Pentru citare: Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Zaikina N.V. FARMACTERAPIA HIPERTENSIUNII. Partea a VI-a. Blocanții receptorilor de angiotensină de tip I ca medicamente antihipertensive // RMJ. 1998. Nr. 24. S. 4
Se are în vedere fiziologia sistemului renină-angiotensină și rolul activității sale crescute în patogenia hipertensiunii arteriale. Sunt prezentate caracteristicile comparative ale blocanților receptorilor de angiotensină de tip I.
Lucrarea are în vedere fiziologia sistemului renină-angiotensină și rolul activității sale crescute în patogenia hipertensiunii esențiale. Caracterizează comparativ antagoniştii receptorilor de angiotensină I antihipertensivi.
B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky,
N.V. Zaikina - Centrul Medical al Administrației Președintelui Federației Ruse, Moscova
V. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky,
N. V. Zaikina - Centrul medical, Administrația Afacerilor Președintelui Federației Ruse, Moscova
Partea a VI-a. Blocanții receptorilor de angiotensină de tip I ca medicamente antihipertensive
Activitatea crescută a sistemului renină-angiotensină (RAS) în fluxul sanguin și țesuturi este cunoscută a fi un factor important în patogenia hipertensiunii arteriale (AH) și a unor forme secundare de hipertensiune arterială. Activitatea ridicată a reninei plasmatice, reflectând hiperactivitatea RAS, este un indicator nefavorabil din punct de vedere prognostic în HD. Astfel, la pacienții cu hipertensiune arterială cu activitate ridicată a reninei plasmatice, riscul de a dezvolta infarct miocardic este de 3,8 ori mai mare decât la pacienții cu activitate scăzută a reninei. Activitatea ridicată a reninei în plasma sanguină este combinată cu o creștere a probabilității de a dezvolta complicații cardiovasculare de 2,4 ori și a mortalității din toate cauzele - de 2,8 ori. Până de curând, agenții simpaticolitici au fost utilizați pentru a suprima activitatea excesivă a RAS la pacienții cu HD agenţi cu acţiune centrală (rezerpină), agonişti ai centralei a 2 -receptori adrenergici (metildopa, clonidina), b-blocante (propranolol, atenolol, metoprolol etc.) și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). În anii 1990 a apărut un nou grup de medicamente antihipertensive extrem de eficiente, a căror acțiune se bazează pe inhibarea activității RAS la nivelul receptorilor de angiotensină de tip I (receptori AT 1) pentru angiotensina II. Aceste medicamente sunt numite blocante AT-1. receptori sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II.
Fiziologia sistemului renină-angiotensină
Pentru o mai bună înțelegere a mecanismelor de acțiune antihipertensivă a blocantelor AT 1 receptorilor, este necesar să ne oprim asupra aspectelor moleculare și funcționale ale RAS.
Principalul peptid efector al RAS este angiotensina II, care se formează din angiotensina I inactivă sub acțiunea ACE și a altor serin proteaze. Acțiunea angiotensinei II la nivel celular este mediată de două tipuri de receptori membranari - AT 1 și AT 2 . Aproape toate efectele fiziologice cunoscute (cardiovasculare și neuroendocrine) ale angiotensinei II sunt mediate de AT. 1 -receptorii. De exemplu, în GB, astfel de anticorpi mediați sunt importanți 1 -efectele receptorilor angiotensinei II, precum vasoconstricția arterială și secreția de aldosteron, precum și stimularea proliferării cardiomiocitelor și celulelor musculare netede ale peretelui vascular. Se crede că toate aceste efecte ale angiotensinei II contribuie la creșterea tensiunii arteriale (TA), la dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi și la îngroșarea pereților arterelor, care este însoțită de o scădere a lumenului acestora, la pacienții cu HD.
Tabelul 1. Efectele fiziologice ale angiotensinei II mediate de receptorii AT1 și AT2 (conform C. Johnston și J. Risvanis)
| receptorii AT 1 | receptorii AT2 |
| Vasoconstricție | Stimularea apoptozei |
| Stimularea sintezei și secreției de aldosteron | Efect antiproliferativ |
| Reabsorbția sodiului în tubii renali | Diferențierea și dezvoltarea țesuturilor embrionare |
| Hipertrofia cardiomiocitelor | Creșterea celulelor endoteliale |
| Proliferarea celulelor musculare netede ale peretelui vascular | Vasodilatația |
| Creșterea activității periferice a norepinefrinei | |
| Activitate crescută a verigii centrale a simpaticului | |
| sistem nervos | |
| Stimularea eliberării vasopresinei | |
| Scăderea fluxului sanguin renal | |
| Inhibarea secretiei de renina |
Efectele angiotensinei II mediate de AT2 receptorii au devenit cunoscuți abia în ultimii ani. În hipertensiune arterială, efectele fiziologice ale angiotensinei II (precum și ale angiotensinei III) mediate de AT sunt cele mai importante. 2 -receptori, și anume vasodilatația și inhibarea proliferării celulare, inclusiv cardiomiocite, fibroblaste și celule musculare netede ale peretelui vascular (Tabelul 1). După cum se poate observa, la stimularea AT 2 receptorul de angiotensină II își atenuează parțial propriile efecte asociate cu stimularea AT 1-receptori.
Schema 1. Căi de formare a două peptide efectoare principale RAS - angiotensina II și angiotensina-(I-7). Angiotensina II este transformată în continuare în angiotensină III și angiotensină IV, care au o anumită activitate biologică, care este mediată, respectiv, de receptorii AT3 și, respectiv, AT4 (neprezentați în diagramă).
LA 1 -receptorii de pe membranele hepatocitelor și ale celulelor aparatului juxtaglomerular (JGA) ale rinichilor mediază mecanisme de feedback negativ în RAS. Prin urmare, în condiții de blocare a AT 1 receptorii, ca urmare a încălcării acestor mecanisme de feedback negativ, crește sinteza angiotensinogenului în ficat și secreția de renină de către celulele JGA ale rinichilor. Cu alte cuvinte, cu blocada AT 1 receptorilor, are loc activarea reactivă a RAS, care se manifestă prin creșterea nivelului de angiotensinogen, renină, precum și de angiotensină I și angiotensină II.
Creșterea formării angiotensinei II în condiții de blocare a AT receptorul 1 duce la faptul că efectele angiotensinei II mediate de AT2 încep să predomine -receptorii. Prin urmare, consecințele blocării AT 1-receptorii sunt dubli. Efectele directe sunt asociate cu slăbirea efectelor farmacologice mediate de AT 1 -receptorii. Efectele indirecte sunt rezultatul stimulării AT 2 receptorul angiotensinei II, care, în condiții de blocare a AT 1 -receptorii se formează în cantitate crescută.
Al treilea mecanism de acțiune antihipertensivă a blocanților AT 1 -receptorii se explica prin formarea crescuta in conditii de blocare a AT 1 -receptorii unei alte peptide efectoare RAS - angiotensina-(I-7), care are proprietati vasodilatatoare. Angiotensina-(I-7) este formată din angiotensină I prin endopeptidază neutră și din angiotensină II prin prolil endopeptidază. În condiţiile blocării AT 1 receptorilor, un nivel crescut de angiotensină I și angiotensină II în sânge predispune la creșterea conversiei lor în angiotensină-(I-7).
Angiotensina-(I-7) are proprietăți vasodilatatoare și natriuretice mediate de prostaglandine I2, kinine și oxid nitric. Aceste efecte ale angiotensinei-(I-7) se datorează acțiunii sale asupra receptorilor AT încă neidentificați - receptorii ATx (Schema 1).
Astfel, mecanismele de acțiune antihipertensivă în blocanții AT 1 Există trei receptori - unul direct și doi indirecti. Mecanismul direct este legat de slăbirea efectelor angiotensinei II, care sunt mediate de AT. 1 -receptorii. Mecanismele indirecte sunt asociate cu activarea reactivă a RAS în condițiile blocării AT 1 receptori, ceea ce duce la creșterea producției atât de angiotensină II cât și de angiotensină-(I-7). Angiotensina II are efect antihipertensiv prin stimularea anticorpilor neblocați. 2 receptori, în timp ce angiotensina-(I-7) are un efect antihipertensiv prin stimularea receptorilor ATX (Schema 2).
Farmacologia clinică a blocantelor AT 1 -receptorii
Există două tipuri principale de receptori AT - AT 1 și AT 2 . În consecință, blocanții selectivi AT se disting 1 - și AT 2 -receptorii. Blocanții AT sunt utilizați în practica clinică 1 receptori care au efect antihipertensiv. Cel puțin opt blocanți AT selectivi non-peptidici sunt în prezent în uz sau în studii clinice. 1 -receptori: valsartan, zolarsartan, irbesartan, candesartan, losartan, tazozartan, telmisartan si eprosartan.
În funcție de structura chimică, blocanții AT nepeptidici 1 receptorii pot fi împărțiți în trei grupe principale:
. derivați bifenilici ai tetrazolului - losartan, irbesartan, candesartan etc.;
. derivați non-bifenilici ai tetrazolului - eprosartan și alții;
. compuși neheterociclici - valsartan și alții.
Unii blocanți AT 1 -receptorii înșiși au activitate farmacologică (valsartan, irbesartan), alții (de exemplu, candesartan cilexetil) devin activi numai după o serie de transformări metabolice în ficat. În fine, pentru astfel de anticorpi activi 1 -blocantele, precum losartanul și tazozartanul, au metaboliți activi care au un efect mai puternic și de durată mai lungă decât medicamentele în sine. Prin urmare, blocanții AT 1 -receptorii pot fi împărțiți în medicamente active și forme promedicamentale de anticorpi 1 - blocante.
Conform mecanismului de legare la AT 1 Receptori AT disponibili 1-blocantele sunt împărțite în antagoniști ai angiotensinei II competitivi și necompetitivi. La competitiv AT 1 -blocantele includ valsartan, irbesartan și losartan, necompetitive - forma activă a candesartan cilexetil (candesartan) și metabolitul activ al losartanului (E-3174).
Durata acțiunii antihipertensive a blocantelor AT 1 -receptorii este definit ca puterea conexiunii lor cu AT 1-receptorii și timpul de înjumătățire al medicamentelor sau formele lor active de dozare și metaboliții activi (Tabelul 2).
Împreună cu blocantele AT 1 receptori, există blocanți selectivi AT 2 receptori - CGP 42112 și PD 123319. Spre deosebire de AT 1 -blocante AT-blocante 2-receptorii nu au efect antihipertensiv și nu sunt încă utilizați în practica clinică.
Losartan- primul blocant non-peptidic al AT 1 -receptori, care a trecut cu succes studiile clinice și este aprobat pentru utilizare în tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace cronice.
După administrarea orală, losartanul este absorbit în tractul gastrointestinal; concentrația medicamentului în plasma sanguină atinge un maxim în 30-60 de minute. În timpul primei treceri prin ficat, losartanul este în mare parte metabolizat, rezultând o biodisponibilitate sistemică de 19-62% (în medie 33%). Timpul de înjumătățire al losartanului în plasma sanguină este de 2,1 ± 0,5 ore, însă efectul antihipertensiv al medicamentului persistă timp de 24 de ore, ceea ce se explică prin prezența metabolitului său activ - E-3174, care blochează AT de 10-40 de ori. mai puternic. 1 receptori decât losartanul. În plus, E-3174 are un timp de înjumătățire mai mare în plasmă - de la 4 la 9 ore. Losartanul și E-3174 sunt excretați din organism atât prin rinichi, cât și prin ficat. Aproximativ 50% din cantitatea totală de E-3174 este excretată prin rinichi.
Doza recomandată de losartan în tratamentul hipertensiunii arteriale este de 50-100 mg/zi într-o singură doză.
Valsartan- blocant AT 1 foarte selectiv -receptorii. Este mai selectiv decât losartanul. În timp ce losartanul are o afinitate pentru AT 1 -receptorii sunt de 10.000 de ori mai mari decât la AT 2 -receptori, în valsartan AT 1 -selectivitatea este de 20.000 - 30.000: 1. Spre deosebire de losartan, valsartanul nu are metaboliți activi. Timpul său de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 5-7 ore și este comparabil cu cel al metabolitului activ al losartanului E-3174. Așa se explică de ce efectul antihipertensiv al valsartanului persistă timp de 24 de ore.Cea principală de eliminare a valsartanului este excreția cu bilă și fecale.
Pacienților cu GB li se prescrie valsartan în doză de 80-160 mg/zi într-o singură doză.
Irbesartan- blocant selectiv AT 1 -receptorii. Ca AT 1 Este mai puțin selectiv decât valsartanul ca blocant. indicele AT 1 -selectivitatea în irbesartan este aceeași ca și în losartan - 10.000: 1. Irbesartanul se leagă de 10 ori mai puternic de AT 1 -receptori decât losartanul și oarecum mai puternici decât metabolitul activ al losartanului E-3174.
Biodisponibilitatea irbesartanului este de 60-80%, ceea ce este semnificativ mai mare decât cea a altor blocanți AT. 1-receptori. 
Schema 2. Consecințele directe și indirecte ale blocării receptorilor AT 1. Scăderea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu blocanți selectivi ai receptorilor AT 1 este o consecință nu numai a unei slăbiri a efectelor angiotensinei II mediate de receptorii AT 1, ci și a creșterii efectelor angiotensinei II mediate de receptorii AT 2 și efectele angiotensinei-(I-7) mediate de receptorii AT x.
Spre deosebire de losartan și valsartan, biodisponibilitatea irbesartanului este independentă de aportul alimentar. Timpul de înjumătățire plasmatică al irbesartanului ajunge la 11-17 ore.Irbesartanul este excretat din organism în principal cu bilă și fecale; aproximativ 20% din doza de medicament este excretată prin urină.
Pentru tratamentul GB, irbesartanul este prescris într-o doză de 75-300 mg / zi într-o singură doză.
Candesartan cilexetil- forma promedicamentală a AT 1 -blocant. După administrarea orală a candesartanului, cilexetilul nu este detectat în sânge, deoarece se transformă rapid și complet în compusul activ, candesartan (CV-11974). Afinitatea candesartanului pentru AT 1 -receptori de peste 10.000 de ori mai mari decât afinitatea pentru anticorpi 2 -receptorii. Candesartanul se leagă de 80 de ori mai puternic de AT 1 -receptori decât losartanul și de 10 ori mai puternic decât metabolitul activ al losartanului E-3174.
Candesartanul se leagă puternic de AT 1-receptori, disocierea acestuia de conexiunea cu AT 1 -receptorii apare lent. Aceste date privind cinetica legării candesartanului de anticorpi Receptorii 1 sugerează că, spre deosebire de losartan, candesartanul acționează ca un antagonist necompetitiv al angiotensinei II.
După administrarea de candesartan cilexetil, concentrația maximă a formei sale active - candesartan - în plasma sanguină este detectată după 3,5 - 6 ore.Timpul de înjumătățire al candesartanului în plasma sanguină variază de la 7,7 la 12,9 ore, cu o medie de 9 ore, excretat prin rinichi. , precum și cu bilă și fecale.
Doza medie de candesartan cilexetil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este de 8-16 mg/zi într-o singură doză.
Eprosartan- blocant selectiv AT 1 -receptorii. Structura sa chimică diferă de alte AT. 1 -blocante prin faptul că este un derivat non-bifenil al tetrazolului. Eprosartanul are o proprietate suplimentară importantă: blochează anticorpii presinaptici 1 receptorii din sistemul nervos simpatic. Datorită acestei proprietăți, eprosartanul (spre deosebire de valsartan, irbesartan și losartan) inhibă eliberarea noradrenalinei de la terminațiile fibrelor nervoase simpatice și, prin urmare, reduce stimularea receptorilor a1-adrenergici din mușchii netezi vasculari. Cu alte cuvinte, eprosartanul are un mecanism suplimentar de acțiune vasodilatatoare. În plus, eprosartan și valsartan, spre deosebire de losartan și irbesartan, nu afectează activitatea enzimelor sistemului citocromului P-450 și nu interacționează cu alte medicamente.
Tabelul 2. Caracteristici comparative ale principalilor blocanți ai receptorilor AT1
| Un drog | Biodisponibilitate, % | Metabolit activ |
Timp de înjumătățire, h |
|
| medicament | metabolit activ | |||
| Valsartan | 10 - 35 | Nu | 5 - 7 | - |
| Irbesartan | 60 - 80 | Nu | 11 - 17 | - |
| Candesartan cilexetil | ? | Candesartan | 3,5 - 4 | 8 - 13 |
| Losartan | 19 - 62 | E-3174 | 1,5 - 2 | 4 - 9 |
| Eprosartan | 13 | Nu | 5 - 9 | - |
Eprosartanul este o formă activă a blocantului receptorilor AT 1. Biodisponibilitatea sa orală este de aproximativ 13%. Concentrația de eprosartan în plasmă atinge un maxim în 1 până la 2 ore după administrarea medicamentului în interior. Timpul de înjumătățire plasmatică al eprosartanului este de 5-9 ore.Eprosartanul este excretat din organism în principal cu bila și fecalele nemodificate; Aproximativ 37% din doza orală a medicamentului este excretată prin urină.
Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, eprosartanul este prescris în doză de 600-800 mg/zi în una sau două prize.
Tabelul 3. Principalele efecte cardiovasculare și neuroendocrine ale blocantelor receptorilor AT1
| . Efecte cardiovasculare (și renale):
Vasodilatația arterială sistemică (scăderea tensiunii arteriale, scăderea rezistenței vasculare periferice totale și postsarcina pe ventriculul stâng); Efecte neuroendocrine: Niveluri crescute ale angiotensinei II, angiotensinei I și activității reninei plasmatice; |
Efectele farmacologice ale blocantelor AT 1
-receptorii
Conform mecanismului de acțiune, blocanții AT 1-receptorii seamănă în multe privințe cu inhibitorii ACE. Blocante AT 1 -receptorii si inhibitorii ECA suprima activitatea excesiva a RAS actionand la diferite niveluri ale acestui sistem. Prin urmare, efectele farmacologice ale AT 1 -blocantele si inhibitorii ECA sunt in general asemanatoare, dar primii, fiind inhibitori mai selectivi ai RAS, sunt mult mai putin predispusi sa dea reactii adverse.
Principalele efecte cardiovasculare și neuroendocrine ale blocantelor AT 1 -receptorii sunt dați în tabel. 3.
Indicații și contraindicații pentru numirea AT 1 -blocantele coincid, de asemenea, în mare măsură cu cele pentru inhibitorii ECA. Blocante AT 1 -receptorii sunt destinati terapiei de lunga durata a hipertensiunii arteriale si insuficientei cardiace cronice. Se crede că utilizarea AT poate fi promițătoare. 1 -blocante in tratamentul nefropatiei diabetice si a altor afectiuni renale, inclusiv hipertensiunea renovasculara.
Contraindicatii la numirea blocanților AT 1 -receptorii sunt considerați: intoleranța individuală la medicament, sarcina, alăptarea. Este necesară o mare atenție atunci când se prescriu blocante AT 1 -receptori în leziuni stenozante ale ambelor artere renale sau artera unui singur rinichi funcţional.
Experiență cu blocanții AT 1 receptori în tratamentul GB
În ultimii ani, blocanții AT 1 Receptorii α sunt din ce în ce mai folosiți ca agenți antihipertensivi. Acest lucru se datorează faptului că AT 1 Beta-blocantele combină o eficacitate antihipertensivă ridicată cu o tolerabilitate excelentă. În plus, blocanții AT 1 -receptorii dau un efect protector semnificativ clinic. Ele sunt capabile să inverseze dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi și să suprime hipertrofia mușchilor netezi ai peretelui vascular, să reducă hipertensiunea intraglomerulară și proteinuria. În inimă și rinichi 1 -blocantele slăbesc dezvoltarea modificărilor fibrotice.
În cele mai multe cazuri, blocanții AT Receptorii 1 au un efect antihipertensiv semnificativ și uniform, care durează până la 24 de ore.De aceea, toate disponibile AT 1 Blocantele sunt recomandate să fie luate o dată pe zi. Dacă efectul antihipertensiv al unui blocant AT 1 -receptorii sunt insuficienti, se adauga un diuretic.
Losartan a fost primul blocant AT 1 receptor, care a fost utilizat pentru a trata GB. Conform literaturii de specialitate, losartanul în doză de 50 - 100 mg / zi reduce tensiunea arterială sistolica cu o medie de 10 - 20%, diastolică - cu 6 - 18%. Eficacitatea antihipertensivă a losartanului este comparabilă cu cea a enalaprilului, atenololului și felodipinei retard și este semnificativ superioară celei a captoprilului.
Experiența unui studiu clinic privind eficacitatea și siguranța losartanului la aproape 3000 de pacienți cu GB indică faptul că reacțiile adverse la utilizarea acestuia apar cu aceeași frecvență ca și la placebo (15,3 și, respectiv, 15,5%).
Spre deosebire de inhibitorii ECA, losartanul și alți antigeni 1 -receptorii nu provoaca tuse uscata dureroasa si angioedem. Prin urmare, AT 1 α-blocantele sunt în general recomandate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții cu contraindicații la inhibitorii ECA.
Losartanul este singurul AT 1 -blocant, despre care se știe că poate crește speranța de viață a pacienților cu insuficiență cardiacă cronică într-o măsură mai mare decât inhibitorul ECA captopril. Având în vedere datele privind eficacitatea preventivă a losartanului în insuficiența cardiacă cronică, toți blocanții AT 1 -receptorii sunt recomandați ca antihipertensive de primă linie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng.
Valsartan este prescris în doză de 80 - 160 mg / zi. La o doză de 160 mg/zi, valsartanul pare a fi mai eficient ca medicament antihipertensiv decât losartanul la o doză de 1 00 mg/zi Ca și alte AT-uri 1 blocante, valsartanul are o tolerabilitate excelentă. Frecvența reacțiilor adverse cu utilizarea sa pe termen lung nu diferă de cea cu placebo (15,7 și, respectiv, 14,5%).
Irbesartan este prescris în doză de 150 - 300 mg / zi. La o doză de 300 mg/zi, medicamentul este mai eficient decât losartanul la o doză de 100 mg/zi. Frecvența reacțiilor adverse în tratamentul cu irbesartan și numirea placebo este aceeași.
Candesartanul cilexetil pare a fi cel mai puternic disponibil momentan blocante AT 1 -receptorii. Se prescrie în doză de 4-16 mg/zi. La o doză de 16 mg/zi, candesartanul scade tensiunea arterială într-o măsură mult mai mare decât losartanul la o doză de 50 mg/zi. Candesartanul pare să aibă un efect antihipertensiv de durată mai lungă decât losartanul. Candesartanul este bine tolerat de catre pacienti. Datorită dezvoltării reacțiilor adverse, administrarea medicamentului a trebuit să fie întreruptă la 1,6 - 2,2% dintre pacienții cu GB față de 2,6% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo.
Eprosartanul este prescris în doze de 600 și 800 mg/zi o singură luare. În hipertensiunea arterială severă, eprosartanul și enalaprilul au redus tensiunea arterială diastolică în aceeași măsură (cu o medie de 20,1 și, respectiv, 16,2 mm Hg), dar eprosartanul a provocat o scădere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice decât enalaprilul (cu o medie de 29,1, respectiv, 29,1 mm Hg). ). și 21,1 mm Hg). Incidența reacțiilor adverse la eprosartan este aceeași ca și la placebo.
Astfel, blocantele AT 1 -receptorii reprezintă o nouă clasă de medicamente antihipertensive. Eficacitatea antihipertensivă a AT 1-blocantele sunt comparabile cu cele ale inhibitorilor ECA cu tolerabilitate mult mai bună.
Literatură:
1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S, et al. Activitatea reninei plasmatice: un factor de risc pentru infecția miocardică la pacienții hipertensivi. amerJ Hypertens 1997;10:1-8.
2. Johnston CI, Risvanis J. Farmacologia preclinica a receptorilor de angiotensină II anta-
gonişti. Amer J Hypertens 997;10:306S-310S.
3. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Sokolova Yu.V., Nosova I.K. Fiziologia și farmacologia sistemului renină-angiotensină. Cardiology 1997;11:91-5.
4. Bauer JH, Reams GP. Antagoniştii receptorilor de tip angiotensină II. Arch Intern Med 1955;155:1361-8.
5. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Sokolova Yu.V. Losartanul este primul reprezentant al unei noi clase de medicamente antihipertensive. Cardiology 1996;1:84-9.
6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan potasiu. O revizuire a farmacologiei sale. Drugs 1996;51:820-45.
7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. Losartan, o angiotensină activă oral (AT1) antagonist al receptorilor: o revizuire a eficacității și siguranței sale în hipertensiunea esențială. Pharmacol Ther 1997;74:181-94.
8. Markham A, Goa KL. Valsartan. O revizuire a farmacologiei și utilizării sale terapeutice în hipertensiunea esențială. Drugs 1997;54:299-311.
9. Brunner HR. Noul antagonist al receptorului angiotensinei II, irbesartan. Considerații farmacocinetice și farmacodinamice. Amer J Hypertens 1997;10:311S-317S.
10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan cilexetil: A review of its preclinical farmacologiei. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):9-17.
11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH, et al. Caracterizarea farmacologică a antagonistului receptorului angiotensinei II non-peptidic, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
12. SidorenkoB.A., Nosova I.K., Preobrazhensky D.V. antagonişti AT 1
-receptori de angiotensină - un nou grup de medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace cronice. Pană. Gazette 1997;4:26-8.
13. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Studiu randomizat de losartan versus captopril la pacienții de peste 65 de ani cu insuficiență hert (Evaluarea Losartanului în studiul Elderly, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.
14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW, et al. Efecte antihipertensive legate de doză ale irbesartanului la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată. Amer J Hypertens 1998;11:462-70.
15. Andersson OK, Neldam S. Efectul antihipertensiv și tolerabilitatea candesartanului cilexetil, un antagonist al angiotensinei II de nouă generație, în cocomparație cu losartanul. Tensiunea arterială 1998;7:53-9.
16. Belcher G, Häbner R, George M, et al. Candesartan cilexetil: siguranță și tolerabilitate la voluntari sănătoși și la pacienții cu hipertensiune arterială. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):85-9.
- Vasoconstricție.
- Stimularea sintezei și secreției de aldosteron.
- reabsorbția tubulară a sodiului.
- Scăderea fluxului sanguin renal.
- Proliferarea celulelor musculare netede.
- Hipertrofia mușchiului inimii.
- Eliberarea crescută de norepinefrină.
- Stimularea eliberării vasopresinei.
- Inhibarea formării reninei.
- Vasodilatația.
- Acțiune natriuretică.
- Eliberarea de NO și prostaciclină.
- acțiune antiproliferativă.
- Stimularea apoptozei.
- Derivați bifenilici ai tetrazolului (losartan, candesartan, irbesartan).
- Derivați non-bifenilici ai tetrazolului (telmisartan).
- Netetrazol non-bifenil (eprosartan).
- Derivați neheterociclici (valsartan).
- Odată cu numirea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II, se observă o eliminare mai pronunțată a efectelor biologice ale angiotensinei II în țesuturi decât cu utilizarea inhibitorilor ECA.
- Efectul stimulator al angiotensinei II asupra receptorilor angiotensinei II sporește efectele vasodilatatoare și antiproliferative ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.
- Din partea antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, există un efect mai ușor asupra hemodinamicii renale decât pe fondul utilizării inhibitorilor ECA.
- Atunci când se prescriu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, nu există efecte nedorite asociate cu activarea sistemului kinină.
În prezent, două tipuri de receptori de angiotensină II, care îndeplinesc funcții diferite, sunt cele mai bine studiate - receptorii de angiotensină-1 și -2.
Receptorii angiotensinei-1 sunt localizați în peretele vascular, glandele suprarenale și ficat.
Efecte mediate de receptorul de angiotensină-1 :Receptorii de angiotensină-2 sunt prezenți în sistemul nervos central, endoteliul vascular, glandele suprarenale, organele de reproducere (ovare, uter). Numărul receptorilor de angiotensină-2 din țesuturi nu este constant: numărul lor crește brusc odată cu deteriorarea țesuturilor și cu activarea proceselor reparatorii.
Efecte mediate de receptorul de angiotensină-2 :Antagoniștii receptorilor angiotensinei II se disting printr-un grad ridicat de selectivitate pentru receptorii angiotensinei-1 (raportul dintre selectivitate față de receptorii angiotensinei-1 și -2 este de 10.000-30.000: 1). Medicamentele din acest grup blochează receptorii angiotensinei-1.
Ca rezultat, pe fondul utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, nivelurile de angiotensină II cresc și se observă stimularea receptorilor de angiotensină-2.
De structura chimica Antagoniştii receptorilor de angiotensină II pot fi împărţiţi în 4 grupe:
Majoritatea medicamentelor din acest grup (de exemplu, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) sunt antagonişti necompetitivi ai receptorilor de angiotensină II. Eprosartanul este singurul antagonist competitiv a cărui acțiune este depășită de un nivel ridicat de angiotensină II în sânge.
Antagoniştii receptorilor de angiotensină II au acțiuni hipotensive, antiproliferative și natriuretice .
Mecanism acțiune hipotensivă antagoniștii receptorilor angiotensinei II este de a elimina vasoconstricția cauzată de angiotensină II, reduce tonusul sistemului simpatico-suprarenal, crește excreția de sodiu. Aproape toate medicamentele din acest grup prezintă un efect hipotensiv atunci când sunt luate 1p/zi și vă permit să controlați tensiunea arterială timp de 24 de ore.
Deci, debutul efectului hipotensiv al valsartanului se observă în decurs de 2 ore, maxim - 4-6 ore după ingestie. După administrarea medicamentului, efectul antihipertensiv persistă mai mult de 24 de ore.Efectul terapeutic maxim se dezvoltă după 2-4 săptămâni. de la începutul tratamentului și persistă cu terapia de lungă durată.
Debutul efectului antihipertensiv al candesartanului se dezvoltă în decurs de 2 ore după prima doză.În timpul tratamentului continuat cu medicamentul în doză fixă, scăderea maximă a tensiunii arteriale se realizează de obicei în 4 săptămâni și se menține în timpul tratamentului.
Pe fondul luării telmisartanului, efectul hipotensiv maxim este de obicei atins la 4-8 săptămâni după începerea tratamentului.
Farmacologic, antagoniştii receptorilor de angiotensină II diferă prin gradul de afinitate pentru receptorii de angiotensină, ceea ce afectează durata acţiunii lor. Deci, pentru losartan, această cifră este de aproximativ 12 ore, pentru valsartan - aproximativ 24 de ore, pentru telmisartan - mai mult de 24 de ore.
Acțiune antiproliferativă antagoniştii receptorilor de angiotensină II provoacă efecte organoprotectoare (cardio- şi renoprotectoare) ale acestor medicamente.
Efectul cardioprotector se realizează prin regresia hipertrofiei miocardice și hiperplaziei mușchilor peretelui vascular, precum și prin îmbunătățirea stării funcționale a endoteliului vascular.
Efectul renoprotector exercitat asupra rinichilor de către acest grup de medicamente este apropiat de cel al inhibitorilor ECA, dar există unele diferențe. Astfel, antagoniştii receptorilor de angiotensină II, spre deosebire de inhibitorii ECA, au un efect mai puţin pronunţat asupra tonusului arteriolelor eferente, măresc fluxul sanguin renal şi nu afectează rata de filtrare glomerulară.
La principal diferențe de farmacodinamică Antagoniștii receptorilor de angiotensină II și inhibitorii ECA includ:
Efectul renoprotector al acestui grup de medicamente se manifestă și prin scăderea microalbuminuriei la pacienții cu hipertensiune arterială și nefropatie diabetică.
Efectele renoprotectoare ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II se observă atunci când aceștia sunt utilizați în doze mai mici decât dozele care dau un efect hipotensiv. Acest lucru poate avea o importanță clinică suplimentară la pacienții cu insuficiență renală cronică severă sau insuficiență cardiacă.
Acțiune natriuretică Antagoniștii receptorilor de angiotensină II sunt asociați cu blocarea receptorilor de angiotensină-1, care reglează reabsorbția sodiului în tubii distali ai rinichilor. Prin urmare, pe fondul utilizării medicamentelor din acest grup, excreția de sodiu în urină crește.
Respectarea unei diete sărace în clorură de sodiu potențează efectele renale și neuroumorale ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II: nivelurile de aldosteron scad mai semnificativ, nivelurile de renina plasmatică cresc, iar natriureza este stimulată pe fondul unei rate de filtrare glomerulară nemodificată. Odată cu un aport crescut de sare în organism, aceste efecte slăbesc.
Parametrii farmacocinetici ai antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sunt mediaţi de lipofilitatea acestor medicamente. Losartanul este cel mai hidrofil și telmisartanul cel mai lipofil dintre medicamentele din acest grup.
În funcție de lipofilitate, volumul de distribuție al antagoniștilor receptorilor de angiotensină II se modifică. În telmisartan, această cifră este cea mai mare.
Antagoniștii receptorilor de angiotensină II diferă prin caracteristicile lor farmacocinetice: biodisponibilitate, timp de înjumătățire, metabolism.
Valsartanul, losartanul, eprosartanul se caracterizează prin biodisponibilitate scăzută și variabilă (10-35%). La antagoniştii receptorilor de angiotensină II de ultimă generaţie (candesartan, telmisartan), biodisponibilitatea (50-80%) este mai mare.
După ingerarea medicamentelor antagoniștilor receptorilor angiotensinei II, concentrațiile maxime ale acestor medicamente în sânge sunt atinse după 2 ore.Cu utilizarea regulată pe termen lung, staționar sau echilibrat, concentrația este stabilită după 5-7 zile.
Antagoniștii receptorilor angiotensinei II se caracterizează printr-un grad ridicat de legare la proteinele plasmatice (mai mult de 90%), în principal albumină, parțial cu α 1 -glicoproteină acidă, γ-globulină și lipoproteine. Cu toate acestea, o asociere puternică cu proteinele nu afectează clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al medicamentelor din acest grup.
Antagoniștii receptorilor de angiotensină II au un timp de înjumătățire lung - de la 9 la 24 de ore.Datorită acestor caracteristici, frecvența de administrare a medicamentelor din acest grup este de 1 r / zi.
Medicamentele din acest grup suferă un metabolism parțial (mai puțin de 20%) în ficat sub acțiunea glucuronil transferazei sau a sistemului microzomal al ficatului, cu participarea citocromului P450. Acesta din urmă este implicat în metabolismul losartanului, irbesartanului și candesartanului.
Calea de eliminare a antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este predominant extrarenală - mai mult de 70% din doză. Mai puțin de 30% din doză este excretată prin rinichi.
Parametrii farmacocinetici ai antagoniştilor receptorilor angiotensinei II| Un drog | Biodisponibilitate (%) | Legarea proteinelor plasmatice (%) | Concentrația maximă (h) | Timp de înjumătățire (h) | Volumul de distribuție (l) | Excreție (%) | |
| hepatic | renal | ||||||
| Valsartan | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 17 | 70 | 30 |
| Irbesartan | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | 53-93 | Peste 75 | 20 |
| Candesartan | 42 | Peste 99 | 4 | 9 | 10 | 68 | 33 |
| Losartan | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 34 (12) | 65 | 35 |
| Telmisartan | 42-58 | Peste 98 | 0,5-1 | 24 | 500 | Peste 98 | Mai puțin de 1 |
| Eprosartan | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 13 | 70 | 30 |
La pacienții cu insuficiență hepatică severă, poate exista o creștere a biodisponibilității, a concentrației maxime și a ariei sub curba concentrație-timp (ASC) a losartanului, valsartanului și telmisartanului.
Descompune o altă proteină din sânge angiotensinogen (ATG) cu formarea proteinelor angiotensină 1 (AT1), format din 10 aminoacizi (decapeptidă).
O altă enzimă din sânge AS(Enzima de conversie a angiotensinei, enzima de conversie a angiotensinei (ACE), factorul de conversie pulmonară E) scindează doi aminoacizi din coadă din AT1 pentru a forma o proteină de 8 aminoacizi (octapeptidă) numită angiotensină 2 (AT2). Capacitatea de a forma angiotensină 2 din AT1 este deținută și de alte enzime - chimaze, catepsină G, tonină și alte serin proteaze, dar într-o măsură mai mică. Epifiza creierului conține o cantitate mare de chimază, care transformă AT1 în AT2. Practic, angiotensina 2 se formează din angiotensina 1 sub influența ACE. Formarea AT2 din AT1 cu ajutorul chimazelor, catepsinei G, toninei și altor serin proteaze se numește o cale alternativă pentru formarea AT2. ACE este prezent în sânge și în toate țesuturile corpului, dar ACE este sintetizat cel mai mult în plămâni. ACE este o kininază, prin urmare descompune kininele, care în organism au un efect vasodilatator.
Angiotensina 2 își exercită acțiunea asupra celulelor corpului prin intermediul proteinelor de pe suprafața celulei numite receptori de angiotensină (receptori AT). Există diferite tipuri de receptori AT: receptori AT1, receptori AT2, receptori AT3, receptori AT4 și alții. AT2 are cea mai mare afinitate pentru receptorii AT1. Prin urmare, AT2 se leagă mai întâi de receptorii AT1. Ca urmare a acestui compus, apar procese care duc la creșterea tensiunii arteriale (TA). Dacă nivelul AT2 este ridicat și nu există receptori AT1 liberi (nu sunt asociați cu AT2), atunci AT2 se leagă de receptorii AT2, pentru care are mai puțină afinitate. Conectarea AT2 cu receptorii AT2 declanșează procese opuse care duc la scăderea tensiunii arteriale.
Angiotensină 2 (AT2) legarea la receptorii AT1:
- Are un efect vasoconstrictiv foarte puternic și prelungit asupra vaselor (până la câteva ore), crescând astfel rezistența vasculară și, prin urmare, tensiunea arterială (TA). Ca urmare a conexiunii AT2 cu receptorii AT1 ai celulelor vaselor de sânge, sunt declanșate procese chimice, în urma cărora celulele musculare netede ale membranei medii se contractă, vasele se strâng (apare vasospasm), diametrul interior al vasului. (lumenul vasului) scade, iar rezistența vasului crește. La o doză de până la 0,001 mg, AT2 poate crește tensiunea arterială cu mai mult de 50 mm Hg.
- inițiază reținerea de sodiu și apă în organism, ceea ce crește volumul sângelui circulant și, prin urmare, tensiunea arterială. Angiotensina 2 acționează asupra celulelor glomerulului suprarenal. Ca urmare a acestei acțiuni, celulele zonei glomerulare a glandelor suprarenale încep să sintetizeze și să secrete hormonul aldosteron (mineralocorticoid) în sânge. AT2 favorizează formarea de aldosteron din corticosteron prin acțiunea sa asupra aldosteron sintetazei. Aldosteronul crește reabsorbția (absorbția) sodiului și, prin urmare, apa din tubii renali în sânge. Aceasta are ca rezultat:
- la retenția de apă în organism și, prin urmare, la o creștere a volumului sângelui circulant și la creșterea rezultată a tensiunii arteriale;
- întârzierea în organism a sodiului duce la faptul că sodiul pătrunde în celulele endoteliale care acoperă vasele de sânge din interior. O creștere a concentrației de sodiu în celulă duce la o creștere a cantității de apă din celulă. Celulele endoteliale cresc în volum (umflare, „umflare”). Acest lucru duce la îngustarea lumenului vasului. Reducerea lumenului vasului crește rezistența acestuia. O creștere a rezistenței vasculare crește forța contracțiilor inimii. În plus, retenția de sodiu crește sensibilitatea receptorilor AT1 la AT2. Aceasta accelerează și îmbunătățește acțiunea vasoconstrictoare a AT2. Toate acestea duc la o creștere a tensiunii arteriale.
- stimulează celulele hipotalamusului să sintetizeze și să elibereze în sânge hormonul antidiuretic vasopresină și celulele adenohipofizei (glanda pituitară anterioară) hormonul adrenocorticotrop (ACTH). Vasopresina asigură:
- acțiune vasoconstrictoare;
- reține apa în organism, crescând reabsorbția (absorbția) apei din tubii renali în sânge ca urmare a extinderii porilor intercelulari. Aceasta duce la o creștere a volumului sângelui circulant;
- intensifică efectul vasoconstrictiv al catecolaminelor (adrenalină, norepinefrină) și angiotensinei II.
ACTH stimulează sinteza glucocorticoizilor de către celulele din zona fasciculului corticalei suprarenale: cortizol, cortizon, corticosteron, 11-deoxicortizol, 11-dehidrocorticosteron. Cortizolul are cel mai mare efect biologic. Cortizolul nu are efect vasoconstrictiv, dar intensifică efectul vasoconstrictiv al hormonilor adrenalină și norepinefrină, sintetizați de celulele zonei fasciculare a cortexului suprarenal.
- este o kininază, prin urmare descompune kininele, care în organism au un efect vasodilatator.
Odată cu creșterea nivelului de angiotensină 2 în sânge, poate apărea o senzație de sete, gură uscată.
Cu o creștere prelungită a sângelui și țesuturilor AT2:
- celulele musculare netede ale vaselor de sânge pentru o lungă perioadă de timp sunt într-o stare de contracție (compresie). Ca urmare, se dezvoltă hipertrofia (îngroșarea) celulelor musculare netede și formarea excesivă a fibrelor de colagen - pereții vaselor se îngroașă, diametrul interior al vaselor scade. Astfel, hipertrofia stratului muscular al vaselor de sânge, care s-a dezvoltat sub influența prelungită a unei cantități în exces de AT2 în sânge asupra vaselor, crește rezistența periferică a vaselor și, prin urmare, tensiunea arterială;
- inima este forțată să se contracte cu o forță mai mare timp îndelungat pentru a pompa un volum mai mare de sânge și a depăși rezistența mai mare a vaselor spasmodice. Acest lucru duce mai întâi la dezvoltarea hipertrofiei mușchiului inimii, la o creștere a dimensiunii acestuia, la o creștere a dimensiunii inimii (mai mare decât ventriculul stâng), apoi are loc o epuizare a celulelor musculare ale inimii (miocardiocite). , distrofia lor (distrofie miocardică), terminând cu moartea și înlocuirea lor cu țesut conjunctiv (cardioscleroză). ), care duce în cele din urmă la insuficiență cardiacă;
- spasmul prelungit al vaselor de sânge în combinație cu hipertrofia stratului muscular al vaselor de sânge duce la o deteriorare a alimentării cu sânge a organelor și țesuturilor. Din cauza aportului insuficient de sânge, rinichii, creierul, vederea și inima suferă în primul rând. Aportul insuficient de sânge a rinichilor pentru o lungă perioadă de timp duce celulele renale la o stare de distrofie (epuizare), moarte și înlocuire cu țesut conjunctiv (nefroscleroză, contracția rinichilor), deteriorarea funcției renale (insuficiență renală). Aportul inadecvat de sânge a creierului duce la o deteriorare a capacităților intelectuale, a memoriei, a abilităților de comunicare, a performanței, tulburări emoționale, tulburări de somn, dureri de cap, amețeli, tinitus, tulburări senzoriale și alte tulburări. Aport insuficient de sânge a inimii - la boala coronariană (angina pectorală, infarct miocardic). Aport insuficient de sânge a retinei ochiului - la o afectare progresivă a acuității vizuale;
- sensibilitatea celulelor corpului la insulină scade (rezistența la insulină a celulelor) - inițierea debutului și progresiei diabetului zaharat de tip 2. Rezistența la insulină duce la o creștere a insulinei în sânge (hiperinsulinemie). Hiperinsulinemia prelungită determină o creștere persistentă a tensiunii arteriale - hipertensiune arterială, deoarece duce la:
- la reținerea de sodiu și apă în organism - o creștere a volumului sângelui circulant, o creștere a rezistenței vasculare, o creștere a puterii contracțiilor inimii - o creștere a tensiunii arteriale;
- la hipertrofia celulelor musculare netede vasculare - - creșterea tensiunii arteriale;
- la un conținut crescut de ioni de calciu în interiorul celulei - - o creștere a tensiunii arteriale;
- la o creștere a tonusului - o creștere a volumului sângelui circulant, o creștere a forței contracțiilor inimii - o creștere a tensiunii arteriale;
Angiotensina 2 suferă o scindare enzimatică suplimentară de către glutamil aminopeptidază pentru a forma angiotensina 3, care constă din 7 aminoacizi. Angiotensina 3 are un efect vasoconstrictiv mai slab decât angiotensina 2, iar capacitatea de a stimula sinteza aldosteronului este mai puternică. Angiotensina 3 este descompusă de enzima arginina aminopeptidază în angiotensină 4, care constă din 6 aminoacizi.
1998 a marcat 100 de ani de la descoperirea reninei de către fiziologul suedez R. Tigerstedt. Aproape 50 de ani mai târziu, în 1934, Goldblatt și colab., folosind un model de hipertensiune arterială dependentă de renină, au dovedit pentru prima dată rolul cheie al acestui hormon în reglarea tensiunii arteriale. Sinteza angiotensinei II de către Brown-Menendez (1939) și Page (1940) a reprezentat un alt pas către evaluarea rolului fiziologic al sistemului renină-angiotensină. Dezvoltarea primilor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină în anii 70 (teprotidă, saralazină și apoi captopril, enalapril etc.) a făcut posibilă pentru prima dată influențarea funcțiilor acestui sistem. Următoarea dezvoltare a fost crearea de compuși care blochează selectiv receptorii angiotensinei II. Blocarea lor selectivă este o abordare fundamental nouă pentru eliminarea efectelor negative ale activării sistemului renină-angiotensină. Crearea acestor medicamente a deschis noi perspective în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienței cardiace și nefropatiei diabetice.
În conformitate cu conceptele clasice, principalul hormon efector al sistemului renină-angiotensină, angiotensina II, se formează în circulația sistemică ca urmare a unei cascade de reacții biochimice. In 1954, L. Skeggs si un grup de specialisti din Cleveland au descoperit ca angiotensina este prezenta in sangele circulant sub doua forme: sub forma unei decapeptide si a unei octapeptide, numite ulterior angiotensina I si angiotensina II.
Angiotensina I se formează ca urmare a scindării sale din angiotensinogenul produs de celulele hepatice. Reacția se realizează sub acțiunea reninei. Ulterior, această decaptidă inactivă este expusă ACE și, în procesul de transformare chimică, este transformată în octapeptida activă angiotensină II, care este un factor vasoconstrictor puternic.
Pe lângă angiotensina II, efectele fiziologice ale sistemului renină-angiotensină sunt realizate de mai multe substanțe biologic active. Cea mai importantă dintre ele este angiotensina (1-7), care se formează în principal din angiotensină I și, de asemenea, (în măsură mai mică) din angiotensina II. Heptapeptida(1-7) are efect vasodilatator și antiproliferativ. Spre deosebire de angiotensina II, nu afectează secreția de aldosteron.
Sub influența proteinazelor din angiotensina II, se formează mai mulți metaboliți activi - angiotensina III sau angiotensina (2-8) și angiotensina IV sau angiotensina (3-8). Angiotensina III este asociată cu procese care cresc tensiunea arterială - stimularea receptorilor de angiotensină și formarea de aldosteron.
Studiile din ultimele două decenii au arătat că angiotensina II se formează nu numai în circulația sistemică, ci și în diferite țesuturi, unde se găsesc toate componentele sistemului renină-angiotensină (angiotensinogen, renină, ACE, receptori de angiotensină), iar expresia genelor reninei și angiotensinei II este, de asemenea, relevată. Semnificația sistemului tisular se datorează rolului său principal în mecanismele patogenetice de formare a bolilor sistemului cardiovascular la nivel de organ.
În conformitate cu conceptul sistemului renină-angiotensină cu două componente, legăturii sistemului i se atribuie rolul principal în efectele sale fiziologice pe termen scurt. Legătura tisulară a sistemului renină-angiotensină oferă un efect pe termen lung asupra funcției și structurii organelor. Vasoconstricția și eliberarea de aldosteron ca răspuns la stimularea angiotensinei sunt răspunsuri imediate care apar în câteva secunde, în conformitate cu rolul lor fiziologic, care este de a susține circulația după pierderea de sânge, deshidratare sau modificări ortostatice. Alte efecte - hipertrofie miocardică, insuficiență cardiacă - se dezvoltă pe o perioadă lungă de timp. Pentru patogeneza bolilor cronice ale sistemului cardiovascular, răspunsurile lente efectuate la nivel de țesut sunt mai importante decât răspunsurile rapide implementate de legătura sistemică a sistemului renină-angiotensină.
Pe lângă conversia dependentă de ACE a angiotensinei I în angiotensină II, au fost stabilite căi alternative pentru formarea acesteia. S-a constatat că acumularea angiotensinei II continuă în ciuda blocării aproape complete a ECA cu inhibitorul său, enalapril. Ulterior, s-a constatat că la nivelul legăturii tisulare a sistemului renină-angiotensină, formarea angiotensinei II are loc fără participarea ACE. Conversia angiotensinei I în angiotensină II se realizează cu participarea altor enzime - tonină, chimaze și catepsină. Aceste proteinaze specifice sunt capabile nu numai să transforme angiotensina I în angiotensină II, ci și să scinda angiotensina II direct din angiotensinogen fără participarea reninei. În organe și țesuturi, locul principal este ocupat de căile independente de ACE pentru formarea angiotensinei II. Deci, în miocardul uman, aproximativ 80% din acesta se formează fără participarea ACE.
Receptorii angiotensinei II
Principalele efecte ale angiotensinei II sunt realizate prin interacțiunea sa cu receptorii celulari specifici. În prezent, au fost identificate mai multe tipuri și subtipuri de receptori de angiotensină: AT1, AT2, AT3 și AT4. Doar receptorii AT1 și AT2 au fost găsiți la om. Primul tip de receptori este împărțit în două subtipuri - AT1A și AT1B. Se credea anterior că subtipurile AT1A și AT2B există doar la animale, dar acum au fost identificate și la oameni. Funcțiile acestor izoforme nu sunt complet clare. Receptorii AT1A predomină în celulele musculare netede vasculare, inimă, plămâni, ovare și hipotalamus. Predominanța receptorilor AT1A în mușchiul neted vascular indică rolul acestora în procesele de vasoconstricție. Datorită faptului că receptorii AT1B predomină în glandele suprarenale, uter, glanda pituitară anterioară, se poate presupune că sunt implicați în procesele de reglare hormonală. Se presupune prezența AT1C, un subtip de receptori la rozătoare, dar localizarea lor exactă nu a fost stabilită.
Se știe că toate efectele cardiovasculare și extracardiace ale angiotensinei II sunt mediate predominant prin receptorii AT1.
Se găsesc în țesuturile inimii, ficatului, creierului, rinichilor, glandelor suprarenale, uterului, celulelor endoteliale și musculare netede, fibroblaste, macrofage, nervii simpatici periferici, în sistemul de conducere al inimii.
Se cunosc mult mai puține despre receptorii AT2 decât despre receptorii AT1. Receptorul AT2 a fost donat pentru prima dată în 1993, iar localizarea lui pe cromozomul X a fost stabilită. În corpul adult, receptorii AT2 sunt prezenți în concentrații mari în medula suprarenală, în uter și ovare, se găsesc și în endoteliul vascular, inimă și diferite zone ale creierului. În țesuturile embrionare, receptorii AT2 sunt mult mai larg reprezentați decât la adulți și sunt predominanți în ei. La scurt timp după naștere, receptorul AT2 este „dezactivat” și activat în anumite condiții patologice, cum ar fi ischemia miocardică, insuficiența cardiacă și afectarea vasculară. Faptul că receptorii AT2 sunt prezenți cel mai mult în țesuturile fetale și concentrația lor scade brusc în primele săptămâni după naștere indică rolul lor în procesele asociate cu creșterea, diferențierea și dezvoltarea celulelor.
Se crede că receptorii AT2 mediază apoptoza - moartea celulară programată, care este o consecință naturală a proceselor de diferențiere și dezvoltare. Din acest motiv, stimularea receptorilor AT2 are un efect antiproliferativ.
Receptorii AT2 sunt considerați un contrabalansat fiziologic față de receptorii AT1. Ei par să controleze creșterea excesivă mediată prin receptorii AT1 sau alți factori de creștere și, de asemenea, contrabalansează efectul vasoconstrictor al stimulării receptorului AT1.
Se crede că principalul mecanism de vasodilatație la stimularea receptorilor AT2 este formarea de oxid nitric (NO) de către endoteliul vascular.
Efectele angiotensinei II
inima
Efectul angiotensinei II asupra inimii se realizează atât direct, cât și indirect - printr-o creștere a activității simpatice și a concentrației de aldosteron în sânge, o creștere a postsarcinii din cauza vasoconstricției. Efectul direct al angiotensinei II asupra inimii este un efect inotrop, precum și o creștere a creșterii cardiomiocitelor și fibroblastelor, care contribuie la hipertrofia miocardică.
Angiotensina II este implicată în progresia insuficienței cardiace, provocând astfel de efecte adverse, cum ar fi creșterea pre- și postsarcina asupra miocardului ca urmare a constricției venoase și îngustarea arteriolelor, urmată de o creștere a întoarcerii venoase a sângelui către inimă și o creșterea rezistenței vasculare sistemice; retenție de lichid dependentă de aldosteron în organism, ceea ce duce la o creștere a volumului sanguin circulant; activarea sistemului simpatico-suprarenal și stimularea proceselor de proliferare și fibroelastoză la nivelul miocardului.
Vasele
Interacționând cu AT, receptorii vasculari, angiotensina II are un efect vasoconstrictor, ducând la creșterea tensiunii arteriale.
Hipertrofia indusă de angiotensină II și hiperplazia celulelor musculare netede, hiperproducția de colagen de către peretele vascular, stimularea sintezei endotelinei și inactivarea relaxării vasculare induse de NO contribuie, de asemenea, la creșterea OPSS.
Efectele vasoconstrictoare ale angiotensinei II în diferite părți ale patului vascular nu sunt aceleași. Cea mai pronunțată vasoconstricție datorită efectului său asupra receptorilor AT se observă în vasele peritoneului, rinichi și piele. Un efect vasoconstrictor mai puțin semnificativ se manifestă în vasele creierului, plămânilor, inimii și mușchilor scheletici.
rinichi
Efectele renale ale angiotensinei II joacă un rol semnificativ în reglarea nivelului tensiunii arteriale. Activarea receptorilor AT1 la nivelul rinichilor contribuie la reținerea de sodiu și, în consecință, de lichid în organism. Acest proces se realizează printr-o creștere a sintezei de aldosteron și acțiunea directă a angiotensinei II asupra secțiunii proximale a tubului descendent al nefronului.
Vasele renale, în special arteriolele eferente, sunt extrem de sensibile la angiotensina II. Prin cresterea rezistentei vaselor renale aferente, angiotensina II determina scaderea fluxului plasmatic renal si scaderea ratei de filtrare glomerulara, iar o ingustare a arteriolelor eferente contribuie la cresterea presiunii glomerulare si la aparitia proteinuriei.
Formarea locală a angiotensinei II are o influență decisivă asupra reglarii funcției renale. Acționează direct asupra tubilor renali pentru a crește reabsorbția Na+, promovează contracția celulelor mezangiale, ceea ce reduce suprafața glomerulară totală.
Sistem nervos
Efectele cauzate de influența angiotensinei II asupra sistemului nervos central se manifestă prin reacții centrale și periferice. Efectul angiotensinei asupra structurilor centrale determină creșterea tensiunii arteriale, stimulează eliberarea vasopresinei și a hormonului adrenocorticotrop. Activarea receptorilor de angiotensină în părțile periferice ale sistemului nervos duce la creșterea neurotransmisiei simpatice și la inhibarea recaptării norepinefrinei în terminațiile nervoase.
Alte efecte vitale ale angiotensinei II sunt stimularea sintezei și eliberării de aldosteron în zona glomerulară a glandelor suprarenale, participarea la procesele de inflamație, aterogeneză și regenerare. Toate aceste reacții joacă un rol important în patogeneza bolilor sistemului cardiovascular.
Medicamente care blochează receptorii angiotensinei II
Încercările de a realiza blocarea sistemului renină-angiotensină la nivelul receptorilor s-au făcut de mult timp. În 1972, a fost sintetizată saralazina, antagonistul peptidei angiotensinei II, dar nu a găsit aplicație terapeutică din cauza timpului de înjumătățire scurt, a activității agoniste parțiale și a necesității administrării intravenoase. Baza creării primului blocant non-peptidic al receptorilor de angiotensină a fost cercetarea oamenilor de știință japonezi, care în 1982 au obținut date despre capacitatea derivaților de imidazol de a bloca receptorii AT1. În 1988, un grup de cercetători condus de R. Timmermans a sintetizat losartanul antagonist non-peptidic al angiotensinei II, care a devenit prototipul unui nou grup de agenți antihipertensivi. Folosit în clinică din 1994.
Ulterior, au fost sintetizați o serie de blocanți ai receptorilor AT1, dar doar câteva medicamente și-au găsit utilizare clinică în prezent. Ele diferă prin biodisponibilitate, rata de absorbție, distribuția tisulară, rata de eliminare, prezența sau absența metaboliților activi.
Principalele efecte ale blocantelor receptorilor AT1
Efectele antagoniştilor angiotensinei II se datorează capacităţii lor de a se lega de receptorii specifici ai acestora din urmă. Cu specificitate ridicată și împiedicând acțiunea angiotensinei II la nivel tisular, aceste medicamente asigură o blocare mai completă a sistemului renină-angiotensină în comparație cu inhibitorii ECA. Avantajul blocanților receptorilor AT1 față de inhibitorii ACE este, de asemenea, absența unei creșteri a nivelului de kinine în timpul utilizării lor. Acest lucru evită astfel de efecte secundare nedorite datorate acumulării de bradikinină, cum ar fi tusea și angioedemul.
Blocarea receptorilor AT1 de către antagoniştii angiotensinei II duce la suprimarea principalelor sale efecte fiziologice:
- vasoconstrictie
- sinteza aldosteronului
- eliberarea de catecolamine din glandele suprarenale și membranele presinaptice
- eliberarea de vasopresină
- încetinind procesul de hipertrofie și proliferare în peretele vascular și miocard
Efecte hemodinamice
Principalul efect hemodinamic al blocanților receptorilor AT1 este vasodilatația și, în consecință, scăderea tensiunii arteriale.
Eficacitatea antihipertensivă a medicamentelor depinde de activitatea inițială a sistemului renină-angiotensină: la pacienții cu activitate ridicată a reninei, acestea acționează mai puternic.
Mecanismele prin care antagoniştii angiotensinei II reduc rezistenţa vasculară sunt următoarele:
- suprimarea vasoconstricției și hipertrofiei peretelui vascular cauzate de angiotensina II
- scăderea reabsorbției Na+ datorită acțiunii directe a angiotensinei II asupra tubilor renali și prin scăderea eliberării de aldosteron
- eliminarea stimulării simpatice datorate angiotensinei II
- reglarea reflexelor baroreceptoare prin inhibarea structurilor sistemului renină-angiotensină din țesutul cerebral
- o creștere a conținutului de angiotensină care stimulează sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare
- scăderea eliberării vasopresinei
- efect modulator asupra endoteliului vascular
- creșterea formării de oxid nitric de către endoteliu datorită activării receptorilor AT2 și a receptorilor bradikinină printr-un nivel crescut de angiotensină II circulantă
Toți blocanții receptorilor AT1 au un efect antihipertensiv de lungă durată care durează 24 de ore.Se manifestă după 2-4 săptămâni de terapie și atinge maxim până în a 6-8-a săptămână de tratament. Majoritatea medicamentelor au o scădere a tensiunii arteriale dependentă de doză. Ele nu perturbă ritmul zilnic normal al acestuia. Observațiile clinice disponibile indică faptul că, odată cu administrarea pe termen lung a blocanților receptorilor de angiotensină (timp de 2 ani sau mai mult), rezistența la acțiunea acestora nu se dezvoltă. Anularea tratamentului nu duce la o creștere „rebound” a tensiunii arteriale. Blocanții receptorilor AT1 nu reduc tensiunea arterială dacă aceasta este în limite normale.
În comparație cu medicamentele antihipertensive din alte clase, sa observat că blocanții receptorilor AT1, având un efect antihipertensiv similar, provoacă mai puține efecte secundare și sunt mai bine tolerați de către pacienți.
Acțiune asupra miocardului
O scădere a nivelului tensiunii arteriale cu utilizarea blocanților receptorilor AT1 nu este însoțită de o creștere a ritmului cardiac. Acest lucru se poate datora atât scăderii activității simpatice periferice, cât și efectului central al medicamentelor din cauza inhibării activității legăturii tisulare a sistemului renină-angiotensină la nivelul structurilor creierului.
De o importanță deosebită este blocarea activității acestui sistem direct în miocard și peretele vascular, ceea ce contribuie la regresia hipertrofiei miocardice și a peretelui vascular. Blocanții receptorilor AT1 nu numai că inhibă factorii de creștere, a căror acțiune este mediată prin activarea receptorilor AT1, dar acționează și asupra receptorilor AT2. Suprimarea receptorilor AT1 contribuie la stimularea crescută a receptorilor AT2 datorită creșterii conținutului de angiotensină II în plasma sanguină. Stimularea receptorilor AT2 încetinește creșterea și hiperplazia mușchilor netezi vasculari și a celulelor endoteliale și, de asemenea, inhibă sinteza colagenului de către fibroblasti.
Efectul blocanților receptorilor AT1 asupra proceselor de hipertrofie și remodelare miocardică este de importanță terapeutică în tratamentul cardiomiopatiei ischemice și hipertensive, precum și al cardiosclerozei la pacienții cu boală coronariană. Studiile experimentale au arătat că medicamentele din această clasă cresc rezerva coronariană. Acest lucru se datorează faptului că fluctuațiile fluxului sanguin coronarian depind de tonusul vaselor coronariene, presiunea de perfuzie diastolică, presiunea finală diastolică în factorii VS modulați de antagoniștii angiotensinei II. Blocanții receptorilor AT1 neutralizează, de asemenea, participarea angiotensinei II la procesele de aterogeneză, reducând leziunile aterosclerotice ale vaselor cardiace.
Acțiune asupra rinichilor
Rinichii sunt un organ țintă în hipertensiune arterială, a cărui funcție este afectată semnificativ de blocanții receptorilor AT1. Blocarea receptorilor AT1 din rinichi contribuie la scăderea tonusului arteriolelor eferente și la creșterea fluxului plasmatic renal. În acest caz, rata de filtrare glomerulară nu se modifică sau crește.
Blocanții receptorilor AT1, care contribuie la dilatarea arteriolelor renale eferente și la scăderea presiunii intraglomerulare, precum și la suprimarea efectelor renale ale angiotensinei II (creșterea reabsorbției de sodiu, disfuncția celulelor mezangiale, activarea sclerozei glomerulare), împiedică progresia insuficiență renală. Prin reducerea selectivă a tonusului arteriolelor eferente și, în consecință, reducerea presiunii intraglomerulare, medicamentele reduc proteinuria la pacienții cu nefropatie hipertensivă și diabetică.
Cu toate acestea, trebuie amintit că la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale, blocanții receptorilor AT1 pot determina creșterea nivelului creatininei plasmatice și insuficiență renală acută.
Blocarea receptorilor AT are un efect natriuretic moderat prin suprimarea directă a reabsorbției de sodiu în tubul proximal, precum și datorită inhibării sintezei și eliberării de aldosteron. Scăderea reabsorbției de sodiu indusă de aldosteron în tubul distal contribuie la un anumit efect diuretic.
Losartanul, singurul blocant al receptorilor AT1, are un efect uricozuric dependent de doză. Acest efect nu depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină și de utilizarea sării de masă. Mecanismul său nu este încă complet clar.
Sistem nervos
Blocanții receptorilor AT încetinesc neurotransmisia prin inhibarea activității simpatice periferice prin blocarea receptorilor adrenergici presinaptici. Odată cu administrarea experimentală intracerebrală a medicamentelor, răspunsurile simpatice centrale sunt suprimate la nivelul nucleilor paraventriculari. Ca urmare a actiunii asupra sistemului nervos central scade eliberarea vasopresinei, scade senzatia de sete.
Indicații pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 și efecte secundare
În prezent, singura indicație pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 este hipertensiunea arterială. Fezabilitatea utilizării lor la pacienții cu HVS, insuficiență cardiacă cronică, nefropatie diabetică este clarificată în cursul studiilor clinice.
O caracteristică distinctivă a noii clase de medicamente antihipertensive este tolerabilitatea bună, comparabilă cu placebo. Efectele secundare cu utilizarea lor sunt observate mult mai rar decât atunci când sunt utilizate. Spre deosebire de acesta din urmă, utilizarea antagoniștilor angiotensinei II nu este însoțită de acumularea de bradikinină și apariția tusei rezultate. Angioedemul este, de asemenea, mult mai puțin frecvent.
La fel ca inhibitorii ECA, aceste medicamente pot provoca o scădere destul de rapidă a tensiunii arteriale în formele de hipertensiune dependente de renină. La pacienții cu îngustarea bilaterală a arterelor renale ale rinichilor, este posibilă deteriorarea funcției renale. La pacienții cu insuficiență renală cronică, există riscul de a dezvolta hiperkaliemie din cauza inhibării eliberării de aldosteron în timpul tratamentului.
Utilizarea blocanților receptorilor AT1 în timpul sarcinii este contraindicată din cauza posibilității de apariție a tulburărilor de dezvoltare a fătului și a decesului.
În ciuda efectelor nedorite de mai sus, blocanții receptorilor AT1 sunt cel mai bine tolerat grup de medicamente antihipertensive cu cea mai mică incidență a reacțiilor adverse.
Antagoniştii receptorilor AT1 sunt bine combinaţi cu aproape toate grupurile de medicamente antihipertensive. Combinația lor cu este deosebit de eficientă.
Losartan
Este primul blocant non-peptidic al receptorilor AT1, care a devenit prototipul acestei clase de medicamente antihipertensive. Este un derivat al benzimidazolului, nu are activitate agonistă pentru receptorii AT1, care blochează de 30.000 de ori mai activ decât receptorii AT2. Timpul de înjumătățire al losartanului este scurt - 1,5-2,5 ore În timpul primei treceri prin ficat, losartanul este metabolizat pentru a forma metabolitul activ EPX3174, care este de 15-30 de ori mai activ decât losartanul și are un timp de înjumătățire mai lung - de la 6 la 9 ore.efectele biologice ale losartanului se datorează acestui metabolit. Ca și losartanul, se caracterizează prin selectivitate ridicată pentru receptorii AT1 și absența activității agoniste.
Biodisponibilitatea orală a losartanului este de numai 33%. Excreția sa se realizează cu bilă (65%) și urină (35%). Funcția renală afectată afectează ușor farmacocinetica medicamentului, în timp ce în cazul disfuncției hepatice, clearance-ul ambilor agenți activi scade, iar concentrația lor în sânge crește.
Unii autori consideră că creșterea dozei de medicament la mai mult de 50 mg pe zi nu oferă un efect antihipertensiv suplimentar, în timp ce alții au observat o scădere mai semnificativă a tensiunii arteriale atunci când doza este crescută la 100 mg / zi. O creștere suplimentară a dozei nu crește eficacitatea medicamentului.
Mari speranțe au fost asociate cu utilizarea losartanului la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Baza au fost datele studiului ELITE (1997), în care terapia cu losartan (50 mg/zi) timp de 48 de săptămâni a contribuit la o reducere cu 46% a riscului de deces la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică comparativ cu captopril, administrat 50 mg. de 3 ori pe zi. Deoarece acest studiu a fost realizat pe o cohortă relativ mică (722) de pacienți, a fost întreprins un studiu mai amplu ELITE II (1992), care a inclus 3152 de pacienți. Scopul a fost de a studia efectul losartanului asupra prognosticului pacienților cu insuficiență cardiacă cronică. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu nu au confirmat prognosticul optimist - mortalitatea pacienților tratați cu captopril și losartan a fost aproape aceeași.
Irbesartan
Irbesartanul este un blocant foarte specific al receptorilor AT1. Conform structurii sale chimice, aparține derivaților de imidazol. Are o afinitate mare pentru receptorii AT1, fiind de 10 ori mai selectiv decât losartanul.
Comparând efectul antihipertensiv al irbesartanului în doză de 150-300 mg/zi și al losartanului în doză de 50-100 mg/zi, sa observat că la 24 de ore de la administrare, irbesartanul a redus DBP mai semnificativ decât losartanul. După 4 săptămâni de terapie, creșteți doza pentru a atinge nivelul țintă de DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.
Numeroase studii au stabilit că blocarea activității sistemului renină-angiotensină are un efect protector asupra rinichilor la pacienții cu hipertensiune arterială, nefropatie diabetică și proteinurie. Acest efect se bazează pe efectul inactivator al medicamentelor asupra efectelor intrarenale și sistemice ale angiotensinei II. Împreună cu scăderea sistemică a tensiunii arteriale, care în sine are un efect protector, neutralizarea efectelor angiotensinei II la nivel de organ ajută la reducerea rezistenței arteriolelor eferente. Aceasta duce la o scădere a presiunii intraglomerulare cu o scădere ulterioară a proteinuriei. Se poate aștepta ca efectul renoprotector al blocanților receptorilor AT1 să fie mai semnificativ decât efectul inhibitorilor ECA. Blocanții receptorilor AT1 acționează selectiv la nivelul receptorului AT1, blochează mai complet sistemul renină-angiotensină din țesutul renal, deoarece previn efectele angiotensinei II de orice origine.
Mai multe studii au investigat efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip II cu proteinurie. Medicamentul a redus proteinuria și a încetinit procesele de glomeruloscleroză.
În prezent, sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a studia efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertensiune arterială. Unul dintre ele, IDNT, examinează eficacitatea comparativă a irbesartanului și amlodipinei la pacienții hipertensivi cu nefropatie diabetică.
Telmisartan
Telmisartanul are un efect inhibitor asupra receptorilor AT1, de 6 ori mai mare decât cel al losartanului. Este un medicament lipofil, datorită căruia pătrunde bine în țesuturi.
Comparația eficacității antihipertensive a telmisartanului cu alte medicamente moderne arată că nu este inferior niciunuia dintre ele.
Efectul telmisartanului este dependent de doză. Creșterea dozei zilnice de la 20 mg la 80 mg este însoțită de o creștere de două ori a efectului asupra SBP, precum și de o scădere mai semnificativă a DBP. Creșterea dozei cu mai mult de 80 mg pe zi nu dă o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.
Valsartan
O scădere persistentă a TAS și PAD apare după 2-4 săptămâni de aport regulat, precum și a altor blocanți ai receptorilor AT1. Întărirea efectului se observă după 8 săptămâni. Monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale indică faptul că valsartanul nu perturbă ritmul circadian normal, iar indicele T/R este, conform diverselor surse, de 60-68%. Eficiența nu depinde de sex, vârstă și rasă. Valsartanul nu este inferior ca eficacitate antihipertensivă față de amlodipină, hidroclorotiazidă și lisinopril, depășindu-le ca tolerabilitate.
În studiul VALUE, care a început în 1999 și include 14.400 de pacienți cu hipertensiune arterială din 31 de țări, o evaluare comparativă a eficacității efectului valsartanului și amlodipinei asupra punctelor finale va determina dacă aceștia, ca și medicamentele relativ noi, au un avantaj de risc. dezvoltarea complicațiilor la pacienții cu hipertensiune arterială comparativ cu diureticele și.
Academia Medicală de Stat din Smolensk
Departamentul de Farmacologie Clinică
FARMACOLOGIA CLINICĂ A INHIBITORILOR ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI
În patogenia hipertensiunii arteriale și a insuficienței cardiace, un rol important revine activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), care declanșează și ulterior menține un cerc vicios în aceste condiții.
Funcționarea RAAS
Rolul principal al RAAS în procesul de evoluție este de a menține funcția circulației sanguine în condiții de pierdere acută de sânge și deficit de sodiu, adică atunci când patul vascular este subumplut.
Dacă există o pierdere de sodiu și apă (diuretice, pierderi de sânge) sau o scădere a aportului de sânge la rinichi, începe o producție crescută de renină la nivelul rinichilor. Renina promovează conversia angiotensinogenului, care se formează în ficat, în angiotensină I fiziologic inactivă. Angiotensina, sub influența unei enzime de conversie a angiotensinei (ACE), este transformată într-un compus activ, angiotensina II.
Pe lângă faptul că circulă în sânge, componentele RAAS se găsesc în rinichi, plămâni, inimă, mușchi netezi vasculari, creier, ficat și alte organe. Aceste sisteme sunt capabile să sintetizeze angiotensina II în țesuturi chiar și fără aport de renină din exterior. RAS tisular reprezintă un factor important în reglarea alimentării cu sânge și a funcției organelor în care sunt localizate.
Rolul biologic al angiotensinei II
Angiotensina II are un spectru larg de activitate biologică:
1. Stimulează receptorii specifici de angiotensină din vasele de sânge, care are efect vasoconstrictor puternic direct la arteriole crescând astfel rezistența periferică totală vasele și tensiunea arterială: tonusul venelor crește într-o măsură mai mică.
2. Este un factor de creștere fiziologic. Crește proliferarea celulară prin creșterea dimensiunii și numărului celulelor. Ca rezultat al acestui lucru, Cu o parte îngroșarea stratului muscular neted al vaselor de sânge iar o scădere a lumenului lor, pe de altă parte, se dezvoltă hipertrofia miocardică a ventriculului stâng.
3. Stimulează producția hormonul mineralocorticoid în cortexul suprarenal aldosteronului. Aldosteronul crește reabsorbția sodiului în tubulii rinichilor, rezultând o creștere a presiunii osmotice a plasmei sanguine. Aceasta, la rândul său, duce la o creștere a producției de hormon antidiuretic (ADH, vasopresină) și a retenției de apă în organism. Ca urmare, volumul de sânge circulant (VCC) și sarcina asupra miocardului cresc, precum și umflarea peretelui vascular, ceea ce îl face mai sensibil la influențele vasoconstrictoare.
4. Crește activitatea sistemului simpatoadrenal: stimulează producția de norepinefrină în medula suprarenală, ceea ce în sine duce la creșterea vasospasmului și stimularea creșterii celulelor musculare și, de asemenea, îmbunătățește acțiunea acesteia la nivelul neuronilor postganglionari și crește fluxul de impulsuri adrenergice din centrii specifici ai creierului. responsabil de menținerea tensiunii arteriale.
