

„Unul dintre cele mai importante obiective este de a dezvolta metode pentru combinarea sarcinilor de îmbunătățire a animalelor în funcție de trăsăturile de reproducere și menținerea aptitudinii lor la nivelul necesar - spre deosebire de selecția unilaterală, care este periculoasă pentru bunăstarea biologică a organismelor domestice. pentru dezvoltarea maximă (uneori exagerată, excesivă) a trăsăturilor specifice rasei” - (Lerner, 1958).

Eficacitatea selecției, în opinia noastră, ar trebui să constea în diagnosticarea anomaliilor la animalele afectate și identificarea purtătorilor cu ereditate defectuoasă, dar cu un fenotip normal. Tratamentul animalelor afectate în vederea corectării fenotipurilor acestora poate fi considerat nu numai ca o măsură de îmbunătățire a aspectului estetic al animalelor (oligodonție), ci și de prevenire a cancerului (criptorhidie), menținere a activității biologice, cu drepturi depline (displazie de șold) și stabilizează sănătatea în general. În acest sens, selecția împotriva anomaliilor este necesară în activitățile comune de cinologie și medicină veterinară.

Capacitatea de a testa ADN-ul pentru diferite boli ale câinilor este un lucru foarte nou în știința canină, știind că acest lucru poate alerta crescătorii la care boli genetice să aibă în vedere atunci când se potrivesc perechile de tauri. O sănătate genetică bună este foarte importantă, deoarece determină viața împlinită din punct de vedere biologic a unui câine. Cartea Dr. Padgett, Controlul bolilor ereditare la câini, arată cum să citiți o descendență genetică pentru orice anomalie. Genealogia genetică va arăta dacă boala este legată de sex, moștenită printr-o genă dominantă simplă sau printr-o genă recesivă sau dacă boala este de origine poligenă. Erorile genetice neintenționate vor apărea din când în când, indiferent cât de atent este crescătorul. Folosind descendențe genetice ca vehicul pentru schimbul de cunoștințe, este posibil să se dilueze genele „rele” până la punctul de a le opri să apară până când se găsește un marker ADN care să testeze transmiterea lor. Întrucât procesul de selecție presupune îmbunătățirea populației în generația următoare, nu se iau în considerare caracteristicile fenotipice ale elementelor directe ale strategiei de ameliorare (indivizi sau perechi de indivizi încrucișați), ci caracteristicile fenotipice ale descendenților acestora. . În legătură cu această împrejurare apare necesitatea de a descrie moștenirea unei trăsături pentru problemele de selecție. O pereche de indivizi încrucișați diferă de restul acelorași indivizi prin originea și caracteristicile fenotipice ale trăsăturii, atât ei înșiși, cât și rudele lor. Pe baza acestor date, dacă există o descriere gata a moștenirii, este posibil să se obțină caracteristicile așteptate ale urmașilor și, prin urmare, estimări ale valorilor de reproducere ale fiecăruia dintre elementele strategiei de reproducere. În orice acțiune întreprinsă împotriva oricărei anomalii genetice, primul pas este de a determina importanța relativă a trăsăturii „rele” în comparație cu alte trăsături. Dacă trăsătura nedorită are o ereditabilitate ridicată și provoacă daune grave câinelui, ar trebui să procedați altfel decât dacă trăsătura este rară sau de importanță minoră. Un câine de tip de rasă excelentă care transmite o culoare defectuoasă rămâne un tată mult mai valoros decât unul mediocru cu culoarea corectă.

HETEROZIGOT HETEROZIGOT

(din hetero ... și zigot), un organism (celulă), în care cromozomii omologi sunt decomp. alele (forme alternative) ale unei anumite gene. Heterozigoza, de regulă, determină viabilitatea ridicată a organismelor, adaptabilitatea lor bună la condițiile de mediu în schimbare și, prin urmare, este larg răspândită în populațiile naturale. În experimente, G. se obține prin încrucișarea homozigoților pentru dec. alele. Descendenții unei astfel de încrucișări sunt heterozigoți pentru această genă. O analiză a caracteristicilor lui G. în comparație cu homozigoții originali ne permite să tragem concluzii despre natura interacțiunii decomp. alele unei gene (dominanță completă sau incompletă, codificare, complementare interalelică). Unele alele determinate. genele pot fi doar în stare heterozigotă (mutații letale recesive, mutații dominante cu efect letal recesiv). Heterozigositatea pentru diverși factori letali în decomp. cromozomi omologi duce la faptul că descendența lui G. este reprezentată de același G. Acest fenomen este așa-numitul. letalitatea echilibrată poate servi, în special, ca bază pentru „fixarea” efectului unei heteroze, to-ry are o mare importanță în pagina - x. practică, dar se „pierde” într-un număr de generații datorită apariției homozigoților. Persoana medie are cca. 20% dintre gene sunt în stare heterozigotă. Determinarea heterozigozității pentru alelele recesive care provoacă boli ereditare (adică identificarea purtătorilor acestei boli) este o problemă importantă pentru miere. genetica. Termenul „G”. se folosesc şi pentru rearanjamente cromozomiale (se vorbeşte de G. prin inversare, translocare etc.). În cazul alelismului multiplu, termenul „compus” este uneori folosit pentru G. (din engleză compus - complex, compus). De exemplu, în prezența alelei „normale” A și a mutanților a1 și a2, heterozigotul a1/a2 este numit. compus în contrast cu heterozigoții A/a1 sau A/a2. (vezi HOMOZIGOT).

.(Sursa: „Dicționar enciclopedic biologic.” Editor-șef M. S. Gilyarov; Colegiul editorial: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin și alții - ed. a 2-a, corectată . - M .: Sov. Encyclopedia, 1986.)

heterozigot

O celulă sau individ în care două gene care determină o trăsătură sunt diferite. Adică gene alelice ( alele) - paternă și maternă - nu sunt la fel. De exemplu, în experimentele lui G. mendel pentru încrucișarea soiurilor de mazăre cu diferite culori de semințe, au fost utilizați ca părinți indivizi homozigoți pentru gena dominantă de culoare galbenă ( DAR) și indivizi homozigoți pentru gena verde recesivă ( A). Toți hibrizii obținuți din prima generație au avut o structură ereditară Ah, adică au fost heterozigoți. Semințele lor erau galbene, ca cele ale homozigoților pentru gena dominantă.
Compararea trăsăturilor indivizilor heterozigoți cu trăsăturile părinților homozigoți face posibilă studierea diferitelor forme de interacțiune între alelele unei gene (natura dominanței etc.). În general, heterozigozitatea oferă organismelor o viabilitate și o adaptabilitate mai mari decât homozigositatea. Comparaţie homozigot.

.(Sursa: „Biology. Modern Illustrated Encyclopedia.” Editor-șef A.P. Gorkin; M.: Rosmen, 2006.)

Sinonime:

Vedeți ce este „HETEROZYGOTE” în alte dicționare:

heterozigot... Dicţionar de ortografie

- (din hetero... și zigot), o celulă sau un organism în care cromozomii omologi (pereche) poartă diferite forme (alele) ale unei anumite gene. De regulă, este o consecință a procesului sexual (una dintre alele este introdusă de ou, iar cealaltă ... ... Enciclopedia modernă

- (de la hetero ... și zigot) o celulă sau un organism în care cromozomii omologi poartă diferite forme (alele) ale unei anumite gene. mier Homozigot... Dicţionar enciclopedic mare

HETEROZIGOT Un organism care are două forme contrastante (ALELE) ale unei GENE într-o pereche de CROMOZOMI. În cazurile în care una dintre forme este DOMINANTĂ, iar cealaltă este doar recesivă, forma dominantă este exprimată în fenotip. vezi si HOMOZIGOT... Dicționar enciclopedic științific și tehnic

Simptomele patologice pot apărea în condiții suplimentare (nutriție, sarcină, medicație, stil de viață etc.). Elucidarea acestor condiții suplimentare ajută la prevenirea eficientă a dezvoltării bolilor și a complicațiilor acestora la purtătorii genelor variante.

Trombofilia ca factor de risc pentru complicațiile sarcinii

Trombofilia este tendința de a dezvolta cheaguri de sânge (cheaguri de sânge). Trombofilia poate fi o afecțiune care pune viața în pericol dacă un cheag blochează fluxul de sânge. Trombofilia poate fi moștenită, dar se poate datora și unor cauze externe precum intervenția chirurgicală, obezitatea, sarcina, utilizarea contraceptivelor hormonale, sindromul antifosfolipidic, nivelurile crescute de homocisteină sau perioade lungi de imobilitate. Medicii suspectează prezența trombofiliei la pacienții care au avut tromboze în trecut, sau ale căror rude au avut cazuri de tromboză, accident vascular cerebral, infarct miocardic la o vârstă fragedă (înainte de 40 - 50 de ani). Cu toate acestea, multe persoane cu trombofilie nu au niciun simptom, sau aceste simptome trec neobservate deoarece tendința la trombofilie nu este suficient de puternică. Studii recente au arătat că prezența trombofiliei este asociată cu un risc crescut de complicații ale sarcinii (avort spontan recurent, insuficiență placentară, întârziere a creșterii fetale, toxicoză tardivă (preeclampsie)). Markerii genici ai trombofiliei ereditare includ mutația metilentetrahidrofolat reductază, mutația Leiden și.

Studii recente au arătat că pacienții cu avort spontan recurent au adesea unul sau mai mulți markeri genetici ai trombofiliei. De exemplu, într-un studiu, prezența unei mutații Leiden a fost găsită la 19% dintre pacienții cu avort spontan, în timp ce în grupul de control, mutația Leiden a fost găsită la doar 4% dintre femei.

Mutația metilentetrahidrofolat reductază

Studiul MTHFR a început în anii 1970, când Kutzbach și Stockstad au izolat enzima. Studiile au dezvăluit relația dintre deficiența ereditară a acestei enzime cu tulburările metabolismului homocisteinei. Aproximativ în aceiași ani, sa demonstrat că o creștere a nivelului de homocisteină este un factor de risc independent pentru dezvoltarea complicațiilor vasculare. Eforturile au început pentru a elucida natura genetică a deficitului de MTHFR. Clonarea genei MTHFR în 1993 a devenit baza pentru determinarea mutațiilor asociate cu diferite grade de deficiență a acestei enzime.

ciclul folat

Enzima 5,10-metilentetrahidrofolat reductază aparține grupului de flavoproteine și constă din două subunități identice cu o greutate moleculară de aproximativ 70 kDa. MTHFR este o enzimă cheie în ciclul folaților. Folatul și acidul folic (o vitamina sintetică care nu se găsește în alimentele naturale) sunt două forme ale familiei de substanțe ale acidului pteroilglutamic (PteGlu). Acest acid este o moleculă complexă constând din acid pteroid și unul (monoglutamați) sau mai multe (până la 9, poliglutamați) reziduuri de acid glutamic (vezi Fig. 1). Alimentele, în special ierburile proaspete, ficatul, drojdia și unele fructe, conțin în principal poliglutamați redusi, care trebuie hidrolizați de enzima pteroil poliglutamat hidrolază la monoglutamat pentru a fi absorbiți în intestinul subțire proximal. Odată absorbit, monoglutamatul de folat este redus rapid la tetrahidrofolat, deoarece numai formele reduse de folat sunt active biologic. După metilare, acidul folic intră în sânge ca 5-metiltetrahidrofolat. În plus față de alimente, un aport constant de 5-metiltetrahidrofolat este asigurat de ciclul enterohepatic: pteril monoglutamatul este absorbit din intestin și intră în ficat, unde este redus și metilat la 5-metiltetrahidrofolat. 5-metiltetrahidrofolatul rezultat este excretat în bilă în intestin, unde este apoi absorbit și transportat împreună cu sângele în tot organismul.

În țesuturi, 5-metiltetrahidrofolatul intră în celulă prin endocitoză cu participarea receptorilor specifici de folat. Au fost descrise trei izoforme ale receptorilor de folat. În interiorul celulei, 5-metiltetrahidrofolatul servește ca donor de grup metil și sursa principală de tetrahidrofolat. Acesta din urmă acționează ca un acceptor al unui număr mare de grupări monocarbonice, transformându-se în diferite tipuri de folați, care la rândul lor servesc ca coenzime specifice într-o serie de reacții intracelulare. Acestea includ 5-formiltetrahidrofolat (acid folinic, leucovorin), 10-formiltetrahidrofolat și 5,10-metilentetrahidrofolat.

O reacție care necesită 5,10-metilentetrahidrofolat și 5-metiltetrahidrofolat este sinteza metioninei din homocisteină (o cale de remetilare în metabolismul homocisteinei). În această reacție, MTHFR joacă un rol cheie prin reducerea 5,10-metilentetrahidrofolatului la 5-metiltetrahidrofolat, catalizând astfel singura reacție din interiorul celulei pentru a forma 5-metiltetrahidrofolat. Deși în ser și în alte fluide tisulare se găsesc diferite forme de folat, principala formă de folat din plasmă este 5-metiltetrahidrofolatul, care poartă grupa metil necesară pentru a transforma homocisteina în metionină. În această reacție, o grupare metil este mai întâi transferată la cob(I)alamină (o formă a vitaminei B 12), transformându-l în metilcobalamină, care apoi donează o grupare metil homocisteinei, formând metionină cu ajutorul enzimei metionin sintază. Cu toate acestea, în unele cazuri, cob(I)alamina poate fi oxidată la cob(II)alamină, ducând la suprimarea metionin sintetazei. Metilarea reductivă de către enzima metionin sintază reductază este necesară pentru a menține activitatea enzimatică.

Deoarece cobalamina (vitamina B 12) servește ca acceptor de grupare metil pentru 5-metiltetrahidrofolat, deficiența acestei vitamine are ca rezultat o „capcană de folat”. Aceasta este o cale metabolică fără margini, deoarece metiltetrahidrofolatul nu poate fi redus la tetrahidrofolat și returnat în rezervorul de folați. Incapacitatea de a regenera metionina duce la epuizarea metioninei și la eliberarea excesului de homocisteină în sânge.

gena MTHFR

Gena MTHFR la om este localizată pe brațul scurt al primului cromozom (1p36.3). Lungimea întregii regiuni de codificare este de aproximativ 1980 bp. cu o greutate moleculară calculată a produsului 74,6 kDa. Secvența de aminoacizi este conservată evolutiv deoarece există o omologie de 90% cu polipeptida MTHFR de șoarece. A fost descifrată și organizarea genomică a genei. Este format din 11 exoni cu lungimea cuprinsă între 102 și 432 bp. și introni de la 250 la 1500 bp în lungime, cu excepția unui intron de 4200 bp lungime.

Polimorfismul genei MTHFR

Au fost descrise două varietăți ale genei MTHFR. Cea mai studiată este varianta în care nucleotida de citozină (C) din poziţia 677, care aparţine exonului 4, este înlocuită cu timidină (T), ceea ce duce la înlocuirea restului de aminoacid alanină cu un rest valină în locul de legare a folatului. Un astfel de polimorfism MTHR este denumit mutație C677T. La indivizii homozigoți pentru această mutație, se observă termolabilitatea MTHFR și o scădere a activității enzimatice la aproximativ 35% din valoarea medie. În plus, la indivizii homozigoți pentru această mutație, există o distribuție perturbată a folaților în eritrocite, exprimată în acumularea de poliglutamați de formil ai tetraglutamatului și a derivaților metilați ai tetrahidrofolatului. Prezența acestei mutații este însoțită de o creștere a nivelului de homocisteină din sânge.

O altă variantă a polimorfismului genei MTHFR este înlocuirea nucleotidei adeninei (A) cu citozină (C) la poziția 1298. Aceasta duce la înlocuirea unui reziduu de glutamină cu un rest de alanină în domeniul reglator al enzimei, care este însoțit. printr-o scădere uşoară a activităţii. La indivizii homozigoți pentru mutația A1298C, există o scădere a activității MTHFR la aproximativ 60% din normă. Se presupune că scăderea activității enzimatice este asociată cu o schimbare în reglarea enzimei de către inhibitorul său S-adenosilmetionina.

Spre deosebire de polimorfismul C677T, heterozigoza și homozigoza pentru mutația A1298C nu sunt însoțite nici de o creștere a homocisteinei totale, nici de o scădere a nivelurilor de folat plasmatic. Cu toate acestea, combinația heterozigozității alelelor 677T și 1298C este însoțită nu numai de o scădere a activității enzimatice, ci și de o creștere a concentrației plasmatice de homocisteină și o scădere a nivelurilor de folat, așa cum este cazul homozigozității 677T.

Diagnosticul homo- și heterozigozității pentru alelele 677T și 1298C se realizează prin reacția în lanț a polimerazei (PCR).

Prevalența alelei 677T

Alela 677T este larg distribuită în populație. Frecvența homozigozității este de aproximativ 10-12%, iar heterozigozitatea - aproximativ 40% în rasa europeană. Există diferențe interrasiale și interetnice semnificative. Cel mai adesea, gena se găsește la europeni, mai puțin frecvent la africanii de culoare și la aborigenii din Australia și Sri Lanka.

În Europa, cea mai scăzută frecvență a alelei 677T se găsește la scandinavi, iar cea mai mare la sudici (mediteraneeni). Indiferent de regiune, prezența alelei 677T este asociată cu o creștere a nivelului de homocisteină plasmatică, la homozigoți această creștere este mult mai pronunțată decât la heterozigoți.

Mutația 677T și defecte ale tubului neural la făt

În prezent, asocierea defectelor de tub neural la făt cu homozgozitatea mamei pentru alela 677T este considerată dovedită. Cu toate acestea, dezvoltarea defectelor tubului neural din cauza statutului scăzut de acid folic la femeile însărcinate nu este întotdeauna asociată cu alela 677T, ceea ce indică importanța unui aport adecvat de acid folic în organism în timpul sarcinii. Combinația alelei 677T cu un statut scăzut de acid folic este asociată cu un risc mai mare de a dezvolta defecte ale tubului neural decât prezența oricăruia dintre acești doi factori singuri.

Mutația 677T și alte complicații ale sarcinii

Mutația 677T și tulburările mintale

Persoanele cu deficiențe severe de MTHFR prezintă adesea tulburări psihiatrice care răspund la terapia cu acid folic. Prin urmare, se emite ipoteza că alela 677T este asociată cu un risc crescut de a dezvolta schizofrenie, tulburări depresive majore și alte psihoze. Cu toate acestea, dovezi convingătoare că alela 677T crește riscul de a dezvolta boli mintale nu au fost încă primite. Cu toate acestea, nu este exclusă participarea alelei 677T la dezvoltarea tulburărilor mintale în combinație cu alți factori de risc.

Mutația Leiden

Mutația Leiden a genei factorului de coagulare V este caracterizată prin înlocuirea nucleotidei guaninei cu nucleotidei adeninei la poziția 1691. Aceasta duce la înlocuirea aminoacidului arginină cu aminoacidul glutamină la poziția 506 în lanțul proteic care este produsul acestei gene. Amintiți-vă că fiecare aminoacid este codificat de trei nucleotide ADN, numite codon. Prin urmare, mutația Leiden poate fi desemnată ca G1691A (guanină la adenină); Arg506Gln (arginina la glutamină) sau R506Q (R este denumirea cu o singură literă pentru arginină, Q este denumirea cu o singură literă pentru glutamină). Toate cele trei denumiri sunt sinonime pentru aceeași mutație.

Gena factorului de coagulare V este localizată pe primul cromozom. Mutația este moștenită într-un mod autosomal dominant. Aceasta înseamnă că tendința crescută de tromboză, care apare la înlocuirea R506Q, se manifestă în prezența unei gene modificate doar pe un prim cromozom (pe celălalt primul cromozom, gena factorului V nu este modificată). Această condiție se numește heterozigositate. Mutația Leiden este destul de răspândită în populație. Purtătorii heterozigoți reprezintă în medie 4-6% din populația europeană. Cazurile de purtare homozigotă a mutației Leiden (genă alterată pe ambii primii cromozomi) sunt extrem de rare în populație.

Rolul factorului V în cascada de coagulare a sângelui.

Factorul V de coagulare a sângelui este o proteină cu greutate moleculară mare care face parte din complexul de protrombinază. Complexul de protrombinază apare atunci când coagularea sângelui este activată printr-o cale extrinsecă sau intrinsecă și constă din factor X activat (notat Xa), factor activat V (notat Va) și ioni de calciu asociați cu membranele fosfolipide (PL) (de obicei membrane trombocite). . ). Funcția complexului de protrombinază este de a scinda fragmente de peptide din molecula de protrombină, transformând protrombina în trombină (o enzimă care polimerizează fibrina din fibrinogen). Fibrina este produsul final al coagulării sângelui. Enzima care scindează protrombina în complexul de protrombinază este factorul Xa, dar fără participarea factorului V, această reacție decurge foarte lent. Factorul V activat, atunci când este combinat cu Xa pe suprafața fosfolipidelor, accelerează reacția de formare a trombinei de zeci de mii de ori. (Vezi fig. 3).

Limitarea coagulării sângelui prin inactivarea factorului Va

O caracteristică a sistemului de coagulare a sângelui este prezența unui număr mare de reacții de feedback pozitiv și negativ. O combinație armonioasă a întregului complex de reacții permite organismului să facă față în mod eficient sângerării și să prevină tromboza vasculară acolo unde nu există sângerare. O verigă importantă în cascada anticoagulării este restrângerea formării trombilor de către proteina C activată (litera latină C).

Principala enzimă de coagulare - trombina - este una dintre cele mai misterioase și interesante proteine din organism. Îndeplinește o funcție enzimatică, dar poate juca și rolul unei molecule de semnalizare, participând la o serie de reacții ale corpului asociate nu numai cu tromboza. Ca enzimă, trombina îndeplinește două funcții direct opuse: formarea fibrinei și oprirea formării fibrinei. Trombina primește proprietăți anticoagulante prin combinarea cu trombomodulină, o proteină membranară a endoteliului (celule care căptușesc vasele de sânge). În același timp, molecula de trombină își schimbă configurația în așa fel încât devine incapabilă să participe la reacția de coagulare, dar dobândește capacitatea de a descompune proteina C, una dintre proteinele dependente de vitamina K sintetizate în ficat și în mod constant. în fluxul sanguin. [În anii 1970, cercetătorii care studiau proteinele hepatice dependente de vitamina K le-au desemnat cu litere din alfabetul latin. O altă proteină dependentă de vitamina K din cascada anticoagulării este proteina activată C cofactor proteină S. Au existat puține lucrări recente asupra altor proteine din această serie (Proteina Z și Proteina M).]

Proteina C activată este unul dintre principalii anticoagulante fiziologice care degradează factorii de coagulare activați V și VIII. O cauză importantă a trombofiliei este rezistența acestor factori la efectele dăunătoare ale APC. Această condiție se numește rezistență APC. Principalul motiv pentru această rezistență este mutația Leiden.

Cauzele rezistenței APC în mutația Leiden

În condiții normale, APC inactivează factorul V, prevenind astfel încorporarea acestuia în complexul de protrombinază. Inactivarea factorului Va de către proteina C activată necesită prezența argininei la poziția 506. Înlocuirea argininei cu glutamină face ca factorul V să devină rezistent la clivajul APC. În plus, factorul V inactivat este necesar pentru inactivarea factorului VIII de coagulare de către complexul proteină C/proteina S. Prin urmare, formarea insuficientă a factorului V inactivat duce la faptul că formarea factorului X activat, care face parte din complexul de protrombinază , de asemenea, nu mai este blocat de proteina C activată. Astfel, în organism apar afecțiuni care contribuie la hiperactivarea complexului de protrombinază, ceea ce poate duce la dezvoltarea trombozei.

Mutația Leiden și sarcina

Mutația Leiden și contraceptivele hormonale

Mutația Leiden și intervenția chirurgicală

Un studiu recent (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) a arătat că la purtătorii mutației Leiden, rata de succes a transferului de embrioni FIV (în limba rusă „FIV”) este de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienții care nu sunt purtători ai acestei mutații. Aceste date interesante indică faptul că, în ciuda probabilității crescute de complicații, fertilitatea pacienților cu mutația Leiden (probabilitatea sarcinii în fiecare ciclu) poate fi mai mare. Aceasta poate fi una dintre explicațiile pentru care această mutație s-a răspândit atât de larg în populație după apariția ei în urmă cu aproximativ 20.000 de ani. Tromboza vasculară eficientă la locul implantării poate fi o condiție importantă pentru succesul primelor etape de interacțiune între embrion și mucoasa uterină. Apropo, acesta este motivul pentru care hipocoagularea excesivă nu este recomandată în zilele transferului de embrioni și în zilele așteptate de implantare în tratamentul tulburărilor de reproducere asociate cu trombofilie.

Mutația genei protrombinei G20210A

Mutația genei protrombinei G20210A este caracterizată prin înlocuirea nucleotidei guaninei cu nucleotidei adeninei la poziția 20210. Mutația a fost descoperită de grupul de cercetare a trombofiliei din Leiden în 1996. O caracteristică a acestei mutații este că înlocuirea nucleotidei este localizată în secvența 3. a unei gene care nu este tradusă). Aceasta înseamnă că secvența de nucleotide a regiunii modificate nu este implicată în codificarea secvenței de aminoacizi a genei protrombinei. Prin urmare, în prezența acestei mutații nu apar modificări chimice în protrombină în sine. În prezența acestei mutații, se găsesc cantități crescute de protrombină normală din punct de vedere chimic. Nivelul de protrombină poate fi de una și jumătate până la două ori mai mare decât în mod normal.

Gena protrombinei este localizată pe al unsprezecelea cromozom. Purtătorii heterozigoți ai genei sunt 2-3% dintre reprezentanții rasei europene. Varianta homozigotă a mutației este o descoperire foarte rară. Printre africani și reprezentanți ai rasei mongoloide, această mutație este foarte rară. Mutația este moștenită în mod autosomal dominant. Aceasta înseamnă că trombofilia apare chiar și într-un purtător heterozigot al genei modificate.

Afecțiunile trombofile (sindrom antifosfolipidic, hiperhomocisteinemie, mutații ale genelor MTHFR, factor V și protrombină) sunt una dintre cauzele importante ale avortului spontan și insuficienței fetoplacentare. În afara sarcinii, aceste afecțiuni pot provoca complicații trombotice ale contraceptivelor hormonale și intervențiilor chirurgicale. Vă recomandăm testarea genetică moleculară în următoarele cazuri:

cu mai multe încercări nereușite de FIV;

Medicii noștri

Miroșnichenko Irina Nikolaevna

Nimgirova Svetlana Valerievna

medic ORL (otorinolaringolog, otorinolaringolog)

Kaufman Ekaterina Valerievna

Medic obstetrician-ginecolog, ginecolog-endocrinolog, medic ecograf

Recenzii

Licenta nr LO791 din 24 ianuarie 2017

SĂNĂTATEA FEMEII

Trombofilie

Cercetările moderne sugerează că trombofilia ereditară poate duce la avort spontan recurent și la complicații precum preeclampsia și abrupția placentară.

Polimorfismul genetic nu duce neapărat la o stare de boală. Aceste modificări ale ADN-ului persistă în populație. Efectul asupra proteinelor pe care le codifică poate fi variabil, chiar benefic în unele cazuri. Frecvența de apariție a diferitelor variante de polimorfism variază de la o populație la alta, reflectând adaptarea antică la condițiile specifice de mediu.

Medicii suspectează prezența trombofiliei la pacienții care au avut tromboze în trecut, sau ale căror rude au avut cazuri de tromboză, accident vascular cerebral, infarct miocardic la o vârstă fragedă (înainte de 40 - 50 de ani).

Cu toate acestea, multe persoane cu trombofilie nu au niciun simptom, sau aceste simptome trec neobservate deoarece tendința la trombofilie nu este suficient de puternică.

Principalii markeri genici ai trombofiliilor ereditare includ mutația metilentetrahidrofolat reductază, mutația Leiden și mutația genei protrombină G20210A, PAI-1.

Studii recente au arătat că pacienții cu avort spontan recurent au mai multe șanse decât populația generală să aibă unul sau mai mulți markeri genetici ai trombofiliei.

De exemplu, într-un studiu, prezența unei mutații Leiden a fost găsită la 19% dintre pacienții cu avort spontan, în timp ce în grupul de control, mutația Leiden a fost găsită la doar 4% dintre femei.

Frecvența homozigozității este de aproximativ 10-12%, iar heterozigozitatea - aproximativ 40% în rasa europeană. Există diferențe interrasiale și interetnice semnificative. Cel mai adesea, gena se găsește la europeni, mai puțin frecvent la africanii de culoare și la aborigenii din Australia și Sri Lanka.

În Europa, cea mai scăzută rată de mutații se găsește la scandinavi, iar cea mai mare la sudici (mediteraneeni). Indiferent de regiune, prezența alelei 677T este asociată cu o creștere a nivelului de homocisteină plasmatică, la homozigoți această creștere este mult mai pronunțată decât la heterozigoți.

Frecvența înaltă a alelei 677T sugerează că purtătorii acestei mutații ar fi putut avea un anumit avantaj în selecția naturală. Se presupune că în timpul postului, o scădere a activității MTHFR duce la o scădere a remetilării homocisteinei și, astfel, scutește radicalii monocarbon din metabolismul tetrahidrofolaților pentru sinteza vitală a ADN-ului și ARN. Conform unei alte ipoteze, purtătorii alelei mutante sunt mai puțin susceptibili de a dezvolta cancer de colon, în urma căruia frecvența mutației în populație poate crește treptat.

Mutația 677T predispune la dezvoltarea hiperhomocisteinemiei moderate, în special pe fondul unei scăderi a statusului de folat. Această interacțiune a predispoziției genetice și a obiceiurilor nutriționale duce la un risc crescut de a dezvolta defecte ale tubului neural la făt. Studiile au descoperit o frecvență crescută de detectare a alelei 677T în rândul mamelor, taților și copiilor atunci când este detectat un defect de tub neural la făt. S-a găsit o corelație între frecvența alelei 677T în populație și frecvența defectelor tubului neural.

Mutația este numită Leiden datorită faptului că Leiden Thrombophilia Research Group a fost primul care a descifrat natura genetică a tulburărilor de coagulare a sângelui care apar cu această mutație. Acest lucru s-a întâmplat în 1993.

O caracteristică a sistemului de coagulare a sângelui este prezența unui număr mare de reacții de feedback pozitiv și negativ. O combinație armonioasă a întregului complex de reacții permite organismului să facă față în mod eficient sângerării și să prevină tromboza vasculară acolo unde nu există sângerare. O verigă importantă în cascada anticoagulării este restricția formării trombilor de către proteina C activată.

Principala enzimă de coagulare - trombina - este una dintre cele mai misterioase și interesante proteine din organism. Îndeplinește o funcție enzimatică, dar poate juca și rolul unei molecule de semnalizare, participând la o serie de reacții ale corpului asociate nu numai cu tromboza. Ca enzimă, trombina îndeplinește două funcții direct opuse: formarea fibrinei și oprirea formării fibrinei. Trombina primește proprietăți anticoagulante prin combinarea cu trombomodulină, o proteină membranară a endoteliului (celule care căptușesc vasele de sânge). În același timp, molecula de trombină își schimbă configurația în așa fel încât devine incapabilă să participe la reacția de coagulare, dar dobândește capacitatea de a descompune proteina C, una dintre proteinele dependente de vitamina K sintetizate în ficat și în mod constant. în fluxul sanguin. [În anii 1970, cercetătorii care studiau proteinele hepatice dependente de vitamina K le-au desemnat cu litere din alfabetul latin. O altă proteină dependentă de vitamina K din cascada anticoagulantei este proteina activată C cofactor proteina S.

În stare normală, purtătorul mutației Leiden poate să nu aibă tromboză. Tromboza se dezvoltă în prezența unor factori de risc suplimentari: sarcină, luarea de contraceptive hormonale, niveluri crescute de homocisteină, mutații în MTHFR și gena protrombină și anticorpi antifosfolipidici. Este important de menționat că homocisteinemia în sine duce la dezvoltarea rezistenței la APC, astfel încât această combinație devine deosebit de periculoasă. În plus, combinația dintre mutația Leiden cu mutația genei protrombină G20210A este mai frecventă decât s-ar aștepta dintr-o distribuție aleatorie. Toate acestea indică importanța unei examinări suficient de complete a pacientului în cazul suspiciunii de afecțiune trombofilă.

Prezența mutației Leiden crește probabilitatea dezvoltării unui număr de complicații ale sarcinii: avort spontan în stadiile incipiente (riscul crește de 3 ori), întârzierea dezvoltării fetale, toxicoză tardivă (preeclampsie), insuficiență fetoplacentară. Cel mai adesea, tromboza în placentă se găsește la femeile cu mutația Leiden, care este motivul pentru riscul crescut de a dezvolta toate complicațiile de mai sus. Prevenirea dezvoltării acestor complicații este numirea unor doze mici de aspirină, care începe chiar înainte de debutul sarcinii, și injecții subcutanate cu doze mici de preparate cu heparină (heparină nefracționată și heparine cu greutate moleculară mică). Un astfel de tratament este sigur pentru făt și poate reduce dramatic șansele unui rezultat negativ al sarcinii.

Una dintre cele mai periculoase complicații ale contraceptivelor hormonale este tromboza și tromboembolismul. S-a dovedit că multe femei cu astfel de complicații sunt purtătoare heterozigote ale mutației Leiden. Pe fondul luării contraceptivelor hormonale, riscul de tromboză crește de 6-9 ori. Dacă un pacient are o mutație Leiden, riscul de a dezvolta tromboză în timpul tratamentului cu contraceptive crește de 30-50 de ori. Prin urmare, unii autori propun să examineze pentru prezența mutației Leiden toate femeile care iau contraceptive hormonale sau sunt pe cale să le ia.

Tromboza este una dintre complicațiile formidabile ale perioadei postoperatorii. Susținătorii noii genetice (genomică) propun să examineze pentru prezența mutației Leiden toți pacienții care se pregătesc pentru operații majore (fibroame uterine, operație cezariană, chisturi ovariene etc.).

Mutația Leiden și fertilitatea

Un studiu recent a arătat că purtătorii mutației Leiden au avut o rată de succes de aproximativ 2 ori mai mare a transferurilor de embrioni FIV decât purtătorii mutației Leiden. Aceste date interesante indică faptul că, în ciuda probabilității crescute de complicații, fertilitatea pacienților cu mutația Leiden (probabilitatea sarcinii în fiecare ciclu) poate fi mai mare. Aceasta poate fi una dintre explicațiile pentru care această mutație s-a răspândit atât de larg în populație după apariția ei în urmă cu aproximativ 20.000 de ani. Tromboza vasculară eficientă la locul implantării poate fi o condiție importantă pentru succesul primelor etape de interacțiune între embrion și mucoasa uterină. Apropo, acesta este motivul pentru care hipocoagularea excesivă nu este recomandată în zilele transferului de embrioni și în zilele așteptate de implantare în tratamentul tulburărilor de reproducere asociate cu trombofilie.

Mutația genei protrombinei G20210A

Mutația genei protrombină G20210A este caracterizată prin înlocuirea unei nucleotide de guanină cu o nucleotidă de adenină la poziția 20210. Mutația a fost descoperită de Grupul de Cercetare a Trombofiliei din Leiden în 1996. În prezența acestei mutații, se găsesc cantități crescute de protrombină normală din punct de vedere chimic. . Nivelul de protrombină poate fi de una și jumătate până la două ori mai mare decât în mod normal.

Când apare tromboza, mutația G20210A apare adesea în combinație cu mutația Leiden. Această mutație este un factor de risc pentru toate complicațiile asociate cu mutația Leiden (avort spontan, insuficiență fetoplacentară, moarte fetală intrauterină, preeclampsie, întârziere a creșterii fetale, abrupție placentară).

Polimorfismul genei inhibitorului activator de plasminogen-1 (PAI-1) și riscul de a dezvolta patologie obstetricală

Inhibitorul activator de plasminogen-1 (PAI-1) este principalul antagonist al activatorului de plasminogen tisular (activator de plasminogen tisular, tPA) și al urokinazei (uPA), care sunt activatori de plasminogen care promovează fibrinoliza (dizolvarea cheagurilor). Aparține grupului de inhibitori ai serin proteazei (serpinam) și se mai numește și Serpin-1.

Un alt inhibitor al activatorilor de plasminogen este PAI-2 (inhibitor de activator de plasminogen-2), secretat de placenta si gasit in cantitati semnificative doar in sangele gravidelor. În plus, proteaza nexină aparține inhibitorilor activatorilor de plasminogen. Cu toate acestea, PAI-1 este principalul inhibitor al activatorilor de plasminogen din organism.

Dacă concentrația de PAI-1 în sânge crește, activitatea sistemului anticoagulant scade, ceea ce duce la un risc crescut de tromboză.

Gena PAI-1, numită PLANH1, este situată pe brațul lung al celui de-al șaptelea cromozom (7q21.3-q22). Polimorfismul major al genei a fost identificat în regiunea promotorului (reglatoare) și este cunoscut sub numele de polimorfism 4G/5G. Alela 5G este asociată cu o activitate mai mică decât alela 4G. Prin urmare, la purtătorii alelei 4G, concentrația PAI-1 este mai mare decât la purtătorii alelei 5G, ceea ce duce la un risc crescut de tromboză, iar în timpul sarcinii, la un risc crescut de disfuncție placentară și avort spontan.

Esența polimorfismului 4G/5G este următoarea. Dawson şi colab. (1993) și Eriksson și colab. (1995) au descoperit că există o regiune în regiunea promotoare a genei PAI-1 care poate conține fie o secvență de 4-guanină (4G) fie o secvență de 5-guanină (5G). Deoarece o persoană are 2 copii ale fiecărei gene (una de la mamă, una de la tată), în populație sunt posibile 3 opțiuni de genotip: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. S-a dovedit că în sângele persoanelor cu varianta 4G / 4G, concentrația de PAI-1 este semnificativ mai mare decât la persoanele cu variantele 5G / 5G și 5G / 4G.

De asemenea, s-a dovedit că varianta 4G/4G predispune nu doar la un risc crescut de tromboză, ci și la obezitate și la creșterea nivelului de colesterol. Inhibarea fibrinolizei la astfel de persoane duce la un risc semnificativ de mortalitate prin infecții septice, în special, infecție meningococică la copii. Deoarece multe complicații ale sarcinii, în special toxicoza tardivă (preeclampsie), sunt însoțite de tromboza arterelor spiralate care alimentează placenta, s-a dovedit că riscul de preeclampsie la femeile care sunt purtătoare ale variantei 5G / 4G este de aproximativ 2 ori mai mare. decât la femeile care sunt purtătoare ale variantei 5G/5G, iar la femeile purtătoare ale variantei 4G/4G, riscul de preeclampsie a fost de 2 ori mai mare decât în varianta 5G/4G. De aceea, studiul polimorfismului 5G/4G a devenit o parte obligatorie a examinării în prezența unui istoric de complicații ale sarcinii (oprirea dezvoltării la scurt timp, gestoză severă, moarte fetală intrauterină, malnutriție și întârziere a creșterii intrauterine, intrauterin cronic. hipoxie fetală, maturarea prematură a placentei).

Studiul polimorfismului genei PAI-1 este, de asemenea, important în pregătirea pentru FIV, deoarece terapia hormonală puternică și cantitățile uriașe de estrogeni care însoțesc regimurile FIV sunt un factor care crește riscul de tromboză la locul de implantare și placentația precoce.

În cazul infecțiilor neonatale severe, în pregătirea pentru următoarea sarcină, poate fi necesară determinarea genotipului soțului pentru a prezice riscul de reapariție a situației și a lua măsuri preventive adecvate.

Numirea unei profilaxii speciale în timpul sarcinii (doze mici de acid acetilsalicilic și doze mici de preparate cu heparină) face posibilă eliminarea aproape completă a riscului de complicații ale sarcinii la femeile cu genotipuri 4G/4G și 5G/4G.

În afara sarcinii, aceste afecțiuni pot provoca complicații trombotice ale contraceptivelor hormonale și intervențiilor chirurgicale.

în prezența a două sau mai multe opriri în dezvoltarea fătului în stadiile incipiente ale sarcinii;
în prezența complicațiilor severe ale sarcinii în trecut (forme severe de toxicoză tardivă, moarte intrauterină a fătului, întârziere a creșterii fetale);
în prezența rudelor cu complicații trombotice sub 50 de ani (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, accident vascular cerebral, infarct miocardic, moarte subită);
cu mai multe încercări nereușite de FIV;
la detectarea unei creșteri a nivelului de anticorpi antifosfolipidici și/sau a unei creșteri a nivelului de homocisteină;
la planificarea operațiilor ginecologice;
atunci când planificați contracepția hormonală.

Ce este mutația homozigotă

Omozigoză și heterozigoză, dominanță și recesivitate.

Omozigote (din grecescul „homo” egal, ovul fertilizat „zigot”) un organism diploid (sau celulă) care poartă alele identice în cromozomii omologi.

Prima lege a lui Mendel: „Produșii din încrucișarea indivizilor homozigoți pentru diferite alele ale aceleiași gene sunt uniformi ca fenotip și heterozigoți ca genotip”.

A doua lege a lui Mendel: „Când formele heterozigote sunt încrucișate, se observă o divizare regulată la descendenți într-un raport de 3: 1 după fenotip și 1: 2: 1 după genotip”.

A treia lege a lui Mendel: „Alelele fiecărei gene sunt moștenite indiferent de mărimea corpului animalului.

Din punctul de vedere al geneticii moderne, ipotezele sale arată astfel:

5. Fiecare alelă este transmisă din generație în generație ca o unitate discretă neschimbătoare.

b. Fiecare organism moștenește o alelă (pentru fiecare trăsătură) de la fiecare părinte.

O genă recesivă (adică o trăsătură determinată de aceasta) poate să nu apară într-una sau mai multe generații până când două gene recesive identice de la fiecare părinte se întâlnesc (manifestarea bruscă a unei astfel de trăsături la descendenți nu trebuie confundată cu o mutație).

Diagnosticul tulburărilor genetice

Diagnosticul tulburărilor genetice ca doctrină a recunoașterii și desemnării bolilor genetice constă în principal din două părți

pentru a stabili genotipul animalelor individuale

la examinarea unor defecte specifice (imunopareză)

a studia legătura (markeri genici)

pentru analiza incompatibilității genetice

pentru a detecta mozaicismul și himerismul

Date despre populație - frecvența anomaliilor congenitale în populația cumulată, frecvența anomaliilor congenitale în subpopulație

Date de familie - dovada condiționării genetice și determinarea tipului de moștenire, a coeficienților de consangvinizare și a gradului de concentrare a strămoșilor.

În acest caz, este necesar să colectați date pentru selecție:

Selecție complexă - un eșantion aleatoriu de părinți (utilizat la verificarea unei trăsături dominante)

Selecție intenționată - toți câinii cu un semn „rău” în populație după o examinare amănunțită a acestuia

Selecția individuală - probabilitatea unei anomalii este atât de scăzută încât apare la un cățel dintr-un așternut

Selecție multiplă - intermediară între intenționat și individual, atunci când există mai mult de un cățel afectat în așternut, dar nu toți sunt probanți.

Toate metodele, cu excepția primei, exclud împerecherea câinilor cu genotipul Nn, care nu dau anomalii în așternut. Există diverse modalități de corectare a datelor: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kavaii-Sforza și V.F. Bodme și K. Stehr.

Determinarea originii animalelor anormale prin carduri de reproducere;

Întocmirea pedigree-urilor pentru indivizi anormali în vederea căutării strămoșilor comuni;

Analiza tipului de moștenire a anomaliei;

Efectuarea de calcule genetice și statistice privind gradul de aleatorie a apariției unei anomalii și frecvența de apariție în populație.

Câinii care au o singură genă recesivă - determinantul oricărei trăsături, nu vor prezenta această trăsătură, deoarece acțiunea genei recesive va fi mascată de manifestarea influenței genei dominante asociate cu aceasta. Astfel de câini (purtători ai unei gene recesive) pot fi periculoși pentru rasă dacă această genă determină apariția unei trăsături nedorite, deoarece o va transmite descendenților lor. Dacă împerecheați accidental sau deliberat doi purtători ai unei astfel de gene, aceștia vor da o parte din urmași cu trăsături nedorite.

Cu un tip de moștenire autosomal recesiv:

O trăsătură poate fi transmisă de-a lungul generațiilor chiar și cu un număr suficient de descendenți

Trăsătura poate apărea la copii în absența (aparentă) a ei la părinți. Găsit atunci în 25% din cazuri la copii

Trăsătura este moștenită de toți copiii dacă ambii părinți sunt bolnavi

Un semn în 50% se dezvoltă la copii dacă unul dintre părinți este bolnav

Puii masculini și feminini moștenesc această trăsătură în mod egal.

Alături de metodele tradiționale de selecție și prevenire genetică, este relevantă utilizarea markerilor fenotipici ai mutațiilor.

În genetică, ca orice altă știință, există o terminologie specifică menită să clarifice concepte cheie. Înapoi la școală, mulți dintre noi au auzit termeni precum dominanță, recesivitate, genă, alele, homozigote și heterozigote, dar nu am înțeles pe deplin ce se află în spatele lor. Să analizăm mai detaliat ce este un homozigot, cum diferă de un heterozigot și ce rol joacă genele alelice în formarea sa.

Unele genetice comune

Pentru a răspunde la întrebarea ce este un homozigot, să ne amintim experimentele lui Gregor Mendel. Încrucișând plante de mazăre de diferite culori și forme, a ajuns la concluzia că planta rezultată moștenește cumva informații genetice de la „strămoșii” săi. Deși conceptul de „genă” nu exista încă, Mendel a reușit să explice în termeni generali mecanismul de moștenire a trăsăturilor. Din legile descoperite de Mendel la mijlocul secolului al XIX-lea a urmat următoarea afirmație, numită mai târziu „ipoteza purității gametului”: „Când se formează un gamet, intră în el doar una dintre cele două gene alelice responsabile pentru o trăsătură dată. " Adică de la fiecare dintre părinți primim o singură genă alelică responsabilă pentru o anumită trăsătură - înălțimea, culoarea părului, culoarea ochilor, forma nasului, nuanța pielii.

Genele alelice pot fi dominante sau recesive. Acest lucru ne aduce foarte aproape de definiția a ceea ce este un homozigot. Alelele dominante sunt capabile să mascheze recesivul astfel încât acesta să nu se manifeste în fenotip. Dacă ambele gene sunt recesive sau dominante în genotip, atunci acesta este un organism homozigot.

Tipuri de homozigoți

Din cele de mai sus, se poate răspunde la întrebarea ce este un homozigot: este o celulă în care genele alelice responsabile pentru o anumită trăsătură sunt aceleași. Genele alelice sunt localizate pe cromozomi omologi iar în cazul homozigoților pot fi fie recesive (aa) fie dominante (AA). Dacă o alelă este dominantă și cealaltă nu, atunci acesta este un heterozigot (Aa). În cazul în care genotipul celulei este aa, atunci acesta este un homozigot recesiv, dacă AA este dominant, deoarece poartă alele responsabile pentru trăsătura dominantă.

Caracteristici de încrucișare

Când doi homozigoți identici (recesivi sau dominanti) sunt încrucișați, se formează și un homozigot.

De exemplu, există două flori albe de rododendron cu genotipuri bb. După ce le traversăm, vom obține și o floare albă cu același genotip.

De asemenea, puteți da un exemplu cu culoarea ochilor. Dacă ambii părinți au ochi căprui și sunt homozigoți pentru această trăsătură, atunci genotipul lor este AA. Atunci toți copiii vor avea ochi căprui.

Cu toate acestea, încrucișarea homozigoților nu duce întotdeauna la formarea unui organism homozigot pentru orice trăsătură. De exemplu, încrucișarea garoafelor roșii (DD) și albe (dd) poate avea ca rezultat o floare roz sau roșu-alb. Garoafa roz, ca și cea bitonată, este un exemplu de dominanță incompletă. În ambele cazuri, plantele rezultate vor fi heterozigote cu genotipul Dd.

Exemple de homozigoți

Există destul de multe exemple de homozigoți în natură. Lalelele albe, garoafele, rododendronii sunt toate exemple de homozigoți recesivi.

La oameni, ca urmare a interacțiunii genelor alele, se formează adesea organisme care sunt homozigote pentru o anumită trăsătură, fie că este vorba despre pielea foarte deschisă, ochii albaștri, părul blond sau daltonismul.

Homozigoții dominanti sunt, de asemenea, obișnuiți, însă, datorită capacității trăsăturilor dominante de a le masca pe cele recesive, este imposibil de spus imediat dacă o persoană este purtătoarea unei alele recesive sau nu. Majoritatea genelor responsabile de bolile genetice sunt cauzate de mutații genetice și sunt recesive, prin urmare ele apar numai dacă nu există o alelă normală, dominantă pe cromozomii omologi.