Diabet zaharat tip II Catad_tema - articole

Evaluarea comparativă a eficacității clinice și economice a inhibitorilor dipeptilpetidazei-4 în tratamentul diabetului zaharat de tip 2

  AV Sabanov, Universitatea de Stat din Volgograd
  NA Petunin, Prima Sechenov Universitatea de Stat din Moscova din Moscova
  NV Matveev, Universitatea Națională de Cercetări Medicale din Rusia numită astfel N. I. Pirogova
  AV Luneva, compania "Takeda-Rusia"

Hormonii sistemului gastroenteropancreatic, incretinele, peptida 1 asemănătoare gluconei (GLP-1) și polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (HIP) sunt o componentă importantă în reglarea metabolismului carbohidraților. Ele ajută la creșterea secreției de insulină, la suprimarea producției de glucagon și, în consecință, la reducerea glicemiei. Incretinele au, de asemenea, o serie de efecte pleiotropice suplimentare. Cu toate acestea, efectele GLP-1 și HIP sunt de scurtă durată, deoarece sunt clivate de enzima dipeptidil peptidază (DPP-4). S-a demonstrat că în diabetul zaharat de tip 2 există un defect de incretină care poate fi oprit prin numirea inhibitorilor DPP-4. Inhibitorii DPP-4, care sunt o nouă clasă de medicamente care scad zahărul, previn distrugerea incretinelor, cresc nivelul lor suprafiziologic și, prin urmare, conduc la o scădere a glicemiei. Utilizarea lor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DM 2) a dus la o scădere constantă a concentrației de hemoglobină glicată (HbA1c), care alimentează glicemia, care acționează în general asupra triadei glicemice. Este de remarcat faptul că stimularea secreției de insulină și suprimarea producției de glucagon se realizează printr-un mecanism dependent de glucoză.

Inhibitorii DPP-4 au nu numai un efect pronunțat de scădere a zahărului, ci și un nivel ridicat de siguranță, deoarece au un risc scăzut de a dezvolta afecțiuni hipoglicemice și nu contribuie la creșterea în greutate. De aceea, în prezent, inhibitorii DPP-4 sunt considerați unul dintre cele mai promițătoare medicamente (PM) utilizate în tratamentul diabetului 2. Ele pot fi utilizate atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente care scad zahărul - metformin, derivați de sulfonilurea, tiazalidinionă și de asemenea cu insulina.

În ciuda asemănării semnificative a inhibitorilor DPP-4 în severitatea eficacității terapeutice și a profilului lor de siguranță, există unele diferențe în proprietățile medicamentelor individuale din această clasă, în special în ceea ce privește anumite caracteristici farmacocinetice, cum ar fi absorbția, metabolismul, eliminarea și, de asemenea, în timpul acțiunii, în nivelul de selectivitate și gradul de inhibare a enzimei DPP-4.

Este probabil ca diferențele de mai sus să aibă o anumită semnificație clinică, în special pentru pacienții cu insuficiență hepatică și funcție renală, precum și pentru pacienții cu boli cardiovasculare. În plus, diferențele menționate pot afecta caracteristicile clinice și economice ale utilizării acestor medicamente.

În acest sens, s-a făcut o comparație cu eficacitatea clinică și economică a cinci medicamente din acest grup: alogliptina, înregistrată în Rusia în 2014 (Vipidia ®, Takeda) și medicamente deja cunoscute în Rusia - linagliptin (Trazhenta ®, Bjehringer Inngelheim), saxagliptin (Ongliza ® , Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia ®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus ®, Novartis). În 2014, numai vildagliptin a fost inclusă în lista VED, în 2015, saxagliptin și sitagliptin au fost incluse suplimentar în această listă. Pentru a compara cât mai obiectiv caracteristicile clinice ale medicamentelor de mai sus, am întreprins o căutare de meta-analize care compară eficacitatea clinică a diferiților inhibitori de DPP-4. Numărul total de publicații găsite în PubMed pentru cuvintele cheie „DPP4” și „metaanaliză” a fost 9, dintre care doar o publicație a inclus o evaluare a alogliptinei, deși nu a fost dedicată atât comparației eficacității, cât și siguranței diferiților inhibitori DPP. 4.

Conform rezultatelor căutării pentru cuvintele cheie „meta-analiză” și „alogliptin”, au fost găsite 14 publicații. În majoritatea acestora, nu a existat nicio comparație simultană atât a eficienței, cât și a profilului de siguranță al reprezentanților individuali ai clasei de inhibitori ai DPP-4. Cea mai completă comparație a fost făcută într-una dintre cele mai recente publicații (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014).

Acest studiu a analizat datele privind o serie de parametri de eficiență și siguranță pentru următorii inhibitori DPP-4: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin și vildagliptin. Această metaanaliză s-a bazat pe 85 de publicații care descriu rezultatele unui număr de 83 de studii clinice randomizate în care medicamentele studiate au fost utilizate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, atât ca monoterapie (14 studii), cât și în combinație cu alte medicamente care scad zahărul, cum ar fi metformina , preparate sulfauree și insulină.

Evident, atunci când evaluați eficacitatea și siguranța terapiei combinate cu reducerea zahărului, este mai dificil să detectați și să comparați diferențele de eficiență ale inhibitorilor DPP-4 studiați, având în vedere posibila influență a altor componente ale terapiei.

În acest sens, pentru analiza farmaceutică, am utilizat datele din studiul Craddy și colab., În legătură cu monoterapia cu inhibitori de DPP-4 (Tabelul 1). Pacienții cu diabet de tip 2 care au primit oricare dintre cei 5 comparativi cu inhibitori de DPP-4 ca monoterapie au arătat o scădere semnificativă a HbA1c în comparație cu pacienții care au primit placebo.

  Tabelul 1
  Compararea eficacității și siguranței inhibitorilor DPP-4

indicator	alogliptin	linagliptin	saxagliptin	sitagliptin	vildagliptin
Modificarea absolută a HbA1c din valoarea inițială,%	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Schimbare de greutate absolută, kg	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Probabilitatea hipoglicemiei,%	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Toți indicatorii sunt prezentați ca valori medii cu un interval de încredere de 95%. Nu au fost detectate diferențe semnificative între indicatorii pentru diferite medicamente (p\u003e 0.05)

  Tabelul 2
  Calculul costului anual al terapiei cu diverși inhibitori de DPP-4

Valorile medii ale modificării greutății corporale a pacienților care iau diferiți inhibitori de DPP-4 nu au diferit semnificativ (în ciuda unei scăderi puțin mai pronunțate a greutății corporale la administrarea de alogliptin și linagliptin), precum și incidența hipoglicemiei la administrarea acestor medicamente. Toate acestea au făcut posibilă evaluarea eficienței și a indicatorilor de siguranță a acestor cinci medicamente din același grup ca fiind comparabile și utilizarea metodei de minimizare a costurilor pentru analiza farmaceutică. În acest scop, costul cursului terapiei cu fiecare dintre medicamente a fost estimat la 1 an.

Datele privind valoarea de vânzare cu amănuntul medie a unui pachet de linagliptin, saxagliptin, sitagliptin și vildagliptin în al treilea trimestru 2014 au fost obținute din baza de date IMS Health Russia. Prețul maxim de vânzare admis pentru alogliptina medicamentului a fost egal cu 977,17 ruble (informații furnizate de producător - compania Takeda). Având în vedere mărimea primelor cu ridicata și cu amănuntul pentru medicamente incluse în lista medicamentelor esențiale și esențiale utilizate în conformitate cu Decretul Guvernului din Moscova din 24 februarie 2010 nr. 163-PP, costul alogliptinei s-a ridicat la 1343,62 ruble. Calculul costurilor terapiei anuale pentru fiecare dintre medicamente, ținând cont de doza medie zilnică, numărul de tablete dintr-un pachet și frecvența de administrare a medicamentului, este prezentat în tabelul 2.

Astfel, terapia cu diabet de tip 2 folosind alogliptin, cu o eficacitate și siguranță egală, este cu 21% mai scump decât terapia cu linagliptin, cu 22% mai scump decât vildagliptin, cu 44% mai scump decât saxagliptin și cu 85% în comparație cu sitagliptin.

  REFERINȚE

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Noile medicamente pentru diabetul zaharat tip 2: care este locul lor în terapie? Droguri, 2008, 68 (15): 2131–2162
  2. Scheen AJ. O revizuire a gliptinelor în 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
  3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G și colab. Inhibitori ai dipeptidil-peptidazei-4 și țintă HbA1c de la 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Eficacitatea comparativă a inhibitorilor de dipeptidilpepti-dase-4 la diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și compararea tratamentului mixt. Diabetul zaharat, iunie 2014, 5 (1): 1–41.

În ultimele decenii, au fost înregistrate progrese semnificative în studiul patogenezei diabetului zaharat (DM), multe mecanisme fiziopatologice subtile care stau la baza dezvoltării acestei boli au fost dezvăluite. Astăzi, în general, se acceptă faptul că diabetul de tip 2 este cauzat, pe de o parte, de o scădere a sensibilității la insulină a țesuturilor periferice (rezistență la insulină), iar pe de altă parte, de o scădere a secreției de insulină. În consecință, majoritatea agenților antidiabetici orali existenți afectează una dintre aceste legături patogenetice: fie, ca sensibilizatori la insulină, crește sensibilitatea țesuturilor la insulina endogenă sau, ca și sulfonilureele, stimulează secreția de insulină de către celulele b pancreatice. Unele medicamente au un mecanism diferit de acțiune - reduc absorbția glucozei în intestinul subțire.

Datorită faptului că, în societatea modernă, numărul persoanelor care suferă de diabet de tip 2, din păcate, este în continuă creștere, problema creșterii eficacității tratamentului acestei boli și a complicațiilor acesteia devine din ce în ce mai importantă. De mare interes este dezvoltarea medicamentelor antidiabetice bazate pe principii de acțiune complet noi. Cea mai importantă cerință pentru astfel de medicamente, împreună cu o eficacitate terapeutică ridicată, este un profil de siguranță mai perfect, precum și capacitatea de a avea un efect benefic asupra factorilor asociați care contribuie la progresia suplimentară a diabetului zaharat și la dezvoltarea complicațiilor sale.

O astfel de nouă clasă de medicamente antidiabetice orale, așa-numitele inhibitoare de tip 4 dipeptidil peptidază (DPP-4), aparține acestor medicamente. Mecanismul de acțiune al acestor medicamente este asociat cu inhibarea enzimei DPP-4, care descompune incretinele - factori naturali care contribuie la secreția insulinei ca răspuns la alimente și reglează nivelul glicemiei atât pe stomacul gol, cât și postprandial. În condițiile diabetului zaharat tip 2, o scădere a producției de insulină în combinație cu rezistența țesutului periferic la acțiunea sa, prelungirea activității incretinei utilizând inhibitori DPP-4 asigură producerea de insulină exclusiv ca răspuns la alimente, în timp ce suprimă eliberarea hormonului „contrainsulinei” - glucagon . Acest efect al inhibitorilor DPP-4 poate ajuta la corectarea încălcării secreției de insulină caracteristică diabetului de tip 2 ca răspuns la aportul alimentar, adică. face profilul secreției de insulină la pacienți mai fiziologic. Inhibitorii DPP-4, folosiți ca monoterapie sau în combinație cu alți agenți de scădere a zahărului, îmbunătățesc caracteristicile metabolismului carbohidraților, dar acest lucru se întâmplă fără a crește greutatea corporală a pacientului (ca în combinație cu sulfoniluree sau glitazone) și fără a crește riscul de hipoglicemie (ca și în cazul combinație cu preparate sulfoniluree).

1. Ce sunt incretinele și „efectul incretinei”?

Incretinele sunt peptide care stimulează secreția dependentă de glucoză de insulină și au prezentat recent un interes considerabil datorită efectului lor antidiabetic. Pe lângă stimularea secreției de insulină, acestea îmbunătățesc toate etapele biosintezei de insulină și sunt asociate cu funcția îmbunătățită a celulelor b. Studiile preclinice au arătat că protejează celulele b, crescând diferențierea și proliferarea și reducând apoptoza; în modelele animale, a fost stabilită o conexiune cu o creștere a masei de celule b.

Cele mai active dintre incretine sunt peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (HIP). GLP-1 este un hormon incremental care, pe lângă stimularea secreției de insulină, reduce secreția de glucagon, inhibând astfel formarea endogenă a glucozei, reducând fluctuația glicemiei postprandiale. În plus, sub influența GLP-1, apetitul scade, ceea ce duce la reducerea consumului de alimente și pierderea în greutate; avansarea chimei de-a lungul tractului gastrointestinal este accelerată și se poate observa și un efect pozitiv asupra sistemului cardiovascular. Deși efectul asupra celulei b este comun ambelor incretine, GUI nu inhibă secreția de glucagon și nu afectează golirea gastrică și aportul alimentar. Cu toate acestea, ISU poate juca un rol în reglarea metabolismului lipidic.

Studiul incretinelor a început în secolul trecut. În 1902, Baylis și Starling au descris un factor care este produs în intestinul subțire și stimulează secreția pancreasului; termenul „incretină” a apărut pentru prima dată în 1932. ISU - prima incretină umană - a fost izolat în 1973; în 1987, GLP-1 uman a fost descoperit.

În 1964, „efectul de incretină” a fost descris pentru prima dată într-un experiment când răspunsul din secreția de insulină a fost mai pronunțat cu glucoză orală decât cu administrarea sa intravenoasă. „Efectul incretină” duce la creșterea secreției de insulină dependentă de glucoză de către celulele b pancreatice. Conform estimărilor M. Nauck și colab., Aproximativ 60% din insulina secretată ca răspuns la aportul alimentar este o consecință a acestui efect. În 1986, a fost detectată o scădere a efectului incretinei la diabetul de tip 2.

GLP-1 există sub forma a două forme peptidice biologic active, derivați ai precursorului peptidelor proglucagon (preproglucagon). Izoforma, incluzând 30 de reziduuri de aminoacizi, GLP-1 (7-36) -amidă, constituie aproximativ 80% din GLP-1, găsită în fluxul sanguin, fiind principala formă peptidică activă a acestei incretine.

În 1995, sa arătat că în condiții fiziologice, circulația GLP-1 și HIP sunt scindate de enzima DPP-4. Această enzimă scindează două reziduuri de aminoacizi din capătul N-terminal al formelor intacte biologic active de incretine, ceea ce duce la formarea de fragmente de hormoni scurtate care sunt aproape complet lipsite de activitate hormonală. Aceste date au stat la baza ideii că crearea inhibitorilor enzimei DPP-4 poate fi un mijloc eficient de control fiziologic al glicemiei prin menținerea efectelor peptidelor asemănătoare glucagonului.

Familia DPP-4 este o subfamilie de poliol oligopeptidase care include 4 enzime: DPP-4, proteina de activare a fibroblastului, DPP-8, DPP-9 și două proteine \u200b\u200bfără activitate enzimatică: proteina-6 precum DPP-4 și DPP-10. DPP-4 este cea mai răspândită enzimă a acestei grupe, prezentată atât sub formă de peptidază legată pe membrana de suprafață a celulei, cât și într-o formă solubilă care circulă în plasma sanguină. La om, DPP-4 este exprimat în celule epiteliale, capilare endoteliale și în limfocite. Aceasta include expresia în tractul gastro-intestinal, conducte biliare, celule pancreatice exocrine, rinichi, timus, conducte limfatice, vezică, glande parotide și mamare, ficat, splină, plămâni, creier. DPP-4 constă din 766 reziduuri de aminoacizi și două domenii: domeniul propulsorului b-N-terminal și domeniul C-terminal a- / b-hidrolază. DPP-4 este activ catalitic ca dimer, iar accesul la centrul activ se realizează prin deschiderea unui decalaj între propulsa b și domeniul hidrolazei. Substraturile DPP-4 sunt diferite neuropeptide, hormoni și chemokine. GLP-1 și HIP sunt substraturi fiziologice endogene ale DPP-4, a căror concentrație în circulația inviva este direct legată de activitatea DPP-4.

Efectele fiziologice ale incretinelor sunt realizate prin legarea la receptori specifici care sunt localizați în multe organe, inclusiv în pancreas și creier. În fluxul sanguin, timpul de înjumătățire plasmatică al GLP-1 este de la 60 la 90 de secunde datorită distrugerii rapide de către enzima DPP-4 cu formarea metaboliților care pot acționa ca antagoniști ai receptorilor GLP-1.

Incretinele sunt eliberate în fluxul sanguin din celulele intestinale pe parcursul zilei, nivelurile lor cresc ca răspuns la aportul alimentar. HIP este secretat de celulele K intestinale, iar GLP-1 este secretat de celulele L, iar după mâncare, HIP este circulat în sânge la concentrații de 10 ori mai mari decât GLP-1. Ambele incretine au efecte insulinotrope similare la concentrații de glucoză până la 108 mg / dl (6,0 mmol / L), dar la niveluri de glucoză peste 140 mg / dl (7,8 mmol / L), HIP are un efect redus asupra secreției de insulină. Spre deosebire de GLP-1, GUI nu inhibă secreția de glucagon. Deoarece gradul de influență al GLP-1 asupra secreției de insulină depinde de concentrația de glucoză din plasma sanguină, deoarece nivelul glicemiei se apropie de valori normale, stimularea secreției de insulină GLP-1 scade.

Efectul insulinotrop al GLP-1

Relația funcțională în cadrul reglării hormonale „intestin - pancreas” se numește axa enteroinsulară. Studii experimentale ample ale axei enteroinsulare sunt normale și în condiții fiziopatologice precum obezitatea și diabetul de tip 2, în care se arată că incretinele provoacă o creștere a secreției de insulină atât la nivel normal de glucoză, cât și mai ales cu hiperglicemie.

Efectele insulinotrope ale GLP-1 au fost studiate pe larg în experimente pe animale. Deci, la șoarecii cu toleranță la glucoză afectată, GLP-1 crește capacitatea celulelor b de a răspunde la hiperglicemie. În mod similar, când GLP-1 este tratat cu celule b pancreatice izolate de șobolan, celulele devin sensibile la nivelurile de glucoză și răspund cu secreția de insulină. Infuzia de antagoniști GLP-1 la babuini și rozătoare a dus la o creștere a concentrației de glucoză în plasmă în post și la o scădere a concentrației de insulină după administrarea orală a glucozei. Ultima observație indică faptul că rezultatul perturbării acțiunii GLP-1 este o scădere a secreției de insulină și o creștere a glicemiei. Mai mult decât atât, pe lângă efectul stimulant asupra secreției de insulină, GLP-1 stimulează, de asemenea, biosinteza insulinei prin linii de celule insulotice.

Postul și controlul postprandial al glucozei

Nivelul glicemiei este determinat de rata de admisie și rata de eliminare a glucozei din fluxul sanguin. Practic, concentrația de glucoză în post se menține în intervalul normal (70–100 mg / dl, 3,8–5,6 mmoli / l) prin menținerea unui echilibru între rata de producție a glucozei de către ficat și rata absorbției de glucoză de către țesuturile periferice.

Ca răspuns la o scădere a concentrației de glucoză în plasmă care apare în timpul postului, glucagonul este sintetizat de celulele a pancreatice. Aceasta contribuie la creșterea fluxului de glucoză în sânge (glucoza este formată în ficat prin gluconeogeneză și glicogenoliză), care menține concentrația de glucoză în plasma sanguină într-un interval fiziologic restrâns.

Secreția de GLP-1 începe după o masă, ca răspuns la semnalele neurohumurale și prezența alimentelor în intestin. Mâncarea crește concentrația de glucoză în sânge, care, împreună cu secreția de GLP-1 și GUI, stimulează celulele b, care corespund secreției simultane a doi hormoni peptidici care reglează nivelul glucozei - insulina și amilina. GLP-1 determină secreția de insulină dependentă de glucoză. Insulina reglează nivelul de glucoză postprandial prin stimularea absorbției de glucoză de către țesuturile sensibile la insulină (ficat, mușchi, țesut adipos), asigurând astfel eliminarea glucozei. În plus, secreția de insulină inhibă secreția de glucagon, ceea ce duce la o scădere a raportului insulină / glucagon și la o scădere a producției de glucoză hepatică.

Astfel, GLP-1 ajută la menținerea homeostaziei glucozei și acționează ca un regulator al aportului alimentar și menținerea celulelor b într-o stare sănătoasă. Efectul insulinotrop al GLP-1 scade pe măsură ce glucoza scade și se apropie de valorile normale, reducând astfel probabilitatea de hipoglicemie.

Suprimarea secreției de glucagon

GLP-1 suprimă secreția de glucagon de către a-celulele pancreasului, în funcție de nivelul de glucoză. Acest efect GLP, prin suprimarea secreției de glucagon, duce la scăderea producției de glucoză de către ficat. După mâncare, secreția de GLP-1 îmbunătățește secreția de insulină și inhibă secreția de glucagon de către pancreas, îmbunătățind astfel eficient suprimarea secreției de glucagon de către insulină. În general, combinația de efecte GLP-1, împreună cu secreția de insulină stimulată de nutrienți, reglează nivelurile de glucoză plasmatică postprandial. Concentrația de glucoză în plasmă de post este determinată de echilibrul dintre glucoza indusă de glucagon și eliminarea acesteia stimulată de insulină. Raportul dintre secreția de glucagon și insulină aduce o contribuție semnificativă la menținerea homeostazei glucozei în organism.

Reglarea golirii gastrice

Una dintre funcțiile importante ale GLP-1 este efectul asupra vitezei de golire gastrică, care, la rândul său, afectează fluctuațiile nivelului glucozei postprandiale. Se presupune că reglarea procesului de golire gastrică sub influența GLP-1 se realizează prin legarea GLP-1 la receptorii GLP-1 din creier, ceea ce duce la stimularea parasimpatică de către ramurile nervului vag (n.vagus) și reglarea procesului de golire gastrică.

În plus, GLP-1 reduce producția de acid clorhidric în stomac, garantând astfel o cantitate adecvată de acesta ca răspuns la ingestia de componente alimentare solide. Astfel, GLP-1 ajută la reglarea digestiei conținutului stomacului și reduce volumul lumenului intern al stomacului. Rezultatul general al acestui lucru este de a limita fluctuațiile postprandiale ale nivelului de glucoză prin controlul ratei de intrare de nutrienți în intestinul subțire.

Scăderea aportului alimentar și a greutății corporale

GLP-1 joacă un rol în reglementarea centrală a aportului de alimente.

Folosind diferite modele animale, s-a demonstrat că receptorii GLP-1 găsiți în diferite părți ale sistemului nervos central, inclusiv nucleii hipotalamusului și postrema zonei, sunt implicați în procesul de control al aportului alimentar.

Este important de subliniat faptul că pentru nucleele hipotalamice și zona postrema nu există nici o barieră sânge-creier, ceea ce permite GLP-1 să ajungă la aceste zone din patul circulator. Studiile au arătat că administrarea de GLP-1 direct în ventriculele creierului rozătoare are ca rezultat o scădere dependentă de doză a aportului alimentar. Administrarea intraventriculară a antagoniștilor GLP-1, în schimb, crește aportul alimentar, ceea ce duce la o creștere a greutății corporale.

Proliferarea și neogeneza pancreasului celulelor b

Un fapt interesant este faptul că GLP-1 este implicat în menținerea celulelor b pancreatice sănătoase. Astfel, administrarea de GLP-1 la șobolani și șoareci sănătoși, precum și la șobolani vechi toleranți la glucoză, a dus la o proliferare crescută și la creșterea numărului de celule b din pancreas. În modelele animale, atât in vivo cât și in vitro, se arată că, pe lângă stimularea proliferării celulelor b la animale, GLP-1 promovează formarea de celule b funcționale active din celule progenitoare pancreatice nediferențiate.

Mecanismul de acțiune al HIP asupra celulelor b pancreatice a fost studiat pe diverse modele (în celule b izolate, într-un pancreas perfuzat, la animale de laborator intacte). Studii suplimentare sunt efectuate folosind receptori clonați pentru a identifica locul activ al moleculei HIP și mecanismele de activare celulară în condiții normale și patologice. Astfel, a fost dezvăluit un alt mecanism prin care HIP poate participa la reglarea diferențierii și mitogenezei celulelor insulare. Alături de faptul cunoscut al secreției de insulină afectată în obezitate și diabet zaharat de tip 2, a fost de asemenea detectată o scădere a expresiei receptorilor HIP în celulele b pancreatice și o suprimare corespunzătoare a transmiterii semnalului de incretină. Acest fapt explică scăderea sensibilității la incretine la diabetul de tip 2.

Astfel, datele disponibile privind principalele proprietăți ale hormonilor-incretine GLP-1 și GUI indică rolul important al acestor hormoni secretat de celulele intestinale ca răspuns la aportul alimentar. Efectul lor se realizează parțial prin influențarea raportului a doi hormoni cheie produși de insulele celulelor pancreasului - insulina și glucagonul, precum și prin reglarea aportului alimentar, promovarea chimiei, proliferarii și diferențierii celulelor b. Aceste efecte cumulate, menite să mențină un echilibru între procesele de formare și consumul de glucoză de către celule, joacă un rol decisiv în reglarea homeostazei glucozei din organism.

2. Medicamente care îmbunătățesc efectele incretinelor și utilizarea lor în diabetul de tip 2

Mecanisme de acțiune ale inhibitorilor DPP-4

În diabetul de tip 2, efectul incretinei este perturbat, dar GLP-1 administrat exogen poate normaliza concentrațiile atât pe stomacul gol, cât și după mâncare. S-a demonstrat că GLP-1 cu administrare subcutanată prelungită la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (în termen de 6 săptămâni) a îmbunătățit funcția celulelor b, a scăzut nivelul de glucoză și hemoglobina glicozilată (HbA1c), a crescut sensibilitatea la insulina periferică; în plus, a fost înregistrată o scădere a greutății corporale.

Cu toate acestea, perioada de circulație a GLP-endogenă sau exogenă în sânge, după cum s-a menționat deja, este extrem de scurtă în legătură cu inactivarea rapidă a incretinelor de către enzima dipeptidil peptidază-4, care este responsabilă pentru defalcarea inițială rapidă a GLP-1 și HIP.

Pentru a asigura utilizarea practică a GLP-1 autohtonă ca un instrument nou în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, este recomandabil să preveniți defalcarea rapidă a GLP-1 folosind inhibitori DPP-4. Realitatea acestei abordări a fost dovedită în timpul studiilor preclinice asupra inhibitorilor DPP-4 utilizând modele de rezistență la insulină, diabet zaharat tip 2, toleranță la glucoză deteriorată la animale, în care s-a demonstrat că o creștere a concentrației hormonului intact incretină este însoțită de o îmbunătățire a toleranței la glucoză (Fig. 1 ).

Utilizarea inhibitorilor DPP-4, care poate fi utilizată pentru creșterea GLP-1, este un mod cu adevărat fiziologic de a restabili secreția de insulină dependentă de glucoză afectată și de a corecta nivelurile crescute de glucagon, care sunt tulburări cheie caracteristice diabetului zaharat.

În plus, inhibitorii DPP-4 prezintă activitate antitumorală în experiment, acționând prin stimularea producției de citokine și chemokine la nivel transcripțional. Mai mult, în cadrul neoplasmelor și ganglionilor limfatici din sistemul de ieșire regional, se dezvoltă variante adaptative și determinate genetic ale răspunsului imun, care provoacă un efect antineoplastic puternic în raport cu o serie de modele tumorale la șoareci.

Mimetice cu incretină

Conform mecanismului de acțiune, inhibitorii DPP-4 au mult în comun cu o altă clasă nouă de medicamente antidiabetice - așa-numitele mimetice cu incretină. Acești agenți imită, de asemenea, mecanismele fiziologice naturale pentru asigurarea unui control glicemic adecvat. Primul produs al acestui grup a fost byeta medicamentului (Byetta). Substanța activă a acestui medicament este exenatida (exendină sintetică 4). Baeta a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA în aprilie 2005.

Exenatida este un analog sintetic de proteine \u200b\u200bcare se găsește în saliva giganticei șopârlă Gila Monster, găsită în sud-vestul Statelor Unite. Această substanță ajută reptilul, care mănâncă foarte rar, dar din abundență, pentru a evita schimbările bruște ale concentrației de glucoză din sânge și a menține nivelul relativ stabil.

Conform rezultatelor mai multor studii clinice, administrarea parenterală de exenatidă asigură un control glicemic fiabil (scăderea glicemiei atât pe stomacul gol, cât și după mâncare), chiar și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru care alți agenți antidiabetici orali existenți sunt insuficienți. eficient, chiar și la doze terapeutice maxime. În plus, pe fondul utilizării medicamentului, se observă un alt efect terapeutic favorabil - o scădere dependentă de doză a greutății corporale. Există, de asemenea, motive pentru a crede că exenatida este un stimulator direct al neogenezei pancreatice a celulelor b.

Se elaborează și testează analogi de injecție sintetică a GLP-1, care, datorită unor diferențe în structura lor față de GLP-1 nativ, au un timp de înjumătățire mai lung.

Când s-au creat inhibitori de DPP-4, s-a utilizat un mod diferit: acționând asupra unei enzime care degradează GLP-1, aceste medicamente cresc nivelul endogen al hormonului GLP-1, fără a apela la administrarea exogenă a incretinelor sintetice. În plus, spre deosebire de exenatida, care este administrată parenteral, inhibitorii DPP-4 sunt formulate ca forme de dozare solide pentru administrare orală.

Onglisa (saxagliptin) - un nou medicament din grupul inhibitorilor DPP-4

În prezent, mai multe medicamente din grupul inhibitorilor DPP-4 sunt aprobate pentru tratamentul diabetului de tip 2. Sitagliptina Merck a fost aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în octombrie 2006 și Agenția Europeană a Medicamentelor în martie 2007, iar Novartis vildagliptin a fost aprobată de Agenția Europeană a Medicamentului în iulie 2007. Un număr semnificativ de alte companii, inclusiv ROSH și NovoNordisk, efectuează studii preclinice și clinice ale potențialilor inhibitori ai DPP-4. În 2009, medicamentul Onglisa (saxagliptin) a intrat pe piață.

Onglisa (saxagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hydroxyadamantylglycine-L-cis-4,5-metanoproline-tril) este un inhibitor care conține nitril al DPP-4 (Fig. 2) cu o formulă moleculară de C18H27N3O3 și o greutate moleculară de 333,4 . Este un puternic inhibitor DPP-4 competitiv, reversibil, selectiv, cu o constantă de inhibare a K \u003d 0,6–1,3 nmol / L, care reflectă o abilitate de legare lentă. Conform unui studiu farmacocinetic, se crede că inhibarea DPP-4 de către Onglise (saxagliptin) este un proces în două etape, incluzând formarea unui complex inhibitor enzimatic covalent reversibil și disocierea inhibitorului, ca urmare a faptului că enzima se echilibrează lent între forma activă și cea inactivă.

Onglisa (saxagliptin) este ușor absorbită după administrarea orală. Nivelul maxim în sângele de Onglisa (saxagliptin) și principalul său metabolit este atins după 2, respectiv 4 ore. Mâncarea în același timp cu medicamentul afectează slab parametrii farmacocinetici ai Onglisa (saxagliptin). Legarea lui Onglisa (saxagliptin) și a metaboliților acesteia cu proteinele din sânge nu este practic observată, prin urmare, o modificare a concentrației proteinelor în plasmă în unele afecțiuni (insuficiență hepatică sau renală) nu afectează distribuția Onglisa (saxagliptin).

Administrarea de Onglisa (saxagliptin) la pacienții cu diabet zaharat tip 2 determină inhibarea DPP-4 în 24 de ore. După încărcarea glucozei, aceasta duce la o creștere a nivelului de incretine circulante active (inclusiv GLP-1 și HIP) de 2-3 ori, ceea ce duce la o creștere a concentrațiilor de insulină și peptide C și la o scădere a nivelului de glucagon.

Onglisa (saxagliptin) este metabolizată in vitro sub forma unui metabolit activ (BMS-510849), a cărei activitate este jumătate din cea a moleculei originale. Această biotransformare apare cu participarea sistemului citocromului P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) în ficat. În cazul insuficienței hepatice, concentrația metabolitului în sânge scade (cu 7–33%). Atât Onglisa (saxagliptin), cât și metabolitul său principal sunt inhibitori puternici ai activității DPP-4 în plasma sanguină a șoarecilor, șobolanilor, câinilor, maimuțelor cynomolgus, maimuțelor rhesus și oamenilor in vitro.

Onglisa (saxagliptin) și metabolitul acesteia sunt excretați din organism atât de către rinichi, cât și de ficat. Clearance-ul mediu renal de Onglisa (saxagliptin) (aproximativ 230 ml / min) este mai mare decât nivelul obișnuit de filtrare renală (aproximativ 120 ml / min), ceea ce indică excreția activă a rinichilor. Aproximativ 22% din cantitatea introdusă cu eticheta С14Onglise (saxagliptin) a fost găsită în materiile fecale, parțial excretată cu bilă și reprezentând parțial o materie primă neabsorbită.

Rezultatele unui studiu clinic al saxagliptinei în combinație cu alți agenți hipoglicemici

Regimul combinat pentru tratamentul primar cu Onglis (saxagliptin) și metformin a fost studiat într-un studiu care a durat 24 de săptămâni și a inclus 1306 pacienți ne tratați anterior cu diabet zaharat de tip 2 slab controlat (HbA1c inițial \u003d 9,5%). Pacienții au fost randomizați în grupuri de monoterapie cu metformină sau Onglisa (saxagliptin) (10 mg) sau terapie combinată cu Onglisa (saxagliptin) (5 sau 10 mg) și metformină (începând de la 500 mg pe zi, crescând la 2000 mg pe zi). Tratamentul combinat a fost mai eficient decât ambele tipuri de monoterapie: ambele doze de Onglisa (saxagliptin) în combinație cu metformin au redus nivelul de HbA1c cu 2,5% față de valoarea inițială, în timp ce monoterapia cu Onglisa (saxagliptin) - doar 1,7%, și metformină - cu 2,0%.

Într-un studiu randomizat, controlat placebo, dublu-orb, la 743 de pacienți cu diabet de tip 2 cu control glicemic inadecvat (HbA1c \u003d 8%) care au primit monoterapie cu metformină (mai mult de 1.500 mg / zi), adăugarea de Onglisa (saxagliptin) ca tratament suplimentar (curs 24 de săptămâni la o doză de 2,5; 5 sau 10 mg / zi) au redus nivelul de HbA1c cu 0,7%; 0,8%, respectiv 0,7%.

În fig. Figura 3 prezintă rezultatele acestui studiu, care demonstrează efecte pozitive suplimentare atunci când Onglisa (saxagliptin) se adaugă la tratamentul cu metformină: o scădere a glucozei pe post (cu 1,33 mmol / L în comparație cu placebo) și postprandial, ceea ce a dus la o scădere notabilă a HbA1c; fluctuațiile nivelului de glucoză postprandial au fost semnificativ mai puțin frecvente. Nu a existat o modificare semnificativă statistic a greutății corporale a pacienților după cursul Onglisa (saxagliptin), precum și o creștere a manifestărilor de hipoglicemie în comparație cu grupul placebo.

Într-un alt studiu de 24 de săptămâni, care a inclus 768 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu control insuficient folosind doze submaximale de glibenclamidă (HbA1c \u003d 8,4%), după administrarea de glibenclamidă timp de 4 săptămâni la o doză de 7,5 mg la un grup de pacienți Ongliza (saxagliptin) a fost prescrisă suplimentar (2,5 sau 5,0 mg / zi), iar în cealaltă, doza de glibenclamidă a fost crescută la un maxim admis (15 mg / zi). Onglisa (saxagliptin) în ambele doze a crescut eficacitatea tratamentului comparativ cu o doză crescută de glibenclamidă: HbA1c a scăzut cu 0,5–0,6% din nivelul inițial, în timp ce aproximativ 22% dintre pacienți au atins nivelul țintă de HbA1c (sub 7%) comparativ cu grupul glibenclamidei, în care HbA1c a crescut cu 0,1%. Adăugarea de Onglisa (saxagliptin), spre deosebire de o creștere a dozei de glibenclamidă, a îmbunătățit glicemia de post și după mâncare și a crescut, de asemenea, răspunsul celulelor b la glucoză.

Un studiu de 52 de săptămâni în care 858 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 care au luat mai mult de 1500 mg / zi de metformină și au avut un nivel de HbA1c mai mare de 6,5-10%, a arătat că adăugarea a 5 mg / zi de Onglisa la acest tratament (saxagliptin) a condus la o scădere de 0,74% a HbA1c, care este comparabilă cu o scădere de 0,80% a HbA1c în grupul în care s-a adăugat glipizidă la monoterapia cu metformină la o doză medie zilnică de 14,7 mg / zi. Diferența între grupuri a fost de 0,06% (interval de încredere de 95% de la –0,05 la 0,16%). Tratamentul suplimentar cu Ongliza (saxagliptin) a fost însoțit de o scădere a greutății corporale în comparație cu glipizida (respectiv -1,1 kg și + 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

În studiu, Onglizu (saxagliptin) a fost adăugat la tratamentul cu tiazolidinediones (TZD) la 565 pacienți (HbA1c inițial \u003d 8,3%) cu hiperglicemie controlată inadecvat cu monoterapie cu doze stabile de TZD (pioglitazonă 30 sau 45 mg, rosiglitazonă 4 sau 8 mg, curs peste 12 săptămâni). Adăugarea de 2,5 sau 5,0 mg / zi de Onglisa (saxagliptin) după 24 de săptămâni a dus la o scădere mai accentuată a nivelului de HbA1c (–0,7 sau –0,9%) în comparație cu grupul placebo (–0,3%). Nivelul țintă de HbA1c a fost atins la 42% dintre pacienții care au primit Onglise (saxagliptin) și doar 26% în lotul de control. Nivelul glicemiei de post și postprandial (Fig. 4), precum și indicatorul HOMA-2 (evaluarea funcției celulelor b) din grupul Onglisa (saxagliptin) s-au îmbunătățit, în timp ce în grupul de comparație nu s-a modificat.

Recent, au fost publicate rezultatele primului studiu paralel, care a comparat eficacitatea unei combinații cu metformin a doi inhibitori DPP-4: Onglise (saxagliptin) și sitagliptin în tratamentul pacienților cu diabet de tip 2 la care metformina nu a oferit un control glicemic adecvat. Pacienții cu un nivel de hemoglobină glicată de 6,5-10% la o doză constantă de metformină 1500-3000 mg / zi au fost repartizați aleatoriu la grupuri care au primit 5 mg de Onglisa (saxagliptin) (n \u003d 403) sau 100 mg sitagliptin (n \u003d 398), pe lângă metformin ) 1 dată pe zi. După 18 săptămâni de tratament, diferența dintre nivelurile inițiale și finale ale HbA1c la pacienții care au primit Onglise (saxagliptin) sau sitagliptin a fost de -0,52 și respectiv -0,62% (diferență între grupuri de 0,09%; interval de încredere de 95%, de la 0,01 până la 0,20%), care este considerată o comparabilitate a rezultatelor. Proporția pacienților care au obținut un răspuns glicemic terapeutic în timpul tratamentului (HbA1c ≤ 6,5%) a fost apropiată la două grupuri de pacienți, reprezentând 26,3% cu Onglisa (saxagliptin) și metformină și 29,1% cu sitagliptină și metformină . Ambele tipuri de tratament au fost bine tolerate de pacienți, frecvența și severitatea efectelor nedorite au fost comparabile în cele două grupuri. Cazurile de hipoglicemie, în mare parte ușoare, au fost observate la aproximativ 3% dintre pacienții din fiecare grup. Scăderea greutății corporale în ambele grupuri a fost de aproximativ 0,4 kg. În grupurile care au primit Ongliza (saxagliptin) sau sitagliptin, nu au existat diferențe în frecvența manifestărilor celor mai frecvente fenomene precum infecții ale tractului urinar (5,7 și 5,3%), nazofaringite (4,0 și 4,0%), diaree (2,5 și 2,5%). Astfel, studiul a demonstrat rezultate comparabile ale eficacității utilizării combinate a Onglisa (saxagliptin) și sitagliptin cu metformin în ceea ce privește îmbunătățirea controlului glicemic, a siguranței și a tolerabilității tratamentului. Trebuie subliniat faptul că un efect terapeutic similar a fost obținut cu o doză de Onglisa (saxagliptin) 5 mg și sitagliptin 100 mg, ceea ce indică o încărcare mai mică a enzimei și a sistemelor de transport ale ficatului și rinichilor cu utilizarea pe termen lung a Onglisa (saxagliptin) în comparație cu sitagliptina. Trebuie menționat că Onglizu (saxagliptin) poate fi prescris în doză neschimbată de 5 mg pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Onglisa (saxagliptin) este singurul inhibitor al DPP-4 care poate fi prescris pacienților cu insuficiență renală moderată și severă, în doză de 2,5 mg pe zi. Nu este recomandată utilizarea altor inhibitori de DPP-4, care sunt utilizați în prezent în practica clinică de rutină.

Securitate și tolerabilitate Onglises (saxagliptin)

Un avantaj important al agenților antidiabetici din grupul inhibitorilor DPP-4 este un profil de siguranță bun. Conform studiilor clinice, Onglisa (saxagliptin) este bine tolerată de pacienți. Nu au existat evenimente adverse după administrarea medicamentului, lucru confirmat prin rezultatele testelor de laborator după 2 săptămâni de la administrarea Onglisa (saxagliptin) într-o doză de până la 40 mg; utilizarea medicamentului nu a afectat nici parametrii intervalului QT pe electrocardiogramă.

Cazurile de hipoglicemie au fost rare. În studiile care au utilizat diferite doze de medicament, nu au fost observate efecte secundare dependente de doză. Frecvența și spectrul evenimentelor adverse sunt similare cu cele din grupurile de control (placebo). Cele mai frecvente: dureri de cap, infecții ale căilor respiratorii superioare și ale tractului urinar, nazofaringite. Fără efect asupra numărului de limfocite sau în special de neutrofile, un efect negativ asupra sistemului imunitar. În rezultatele altor teste de laborator, inclusiv verificarea funcției hepatice, nu s-au constatat abateri.

Onglisa (saxagliptin) este de asemenea bine tolerată ca parte a terapiei combinate. Nu au fost găsite diferențe semnificative în frecvența și natura evenimentelor adverse atunci când se utilizează Onglisa (saxagliptin) în combinație cu metformin, glibenclamidă și TZD în comparație cu grupurile de control ale pacienților.

hipoglicemie

La doze terapeutice de Onglisa (saxagliptin) până la 10 mg, în studiile efectuate nu a existat o creștere a frecvenței de hipoglicemie comparativ cu placebo. Odată cu monoterapia, simptomele hipoglicemiei s-au manifestat la 6,3% dintre pacienții care au luat Ongliza (saxagliptin) în doze mici (2,5–40,0 mg), față de 1,5% dintre pacienții din grupul placebo și 13,6% din cei care au luat doze mari de Onglisa. (saxagliptin) (100 mg).

Cu combinația de Onglisa (saxagliptin) cu glibenclamidă, la 14% dintre pacienți a apărut hipoglicemie, ceea ce este comparabil cu rezultatele grupului cu titrarea ascendentă a glibenclamidei (10%). S-a observat o incidență scăzută a hipoglicemiei cu o combinație de Onglise (saxagliptin) cu TZD (4,1 și 2,7% pentru doze de 2,5 și, respectiv, 5,0 mg), comparativ cu 3,8% cu monoterapia de TZD și a fost confirmat un singur caz de hipoglicemie. în grupul Onglisa (saxagliptin) 2,5 mg.

Astfel, apariția de noi medicamente antidiabetice, al căror efect se bazează pe creșterea efectului incretinelor endogene, deschide noi perspective în tratamentul diabetului de tip 2. În ciuda faptului că cele 2 clase ale acestor medicamente (inhibitori DPP-1 și analogi GLP) aparțin unor compuși chimici diferiți și independenți structural, au un mecanism similar de acțiune, care constă în reglarea homeostazei glucozei prin influențarea proceselor de sinteză dependentă de glucoză a insulinei și glucagonului, afectând consumul hrana și promovarea chimiei, cu privire la proliferarea și diferențierea celulelor b pancreatice. Un avantaj semnificativ al inhibitorilor DPP-4 este posibilitatea utilizării lor sub formă de tabletă, spre deosebire de analogii de injecție cu GLP. De asemenea, este important ca inhibitorii DPP-4 să nu provoace efecte secundare semnificative, să nu crească incidența hipoglicemiei și să nu conducă la o creștere a greutății corporale. Inhibitorii DPP-4 sunt eficienți atât sub formă de monoterapie, cât și în combinație cu metformină, derivați de sulfoniluree, TZD. În majoritatea studiilor, adăugarea inhibitorului DPP-4 Onglisa (saxagliptin) a furnizat o scădere suplimentară a nivelului de hemoglobină glicozilată, comparabilă cu utilizarea agenților hipoglicemici suplimentari ai altor grupuri. Acest lucru este valabil mai ales în cazurile în care dozele maxime posibile de medicamente care scad zahărul nu asigură un control glicemic adecvat la un pacient. Efectuarea de noi studii pe scară largă asupra posibilităților de utilizare a inhibitorilor DPP-4 va ajuta această clasă de medicamente să ia un loc stabil în strategia de tratament pentru diabetul de tip 2.

Literatura 1. Ahren B. Noua strategie în diabetul de tip 2 testat în studiile clinice. Peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) afectează de bază boala // Lakartidningen. - 2005 .-- 102 (8). - 545-549,2. Ahren B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. Funcție îmbunătățită (beta) -cell legată de masă și sensibilitate la insulină de către inhibitorul de dipeptidil peptidază-iv vildagliptin la pacienții tratați cu metformină cu diabet zaharat tip de peste 1 an // Îngrijirea diabetului. - 2005 .-- 28 (8). - 1936-1940.3. Ahren B., Schmitz O. Agoniști ai receptorului GLP-1 și inhibitori DPP-4 în tratamentul diabetului de tip 2 // Horm. Metab. Res. - 2004 .-- 36 (11–12). - 867-876.4. Baggio L., Kieffer T., Drucker D. Peptida-1 asemănătoare glucozei, dar nu peptidă insulinotropică dependentă de glucoză, reglează glicemia de jeun și clearance-ul glicemiei non-generale la șoareci // Endocrinologie.- 2000.- 141. - 3703-3709.5. Boulton D., Grealdes M. Siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și farmacodinamica dozelor orale pe zi de saxagliptin la subiecți diabetici și sănătoși de tip 2 // Diabet. - 2007 .-- 56 (S1). - A161.6. Brandt I., Joossens J., Chen X. și colab. Inhibarea trunchidului peptidic dipeptidil-peptidaza IV catalizat de Vildagliptin ((2S) - (((3-hidroxyadamantan-1-il) amino) acetil) -pirolidin-2-carbonitril) // Biochem. Pharmacol. - 2005. - 70 (1) .- 134-143.7. Chang X., Keller D., Bjorn S., Led J. Structura și plierea peptidei-1- (7-36) -amida în trifluoroetanol studiată de RMN // Mag. Reson. Chem. - 2001. - 39. - 477.8. Deacon C., Holst J. Saxagliptin: un nou inhibitor dipeptidil peptidazei-4 pentru tratamentul diabetului de tip 2 // Adv. Ther. - 2009 .-- 26 (5). - 488-499,9. DeFronzo R., Hissa M., Blauvet M., Chen R. Saxagliptin adăugată la metformină îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat tip 2 // Diabet. - 2007 .-- 56 (S1). - A74.10. DeFronzo R., Ratner R., Han J. și colab. Efectele exenatidei (exendin-4) asupra controlului glicemic și a greutății peste 30 de săptămâni la pacienții tratați cu metformină cu diabet zaharat tip 2 // Îngrijirea diabetului. - 2005 .-- 28 (5). - 1092-1100.11. Drucker D. Peptide asemănătoare cu glucagon: regulatori ai proliferării celulare, diferențierii și apoptozei // Mol. Endocrinol. - 2003.- 17. - 161-171.12. Drucker D. Minireview: peptidele asemănătoare glucagonului // Endocrinologie. - 2001. - 142. - 521-527.13. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. și colab. Peptida-1 asemănătoare glucagonului stimulează exprimarea genei insulinei și crește nivelul de FMP ciclic într-o linie de celule de insulă de șobolan // Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. - 1987.- 84. - 3434-3438.14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. și colab. Vildagliptin inhibitorul DPP-4 crește neogeneza celulelor beta pancreatice și scade apoptoza // Programul și rezumatele celei de-a 65-a sesiuni științifice a Asociației Americane de Diabet; 10-14 iunie 2005; SanDiego, California. Rezumat 572-P.15. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Răspunsul insulinei plasmatice la administrarea orală și intravenoasă a glucozei // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - 24. - 1076-1082.16. Flamez D., Van Breusengem A., Scrocchi L. și colab. Celulele beta pancreatice de șoarece prezintă o competență de glucoză păstrată după întreruperea genei receptorului peptid-1 glucan-GLP-1 // Diabet. - 1988 .-- 47. - 646-652.17. Goke R., Wagner B., Fehmann H., Goke B. Glucosodependența efectului stimulator al insulinei asupra peptidei-1 (7-36) amida pe pancreasul de șobolan // Rez. Exp. Med. (Berl.) .- 1993. - 193.- 97-103.18. Hansen P., Corbett J. Hormoni cu incretină și sensibilitate la insulină // Tendințe Endoc. Metab. - 2005 .-- 16 (4). - 135-136.19. Henry J., Han R. Efectele exenatidei (exendin-4) asupra controlului glicemic peste 30 de săptămâni la pacienții tratați cu sulfonilurea cu diabet zaharat tip 2 // Îngrijirea diabetului. - 2004 .-- 27 (11). - 2628-2635.20. Hollander P., Allen E., Chen J. Saxagliptin adăugată la tiazolidindione îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat tip 2, control inadecvat doar asupra thiasolidinedione // J. Clin. Endocr. Metab. - 2009 .-- 94 (12). - 4810-4819.21. Holst J., Gromada J. Rolul hormonilor de incretină în reglarea secreției de insulină la oameni diabetici și nondiabetici // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - 287. - E199-E206.22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. Celulele beta pancreatice sunt competente pentru glucoză de peptida-1 (7-37) cu hormon insulinotropic // Natura. - 1993. - 361. - 646-652.23. Jadinsky M., Pfutzner A., \u200b\u200bPaz-Pacheco E. Saxagliptin administrate în asociere cu metformină la pacienții cu diabet zaharat tip 2, comparativ cu monoterapia: un studiu controlat aleatoriu // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - 10. - 110-115.24. Keating G. Exenatide // Droguri. - 2005 .-- 65 (12). - 1681-1692.25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. și colab. Efectele exenatidei (exendin-4) asupra controlului glicemic pe parcursul a 30 de săptămâni la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratat cu metformină și o sulfonilurea // Îngrijirea diabetului. - 2005 .-- 28 (5). - 1083-1091.26. Kirby M., Yu D., O´Connor S., Gorrell M. Selectivitatea inhibitorilor în aplicarea clinică a inhibiției dipeptidil-peptidazei-4 // Clin. Sci. - 2010. - 118. - 31-41.27. Mari A., Sallas W., He Y. și colab. Vildagliptin, un inhibitor al dipeptidil-peptidazei-4, îmbunătățește funcția (beta) -cell evaluată de model la pacienții cu diabet de tip 2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005 .-- 90 (8). - 4888-4894.28. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. și colab. Activitatea conservată a incretinei de peptidă-1 amidă asemănătoare glucagonului, dar nu polipeptidă de inhibiție gastrică umană sintetică la pacienții cu diabet zaharat tip 2 // J. J. Clin. Invest. - 1993. - 91. - 301-307.29. Nauck M., Homberger F., Siegel E. și colab. Efectele incretinei ale creșterii încărcăturii de glucoză la om, calculate din insulina venoasă și răspunsurile peptidelor C // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986.- 63.- 492-498.30. Nauck M., Meier J. Peptida 1 asemănătoare glucagonului și derivații săi în tratamentul diabetului // Regul. Pept. - 2005 15 iunie - 128 (2) .- 135-48.31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. peptida-1 asemănă glucocagonului induce proliferarea celulară și expresia homeobox-1 pancreatice-duodenum și crește masa celulară endocrină în pancreasul șobolanilor vechi, toleranți la glucoză // Endocrinologie . - 2000. - 141. - 4600-4605.32. Perley M., Kipins D. Insulina plasmatică revine la glucoză orală și intravenoasă: studii la subiecți normali și diabetici // J. Clin. Invest. - 1967. - 46. - 1954-1962.33. Poon T., Nelson P., Shen L. și colab. Exenatida îmbunătățește controlul glicemic și reduce greutatea corporală la subiecții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu pe bază de doză // Diabetes Technol. Ther. - 2005. - 7 (3) .- 467 -477.34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. și colab. // Diabetologia.- 2008. - 51 (S1). - S342.35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. și colab. Monoterapia cu saxagliptin o dată pe zi îmbunătățește glicemia la pacienții cu droguri naive cu diabet de tip 2 // Diabetul obez. Metab. - 2008. –10. - 376-386,36. Schjoldager B., Mortensen P., Christiansen J. și colab. GLP-1 (peptida-1 asemănătoare glucagonului) și GLP-1 trunchiat, fragmente de proglucare umană, inhibă secreția de acid gastric la om // Dig. Dis. Sci.- 1989.- 34.- 703-708.37. Turton M., O´Shea D., Gunn I. și colab. Un rol al peptidei-1 ca glucagon în reglarea centrală a hrănirii // Natura. - 1996. - 379. - 69-72.38. Young A., Gedulin B., Rink T. Doza-responează pentru încetinirea golirii gastrice într-un model de rozătoare de peptida asemănătoare glucagonului (7-36) NH2, amilină, colecistokinină și alți posibili regulatori ai absorbției de nutrienți // Metabolism. - 1996. - 45. - 1-3.39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Efectul cursului de 6 săptămâni al peptidei-1 asemănător glucagonului asupra controlului la glicaemie, sensibilității la insulină și funcției celulelor beta în diabetul de tip 2: un studiu în grup paralel // Lancet. - 2002. - 359. - 824-830.40. Göke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saxagliptin nu este inferior glipizidului la pacienții cu diabet de tip 2 controlat inadecvat doar cu metformină: un studiu controlat randomizat de 52 de săptămâni // J . Clin. Pract. - 2010 .-- 64 (12). - 1619-1631.41. Sheen A.J., Charpentier C.J., Ostgren A.H., Gause-NilssonI. Eficacitatea și siguranța saxagliptinului în combinație cu metformin în comparație cu sitagliptin în asociere cu metformin la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2 // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010 .-- 26 (7). - 540-549.

Scopul principal al tratamentului diabetului zaharat de tip 2 (DM) a fost și rămâne realizarea unei compensări stabile și pe termen lung pentru metabolismul carbohidraților. Nimeni nu se îndoiește că hiperglicemia cronică stă la baza dezvoltării complicațiilor tardive ale diabetului. O dovadă în acest sens sunt studiile clasice ale UKPDS, Kumamoto și multe altele. Aceste lucrări au stat la baza recomandărilor moderne, conform cărora obiectivul terapiei de scădere a zahărului este de a reduce toți parametrii glicemici la un nivel cât mai aproape de normal și sigur pentru fiecare pacient în parte. Siguranța terapiei nu este mai mică decât eficacitatea, determină tactica prescrierii unui anumit medicament. Iar atunci când alegeți o terapie cu hipoglicemie, siguranța este în primul rând înțeleasă ca fiind riscul de hipoglicemie.

Abordarea indicatorilor de compensare optimi este aproape întotdeauna însoțită de o creștere a numărului de afecțiuni hipoglicemice. Cifrele de control glicemice prea strânse pot agrava prognosticul pacienților din anumite grupuri de risc, pot duce la dezastre cardiovasculare și pot crește greutatea corporală. S-a încheiat în 2008-2010 studii clinice majore ACCORD, ADVANCE, VADT au atras atenția specialiștilor asupra necesității realizării sigure a țintelor glicemice stricte și a fezabilității individualizării acestor obiective în funcție de vârsta pacientului, durata diabetului zaharat, speranța de viață, riscurile de hipoglicemie și boli cardiovasculare concomitente. A fost necesară revizuirea algoritmilor de tratament existenți pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2. După toate probabilitățile, ar trebui să alegeți nu numai medicamente extrem de eficiente pentru normalizarea glicemiei, ci și să țină seama de „profilul lor de siguranță”, în special de riscurile de hipoglicemie.

Apariția unui nou grup de comprimate cu medicamente pentru scăderea zahărului - inhibitori ai tipului de dipeptidil peptidaza 4 (IDPP-4) ne-a extins semnificativ capacitățile în tratamentul eficient și sigur al diabetului de tip 2. Medicamentele s-au dovedit atât în \u200b\u200bmonoterapie, cât și în combinație cu alte tablete și insulină.

Inhibitorii DPP-4 sunt destul de cunoscuți de medicii practice și sunt din ce în ce mai folosiți în tratamentul diabetului de tip 2. Deci, reprezentantul IDPP-4 - vildagliptin (Galvus) și vildagliptin + metformin (Galvus Met) au fost utilizate în practica clinică rusă din 2009.

Eficacitatea și siguranța clinică a inhibitorilor DPP-4 au fost dovedite de rezultatele a numeroase studii clinice internaționale multicentrale, la care au participat medici ruși și pacienți ruși. Medicamentele au o bază de dovezi uriașă: datele din numeroase studii au arătat eficiența lor de scădere a zahărului, siguranța ridicată și capacitatea de a regla fiziologic funcția nu numai a celulelor beta, dar și a celulelor alfa. Atunci când se utilizează vildagliptin în combinație cu cele mai frecvent utilizate medicamente hipoglicemice orale (PSSP) (metformină, sulfoniluree și tiazolidinediones), a fost observată o scădere semnificativă, persistentă și prelungită a nivelului de glucoză din sânge, bine tolerată la diferite grupuri de pacienți, inclusiv persoane peste 65 de ani și pacienții cu o compensare slabă a diabetului de tip 2. Deci, într-un studiu, s-a arătat că adăugarea de vildagliptin la terapia cu metformină la pacienții cu un control slab (hemoglobina glicată HbA 1c este mai mare de 7,3%) în comparație cu adăugarea preparatului de glimepirid sulfanilurea (PSM) oferă o îmbunătățire egală a controlului pentru unul și doi ani de terapie (reducere cu 0,5% a HbA 1c). Însă fără o creștere a greutății corporale (diferența intergrupului a fost de -1,8 kg) și fără hipoglicemie în grupul vildagliptin, frecvența tuturor episoadelor de hipoglicemie a scăzut de 10 ori și nu a fost înregistrat un singur episod sever în comparație cu terapia PSM. Astfel, în numeroase studii, eficacitatea și siguranța terapiei cu Galvus au fost dovedite. Pe baza acestui lucru, s-a decis realizarea unui program de observație rusă pentru evaluarea terapiei cu Galvus în diferite regimuri de tratament din regiunile Moscova și Rusia.

În octombrie 2010, în Rusia a fost lansat un program de observație de 2 ani (CLAF 237 ARU01) pentru a evalua eficacitatea și siguranța utilizării Galvus în terapia mono și combinată la pacienții cu diabet de tip 2 și un control glicemic slab în timpul terapiei anterioare (HbA 1c\u003e 7,0%).

La program au participat 34 de centre de cercetare din diferite regiuni ale Rusiei. Inițial, a fost planificat să includă aproximativ 3000 de pacienți în studiu, împărțiți în trei grupe: Galvus în monoterapie (pacienți „naivi” care nu au primit anterior nicio terapie de scădere a zahărului), adăugarea de Galvus la terapia cu metformină și adăugarea de Galvus la terapia cu derivați de sulfonilurea. În timpul procesului de recrutare, numărul pacienților incluși a crescut la 6000 de persoane și s-a format un alt grup - o combinație de trei medicamente (Galvus + metformin + PSM).

Vizitele pacienților la medici au fost în concordanță cu principiile practicii clinice de rutină și au avut loc la fiecare 4-6 luni. În total sunt planificate 5 vizite. În prezent, mai mult de jumătate dintre pacienți au trecut primele, a doua și a treia vizite. Rezultatele obținute sunt prezentate în acest articol.

Analiza intermediară a inclus date de la 3.739 de pacienți (populația A - 37% din bărbați și 63% din femei) care au îndeplinit criterii de incluziune / excludere pentru care au fost obținute estimări ale parametrilor de eficacitate și / sau parametri fiziologici la prima și a doua vizită. Conform datelor acestor pacienți, dinamica indicatorilor de performanță a fost analizată după șase luni de tratament.

În momentul prelucrării datelor, a 3-a vizită a fost efectuată la 2211 pacienți (populația B). Pentru acest grup, o evaluare a dinamicii indicatorilor după un an de tratament, comparativ cu valorile inițiale. Deoarece doar 52% dintre pacienți au fost incluși în analiză la a treia vizită, caracteristicile demografice sunt prezentate atât pentru toți pacienții incluși (populația A), cât și separat pentru populația B.

Vârsta medie a pacienților a fost de 56,6 ± 8,9 ani (mediana de 57 de ani). Marea majoritate a celor examinați au fost supraponderali sau obezi - greutate corporală medie 89 ± 15 kg, indice de masă corporală medie (IMC) - 31,8 ± 4,8 kg / m2.

În funcție de durata diabetului, pacienții au fost împărțiți în trei grupuri. Primul a inclus 544 de persoane (14,5%) cu diabet nou diagnosticat (diagnosticul a fost făcut în 6 luni înainte de includerea în program). Al doilea grup a fost format din 752 de pacienți (20,1%) cu o diabet zaharat de la 6 luni la 1 an. Și aproape 2/3 din cei examinați (2443 persoane sau 65,3%) au avut un istoric medical lung (peste 1 an).

Aproximativ jumătate dintre pacienți (45,1%) la momentul examinării au prezentat unele complicații tardive ale diabetului. Cele mai frecvente au fost neuropatia diabetică (37,5%), retinopatia diabetică (14,0%) și nefropatia diabetică (2,6% dintre cei examinați). Trebuie subliniat faptul că, în stadiul preliminar, gravitatea complicațiilor nu a fost evaluată în conformitate cu clasificarea adoptată în Federația Rusă. Printre bolile cardiovasculare la pacienții examinați, s-au evidențiat hipertensiunea arterială, boala coronariană și boala obliterare a arterelor membrelor inferioare.

La momentul includerii în studiu, nivelurile medii de HbA 1c și glucoză din sânge (GKN) au fost 8,2 ± 1,0% (8,0% mediană) și 8,6 ± 1,7 mmol / l (respectiv 8,2 mmol) / l).

După semnarea consimțământului informat pentru toți pacienții, la terapie s-a adăugat vildagliptin sub formă de un singur medicament Galvus la o doză de 50 mg de 2 ori pe zi sau medicamentul combinat Galvus Met (vildagliptin + metformin) 1 comprimat (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg sau 50). mg / 1000 mg) de 2 ori pe zi. Alegerea medicamentului și a regimului de dozare a fost efectuată de medicul-cercetător în conformitate cu fezabilitatea clinică și prezența contraindicațiilor pentru fiecare pacient în parte. Astfel, s-au format patru grupuri terapeutice: prima - o terapie combinată cu Galvus, a doua - o combinație de Galvus și metformină, a 3-a - o combinație de Galvus și sulfoniluree și a 4-a - o combinație de trei comprimate Galvus + metformin + PSM.

Caracteristicile pacienților incluși în diferite grupuri de tratament sunt prezentate în tabel. 1.

Marea majoritate a pacienților incluși în grupul de monoterapie au avut o durată scurtă a bolii (43,6% - mai puțin de 6 luni și 33,0% de la 6 luni la 1 an), în timp ce persoanele cu o durată mai lungă a bolii au avut, de obicei, o programare. 2 sau 3 medicamente care scad zahărul. Astfel, în grupul „Galvus + Metformin + PSM”, durata diabetului de peste 1 an a fost înregistrată la 92,2% dintre participanți.

Conform protocolului de studiu, eficacitatea și siguranța adăugării Galvus la terapie este evaluată o dată la 6 luni pentru 2 ani de observație. Prezentăm rezultatele preliminare ale evaluării eficacității tratamentului la 2211 pacienți care au luat Galvus în diferite combinații timp de 1 an.

După cum se poate observa din tabel. 2, la pacienții din toate grupele terapeutice a existat o scădere semnificativă statistic a nivelului de HbA 1c și GKN comparativ cu valorile inițiale. În același timp, la 63,2% dintre pacienți, nivelul de HbA 1c a atins mai puțin de 7%, ceea ce poate fi considerat un indicator țintă pentru majoritatea participanților, luând în considerare vârsta pacienților și prezența complicațiilor tardive. În fig. Este prezentată o reprezentare schematică a dinamicii modificărilor nivelului de HbA 1c. 1.

Trebuie menționat că, pe fondul terapiei, a fost observată o scădere semnificativă statistic a IMC mediu la toate grupele de tratament comparativ cu valorile inițiale. Aceste modificări au fost cele mai pronunțate în grupul Galvus + Metformin, ceea ce se explică prin acțiunea sinergică a acestor medicamente.

Dinamica IMC este prezentată în Fig. 2.

O scădere a tensiunii arteriale (BP) a fost, de asemenea, observată la toate grupele de tratament, cu toate acestea, a fost mai pronunțată statistic la grupurile cu terapie combinată (p< 0,5).

În medie, tensiunea arterială sistolică (SBP) a scăzut de la 4 la 8 mm Hg. Art. Și tensiunea arterială diastolică (DBP) - de la 2 la 5 mm Hg. Art. (p< 0,001).

Dinamica modificărilor tensiunii arteriale este prezentată în Fig. 3.

Astfel, o analiză intermediară a programului de observație confirmă faptul că medicamentele din grupul inhibitorilor DPP-4 (și, în special, Galvus) reduc efectiv nivelurile de HbA 1c și GKN atunci când sunt utilizate atât în \u200b\u200bmonoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente care scad zahărul. Cel mai mare efect în ceea ce privește îmbunătățirea controlului glicemic (HbA 1c și GKN), precum și reducerea IMC și a tensiunii arteriale au fost observate cu o combinație de Galvus plus metformină. Datele obținute corespund rezultatelor unor astfel de studii clinice randomizate de bază privind eficacitatea și siguranța medicamentului Galvus, în condițiile în care activitatea prof. Univ. Bosi și colab., Care au arătat o scădere marcată a tensiunii arteriale sistolice (-9,8 mmHg) și diastolice (-4,0 mmHg) la un grup de pacienți care au primit o combinație de vildagliptină și metformină (50 mg De 2 ori pe zi), precum și o scădere marcată a nivelului de hemoglobină glicată (-1,1% comparativ cu placebo) în grupul de pacienți care au asociat o vildagliptină și metformină (50 mg de 2 ori pe zi) timp de 24 de săptămâni. Există, de asemenea, dovezi privind beneficiile clinice ale utilizării combinate a inhibitorilor DPP-4 și metforminei: potențarea și îmbunătățirea efectului hipoglicemic, riscul scăzut de hipoglicemie, lipsa creșterii în greutate a pacientului, conservarea efectelor pleiotropice ale metforminei și presupusa capacitate de a menține și restabili funcția celulelor beta.

Rezultatele studiului la nivelul HbA1c și GKN corespund recomandărilor privind valorile țintă ale glicemiei prezentate în versiunea actualizată a algoritmilor pentru furnizarea de îngrijiri medicale specializate pentru pacienții cu diabet zaharat.

Programul este în curs de desfășurare. Datele privind eficacitatea diferitelor scheme de tratament care utilizează medicamentul Galvus vor fi analizate după 1,5 și 2 ani de tratament, precum și un profil de siguranță, inclusiv riscul de hipoglicemie, evenimente cardiovasculare și deces din orice cauze.

literatură

1. Shestakova M.V., Zilov A.V.  Alegerea terapiei hipoglicemice optime la pacienții cu diabet zaharat în debutul bolii // Consilium medicum. 2010. V. 12. No. 12, p. 5-10.
2. Studiul de prospectare a diabetului în Marea Britanie (UKPDS). Grupa Control intensiv al glicemiei cu sulfoniluree sau insulină în comparație cu tratamentul convențional și riscul de complicații la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. (UKPDS 33) // Lanset. 1998. Vol. 352 (9131), pag. 837-853.
3. Turner R. C. și colab. Grupul de studiu al diabetului prospectiv din Marea Britanie: control glicemic cu dietă, sulfoniluree, metformină sau insulină la pacienții cu diabet zaharat tip 2: cerință progresivă pentru terapii multiple (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005-2012.
4. Stratton I. M., Adler A. L.  și colab. Asocierea glicemiei cu complicații macrovasculare și microvasculare cu diabet zaharat tip 2 (UKPDS 35): studiu de observație prospectivă // IMC. 2000. Vol. 321, pag. 405-412.
5. Grupul de studii Accord: Efectul scăderii intense a glucozei diabetului zaharat de tip 2 // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
6. Abraria C.și colab. Separarea glicemică și controlul factorului de risc în VADT // Diab. Obes. Metab. 2008, 29 iulie.
7. Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S.  Declarație a unei Asociații Americane de Endocrinologi Clinici / Panoul de consens al Colegiului American de Endocrinologie privind diabetul zaharat tip 2: privind algoritmul de control glicemic // Endocr. Pract. 2009. Nr. 6, voi. 15, pag. 540-559.
8. Dedov I.I., Șstakova M.V.  Incretine: un nou punct de reper în tratamentul diabetului de tip 2. M .: Deepak, 2010.91 s.
9. Dedov I.I., Șstakova M.V.  Proiect de consens al consiliului de experți al Asociației Ruse de Endocrinologi (RAE) privind inițierea și intensificarea terapiei de scădere a zahărului pentru diabetul de tip 2 // Diabetul zaharat. 2011, nr. 1, 3-13.
10. Bosi E.  și colab. Efectele vildagliptinei asupra controlului glucozei pe parcursul a 24 de săptămâni la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, controlat în mod inadecvat cu metformin // Diabetes Care. 2007; 30: 890-895.
11. Dedov I.I., Șstakova M.V.Algoritmi pentru îngrijiri medicale specializate pentru pacienții cu diabet. Ediția a cincea. M., 2011, p. 11-12.
12. Drucker D. J.  Biologia incretinelor // Metabila celulară. 2006; 3: 153-165.
13. Matthews D. R.și colab. Aditivul de Vildagliptin la metformin produce o eficacitate similară și un risc hipoglicemic redus în comparație cu glimepirida, fără creștere în greutate: rezultate dintr-un studiu de 2 ani // Diab Obes Metab. 2010; 12: 780-789.
14. Pavlova M.G., Zilov A.V.Cum să evitați pericolul hipoglicemiei - una dintre cele mai importante complicații ale tratamentului diabetului de tip 2? Rolul inhibitorilor DPP-4 // Probleme de endocrinologie. 2011, 3, 56-60.

M. G. Pavlova,
A. V. Zilov, candidat la Științe Medicale, profesor asociat

GBOU VPO În primul rând MGMU. I. M. Sechenov al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale din Rusia,Moscova

Diversi inhibitori DPP-4 diferă în metabolismul lor (saxagliptin și vildagliptin sunt metabolizați în ficat, iar sitagliptin nu este), în conformitate cu metoda de excreție și doză

Primul inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) sitagliptin a fost aprobat în 2006 ca medicament pentru tratamentul diabetului, împreună cu modificările stilului de viață. Produsul combinat sitagliptin și glucofag a fost aprobat de FDA în 2007. Al doilea inhibitor DPP-4, saxagliptin, a fost aprobat în Statele Unite atât ca monoterapie, cât și în asociere cu metformin, sulfonilurea sau tiazolidinioneză. Utilizarea inhibitorului de vildagliptin DPP-4 a fost aprobată în Europa și America Latină, de asemenea, în combinație cu metformină, sulfonilurea sau tiazolidinioneză. Alți doi inhibitori DPP-4 sunt de asemenea disponibili (linagliptin și alogliptin).

În această recenzie, vor fi luate în considerare doar primele trei medicamente (sitagliptin, saxagliptin și vildagliptin). Denumirile comerciale pentru aceste medicamente sunt: \u200b\u200bSitagliptin - Januvia, saxagliptin - Onglisa, vildagliptin - Galvus.

Diversi inhibitori DPP-4 diferă în metabolismul lor (saxagliptin și vildagliptin sunt metabolizați în ficat, iar sitagliptin nu este), în conformitate cu metoda de excreție și doză. Sunt similare, dar eficiența lor în reducerea glucozei (HbA 1c), profilul de siguranță și toleranța pacientului este excelentă.

Cum scad inhibitorii DPP-4 glicemia? Analiza comparativă

Efectul inhibitorilor DPP-4 asupra nivelurilor de HbA 1c din sânge ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente hipoglicemice orale a fost testat în mai multe studii care au durat 12-52 săptămâni. Rezultatele acestor studii importante au fost revizuite de Davidson JA. Avansuri în terapia pentru diabetul zaharat tip 2: agoniști ai receptorilor GLP-1 și inhibitori DPP-4. Cleve Clin J Med 2009; 76 (Supliment 5): S28 - S38pmid: 19952301) și va fi rezumat aici.

Tratamentul cu Sitagliptin a arătat o scădere medie a nivelului de HbA 1c de 0,65% după 12 săptămâni de tratament, 0,84% după 18 săptămâni de tratament, 0,85% după 24 săptămâni de tratament, 1,0% după 30 săptămâni de tratament și 0,67 % după 52 săptămâni de tratament.

Tratamentul cu saxagliptin a arătat o scădere medie a HbA 1c de 0,43-1,17%.

Tratamentul cu vildagliptin a arătat o scădere medie a nivelului de HbA 1c cu 1,4% după 24 de săptămâni ca monoterapie la un subgrup de pacienți fără tratament oral anterior și după o perioadă scurtă de timp de la diagnosticul de diabet zaharat.

1. Într-o meta-analiză care a inclus informații despre tratamentul diabetului de tip 2 cu sitagliptin și vildagliptin timp de mai mult de 12 săptămâni, comparativ cu placebo și alți agenți hipoglicemici orali (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Eficacitatea și siguranța terapiei cu incretină în diabetul de tip 2: revizuire sistematică și metaanaliză. 298 : 194-206 pmid: 17622601) au arătat o reducere de 0,74% a HbA 1c. Acest rezultat al proprietăților de scădere a zahărului inhibitorilor DPP-4 a fost doar puțin mai eficient decât sulfonilurea și la fel de eficient ca metformina și tiazolidinazionele în scăderea nivelului glicemiei.
2. În studiile cu terapie combinată cu inhibitori de DPP-4 și metformină într-un comprimat, rezultatele au fost și mai bune din două motive posibile: în primul rând, metformina are un efect asupra creșterii reglării nivelului de peptidă 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și, prin urmare, medicamentul îmbunătățește efectul de incretină al inhibitorilor DPP-4. Cea de-a doua explicație posibilă pentru rezultatele îmbunătățite atunci când se utilizează medicamentul combinat este îmbunătățirea situației cu pacienții care aderă la regimul de tratament (folosind un medicament oral în loc de doi).
3. Până în prezent, nu există publicații despre terapia complexă pe termen lung cu aceste medicamente și injecții cu insulină.

Inhibitori DPP-4 și greutatea corporală a pacientului

Studiile asupra efectului inhibitorilor DPP-4 asupra greutății corporale a pacientului au arătat rezultate diferite. Se crede că medicamentele din acest grup au un efect neutru asupra greutății corporale. Studiile asupra tratamentului cu sitagliptin au arătat o variabilitate între 1,5 kg de pierdere în greutate în 52 de săptămâni de terapie și 1,8 kg de greutate corporală în timpul celor 24 de săptămâni de terapie. Studiile asupra tratamentului cu vildagliptin au arătat o variabilitate între 1,8 kg de pierdere în greutate și 1,3 kg de creștere în greutate corporală pe parcursul a 24 de săptămâni de terapie. Studii similare pe saxagliptin au arătat variabilitatea între 1,8 kg de pierdere în greutate și 0,7 kg de creștere în greutate corporală peste 24 de săptămâni de terapie. Într-o meta-analiză a 13 studii privind tratamentul cu cei trei inhibitori ai DPP-4, efectul acestui grup de medicamente asupra greutății corporale a fost neutru.

Siguranța utilizării inhibitorilor DPP-4

În studiile clinice controlate de monoterapie și terapie combinată cu sitagliptin, incidența generală a reacțiilor adverse la pacienții care au luat sitagliptin a fost similară cu cea din grupul placebo. Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost, de asemenea, similară cu placebo. Cele mai frecvent raportate reacții adverse, cum ar fi nazofaringita, infecțiile tractului respirator superior și cefalee.

În timpul urmăririi după punerea pe piață, pancreatita acută a fost diagnosticată la 88 de pacienți care au luat sitagliptin sau metformin + sitagliptin în perioada octombrie 2006 - februarie 2009. La 19 persoane din 88 (21%) cazuri de pancreatită au fost observate în termen de 30 de zile de la începutul tratamentului cu sitagliptin sau metformin + sitagliptin. Spitalizarea a fost necesară pentru 58 (66%) pacienți. După întreruperea sitagliptinei, 47 din 88 de cazuri (53%) de pancreatită au fost vindecate. Nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între sitagliptin și pancreatită. Diabetul în sine este un factor de risc pentru pancreatită. Alți factori de risc, cum ar fi hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia și obezitatea au fost prezenți în 51% din cazuri.

În timpul observațiilor de după punere pe piață, au fost raportate reacții alergice grave, incluzând reacții anafilactoide, angioedem și reacții dermatologice (de exemplu, sindromul Stevens-Johnson). Aceste reacții, de regulă, au apărut la 3 luni după începerea tratamentului cu sitagliptin, iar unele au fost observate după prima doză.

Reacții adverse când utilizați sitagliptin

Printre participanții la studiile clinice care au luat zilnic 2,5 sau 5 mg de saxagliptin, un medicament sau în combinație cu metformin, tiazolidinedione sau glibenclamidă, 1,5% au observat: hipersensibilitate, urticarie și edem facial (angioedem), comparativ cu 0 , 4% în grupul placebo. Saxagliptin poate provoca limfenie. Comparativ cu datele persoanelor tratate cu placebo, scăderea medie a numărului absolut de limfocite a fost de 100 de celule / µl în rândul celor care au luat 5 mg de saxagliptin zilnic. Numărul de limfocite ≤750 celule / µl a fost observat la 0,5% dintre pacienții care au primit 2,4 mg de saxagliptin; la 1,5% dintre pacienții care au primit 5 mg saxagliptin și la 0,4% dintre pacienții care au primit placebo.

Efecte secundare atunci când utilizați vildagliptin

Principalele reacții adverse la indivizii care utilizează vildagliptin sunt: \u200b\u200bhipoglicemie, tuse și edem periferic. Într-o analiză generalizată la peste 8000 de pacienți, enzimele hepatice (aspartat aminotransferaza și alanina aminotransferaza) au fost de peste trei ori mai mari decât limita superioară a normalului la pacienții care au primit 100 mg de vildagliptină o dată pe zi (0,86%), comparativ cu pacienții care au luat 50 mg de vildagliptină 1 dată pe zi (0,21%) sau 50 mg vildagliptin de 2 ori pe zi (0,34%). Frecvența placebo în această analiză a fost de 0,4%.

Efectele cardiovasculare includ hipertensiunea arterială (1,1-5,7%) și edemul periferic (3,8-5,9%). De asemenea, au fost raportate cefalee și amețeli (1,9-12,9%). Nasofaringita și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate, similar cu sitagliptin.

Într-o meta-analiză a studiilor clinice privind tratamentul cu sitagliptin și vildagliptin, nu a existat nicio creștere a incidenței hipoglicemiei comparativ cu grupul de control. O incidență crescută de hipoglicemie a fost observată în grupul de tratament cu sulfonilurea. În ceea ce privește apariția altor reacții adverse grave, aceste studii nu au arătat o incidență crescută în grupul de tratament cu inhibitor DPP-4 în comparație cu grupul de control. În grupul de pacienți care au primit analogi GLP 1, a fost observată o frecvență ușor crescută de hipoglicemie comparativ cu lotul martor. Un risc crescut de a dezvolta complicații cardiovasculare nu a fost găsit în niciunul dintre cele trei medicamente ale inhibitorilor DPP-4.

Inhibitori DPP-4 și inimă

În ultimii ani, au fost publicate rezultatele mai multor studii privind efectul protector al incretinelor asupra inimii (în principal analogi GLP-1), precum și asupra efectelor benefice ale inhibitorilor DPP-4. În studiile efectuate pe șoareci care nu au receptori DPP-4 care au luat sitagliptin, cercetătorii au diagnosticat un infarct miocardic acut. La acești șoareci, s-a arătat reglarea genelor cardioprotectoare și a produselor proteice ale acestora. Un alt studiu la șoareci a arătat că tratamentul cu sitagliptin poate reduce zona unui atac de cord; efectul protector al sitagliptinei a fost dependent de proteina kinaza.

La pacienții cu diabet zaharat, care suferă, de asemenea, de boli coronariene, s-a demonstrat că tratamentul cu sitagliptin a îmbunătățit funcția cardiacă și perfuzia arterei coronare. Frederich și colab. Au publicat un studiu retrospectiv asupra efectului tratamentului cu saxagliptin asupra morbidității și mortalității cardiovasculare. Acest studiu nu a arătat un risc crescut de morbiditate și mortalitate cardiovasculară.

În ceea ce privește factorii de risc pentru boli coronariene, inhibitorii DPP-4 pot ajuta la scăderea tensiunii arteriale. Mystry și colab. Au arătat că sitagliptina a produs o scădere mică, dar semnificativă statistic, de 2-3 mmHg. sistolice și 1,6-1,8 mm Hg tensiune arterială diastolică acută (1 zi) și în stare staționară (ziua 5) la pacienții non-diabetici de la hipertensiune arterială ușoară până la moderată.

S-a constatat, de asemenea, că inhibitorii DPP-4 afectează nivelul lipidelor postprandiale. Matikainen și colab. Au arătat că tratamentul cu vildagliptin timp de 4 săptămâni îmbunătățește trigliceridele plasmatice postprandiale și apolipoproteina B-48 conținând trigliceride bogate în metabolismul lipoproteinelor în particule, după ce au consumat pacienți cu diabet de tip 2 bogat în alimente grase.

Boschmann și colab. Au sugerat că inhibarea DPP-4 îmbunătățește mobilizarea și oxidarea postprandială a lipidelor la activarea sistemului simpatic și nu datorită unui efect direct asupra stării metabolice. Alți oameni de știință au evaluat sinteza postprandială a lipidelor și secreția de animale. Au descoperit că inhibarea DPP-4, sau o creștere farmacologică a semnalizării receptorului GLP-1 (GLP-1R), reduce secreția intestinală a trigliceridelor, colesterolului și apolipoproteinei B-48. În plus, semnalizarea endogenă a GLP-1R este esențială pentru controlul biosintezei și secreției de lipoproteine \u200b\u200bintestinale.

Aceste studii și alte studii similare în curs de desfășurare le oferă medicilor speranța că inhibitorii DPP-4, ca grup de medicamente, vor avea un efect benefic nu numai asupra glicemiei, ci și asupra activității inimii și a arterelor coronare.

Comparația analogilor GLP-1 și a inhibitorilor DPP-4

Într-un studiu, tratamentul pe termen scurt de 2 săptămâni cu exenatidă versus sitagliptin a fost mai bun după tratamentul cu exenatidă. Acestea au fost măsurate de mai mulți parametri: o scădere a glucozei postprandiale, o creștere a nivelului de insulină, o scădere a nivelului de glucagon și o scădere a aportului de calorii. Pratley și colab. Au publicat primul studiu prospectiv pe termen lung: compararea tratamentului cu liraglutidă față de sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care au utilizat 1500 mg / zi de metformină, măsurând nivelul HbA nivel 1c (7,5-10%). Rezultatele acestui studiu au arătat o reducere de 1,5% a HbA atunci când pacienții au primit 1,8 mg de liraglutidă zilnic, 1,23% cu tratament zilnic de 1,2 mg liraglutidă, 0,9% cu 100 mg sitagliptin zilnic. S-a observat o reducere în greutate de 3,38 kg la pacienții care au primit 1,8 mg de liraglutidă, s-a observat o reducere de greutate de 2,86 kg la pacienții care au primit 1,2 mg de liraglutidă, o scădere cu 0,96 kg de greutate la pacienții care au primit 100 mg de sitagliptin. În plus, la pacienții care au primit liraglutidă, s-a observat o scădere a circumferinței taliei, dar nu o scădere semnificativă a raportului dintre talie și șolduri. Trei grupe de tratament au arătat o scădere a tensiunii arteriale sistolice și diastolice, dar numai la grupul de tratament cu liraglutidă, s-a observat o creștere a ritmului cardiac. În grupul de tratament cu liraglutidă, a fost observată o creștere a cazurilor de reacții adverse minore, cum ar fi greață și vărsături (21-27%), comparativ cu grupul de tratament cu sitagliptin (5%). Reducerea hipoglicemiei a fost similară (5%) la toate grupele de tratament.

Tratamentul pacienților cu diabet zaharat cu preparate din familia incretinei este unul dintre agenții terapeutici principali și centrali disponibili pentru clinician astăzi. Acest tratament este la fel de eficient ca în cazul altor medicamente antidiabetice orale cunoscute și mai sigur decât sulfonilureele (comparativ cu incidența evenimentelor hipoglicemice). Inhibitorii DPP-4 pot fi folosiți ca monoterapie, precum și terapie combinată cu metformină. Atunci când ia în considerare ce medicament să aleagă între analogii GLP-1 și inhibitorii DPP-4, medicul ar trebui să ia în considerare parametri precum vârsta pacientului, timpul de la diagnosticul inițial al diabetului, greutatea corporală, conformitatea și disponibilitatea fondurilor.

Se recomandă utilizarea inhibitorilor DPP-4 la vârstnici, datorită efectului limitat asupra scăderii nivelului glucozei din sânge și a unui efect neutru asupra aportului de calorii și, prin urmare, a unui efect mai puțin negativ asupra mușchilor și a greutății totale a proteinelor. La pacienții tineri diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, obezitate abdominală și tulburări metabolice, trebuie avut în vedere tratarea GLP-1 cu analogi care au un efect benefic asupra pierderii în greutate și îmbunătățirea profilului metabolic. În plus, inhibitorii DPP-4 (în doze mici) sunt siguri pentru tratamentul pacienților cu insuficiență renală moderată și severă, în timp ce analogii GLP-1 sunt contraindicați la acești pacienți.

caracteristici: O clasă relativ nouă de medicamente antidiabetice. Preparatele acestui grup prelungesc timpul de „viață” în organism de substanțe speciale care stimulează producția de insulină după mâncare. Când o persoană nu mănâncă, aceste fonduri nu funcționează și, prin urmare, riscul unei scăderi accentuate a nivelului glicemiei este semnificativ redus.

Cele mai frecvente reacții adverse: reacții alergice.

Principalele contraindicații: intoleranță individuală, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, sarcină, alăptare, vârstă până la 18 ani.

Informații importante despre pacient:

• De obicei, medicamentele sunt prescrise mult timp, adesea ca parte a unui tratament combinat.
• Spre deosebire de multe alte medicamente pentru tratamentul diabetului, acestea sunt bine tolerate. Incidența evenimentelor adverse în studiile clinice a fost comparabilă cu cea cu placebo.
• Cel mai eficient pentru diabetul zaharat de tip 2 recent diagnosticat și în primii ani ai bolii.
• Se aplică indiferent de aportul alimentar de 1 dată pe zi, cu excepția vildagliptinului (de 1-2 ori pe zi).

Denumirea comercială a medicamentului	Gama de prețuri (Rusia, ruble)	Caracteristicile medicamentului care sunt importante pentru pacient
Substanță activă: sitagliptin
Janow (Merck Sharp    și Domul)	2046-3350	Primul medicament din acest grup a fost bine studiat până în prezent. În combinație cu insulina și derivații sulfonilureei, nu a fost studiat, prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă.
Substanță activă: vildagliptin
Galvus (Novartis)	718,06-900,55	Un medicament ușor eficient, care poate fi combinat cu orice alți agenți antidiabetici, inclusiv ca al treilea agent hipoglicemic, cu eficiență insuficientă a tratamentului cu sulfonilurea și metformină sau insulină și metformină. Contraindicat în caz de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază și alte zaharuri. Nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu funcție hepatică grav afectată.
Substanță activă: saxagliptin
Ongliza (Bristo Myers Squibb, Astra Zeneca)	1460-2365	Droguri puternice. Poate fi utilizat împreună cu majoritatea altor medicamente care scad zahărul, dar cu derivații de sulfonilurea, utilizați cu precauție. Contraindicat în caz de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază și alte zaharuri. Cu prudență este prescris pentru insuficiență renală moderată până la severă, precum și la pacienții vârstnici.
Substanță activă: linagliptin
Trazhenta (Boehringer    Ingelheim)	1350-2310	Un nou medicament extrem de selectiv, care se combină bine cu alte medicamente antidiabetice. Poate fi tratamentul la alegere pentru pacienții cu funcție renală și hepatică afectată.

Nu uitați, auto-medicația este în pericol pentru viață, consultați un medic pentru sfaturi despre utilizarea oricăror medicamente.