Boli endoteliale. Markeri de disfuncție endotelială. Metode farmacologice de corectare a disfuncției endoteliale la pacienții cu CCI

08.03.2020

Curge nasul

... „sănătatea unei persoane este determinată de sănătatea vaselor sale de sânge”.

Endoteliul este un strat cu un singur strat de celule specializate de origine mezenchimală, căptușind sângele, vasele limfatice și cavitățile inimii.

Celulele endoteliale care căptușesc vasele de sânge au o abilitate uimitoare modificați dimensiunea și locația acestuia în conformitate cu cerințele locale. Aproape toate țesuturile necesită alimentare cu sânge, care, la rândul său, depinde de celulele endoteliale. Aceste celule creează un sistem flexibil de susținere a vieții cu ramuri în toate zonele corpului. Dacă nu ar fi această capacitate a celulelor endoteliale de a extinde și repara rețeaua de vase de sânge, creșterea țesuturilor și procesele de vindecare nu ar fi posibile.

Celulele endoteliale căptușesc întregul sistem vascular - de la inimă până la cele mai mici capilare - și controlează transferul de substanțe din țesut în sânge și invers. Mai mult, studiul embrionilor a arătat că arterele și venele în sine se dezvoltă din simple vase mici construite exclusiv din celule endoteliale și membrana bazală: țesutul conjunctiv și mușchiul neted acolo unde este necesar, se adaugă ulterior sub acțiunea semnalelor de la celulele endoteliale.

În forma familiară conștiinței umane endoteliul este un organ care cântărește 1,5-1,8 kg (comparabil cu greutatea, de exemplu, a ficatului) sau un monostrat continuu de celule endoteliale de 7 km lungime, sau care ocupă zona unui teren de fotbal sau a șase terenuri de tenis. Fără aceste analogii spațiale, ar fi greu de imaginat că o membrană semi-permeabilă subțire care separă fluxul sanguin de structurile profunde ale vasului produce continuu o cantitate imensă din cele mai importante substanțe biologic active, fiind astfel un organ paracrin uriaș distribuit pe tot cuprinsul întregul teritoriu al corpului uman.

Histologie ... Endoteliul amintește morfologic de un epiteliu scuamos cu un singur strat și, în stare calmă, apare ca un strat format din celule individuale. În ceea ce privește forma lor, celulele endoteliale arată ca niște plăci foarte subțiri de formă neregulată și lungimi diferite. Alături de celulele alungite, în formă de fus, pot fi văzute adesea celule cu capete rotunjite. În partea centrală a celulei endoteliale, există un nucleu de formă ovală. Majoritatea celulelor au de obicei un singur nucleu. În plus, există celule care nu au nucleu. Se descompune în protoplasmă în același mod ca și în eritrocite. Aceste celule non-nucleare sunt, fără îndoială, celule pe moarte care și-au încheiat ciclul de viață. Toate incluziunile tipice (aparatul Golgi, condriosomi, granule mici lipoide, uneori granule pigmentare etc.) pot fi observate în protoplasma celulelor endoteliale. În momentul contracției, în protoplasma celulelor apar foarte des cele mai subțiri fibrile care se formează în stratul exoplasmatic și seamănă foarte mult cu miofibrilele celulelor musculare netede. Conexiunea celulelor endoteliale între ele și formarea unui strat de către acestea au servit drept bază pentru compararea endoteliului vascular cu epiteliul real, care, totuși, este incorect. Aranjamentul epitelioid al celulelor endoteliale se păstrează numai în condiții normale; cu diverși stimuli, celulele își schimbă brusc caracterul și capătă aspectul unor celule aproape complet imposibil de distins de fibroblaste. În starea lor epitelioidă, corpurile celulelor endoteliale sunt conectate sincițial prin intermediul unor procese scurte care sunt adesea vizibile în partea bazală a celulelor. Pe suprafața liberă, au probabil un strat subțire de exoplasmă care formează plăci tegumentare. Multe studii presupun că între celulele endoteliului este secretat un ciment special, care lipește celulele împreună. În ultimii ani s-au obținut date interesante care ne permit să presupunem că de proprietățile acestei substanțe depinde permeabilitatea ușoară a peretelui endotelial al vaselor mici. Astfel de indicații sunt foarte valoroase, dar au nevoie de confirmare suplimentară. Studiind soarta și transformarea endoteliului excitat, se poate ajunge la concluzia că în diferite vase, celulele endoteliale se află în diferite stadii de diferențiere. Astfel, endoteliul capilarelor sinusale ale organelor hematopoietice este direct conectat cu țesutul reticular din jur și, prin capacitatea sa de a se transforma în continuare, nu diferă semnificativ de celulele acestuia din urmă, cu alte cuvinte, endoteliul descris este puțin diferențiat. și are unele potențe. Endoteliul vaselor mari constă, după toate probabilitățile, deja din celule mai înalt specializate care și-au pierdut capacitatea de a suferi orice transformări și, prin urmare, poate fi pe deplin comparat cu fibrocitele țesutului conjunctiv.

Endoteliul nu este o barieră pasivă între sânge și țesuturi, ci un organ activ, a cărui disfuncție este o componentă esențială a patogenezei aproape tuturor bolilor cardiovasculare, inclusiv ateroscleroza, hipertensiunea arterială, boala coronariană, insuficiența cardiacă cronică și, de asemenea, participă. în reacții inflamatorii, procese autoimune, diabet, tromboză, sepsis, creșterea tumorilor maligne etc.

Principalele funcții ale endoteliului vascular:
eliberarea de agenți vasoactivi: oxid nitric (NO), endotelină, angiotensină I-AI (și posibil angiotensină II-AII, prostaciclină, tromboxan
obstrucția coagulării (coagularea sângelui) și participarea la fibrinoliză- suprafața tromborezistentă a endoteliului (aceeași încărcătură a suprafeței endoteliului și a trombocitelor previne „lipirea” - aderența - a trombocitelor de peretele vasului; de asemenea, previne coagularea formării prostaciclinei, NO (agenți naturali antiplachetari) și formarea a t-PA (activator tisular al plasminogenului); expresia pe suprafața celulelor endoteliale a trombomodulinei - o proteină capabilă să lege trombinei și glicozaminoglicanii asemănători heparinei
funcții imune- prezentarea antigenelor la celulele imunocompetente; secreția de interleukină-I (stimulant al limfocitelor T)
activitate enzimatică- exprimarea pe suprafața celulelor endoteliale a unei enzime de conversie a angiotensinei - ACE (conversia AI în AII)
participarea la reglarea creșterii celulelor musculare netede prin secretia de factor de crestere endotelial si inhibitori de crestere asemanatori heparinei
protecția celulelor musculare netede din efecte vasoconstrictoare

Activitatea endocrină a endoteliului depinde de starea sa funcțională, care este în mare măsură determinată de informațiile primite percepute de acesta. Endoteliul conține numeroși receptori pentru diferite substanțe biologic active, percepe și presiunea și volumul sângelui în mișcare - așa-numitul stres de forfecare, care stimulează sinteza anticoagulantelor și vasodilatatoarelor. Prin urmare, cu cât presiunea și viteza sângelui (arterelor) în mișcare sunt mai mari, cu atât se formează mai rar cheaguri de sânge.

Activitatea secretorie a endoteliului stimuleaza:
modificarea debitului sanguin cum ar fi creșterea tensiunii arteriale
eliberarea de neurohormoni- catecolamine, vasopresină, acetilcolină, bradikinină, adenozină, histamina etc.
factori eliberați de trombocite la activarea lor- serotonina, ADP, trombina

Prezența sensibilității endoteliocitelor la viteza fluxului sanguin, exprimată prin eliberarea de către acestea a unui factor de relaxare a mușchilor netezi ai vaselor, ceea ce duce la o creștere a lumenului arterelor, a fost constatată în toate arterele principale de mamifere studiate, inclusiv oameni. Factorul de relaxare eliberat de endoteliu ca răspuns la un stimul mecanic este o substanță foarte labilă, care nu diferă fundamental în proprietățile sale de mediatorul reacțiilor dilatatoare dependente de endoteliu cauzate de substanțele farmacologice. Ultima afirmație afirmă natura „chimică” a transmiterii semnalului de la celulele endoteliale la formațiunile musculare netede vasculare în reacția dilatativă a arterelor ca răspuns la o creștere a fluxului sanguin. Astfel, arterele își reglează continuu lumenul în funcție de viteza fluxului sanguin prin ele, ceea ce asigură stabilizarea presiunii în artere în intervalul fiziologic al modificărilor valorilor fluxului sanguin. Acest fenomen este de mare importanță în condițiile dezvoltării hiperemiei de lucru a organelor și țesuturilor, când există o creștere semnificativă a fluxului sanguin; cu o creștere a vâscozității sângelui, determinând o creștere a rezistenței la fluxul sanguin în sistemul vascular. În aceste situații, mecanismul vasodilatației endoteliale poate compensa o creștere excesivă a rezistenței la fluxul sanguin, ducând la o scădere a aportului de sânge a țesuturilor, o creștere a sarcinii asupra inimii și o scădere a volumului minute al circulației sanguine. Se sugerează că deteriorarea mecanosensibilității celulelor endoteliale vasculare poate fi unul dintre factorii etiologici (patogenetici) în dezvoltarea endoarteritei obliterante și a hipertensiunii arteriale.

Disfuncția endotelială care apare atunci când este expus la agenți dăunători (mecanici, infecțioși, metabolici, complex imunitar etc.), schimbă brusc direcția activității sale endocrine spre opus: se formează vasoconstrictori și coagulanți.

Substanțe biologic active produse de endoteliu, acționează în principal paracrin (asupra celulelor învecinate) și autocrin-paracrin (asupra endoteliului), dar peretele vascular este o structură dinamică. Endoteliul său se reînnoiește constant, fragmentele învechite, împreună cu substanțele biologic active, intră în fluxul sanguin, sunt transportate în tot organismul și pot afecta fluxul sanguin sistemic. Activitatea endoteliului poate fi judecată după conținutul substanțelor sale biologic active din sânge.

Substanțele sintetizate de celulele endoteliale pot fi împărțite în următoarele grupe:
factori care reglează tonusul mușchilor netezi vasculari:
- constrictoare- endotelină, angiotensină II, tromboxan A2
- dilatatoare- oxid nitric, prostaciclina, factor de depolarizare endotelial
factori de hemostază:
- antitrombogen- oxid nitric, activator tisular de plasminogen, prostaciclina
- protrombogenă- factor de creștere a trombocitelor, inhibitor al activatorului de plasminogen, factor von Willebrand, angiotensină IV, endotelină-1
factori care afectează creșterea și proliferarea celulelor:
- stimulente- endotelina-1, angiotensina II
- inhibitori- prostaciclina
factori care influențează inflamația- factor de necroză tumorală, radicali superoxidici

In mod normal, ca raspuns la stimulare, endoteliul reactioneaza prin cresterea sintezei de substante care determina relaxarea celulelor musculare netede ale peretelui vascular, in primul rand oxid nitric.

!!! principalul vasodilatator care previne contractia tonica vasculara de origine neuronala, endocrina sau locala este NO

Mecanismul de acțiune NO ... NO este principalul stimulent al formării cGMP. Prin creșterea cantității de cGMP, scade conținutul de calciu din trombocite și mușchii netezi. Ionii de calciu sunt participanți indispensabili în toate fazele hemostazei și contracției musculare. cGMP, care activează proteinaza dependentă de cGMP, creează condiții pentru deschiderea a numeroase canale de potasiu și calciu. Proteinele – canalele K-Ca – joacă un rol deosebit de important. Deschiderea acestor canale pentru potasiu duce la relaxarea mușchilor netezi datorită eliberării de potasiu și calciu din mușchi în timpul repolarizării (atenuarea biocurentului de acțiune). Activarea canalelor K-Ca, a căror densitate pe membrane este foarte mare, este principalul mecanism de acțiune al oxidului nitric. Prin urmare, efectul final al NO este antiagregator, anticoagulant și vasodilatator. NO previne, de asemenea, creșterea și migrarea mușchilor netezi vasculari, inhibă producția de molecule adezive și previne dezvoltarea vasospasmului. Oxidul nitric acționează ca un neurotransmițător, un traducător al impulsurilor nervoase, participă la mecanismele de memorie și oferă un efect bactericid. Principalul stimulator al activității oxidului nitric este stresul de forfecare. Formarea NO este crescută și prin acțiunea acetilcolinei, kininelor, serotoninei, catecolaminelor etc. Cu endoteliul intact, multe vasodilatatoare (histamină, bradikinină, acetilcolină etc.) au efect vasodilatator prin oxid nitric. NO dilată deosebit de puternic vasele cerebrale. Dacă funcția endotelială este afectată, acetilcolina provoacă fie un răspuns slăbit, fie pervertit. Prin urmare, reacția vaselor la acetilcolină este un indicator al stării endoteliului vascular și este folosită ca un test al stării sale funcționale. Oxidul nitric se oxidează ușor pentru a forma peroxinitrat - ONOO-. Acest radical oxidativ foarte activ, care favorizează oxidarea lipidelor cu densitate scăzută, are efecte citotoxice și imunogene, dăunează ADN-ului, provoacă mutații, suprimă funcțiile enzimatice și poate distruge membranele celulare. Peroxinitratul se formează în timpul stresului, tulburărilor de metabolism lipidic, leziunilor grave. Doze mari de ONOO - sporesc efectele dăunătoare ale produselor de oxidare a radicalilor liberi. Scăderea nivelului de oxid nitric are loc sub influența glucocorticoizilor, care suprimă activitatea oxidului nitric sintetazei. Angiotensina II este principalul antagonist de NO, promovând conversia oxidului de azot în peroxinitrat. Prin urmare, starea endoteliului stabilește o relație între oxidul de azot (antiplachetar, anticoagulant, vasodilatator) și peroxinitrat, ceea ce crește nivelul de stres oxidativ, ceea ce duce la consecințe severe.

În prezent, disfuncția endotelială este înțeleasă ca- un dezechilibru între mediatori, care asigură în mod normal cursul optim al tuturor proceselor dependente de endoteliu.

Restructurarea funcțională a endoteliului sub influența factorilor patologici trece prin mai multe etape:
prima etapă - creșterea activității sintetice a celulelor endoteliale
a doua etapă este o încălcare a secreției echilibrate a factorilor care reglează tonusul vascular, sistemul de hemostază, procesele de interacțiune intercelulară; în această etapă, funcția de barieră naturală a endoteliului este perturbată, iar permeabilitatea acestuia la diferite componente ale plasmei crește.
a treia etapă este epuizarea endoteliului, însoțită de moartea celulelor și procesele încetinite de regenerare endotelială.

Atâta timp cât endoteliul este intact, nu deteriorat, sintetizează în principal factori anticoagulanți, care sunt și vasodilatatori. Aceste substanțe biologic active împiedică creșterea mușchilor netezi - pereții vasului nu se îngroașă, diametrul acestuia nu se modifică. În plus, endoteliul absoarbe numeroase anticoagulante din plasma sanguină. Combinația de anticoagulante și vasodilatatoare pe endoteliu în condiții fiziologice stă la baza fluxului sanguin adecvat, în special în vasele microcirculatorii.

Leziuni endoteliale vasculare iar expunerea straturilor subendoteliale declanșează reacții de agregare și coagulare care previn pierderea de sânge, provoacă vasospasm, care poate fi foarte puternic și nu este eliminat prin denervarea vasului. Formarea agenților antiplachetari se oprește. Cu o acțiune pe termen scurt a agenților dăunători, endoteliul continuă să îndeplinească o funcție de protecție, prevenind pierderea de sânge. Dar cu afectarea prelungită a endoteliului, conform multor cercetători, endoteliul începe să joace un rol cheie în patogeneza unui număr de patologii sistemice (ateroscleroză, hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonară, insuficiență cardiacă, cardiomiopatie dilatativă, obezitate). , hiperlipidemie, diabet zaharat, hiperhomocisteinemie și hiperhomocisteinemie. ). Acest lucru se datorează participării endoteliului la activarea sistemului renină-angiotensină și a sistemului simpatic, trecând activitatea endoteliului la sinteza oxidanților, vasoconstrictorilor, agregatelor și factorilor trombogenici, precum și scăderii dezactivării endoteliului. substanțe biologic active datorate leziunilor endoteliului unor zone vasculare (în special în plămâni) ... Acest lucru este facilitat de astfel de factori de risc modificabili pentru bolile cardiovasculare precum fumatul, hipokinezia, sarcina de sare, diverse intoxicații, tulburări ale metabolismului glucidic, lipidic, proteic, infecții etc.

Medicii, de regulă, se confruntă cu pacienți la care consecințele disfuncției endoteliale au devenit deja simptome ale bolilor cardiovasculare. Terapia rațională ar trebui să vizeze eliminarea acestor simptome (vasospasmul și tromboza pot fi manifestări clinice ale disfuncției endoteliale). Tratamentul disfuncției endoteliale are ca scop restabilirea răspunsului dilatatorului vascular.

Medicamentele care au potențialul de a afecta funcția endotelială pot fi împărțite în patru categorii principale:
înlocuind substanțele endoteliale proiective naturale- analogi stabili ai PGI2, nitrovasodilatatoare, r-tPA
inhibitori sau antagonişti ai factorilor constrictori endoteliali- inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inhibitori ai sintetazei TxA2 şi antagonişti ai receptorilor TxF2
substanțe citoprotectoare: captatori de radicali liberi superoxid dismutaza si probucol, inhibitor lazaroid al producerii de radicali liberi
medicamente hipolipemiante

Instalat recent rolul important al magneziului în dezvoltarea disfuncției endoteliale... A fost demonstrat că numirea preparatelor cu magneziu poate îmbunătăți semnificativ (de aproape 3,5 ori mai mult decât placebo) dilatarea dependentă de endoteliu a arterei brahiale după 6 luni... Totodată, s-a evidențiat și o corelație liniară directă - dependența dintre gradul de vasodilatație dependent de endoteliu și concentrația de magneziu intracelular. Unul dintre posibilele mecanisme care explică efectul benefic al magneziului asupra funcției endoteliale poate fi potențialul său antiaterogen.

Cuvinte cheie

ENDOTELIU AL VASOLOR / DISFUNCȚIE ENDOTELIALĂ/ OXID DE AZOT / STRES OXIDATIV/ ENDOTELIU VASCULAR / DISFUNCȚIE ENDOTELIALĂ / OXID NITRIC / STRESS OXIDATIV

adnotare articol științific despre medicina clinică, autorul lucrării științifice - Melnikova Yulia Sergeevna, Makarova Tamara Petrovna

Endoteliul vascular este un „arborele endocrin” unic care căptușește absolut toate organele sistemului vascular al corpului. Celulele endoteliale creează o barieră între sânge și țesuturi, îndeplinesc o serie de funcții de reglare importante, sintetizând și eliberând un număr mare de diferite substanțe biologic active. Locația strategică a endoteliului îi permite să fie sensibil la schimbările din sistemul hemodinamic, semnalele transmise de sânge și semnalele de la țesuturile subiacente. Eliberarea echilibrată a substanțelor biologic active ajută la menținerea homeostaziei. Până în prezent, au fost acumulate date privind versatilitatea mecanismelor de participare a endoteliului la apariția și dezvoltarea diferitelor stări patologice. Acest lucru se datorează nu numai participării sale la reglarea tonusului vascular, ci și influenței directe asupra proceselor de aterogeneză, formare de trombi și protecție a integrității peretelui vascular. Disfuncția endotelială este considerată o stare patologică a endoteliului, care se bazează pe o încălcare a sintezei factorilor endoteliali. Ca urmare, endoteliul este incapabil să asigure echilibrul hemoreologic al sângelui, ceea ce duce la disfuncții ale organelor și sistemelor. Disfuncția endotelială o verigă cheie în patogeneza multor boli și a complicațiilor acestora. În prezent, rolul disfuncției endoteliale în dezvoltarea unor astfel de boli cronice precum ateroscleroza, hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă cronică, diabetul zaharat, boala pulmonară obstructivă cronică, boala cronică de rinichi, boala inflamatorie intestinală etc. endoteliul. Formele luate în considerare disfuncție endotelială... Un concept modern prezentat disfuncție endotelială ca o verigă centrală în patogeneza multor boli cronice. Disfuncția endotelială precede dezvoltarea manifestărilor clinice ale bolilor, prin urmare, pare promițător să se studieze starea endoteliului în stadiile incipiente ale dezvoltării bolilor, care are o mare valoare diagnostică și prognostică.

Subiecte asemănătoare lucrări științifice despre medicina clinică, autorul lucrărilor științifice - Melnikova Yulia Sergeevna, Makarova Tamara Petrovna

Rolul endoteliului vascular în organism și mecanismele universale de modificare a activității sale (revizuire a literaturii)
2018 / Dorofienko Nikolay Nikolaevich
Disfuncția endotelială ca țintă farmacologică în tratamentul tulburărilor afective la pacienții cu boli cardiovasculare
2017 / Fateeva V.V., Vorobieva O.V., Glazunov A.B.
Caracteristicile patogenetice ale disfuncției endoteliale cu încălcarea sistemului hemostatic
2018 / Kotyuzhinskaya S.G., Umansky D.A., Pogulich Yu.V., Likhoded A.N.
Funcția endotelială în sănătate și boală
2019 / Pizov A.V., Pizov N.A., Skachkova O.A., Pizova N.V.
Rolul disfuncției endoteliale în patologia sistemului cardiovascular
2018 / Radaikina Olga Georgievna, Vlasov Aleksey Petrovici, Myshkina Nina Alekseevna
Evaluarea factorilor de risc netradiționali pentru bolile cardiovasculare la pacienții cu hemodializă programată și corectarea medicamentului acestora
2012 / Barsuk A. L., Vozova A. M., Malinok E. V., Lovtsova L. V., Chueva T. O.
Participarea markerilor disfuncției endoteliale în patogeneza glomerulonefritei cronice
2006 / Tea Valikoevna Margieva, T. V. Sergeeva
Rolul reglator al endoteliului și unele aspecte ale efectului farmacoterapiei asupra funcției sale
2011 / Barsuk A. L., Obukhov L. R., Malinok E. V., Vozova A. M., Pantukhova M. A.
Rolul disfuncției endoteliale în formarea patologiei cardiovasculare la copii. Revizuire de literatura
2012 / Teplyakova Elena Dmitrievna
Rolul metabolismului afectat al oxidului nitric în patogeneza bolilor cerebrovasculare
2014 / B. G. Gafurov, Sh. R. Mubarakov

Disfuncția endotelială ca verigă cheie a patogenezei bolilor cronice

Endoteliul este „arborele endocrin” unic care acoperă absolut toate organele sistemului cardiovascular ale corpului. Celulele endoteliale formează o barieră între sânge și țesuturi, îndeplinesc o serie de funcții de reglare importante, sintetizând și eliberând o gamă largă de substanțe biologic active. Locația strategică a endoteliului îi permite să fie sensibil la modificările hemodinamice, precum și la semnalele transportate de sânge și semnalele țesuturilor subiacente. Eliberarea echilibrată a substanțelor biologic active contribuie la menținerea homeostaziei. Datele privind multiplele mecanisme de participare a endoteliului la originea și dezvoltarea diferitelor stări patologice sunt acumulate până acum. Acest lucru se datorează nu numai participării sale la reglarea tonusului vascular, ci și influenței directe asupra aterogenezei, formării trombilor și protecției integrității peretelui vascular. Disfuncția endotelială este considerată o afecțiune patologică a endoteliului bazată pe sinteza afectată a factorilor endoteliali. Ca urmare, endoteliul este incapabil să asigure echilibrul hemoreologic al sângelui, ceea ce duce la tulburări ale diferitelor funcții ale organelor și sistemelor. Disfuncția endotelială este o verigă cheie în patogeneza multor boli și a complicațiilor acestora. Rolul disfuncției endoteliale în dezvoltarea bolilor cronice precum ateroscleroza, hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă cronică, diabetul zaharat, boala pulmonară obstructivă cronică, boala cronică de rinichi, boala inflamatorie intestinală și altele a fost dovedit recent. Revizuirea oferă date despre funcțiile endoteliului vascular și despre disfuncția acestuia. Sunt descrise tipuri de disfuncție endotelială. Este prezentat conceptul modern de disfuncție endotelială ca verigă cheie a patogenezei multor boli cronice. Disfuncția endotelială precede dezvoltarea manifestărilor clinice ale bolilor, astfel că studiul stării endoteliului în stadiile incipiente ale bolilor este promițător și ar putea avea o mare valoare diagnostică și prognostică.

Textul lucrării științifice pe tema „Disfuncția endotelială ca verigă centrală în patogeneza bolilor cronice”

copil, duc la creșterea dificultății respiratorii, tahicardie, cianoză, apariția atacurilor hipoxice și a crizelor de tahicardie paroxistică.

3. Părinții unui copil cu insuficiență cardiacă cronică ar trebui să aibă toate informațiile utile despre această problemă și să contribuie activ la obținerea unor rezultate optime în tratament, o îmbunătățire a prognosticului și o creștere a speranței de viață a copiilor.

sprijin financiar/conflict de interese care trebuie dezvăluit.

LITERATURĂ

1. Baranov A.A., Tutelyan A.V. Programul național de optimizare a hrănirii copiilor din primul an de viață în Federația Rusă.-Moscova: Uniunea Pediatrilor din Rusia, 2011. - pp. 28-29.

2. Burakovsky V.I., Bockeria L.A. Chirurgie Cardiovasculară. - M .: Medicină, 1989. - S. 240-257.

3. Skvortsova V.A., Borovik T.E., Bakanov M.I. și alte tulburări de nutriție la copiii mici și posibilitatea corectării acestora. - Întrebare. hai sa mintim. medic pediatru. - 2011. - T. 10, nr. 4. -CU. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Enteropatie cu pierdere de proteine după operația Fontan // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112, nr 3. - p. 672-680.

5. Johnson J. N., Driscoll D. J., O "Leary P. W. Protein-losing enteropathy and the Fontan operation // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D. J., Sauer U. et al. Enteropatie cu pierdere de proteine după operația Fontan: Un studiu internațional multicentric // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 115. - P. 1063-1073.

7. Monteiro F. P. M., de Araujo T. L., Veníaos M. et al. Starea nutrițională a copiilor cu boli cardiace congenitale // Rev. Latino-Am. Înfermagem. - 2012. - Vol. 20, nr 6. - P. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Relația rezistenței vasculare mezenterice după operația Fontan și enteropatia cu pierderi de proteine // Am. J. Cardiologie. - 2002. - Vol. 90. - P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Utilizarea budesonidei orale în gestionarea enteropatiei cu pierderi de proteine după operația Fontan // Ann. Torac. Surg. - 2010. - Vol. 89. - P. 837-842.

DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ CA VERIGĂ CENTRALĂ A PATOGENEZEI BOLILOR CRONICE

Iulia Sergeevna Melnikova *, Tamara Petrovna Makarova Universitatea de Stat de Medicină din Kazan, Kazan, Rusia

Rezumat DOI: 10.17750 / KMJ2015-659

Endoteliul vascular este un „arborele endocrin” unic care căptușește absolut toate organele sistemului vascular al corpului. Celulele endoteliale creează o barieră între sânge și țesuturi, îndeplinesc o serie de funcții de reglare importante, sintetizând și eliberând un număr mare de diferite substanțe biologic active. Locația strategică a endoteliului îi permite să fie sensibil la schimbările din sistemul hemodinamic, semnalele transmise de sânge și semnalele de la țesuturile subiacente. Eliberarea echilibrată a substanțelor biologic active ajută la menținerea homeostaziei. Până în prezent, au fost acumulate date privind versatilitatea mecanismelor de participare a endoteliului la apariția și dezvoltarea diferitelor stări patologice. Acest lucru se datorează nu numai participării sale la reglarea tonusului vascular, ci și influenței sale directe asupra proceselor de aterogeneză, formare de trombi și protecție a integrității peretelui vascular. Disfuncția endotelială este considerată o afecțiune patologică a endoteliului, care se bazează pe o încălcare a sintezei factorilor endoteliali. Ca urmare, endoteliul este incapabil să asigure echilibrul hemoreologic al sângelui, ceea ce duce la disfuncții ale organelor și sistemelor. Disfuncția endotelială este o verigă cheie în patogeneza multor boli și a complicațiilor acestora. În prezent, rolul disfuncției endoteliale în dezvoltarea unor astfel de boli cronice precum ateroscleroza, hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă cronică, diabetul zaharat, boala pulmonară obstructivă cronică, boala cronică de rinichi, boala inflamatorie intestinală etc. endoteliul. Sunt luate în considerare formele de disfuncție endotelială. Este prezentat conceptul modern de disfuncție endotelială ca verigă centrală în patogeneza multor boli cronice. Disfuncția endotelială precede dezvoltarea manifestărilor clinice ale bolilor, prin urmare, pare promițător să se studieze starea endoteliului în stadiile incipiente ale dezvoltării bolilor, ceea ce are o mare importanță diagnostică și prognostică.

Cuvinte cheie: endoteliu vascular, disfuncție endotelială, oxid nitric, stres oxidativ.

DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ CA VERIGĂ CHEIE A PATOGENEZEI BOLILOR CRONICE

Yu.S. Mel "nikova, T.P. Makarova

Universitatea de Stat de Medicină din Kazan, Kazan, Rusia

Adresa de corespondenta: [email protected]

Cuvinte cheie: endoteliu vascular, disfuncție endotelială, oxid nitric, stres oxidativ.

Problema disfuncției endoteliale atrage în prezent mulți cercetători, deoarece este unul dintre predictorii modificărilor morfologice ale peretelui vascular în ateroscleroză, hipertensiune arterială, diabet zaharat, boli renale cronice etc. În acest caz, disfuncția endotelială, de regulă, este de natură sistemică și se găsește nu numai în vasele mari, ci și în microvasculatură.

Endoteliul vascular, conform definiției clasice, este un singur strat de celule plate de origine mezenchimală, căptușind suprafața interioară a vaselor de sânge și limfatice, precum și cavitățile cardiace. Conform conceptelor moderne, endoteliul nu este doar o membrană semipermeabilă, ci un organ endocrin activ, cel mai mare din corpul uman. O zonă mare de vase de sânge, pătrunderea lor în toate organele și țesuturile creează premisele pentru răspândirea efectelor endoteliului asupra tuturor organelor, țesuturilor și celulelor.

Multă vreme, endoteliul vaselor a fost considerat un strat protector, o membrană între sânge și membranele interioare ale peretelui vasului. Și abia la sfârșitul secolului al XX-lea, după premiul unui grup de oameni de știință format din R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad în 1998 Premiul Nobel pentru Medicină pentru studiul rolului oxidului nitric ca moleculă de semnalizare a sistemului cardiovascular, a devenit posibil să se explice multe procese de reglare a sistemului cardiovascular în sănătate și boală. Acest lucru a deschis o nouă direcție în studiile fundamentale și clinice ale participării endoteliului la patogeneza hipertensiunii arteriale și a altor boli cardiovasculare, precum și modalități de a corecta eficient disfuncția acestuia.

Cele mai importante funcții ale endoteliului sunt menținerea homeostaziei hemovasculare, reglarea hemostazei, modularea inflamației, reglarea tonusului vascular și permeabilitatea vasculară. În plus, în endoteliu, propriul său

nu sistemul renină-angiotensină. Endoteliul secretă mitogeni, este implicat în angiogeneză, echilibrul fluidelor și schimbul de componente ale matricei extracelulare. Endoteliul vascular îndeplinește aceste funcții prin sintetizarea și excretarea unei cantități mari de diferite substanțe biologic active (Tabelul 1).

Sarcina principală a endoteliului este eliberarea echilibrată a substanțelor biologic active care determină funcționarea integrală a sistemului circulator. Există două opțiuni pentru secreția de substanțe biologic active de către endoteliu - secreția bazală sau constantă și stimulată, adică eliberarea de substanțe biologic active atunci când endoteliul este stimulat sau deteriorat.

Principalii factori care stimulează activitatea secretorie a endoteliului includ modificări ale debitului sanguin, neurohormoni circulanți și/sau „intramurali” (catecolamine, vasopresină, acetilcolină, bradikinină, adenozină, histamina etc.), factori trombocitari (serotonina, adenozină). difosfat, trombina) si hipoxie. Factorii de risc pentru afectarea endotelială includ hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia, nivelurile crescute de citokine (interleukine-1p și -8, factorul de necroză tumorală alfa).

Prin rata de formare a diverșilor factori în endoteliu (care se datorează în mare măsură structurii lor), precum și prin direcția predominantă de secreție a acestor substanțe (intracelulare sau extracelulare), substanțele de origine endotelială pot fi împărțite în următoarele grupe .

1. Factori formați constant în endoteliu și eliberați din celule în direcția bazolaterală sau în sânge (oxid nitric, prostaciclină).

2. Factori care se acumulează în endoteliu și se eliberează din acesta în timpul stimulării (factor von Willebrand, activator tisular al plasminogenului). Acești factori pot intra în sânge nu numai atunci când endoteliul este stimulat, ci și atunci când este activat și deteriorat.

tabelul 1

Factori sintetizați în endoteliu și care determină funcțiile acestuia

Factori care afectează tonusul mușchilor netezi vasculari

Vasoconstrictoare Vasodilatatoare

Endotelină Oxid nitric

Angiotensină II Prostaciclină

Tromboxan A2 Factor de depolarizare a endotelinei

Prostaglandina H2 Angiotensina I Adrenomedulină

Factori de hemostază

Protrombogen Antitrombogen

Factorul de creștere a trombocitelor oxid nitric

Inhibitor tisular al activatorului plasminogenului Activator tisular al plasminogenului

Factorul Von Willebrand (factor de coagulare SUA) Prostaciclina

Angiotensină IV Trombomodulină

Endotelina I

Fibronectină

Trombospondină

Factorul de activare a trombocitelor (PAF)

Factori care afectează creșterea și proliferarea

Inhibitori stimulatori

Endotelina I oxid nitric

Angiotensină II Prostaciclină

Radicali superoxidici Peptida natriuretică de tip S

Factorul de creștere endotelial Inhibitori de creștere asemănător heparinei

Factori care afectează inflamația

Proinflamator Antiinflamator

Factorul de necroză tumorală alfa Oxid nitric

Radicali superoxidici

proteina C-reactiva

3. Factori, a căror sinteză practic nu are loc în condiții normale, dar crește brusc la activarea endoteliului (endotelin-1, moleculă de adeziune intercelulară de tip 1 - 1CAM-1, moleculă de adeziune endotelială vasculară de tip 1 - USAM-1) .

4. Factori sintetizați și acumulați în endoteliu (activator tisular al plasminogenului - 1-RA) sau care sunt proteine membranare (receptori) ai endoteliului (trombomodulină, receptor al proteinei C).

În stare fiziologică, endoteliul are capacitatea de a menține echilibrul

intre functiile multidirectionale pe care le indeplineste: sinteza factorilor pro si antiinflamatori, substante vasodilatatoare si vasoconstrictoare, pro si antiagregate, pro si anticoagulante, pro si antifibrinolitice, factori de proliferare si inhibitori de crestere. În condiții fiziologice predomină vasodilatația, sinteza inhibitorilor de agregare, coagularea și activatorii fibrinolizei, substanțele antiadezive. Disfuncția celulelor vasculare perturbă acest echilibru și predispune vasele la vasoconstricție, aderența leucocitelor, activarea trombocitelor, mitogeneză și inflamație.

Astfel, funcția endotelială este un echilibru de principii cu acțiune opusă: factori relaxanți și constrictivi, factori anticoagulanți și procoagulanți, factori de creștere și inhibitori ai acestora.

Modificările echilibrului fiziologic din organism pot fi cauzate de cauze precum tulburarea fluxului sanguin, hipoxia, creșterea presiunii sistemice și intrarenale, hiperhomocisteinemia și creșterea proceselor de peroxidare a lipidelor. Endoteliul vascular este extrem de vulnerabil, dar, pe de altă parte, cercetătorii notează enormele sale capacități compensatorii, în încălcarea condițiilor fiziologice.

Disfuncția endotelială a fost descrisă pentru prima dată în 1990 pe vasele antebrațului uman în hipertensiune arterială și a fost definită ca vasodilatație afectată sub acțiunea unor stimuli specifici precum acetilcolina sau bradikinina. O înțelegere mai largă a termenului include nu numai o scădere a vasodilatației, ci și o afecțiune proinflamatoare și protrombotică asociată cu disfuncția endotelială. Mecanismele implicate în scăderea răspunsurilor vasodilatatoare în disfuncția endotelială includ scăderea sintezei de oxid nitric, stresul oxidativ și scăderea producției de factor hiperpolarizant.

În prezent, disfuncția endotelială este înțeleasă ca un dezechilibru între formarea de factori vasodilatatori, atrombogeni, antiproliferativi, pe de o parte, și substanțe vasoconstrictoare, protrombotice și proliferative sintetizate de endoteliu, pe de altă parte. Disfuncția endotelială poate fi o cauză independentă a tulburărilor circulatorii în organ, deoarece provoacă adesea angiospasm sau tromboză vasculară. Pe de altă parte, tulburările circulatorii regionale (ischemie, congestie venoasă) pot duce și la disfuncție endotelială. Cauze hemodinamice, modificări legate de vârstă, leziuni ale radicalilor liberi, dislipoproteinemie, hipercitokinemie, hi-

pergomocisteinemie, intoxicație exogenă și endogenă. Disfuncția endotelială poate duce la deteriorarea structurală a organismului: accelerarea apoptozei, necroza, descuamarea celulelor endoteliale. Cu toate acestea, modificările funcționale ale endoteliului, de regulă, preced modificările morfologice ale peretelui vascular.

Există patru forme de disfuncție endotelială: vasomotorie, trombofilă, adezivă și angiogenă.

Forma vasomotorie a disfuncției endoteliale este cauzată de o încălcare a raportului dintre vasoconstrictoarele endoteliale și vasodilatatoare și este importantă atât în mecanismele creșterii sistemice a tensiunii arteriale, cât și în angiospasmul local. Unele dintre substanțele vasoactive produse de endoteliu nu pot fi atribuite în mod clar vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, din cauza existenței mai multor tipuri de receptori pentru aceste substanțe. Unele tipuri de receptori mediază reacții vasoconstrictoare, altele vasodilatatoare. Uneori, activarea unui tip de receptor localizat pe celulele musculare netede endoteliale și vasculare dă rezultate opuse. Conform principiului reglării antagoniste, formarea de substanțe vasoconstrictoare, de regulă, este asociată cu stimularea sintezei vasodilatatoare.

Efectul rezultat (vasoconstrictor sau vasodilatator) al substanțelor vasoactive depinde de concentrația acestora, precum și de tipul și localizarea vaselor, ceea ce se explică prin distribuția neuniformă a receptorilor în artere, arteriole, venule și chiar în vasele de același tip. în diferite regiuni.

Forma trombofilă a disfuncției endoteliale este cauzată de o încălcare a raportului de substanțe trombogenice și atrombogenice formate în endoteliu și care participă la hemostaza sau afectează acest proces. In conditii fiziologice, formarea substantelor atrombogenice in endoteliu predomina asupra formarii celor trombogenice, ceea ce asigura pastrarea starii lichide a sangelui in cazul leziunii peretelui vascular. Forma trombofilă a disfuncției endoteliale poate duce la dezvoltarea trombofiliei vasculare și a trombozei. O scădere semnificativă a tromborezistenței vasculare apare în ateroscleroză, hipertensiune arterială, diabet zaharat și boli tumorale.

Forma adezivă a disfuncției endoteliale este cauzată de o încălcare a interacțiunii leucocitelor și endoteliului - un proces fiziologic care are loc constant, desfășurat cu participarea moleculelor adezive speciale. Pe suprafața luminală a endoteliocitelor, selectinei P și E, molecule de adeziune (ICAM-1, 662)

VCAM-1). Expresia moleculelor de adeziune are loc sub influența mediatorilor inflamatori, a citokinelor antiinflamatorii, a trombinei și a altor stimuli. Cu participarea selectinelor P și E, se efectuează întârzierea și oprirea incompletă a leucocitelor, iar ICAM-1 și VCAM-1, interacționând cu liganzii corespunzători ai leucocitelor, asigură aderența acestora. O creștere a adezivității endoteliului și aderența necontrolată a leucocitelor sunt de mare importanță în patogenia inflamației în ateroscleroză și alte procese patologice.

Forma angiogenică a disfuncției endoteliale este asociată cu neoangiogeneza afectată, proces în care se disting mai multe etape: creșterea permeabilității endoteliale și distrugerea membranei bazale, migrarea celulelor endoteliale, proliferarea și maturarea celulelor endoteliale și remodelarea vasculară. În diferite stadii ale angiogenezei, factorii formați în endoteliu joacă un rol extrem de important: factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF), factorul de creștere a endoteliului (EGF); în plus, există receptori pe suprafața endotelială cu care regulatorii angiogenezei (angiopoietinele). , angiostatina, vasostatina etc.), formata in alte celule. Încălcarea reglementării neoangiogenezei sau stimularea acestui proces în afara nevoilor funcționale poate duce la consecințe grave.

Conceptul modern de disfuncție endotelială, conform oamenilor de știință ruși, poate fi reflectat sub forma a trei procese complementare: o schimbare în echilibrul regulatorilor antagoniști, interacțiuni reciproce afectate în sistemele de feedback, formarea de „cercuri vicioase” metabolice și de reglementare funcționale. starea celulelor endoteliale, ceea ce duce la disfuncția țesuturilor și organelor.

Disfuncția endotelială ca proces patologic tipic este o verigă cheie în patogeneza multor boli și a complicațiilor acestora.

Odată cu expunerea prelungită la factori dăunători ai endoteliului (cum ar fi hipoxie, toxine, complexe imune, mediatori inflamatori, supraîncărcare hemodinamică etc.), are loc activarea și deteriorarea celulelor endoteliale, ceea ce duce ulterior la un răspuns patologic chiar și la stimuli obișnuiți în formă de vasoconstricție, tromboză - educație, creșterea proliferării celulare, hipercoagulare cu depunere intravasculară de fibrinogen, încălcarea microhemorheologiei. Cu cât durează mai mult răspunsul patologic la stimulii iritanți, cu atât procesul se cronicizează mai repede și fenomenele ireversibile se stabilizează. Astfel, activarea cronică a endoteliului poate duce la formarea unui „cerc vicios”

și disfuncție endotelială.

Markerii disfuncției endoteliale sunt considerați a fi o scădere a sintezei endoteliale de oxid nitric (NO), o creștere a nivelurilor de endotelină-1, factor von Willebrand circulant, inhibitor al activatorului de plasminogen, homocisteină, trombomodulină, moleculă solubilă de adeziune intercelulară vasculară B1 , proteina C reactivă și microalbuminurie etc.

Până în prezent, au fost acumulate date privind versatilitatea mecanismelor de participare a endoteliului la apariția și dezvoltarea diferitelor stări patologice.

Rolul principal în dezvoltarea disfuncției endoteliale este jucat de stresul oxidativ, sinteza de vasoconstrictori puternici, precum și de citokine și factor de necroză tumorală, care suprimă producția de oxid nitric (NO).

Stresul oxidativ (oxidativ) este unul dintre cele mai studiate mecanisme ale disfuncției endoteliale. Stresul oxidativ este definit ca un dezechilibru între producția în exces de radicali liberi și mecanismele de apărare antioxidante inadecvate. Stresul oxidativ este o verigă patogenetică importantă în dezvoltarea și progresia diferitelor boli. S-a dovedit participarea radicalilor liberi la inactivarea oxidului nitric și la dezvoltarea disfuncției endoteliale.

Oxidarea este un proces vital, iar peroxidul de hidrogen, precum și radicalii liberi precum superoxidul, radicalul hidroxil și oxidul nitric, se formează în mod constant în organism. Oxidarea devine un factor dăunător puternic numai cu formarea excesivă de radicali liberi și/sau încălcarea protecției antioxidante. Produșii de peroxidare a lipidelor dăunează celulelor endoteliale, declanșând reacții radicale în lanț în membrane. Mediatorul declanșator al stresului oxidativ în patul vascular este NADH / NADPH oxidaza membranei citoplasmatice a macrofagelor, care produce anioni superoxid. În plus, în prezența hipercolesterolemiei în peretele vascular, formarea de NO scade datorită acumulării de inhibitori ai NO sintazei, cum ar fi L-glutamina, dimetilarginina asimetrică, precum și scăderea concentrației cofactorului NO sintazei, tetrahidrobiopterina.

NO este sintetizat din L-arginină în prezența unui număr de cofactori și oxigen prin diferite izoforme ale NO sintetazei (NOS): neuronale sau cerebrale (nNOS), inductibile (iNOS) și endoteliale (eNOS). Pentru activitatea biologică, contează nu numai cantitatea, ci și sursa de NO. Oxidul nitric sintetizat în endoteliu difuzează în celulele musculare netede vasculare și stimulează acolo guanilat ciclaza solubilă. Ea duce la

o creștere a conținutului de guanozin monofosfat ciclic (cGMP) în celulă, concentrația de calciu în celulele musculare netede scade, ducând la relaxarea celulelor musculare netede vasculare și vasodilatație.

Oxidul nitric este eliberat de celulele endoteliale și este un compus instabil din punct de vedere chimic care există timp de câteva secunde. În lumenul vasului, NO este rapid inactivat de oxigenul dizolvat, precum și de anionii superoxid și hemoglobina. Aceste efecte împiedică acțiunea NO la distanță de locul eliberării sale, ceea ce face din oxidul nitric un regulator important al tonusului vascular local. Perturbarea sau absența sintezei NO din cauza disfuncției endoteliale nu poate fi compensată prin eliberarea acestuia din celulele endoteliale sănătoase ale regiunii de graniță. Se știe acum că din cantitatea mare de substanțe biologic active secretate de endoteliu, oxidul nitric este cel care reglează activitatea altor mediatori.

Există o corelație între markerii stresului oxidativ și disfuncția endotelială. Disfuncția endotelială poate rezulta din scăderea capacității endoteliului de a sintetiza, elibera sau inactiva NO.

Interesantă este reacția interacțiunii oxidului de azot cu anionul superoxid cu formarea de peroxinitrit, care nu este un vasodilatator, și apoi - acid peroxinitros, care este transformat în dioxid de azot și un radical hidroxil deosebit de activ. Rezultatul acestei reacții este, în primul rând, o încălcare a vasodilatației dependente de endoteliu, care este însoțită de perfuzie insuficientă a organelor, iar în al doilea rând, radicalul hidroxil are un efect puternic dăunător asupra celulelor și agravează inflamația.

Astfel, endoteliul vascular este o structură dinamică activă care controlează multe funcții importante ale organismului. În prezent, conceptul de funcții ale endoteliului s-a extins semnificativ, ceea ce ne permite să privim endoteliul vascular nu numai ca o barieră selectivă în calea pătrunderii diferitelor substanțe în interstițiu din fluxul sanguin, ci și ca o legătură cheie. în reglarea tonusului vascular. Principala pârghie de influență a endoteliului este eliberarea unui număr de substanțe biologic active.

Până în prezent, a fost formulat conceptul de disfuncție endotelială ca verigă centrală în patogeneza multor boli cronice. Rolul principal în dezvoltarea disfuncției endoteliale este jucat de stresul oxidativ, sinteza unor vasoconstrictori puternici care suprimă formarea de oxid nitric. Disfuncția endotelială precede

dezvoltarea manifestărilor clinice ale bolilor, prin urmare, evaluarea funcțiilor endoteliale are o mare valoare diagnostică și prognostică. Studiul suplimentar al rolului disfuncției endoteliale în dezvoltarea bolilor este necesar pentru dezvoltarea de noi abordări terapeutice.

LITERATURĂ

1. Bobkova I.N., Chebotareva I.V., Rameev V.V. et al.Rolul disfuncţiei endoteliale în progresia glomerulonefritei cronice, posibilităţi moderne de corectare a acesteia // Terapie. Arhiva. - 2005. - T. 77, nr. 6. - S. 92-96.

2. Bolevici S.B., Voinov V.A. Mecanisme moleculare în patologia umană. - M .: MIA, 2012 .-- 208 p.

3. Golovchenko Yu.I., Treshchinskaya M.A. Trecerea în revistă a conceptelor moderne de disfuncție endotelială // Consil. med. Ucraina. - 2010. - Nr. 11. - S. 38-39.

4. Grupul de companii „BioChemMac”. Markeri de disfuncție endotelială / În carte: Catalogul grupului de companii BioChemMac. - M., 2005 .-- S. 49-50. Grupul de companii BioKhimMak. Markeri pentru disfuncția endotelială, în Katalog Gruppy kompaniy "BioKhimMak". (Catalogul grupului de companii „BioKhimMak”.) Moscova. 20 0 5: 49-50. (În Rus.)]

5. Konyukh E.A., Paramonova N.S. Caracteristicile clinice ale evoluției glomerulonefritei acute și cronice la copiii cu disfuncție endotelială // Zh. GrSMU. - 2010. - Nr 2 (30). - S. 149-151.

6. Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P., Davydkin I.L. Disfuncția endotelială la pacienții cu boală renală cronică // Izvestia Samar. științific. centrul RAS. - 2013. - T. 15, Nr. 3-6. - S. 18231826.

7. Lupinskaya Z.A., Zarifyan A.G., Gurovich T.Ts. și alte endoteliu. Funcție și disfuncție. - Bishkek: KRSU, 2008 .-- 373 p.

8. Margieva T.V., Sergeeva T.V. Participarea markerilor de disfuncție endotelială în patogeneza glomerulonefritei cronice // Vopr. hai sa mintim. medic pediatru. - 2006. - T. 5, nr. 3. - S. 22-30.

9. Margieva T.V., Smirnov I.E., Timofeeva A.G. si etc.

Disfuncția endotelială în diferite forme de glomerulonefrită cronică la copii // Ros. medic pediatru. f. - 2009. - Nr. 2. - S. 34-38.

10. Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. și alte Disfuncții endoteliale și metode de determinare a acesteia // Ros. cardiol. f. - 2005. - Nr. 4 (54). - S. 94-98.

11. Mayanskaya S.D., Antonov A.R., Popova A.A., Grebyon-kina I.A. Markerii precoce ai disfuncției endoteliale în dinamica dezvoltării hipertensiunii arteriale la tineri // Kazan Med. f. - 2009. -T. 90, nr.1. - S. 32-37.

12. Panina I.Yu., Rumyantsev A.Sh., Menshutina M.A. și alte caracteristici ale funcției endoteliale în boala cronică de rinichi. Revizuirea literaturii și date proprii // Nefrologie. - 2007. - T. 11, nr. 4. - S. 28-46.

13. Petrishchev N.N. Semnificația patogenetică a disfuncției // Omsk. științific. vestn. - 2005. - Nr. 13 (1). -CU. 20-22.

14. Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Fiziologia și fiziopatologia endoteliului. - SPb.: SPbGMU,

2003 .-- 438 p.

15. Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. și alte Hipertensiune arterială și disfuncție endotelială (partea 1) // Vestn. hai sa mintim. pană. Miere. - 2009. -T. 2, nr 2. - S. 41-46.

16. Saenko Yu.V., Shutov A.M. Rolul stresului oxidativ în patologia sistemului cardiovascular la pacienții cu boală de rinichi // Nefrol. si dializa. -

2004. - T. 6, nr 2. - S. 138-139.

17. Tugusheva F.A., Zubina I.M. Stresul oxidativ și participarea sa la mecanismele non-imune ale progresiei bolii renale cronice // Nefrologie. - 2009. - T. 13, nr. 3. - S. 42-48.

18. Chernekhovskaya N.E., Shishlo V.K., Povalyaev A.V. Corectarea microcirculației în practica clinică. - M .: Binom, 2013 .-- 208 p.

19. Shishkin A.N., Kirilyuk D.V. Disfuncția endotelială la pacienții cu boală avansată

rinichi // Nefrologie. - 2005. - T. 9, nr. 2. - S. 16-22.

20. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Disfuncție endotelială și hipertensiune arterială // Arterial. hipertensiune. - 2008. - T. 14, nr. 4. - S. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. şi colab. Stresul oxidativ și funcția endotelială în insuficiența renală cronică // J. Am. Soc. Nefrol. - 2001. - Vol. 12. - P. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. NADPH oxidaze vasculare ca ținte medicamentoase pentru strategii antioxidante noi // Drug Discovery Today. - 2006. - Vol. 11-12. - P. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Funcția endotelială și stresul oxidativ în bolile cardiovasculare // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - P. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Disfuncția endotelială în modelul murin de scleroză sistemică // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, nr 6. - P. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Căutarea focului: căutarea sursei radicalilor patogeni de oxigen în ateroscleroză (Editorial) // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20. - P. 1412-1413.

UDC 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

ROLUL SISTEMULUI SEROTONINERGIC ÎN DEZVOLTAREA BOLILOR

INIMA SI VASELE LA COPII

Dinara Ilgizarovna Sadykova1, Razina Ramazanovna Nigmatullina2, Gulfiya Nagimovna Aflyatumova3 *

Academia Medicală de Stat Kazan, Kazan, Rusia;

Universitatea Medicală de Stat din Kazan, Kazan, Rusia;

3 Spitalul Clinic Republican pentru Copii, Kazan, Rusia

Rezumat DOI: 10.17750 / KMJ2015-665

În ultimele decenii, a fost discutat pe larg rolul sistemului serotoninergic ca verigă în patogenia aterosclerozei și a hipertensiunii arteriale. Serotonina și histamina sunt un sistem umoral de reglatori și modulatori ai proceselor fiziologice, care, în condiții patologice, se transformă în factori care contribuie la dezvoltarea bolii. Transportorul membranar al serotoninei a fost identificat pe neuroni, trombocite, miocard și celulele musculare netede. Cu cât activitatea purtătorului membranar este mai mare, cu atât concentrația serotoninei în trombocite este mai mare, crește eliberarea acesteia în plasma sanguină și își realizează efectele negative asupra trombocitelor și a peretelui vascular. În mecanismele centrale de reglare a activității cardiovasculare, subtipurile de receptori 5-HT1A, 5-HT2 și 5-HT3 joacă un rol cheie, iar efectele periferice ale serotoninei asupra sistemului vascular sunt mediate de receptorii 5-HT1, 5- HT2, 5-HT3, 5-HT4 și 5-HT7. Activarea receptorilor 5-HT1A determină suprimarea centrală a influențelor simpatice și în continuare bradicardie, în timp ce receptorii 5-HT2 provoacă excitație simpatică, creșterea tensiunii arteriale și tahicardie. Odată cu dezvoltarea proceselor anaerobe, serotonina prin receptorii 5-HT2 declanșează procesul de apoptoză a cardiomicitelor, care duce la dezvoltarea și progresia insuficienței cardiace. Implicarea receptorilor 5HT2B în reglarea dezvoltării inimii în timpul embriogenezei a fost demonstrată la șoareci mutanți pentru acest receptor: s-a observat cardiomiopatie cu o pierdere a masei ventriculare datorită scăderii numărului și mărimii cardiomiocitelor. Participarea receptorilor 5-HT4 la dezvoltarea tahicardiei sinusale și a fibrilației atriale a fost demonstrată, la rândul său, utilizarea antagoniștilor receptorilor 5-HT4 a fost eficientă în tratamentul acestei tulburări de ritm. Astfel, studiul rolului sistemului serotoninergic în dezvoltarea bolilor cardiovasculare va scoate la iveală noi legături în patogenia hipertensiunii arteriale în copilărie.

Cuvinte cheie: sistem serotoninergic, boli cardiovasculare, hipertensiune arterială,

ROLUL SISTEMULUI SEROTONERGIC ÎN DEZVOLTAREA BOLILOR CARDIOVASCULARE LA COPII

D.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Academia Medicală de Stat Kazan, Kazan, Rusia;

2Kazan State Medical University, Kazan, Rusia;

3 Spitalul Clinic Republican pentru copii, Kazan, Rusia

Rolul sistemului serotoninergic ca legătură în patogenia aterosclerozei și a hipertensiunii arteriale este larg discutat în ultimele decenii. Serotonina și histamina fac parte din sistemul umoral al regulatorilor și modulatorilor proceselor fiziologice care în condiții patologice se transformă în factori care contribuie la dezvoltarea bolii. Transportorul serotoninei membranar a fost identificat pe neuroni, trombocite, miocard și celulele musculare netede. Cu cât activitatea transportorului membranar este mai mare, cu atât este mai mare concentrația serotoninei plachetare, eliberarea acesteia în plasma sanguină crește, implementând astfel efectele sale negative asupra trombocitelor și pereților vaselor. Subtipurile de receptori 5-HT1A, 5-HT2 și 5-HT3 joacă un rol cheie în mecanismele centrale de reglare a activităților cardiovasculare, în timp ce efectele periferice ale serotoninei asupra sistemului vascular sunt mediate de 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, Subtipurile de receptori 5-HT4 și 5-HT7. Activarea receptorilor 5-HT1A provoacă inhibarea influențelor simpatice centrale și continuarea bradicardiei, în timp ce activarea receptorilor 5-HT2 - excitarea diviziunii simpatice, creșterea tensiunii arteriale și tahicardie. Odată cu dezvoltarea proceselor anaerobe, serotonina prin intermediul receptorilor 5-HT2 declanșează apoptoza cardiomiocitelor conducând la dezvoltarea și progresia insuficienței cardiace. Participarea receptorilor 5HT2B la reglarea dezvoltării inimii în timpul embriogenezei

Adresa de corespondenta: [email protected]

H Care este motivul dezvoltării sindromului metabolic și a rezistenței tisulare la insulină (IR)? Care este relația dintre IR și progresia aterosclerozei? Aceste întrebări nu au primit încă răspuns fără ambiguitate. Se presupune că defectul primar care stă la baza dezvoltării IR este disfuncția celulelor endoteliale vasculare.

Endoteliul vascular este un țesut hormonal activ, care este denumit convențional cea mai mare „glandă endocrină” umană. Dacă toate celulele endoteliale sunt izolate de organism, greutatea lor va fi de aproximativ 2 kg, iar lungimea lor totală va fi de aproximativ 7 km. Poziția unică a celulelor endoteliale la granița dintre sângele circulant și țesuturi le face cele mai vulnerabile la diverși factori patogeni din circulația sistemică și tisulară. Aceste celule sunt primele care se întâlnesc cu radicali liberi reactivi, cu lipoproteine oxidate de joasă densitate, cu hipercolesterolemie, cu presiune hidrostatică mare în interiorul vaselor care le căptușesc (cu hipertensiune arterială), cu hiperglicemie (cu diabet zaharat). Toți acești factori duc la deteriorarea endoteliului vascular, la disfuncția endoteliului ca organ endocrin și la dezvoltarea accelerată a angiopatiilor și aterosclerozei. Lista funcțiilor endoteliale și tulburările acestora sunt enumerate în Tabelul 1.

Restructurarea funcțională a endoteliului sub influența factorilor patologici trece prin mai multe etape:

Etapa I - creșterea activității sintetice a celulelor endoteliale, endoteliul funcționează ca o „mașină de biosinteză”.

Etapa II - încălcarea secreției echilibrate a factorilor care reglează tonusul vascular, sistemul de hemostază, procesele de interacțiune intercelulară. În această etapă, funcția de barieră naturală a endoteliului este perturbată, iar permeabilitatea acestuia la diferite componente ale plasmei crește.

Etapa III - epuizarea endoteliului, însoțită de moartea celulelor și încetinirea proceselor de regenerare endotelială.

Dintre toți factorii sintetizați de endoteliu, rolul de „moderator” al principalelor funcții ale endoteliului revine factorului de relaxare endotelială sau oxidului nitric (NO). Acest compus este cel care reglează activitatea și secvența „lansării” tuturor celorlalte substanțe biologic active produse de endoteliu. Oxidul nitric nu numai că provoacă vasodilatație, dar blochează și proliferarea celulelor musculare netede, interferează cu aderența celulelor sanguine și are proprietăți antiplachetare. Astfel, oxidul nitric este un factor de bază în antiaterogeneză.

Din păcate, funcția de producere a NO a endoteliului se dovedește a fi cea mai vulnerabilă. Motivul pentru aceasta este instabilitatea ridicată a moleculei de NO, care este prin natura sa un radical liber. Ca urmare, efectul antiaterogen favorabil al NO este nivelat și face loc efectului aterogen toxic al altor factori ai endoteliului deteriorat.

În prezent există două puncte de vedere asupra cauzei endoteliopatiei în sindromul metabolic ... Susținătorii primei ipoteze susțin că disfuncția endotelială este secundară IR existentă, adică. este o consecință a acelor factori care caracterizează starea IR - hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie. În cazul hiperglicemiei, enzima protein kinaza-C este activată în celulele endoteliale, ceea ce crește permeabilitatea celulelor vasculare la proteine și perturbă relaxarea vasculară dependentă de endoteliu. În plus, hiperglicemia activează procesele de peroxidare, ale căror produse inhibă funcția vasodilatatoare a endoteliului. În hipertensiunea arterială, presiunea mecanică crescută asupra pereților vasculari duce la perturbarea arhitectonică a celulelor endoteliale, o creștere a permeabilității acestora la albumină, creșterea secreției de endotelină vasoconstrictoare-1 și remodelarea pereților vasculari. Dislipidemia crește expresia moleculelor adezive pe suprafața celulelor endoteliale, ceea ce dă naștere la formarea ateromului. Astfel, toate condițiile de mai sus, crescând permeabilitatea endoteliului, expresia moleculelor adezive, reducând relaxarea dependentă de endoteliu a vaselor, contribuie la progresia aterogenezei.

Susținătorii unei alte ipoteze consideră că disfuncția endotelială nu este o consecință, ci o cauză a dezvoltării IR și a afecțiunilor conexe (hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie). Într-adevăr, pentru a se lega de receptorii săi, insulina trebuie să traverseze endoteliul și să intre în spațiul intercelular. În cazul unui defect primar al celulei endoteliale, transportul transendotelial de insulină este afectat. În consecință, se poate dezvolta o stare de IR. În acest caz, IR va fi secundară endoteliopatiei (Fig. 1).

Orez. 1. Posibil rol al disfuncției endoteliale în dezvoltarea sindromului de rezistență la insulină

Pentru a demonstra acest punct de vedere, este necesar să se investigheze starea endoteliului înainte de apariția simptomelor IR, adică. la persoanele cu risc crescut de a dezvolta sindrom metabolic. Probabil, copiii născuți cu greutate mică la naștere (mai puțin de 2,5 kg) prezintă un risc crescut de a dezvolta sindrom IR. La acești copii apar mai târziu la vârsta adultă toate semnele sindromului metabolic. Acest lucru este asociat cu capilarizarea intrauterină insuficientă a țesuturilor și organelor în curs de dezvoltare, inclusiv a pancreasului, rinichilor și mușchilor scheletici. Examinarea copiilor de 9-11 ani, născuți cu greutate mică la naștere, a evidențiat o scădere semnificativă a relaxării vasculare dependente de endoteliu și un nivel scăzut al fracției antiaterogenice a lipoproteinelor de înaltă densitate, în ciuda absenței altor semne de IR. Acest studiu sugerează că, într-adevăr, endoteliopatia este primară pentru IR.

Până în prezent, nu s-au obținut date suficiente în favoarea rolului primar sau secundar al endoteliopatiei în geneza IR. În același timp, faptul este incontestabil că disfuncția endotelială este prima verigă în dezvoltarea aterosclerozei asociate cu sindromul IR ... Prin urmare, căutarea opțiunilor terapeutice pentru restabilirea funcției endoteliale afectate rămâne cea mai promițătoare în prevenirea și tratamentul aterosclerozei. Toate afecțiunile incluse în conceptul de sindrom metabolic (hiperglicemie, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie) agravează disfuncția celulelor endoteliale. Prin urmare, eliminarea (sau corectarea) acestor factori va contribui cu siguranță la îmbunătățirea funcției endoteliale. Antioxidanții care elimină efectele dăunătoare ale stresului oxidativ asupra celulelor vasculare, precum și medicamentele care cresc producția de oxid nitric (NO) endogen, cum ar fi L-arginina, rămân medicamente promițătoare care îmbunătățesc funcția endotelială.

Tabelul 2 enumeră medicamentele care s-au dovedit a fi antiaterogene prin îmbunătățirea funcției endoteliale. Acestea includ: statine ( simvastatină ), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (în special, enalapril ), antioxidanți, L-arginina, estrogeni.

Studiile experimentale și clinice pentru a identifica legătura principală în dezvoltarea IR continuă. În același timp, se caută medicamente care pot normaliza și echilibra funcțiile endoteliale în diferite manifestări ale sindromului de rezistență la insulină. Acum a devenit destul de evident că acest medicament poate avea un efect antiaterogenic și poate preveni dezvoltarea bolilor cardiovasculare numai dacă restabilește în mod direct sau indirect funcția normală a celulelor endoteliale.

Simvastatina -

Zokor (nume comercial)

(Ideea Merck Sharp & Dohme)

enalapril -

Vero-enalapril (denumire comercială)

(Veropharm CJSC)

Endoteliul este un strat de celule care din interior acoperă toate vasele de sânge și limfatice ale corpului uman. Endoteliul are multe funcții critice, inclusiv:

Filtrarea lichidului
Menținerea tonusului vascular
Transportul hormonilor
Menținerea coagularii normale a sângelui
Restaurarea organelor și țesuturilor prin formarea de noi vase de sânge
Reglarea expansiunii și îngustarii lumenului vaselor de sânge.

Disfuncția endotelială este o tulburare și pierderea funcției endoteliale. Din păcate, cu disfuncția endotelială, există întotdeauna o încălcare simultană a tuturor funcțiilor sale, fiecare dintre acestea fiind foarte importantă pentru funcționarea normală a corpului.

Mai mult, disfuncția endotelială este prima etapă (și reversibilă) a aterosclerozei, un proces care duce la formarea plăcilor de colesterol în vasele de sânge și este principala cauză de deces la nivel mondial.

Ce circumstanțe duc la disfuncția endotelială?

Cei mai comuni și importanți factori în dezvoltarea disfuncției endoteliale sunt:

Fumat
Mâncăruri bogate în grăsimi
Tensiune arterială crescută
Activitate fizică scăzută
Nivel crescut de zahăr din sânge

Cum se manifestă disfuncția endotelială?

Manifestările disfuncției endoteliale sunt formarea de cheaguri de sânge în vase, afectarea aprovizionării cu sânge a organelor și țesuturilor.

Care este rolul disfuncției endoteliale în disfuncția erectilă?

Erecția penisului este un fenomen asociat cu extinderea lumenului corpurilor cavernosi ai penisului și cu o creștere a fluxului sanguin către acestea. Disfuncția endotelială duce la deteriorarea producției de vasodilatatoare (oxid nitric - NO) și, astfel, la disfuncția erectilă. Deoarece corpul cavernos este un loc de acumulare a unei cantități mari de endoteliu, ele devin cele mai vulnerabile la disfuncția endotelială. La bărbați, problemele de erecție sunt, cel mai adesea, primul semn al problemelor vasculare. Prin urmare, bărbații peste 40 de ani și care au plângeri de deteriorare a erecției trebuie examinați de un cardiolog.

Cum poate fi detectată disfuncția endotelială?

În prezent, există tehnici absolut sigure și nedureroase bazate pe analiza amplitudinii și formei undei de puls, care fac posibilă studierea cu mare precizie a stării endoteliului în vasele mari și mici și tragerea unei concluzii despre prezența sau absența disfuncției endoteliale.

Cine trebuie testat pentru disfuncția endotelială?

Fumați, indiferent de vârstă și istoricul de fumat
Sunt supraponderali
Ai hipertensiune arterială
Ai fost diagnosticat cu boală coronariană, ateroscleroză, tromboză
Ai glicemie crescută
Ai orice dezechilibru hormonal
Ai probleme cu erecția
Sunteți îngrijorat de starea vaselor de sânge

Ce se întâmplă dacă am disfuncție endotelială?

În primul rând, trebuie să scapi de obiceiurile proaste precum fumatul, abuzul de alcool, consumul excesiv de grăsimi și zaharuri simple.

În plus, este necesar să se stabilească o serie de obiceiuri bune și anume să crească nivelul de activitate fizică, să mănânce regulat și corect, să petreacă mai mult timp la aer curat.

Dacă schimbarea stilului de viață nu duce la o îmbunătățire a stării endoteliului, atunci medicul poate recomanda o serie de medicamente care au un efect benefic asupra endoteliului vascular.

În prezent, există un interes din ce în ce mai mare pentru rolul funcției endoteliale în patogeneza bolilor cardiovasculare.

Endoteliul este un monostrat de celule endoteliale care acționează ca o barieră de transport între sânge și peretele vascular, răspunzând la efectul mecanic al fluxului sanguin și la tensiunea peretelui vascular, sensibil la diverși agenți neuro-umorali. Endoteliul produce continuu o cantitate imensa din cele mai importante substante biologic active. Este în esență un organ paracrin uriaș din corpul uman. Rolul său principal este determinat de menținerea homeostaziei cardiovasculare prin reglarea stării de echilibru a celor mai importante procese:

a) tonusul vascular (vasodilatatie/vasoconstrictie);

b) hemostaza hemovasculară (producerea de mediatori procoagulanţi/anticoagulanţi);

c) proliferarea celulară (activarea/inhibarea factorilor de creştere);

d) inflamație locală (producerea de factori pro și antiinflamatori) (Tabelul 1).

Dintre abundența de substanțe biologic active produse de endoteliu, cel mai important este oxidul nitric - NO. Oxidul nitric este un vasodilatator puternic, în plus, este un mediator al producției de alte substanțe biologic active în endoteliu; un agent de scurtă durată, ale cărui efecte se manifestă doar local. Oxidul nitric joacă un rol cheie în hemostaza cardiovasculară nu numai prin reglarea tonusului vascular, ci și prin inhibarea aderenței și agregarii trombocitelor circulante, prevenind proliferarea celulelor musculare netede vasculare, diferitele procese oxidative și de migrare ale aterogenezei.

tabelul 1

Funcții endoteliale și mediatori

	Mediatori endoteliali
Vasoreglatoare (secreția de mediatori vasoactivi)	Vasodilatatoare (NO, prostaciclina, bradikinină) Vasoconstrictoare (endotelină-1, tromboxan A2, angiotensină II, endoperoxizi)
Participarea la hemostază (secreția factorilor de coagulare și fibrinoliza)	Procoagulante (trombina, inhibitor al activatorului de plasminogen) Anticoagulante (NO, prostaciclină, trombomodulină, activator tisular al plasminogenului)
Reglarea proliferării	Secreția factorului de creștere endotelial, factor de creștere a trombocitelor, factor de creștere a fibroblastelor) Secreția de inhibitori de creștere asemănătoare heparinei, NO
Reglarea inflamației	Secretia factorilor de adeziune, selectine Producerea radicalilor superoxidici
Activitate enzimatică	Secreția proteinei kinazei C, o enzimă de conversie a angiotensinei

În prezent, disfuncția endotelială este definită ca un dezechilibru al mediatorilor cu acțiune opusă, apariția „cercurilor vicioase” care încalcă homeostazia cardiovasculară. Toți factorii majori de risc cardiovascular sunt asociați cu disfuncția endotelială: fumatul, hipercolesterolemia, hipertensiunea arterială și diabetul zaharat. Tulburări ale funcției endoteliale, aparent, ocupă unul dintre primele locuri în dezvoltarea multor boli cardiovasculare - hipertensiune arterială, boală coronariană, insuficiență cardiacă cronică, insuficiență renală cronică. Disfuncția endotelială este cea mai timpurie etapă în dezvoltarea aterosclerozei. Numeroase studii prospective au arătat relația dintre disfuncția endotelială și dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare nefavorabile la pacienții cu boală coronariană, hipertensiune arterială și ateroscleroză periferică. De aceea, conceptul de endoteliu ca organ țintă pentru prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare a fost formulat acum.

La pacienții cu hipertensiune arterială, disfuncția endotelială se manifestă în primul rând prin afectarea vasodilatației dependente de endoteliu (EDVD) în artere din diferite regiuni, inclusiv piele, mușchi, artere renale și coronare și microvascularizație. Mecanismul de dezvoltare a disfuncției endoteliale în hipertensiune arterială este stresul hemodinamic și oxidativ, care dăunează celulelor endoteliale și distruge sistemul de oxid nitric.

Diagnosticul disfuncției endoteliale

Metodele de studiere a funcției endoteliului arterelor periferice se bazează pe evaluarea capacității endoteliului de a produce NO ca răspuns la stimuli farmacologici (acetilcolină, metacolină, bradikinină, histamină) sau fizici (modificări ale fluxului sanguin), determinarea directă a nivelul de NO și alți mediatori dependenți de NO, precum și pe evaluarea indicatorilor „surogat” ai funcției endoteliale. Pentru aceasta, se folosesc următoarele metode:

pletismografie veno-ocluzivă;

angiografie coronariană;

Imagistică prin rezonanță magnetică;

scanare duplex cu ultrasunete a arterelor periferice cu testare;

evaluarea microalbuminuriei.

Cea mai practică metodă non-invazivă este scanarea duplex a arterelor periferice, în special, evaluarea modificărilor diametrului arterei brahiale înainte și după ischemia pe termen scurt a membrelor.

Metode de corectare a disfuncției endoteliale

Terapia disfuncției endoteliale are ca scop restabilirea echilibrului factorilor descriși mai sus, limitarea acțiunii unor mediatori endoteliali, compensarea deficienței altora și restabilirea echilibrului funcțional al acestora. În acest sens, datele privind efectul diferitelor medicamente asupra activității funcționale a endoteliului sunt de mare interes. Capacitatea de a influența vasodilatația dependentă de NO a fost demonstrată pentru nitrați, inhibitori ACE, antagoniști de calciu, precum și noi b-blocante de ultimă generație cu proprietăți vasodilatatoare suplimentare.

Nebivololul este primul dintre b-blocante, al cărui efect vasodilatator este asociat cu activarea eliberării de NO din endoteliul vascular. În studiile clinice comparative, acest medicament a crescut activitatea vasodilatatoare a endoteliului, în timp ce beta-blocantele de a doua generație (atenololul) nu au afectat tonusul vascular. La studierea proprietăților farmacologice ale nebivololului, s-a demonstrat că este un amestec racemic de izomeri D și L, izomerul D având efect de blocare b-adrenergic, iar izomerul L stimulând producția de NO.

Combinația dintre blocarea receptorilor β-adrenergici și vasodilatația dependentă de NO oferă nu numai efectul hipotensiv al nebivololului, ci și un efect benefic asupra funcției miocardice sistolice și diastolice. Studiile timpurii ale efectului vasodilatator al nebivololului la voluntari sănătoși au arătat că, la administrarea acută intravenoasă sau intra-arterială, acesta induce vasodilatație mediată de NO, dependentă de doză, a vaselor arteriale și venoase. Efectul vasodilatator al nebivololului s-a manifestat în diferite regiuni ale vasculare și microvasculare și a fost însoțit de o creștere a elasticității arterelor, care a fost confirmată și la pacienții cu hipertensiune arterială. Dovezi pentru mecanismul dependent de NO al efectului vasodilatator al nebivololului au fost obținute nu numai în studii experimentale, ci și în cadrul clinic, folosind teste cu acetilcolină, un inhibitor al sistemului arginină/NO. Descărcarea hemodinamică a miocardului, asigurată de nebivolol, reduce necesarul miocardic de oxigen, crește debitul cardiac la pacienții cu disfuncție miocardică diastolică și insuficiență cardiacă. Abilitatea de a modula producția redusă de oxid nitric, care are proprietăți angioprotectoare și vasodilatatoare, este baza acțiunii anti-aterosclerotice a medicamentului.

În studiile moderne dedicate studiului efectului vasodilatator al nebivololului la pacienții cu hipertensiune arterială, s-a arătat că nebivololul în doză de 5 mg pe zi în comparație cu bisoprolol în doză de 10 mg sau cu atenolol în doză de 50 mg pe zi. Ziua provoacă o scădere semnificativă a indicelui de rezistență vasculară, o creștere a indicelui cardiac, o creștere a fluxului sanguin microvascular în diferite părți ale patului vascular, în absența diferențelor în gradul de scădere a tensiunii arteriale și absența acestor efecte în atenolol şi bisoprolol.

Astfel, nebivololul are beneficii semnificative clinic față de alte beta-blocante. Prezența efectului vasodilatator dependent de NO al nebivololului la pacienții cu hipertensiune arterială poate fi de mare importanță în ceea ce privește rolul protector al oxidului de azot împotriva factorilor de risc cardiovascular și în special a dezvoltării aterosclerozei. Prin restabilirea echilibrului în sistemul de oxid nitric, nebivololul poate elimina disfuncția endotelială la pacienții cu hipertensiune arterială, atât la nivel arterial, cât și la nivelul microvasculaturii, și poate avea un efect organoprotector, care a fost scopul studiului nostru.

Studiul efectului vasoprotector al nebivololului

Studiul efectului vasoprotector al nebivololului în comparație cu inhibitorul ECA quinapril a fost efectuat la 60 de pacienți cu hipertensiune arterială (vârsta medie 56 de ani). Efectul vasoprotector a fost evaluat prin dinamica funcției vasodilatatoare a endoteliului folosind teste de vasodilatație neinvazive cu hiperemie reactivă (vasodilatație dependentă de endoteliu) și nitroglicerină (vasodilatație independentă de endoteliu) și starea complexului intima-media al carotidei. peretele arterei.

Pacienții au fost supuși unui examen clinic general, evaluarea tensiunii arteriale la cabinet și a ABPM, scanare duplex a arterelor carotide cu determinarea grosimii complexului intima-media (IMT), evaluarea vasodilatației dependente de endoteliu (EDVD) și a vasodilatației independente de endoteliu. (ENZVD) în timpul examinării cu ultrasunete a arterei brahiale... Indicii de creștere a dilatației arterelor cu 10% au fost luați pentru EZVD normal, pentru ENZVD normal - o creștere de peste 15%; în plus, a fost evaluat indicele de vasodilatație (IVD) - raportul dintre gradul de creștere a ENZVD și creșterea EZVD (indice normal 1,5-1,9). La evaluarea IMT - până la 1,0 mm a fost luată ca normă, 1,0-1,4 mm - îngroșarea, mai mult de 1,4 mm a fost considerată formarea unei plăci aterosclerotice.

Datele tensiunii arteriale „de birou” după 6 luni de tratament

nebivolol și quinapril

După 6 luni de tratament, scăderea TAS / TAD în timpul terapiei cu nebivolol a fost de 17 / 12,2 mm Hg. Art., pe fondul terapiei cu quinapril - 19,2 / 9,2 mm Hg. Artă. Nebivololul a arătat o scădere mai pronunțată a DBP: conform măsurătorilor de la cabinet, DBP a ajuns la 86,8 față de 90 mm Hg. Artă. (R

Analiza funcției vasodilatatoare a arterei brahiale

Inițial, la pacienții cu hipertensiune arterială, au fost observate încălcări semnificative ale funcției vasodilatatoare a arterei brahiale, în principal sub forma unei scăderi a EDVD: un indicator normal al EDVD într-un test cu hiperemie reactivă (o creștere a diametrului arterei cu peste 10%) a fost înregistrată la un singur pacient; 22 de pacienți (36%) au avut valori inițiale ENZVD normale în testul cu nitroglicerină (o creștere a diametrului arterei de peste 15%), în timp ce IVP a fost de 2,4 ± 0,2.

După 6 luni de terapie, diametrul arterei brahiale în repaus a crescut cu 1,9% în grupul nebivolol și cu 1,55% în grupul quinapril (p = 0,005), ceea ce este o manifestare a efectului vasodilatator al medicamentelor. Îmbunătățirea funcției vasodilatatoare a vaselor a fost observată într-o măsură mai mare datorită EDVD: creșterea diametrului vasului în proba cu hiperemie reactivă a ajuns la 12,5 și 10,1% pe fondul terapiei cu nebivolol și, respectiv, quinapril. Severitatea efectului nebivololului asupra EDVD a fost mai mare atât în ceea ce privește creșterea EDVD (p = 0,03), cât și în ceea ce privește frecvența normalizării parametrilor EDVD (la 20 de pacienți (66,6%) față de 15 pacienți (50%) în grupa quinapril). Îmbunătățirea ENZVD a fost mai puțin pronunțată: doar 10% dintre pacienți au prezentat o creștere a vasodilatației în proba cu nitroglicerină în ambele grupuri (Fig. 1). PIV până la sfârșitul tratamentului a fost de 1,35 ± 0,1 în grupul cu nebivolol și 1,43 ± 0,1 în grupul cu quinapril.

Rezultatele studierii complexului intima-madia al arterelor carotide

Parametri inițial normali ai complexului intima-media al arterelor carotide în regiunea de bifurcație (TIM 1,4 mm).

După 6 luni de tratament, numărul de pacienți cu plăci aterosclerotice nu s-a modificat; restul a avut o scădere a IMT cu 0,06 mm (7,2%, p

La analizarea corelațiilor dintre EZVD și ENZVD și nivelul tensiunii arteriale inițiale „de birou”, s-a constatat o corelație negativă semnificativă statistic între nivelul TAS și DBP și gradul de creștere a EZVD și ENZVD. Acest lucru sugerează că cu cât nivelul inițial al tensiunii arteriale este mai mare la pacienții hipertensivi, cu atât capacitatea vaselor de a vasodilatare normală este mai mică (Tabelul 2). La analizarea relației dintre EZVD și ENZVD și severitatea efectului hipotensiv la 6 luni de terapie, a fost evidențiată o corelație negativă semnificativă statistic între nivelul atins de DBP și gradul de creștere a EZVD și ENZVD, indicând rolul normalizării DBP. în asigurarea funcției vasculare vasodilatatoare, iar această relație a avut loc numai în raport cu nebivolol și nu este disponibilă pentru quinapril.

masa 2

Analiza corelației relației dintre tensiunea arterială și funcția vasodilatatoare a vaselor de sânge

Indicatori	n	Spearman	p
Creșterea valorii de bază a birourilor EDVA și GARDEN
Creșterea valorii de bază a biroului EDVP și DBP
Creșterea biroului ENZVD și GARDEN inițial
Creșterea valorii de bază a biroului ENZVP și DBP
Creșterea biroului EDVP și GARDEN după 6 luni
Cresterea biroului ENZVD si GARDEN dupa 6 luni
Creșterea biroului EDVP și DBP după 6 luni
Creșterea biroului ENZVP și DBP după 6 luni

Astfel, în studiul nostru, s-a arătat că aproape toți pacienții cu hipertensiune arterială prezintă disfuncție endotelială sub forma unui efect vasodilatator întârziat și insuficient în timpul unui test cu hiperemie reactivă, ceea ce indică afectarea EDVD, cu o ușoară scădere a ESVD (într-o treime). dintre pacienți, ESVD a rămas normală), ceea ce s-a corelat cu gradul de creștere a tensiunii arteriale. Ca urmare a tratamentului în grupul cu nebivolol, au fost observate modificări mai pronunțate ale funcției vasculare vasodilatatoare și în principal EDVD, care pot indica prezența mecanismelor de acțiune dependente de NO în medicament. În plus, efectul asupra funcției endoteliale a fost însoțit de un efect ipotetic mai pronunțat al nebivololului, în special asupra nivelului DBP, ceea ce este o confirmare suplimentară a efectului vasodilatator al acestui b-blocant. Prin normalizarea funcției endoteliale, nebivololul a redus IM la pacienții hipertensivi și a încetinit progresia plăcilor aterosclerotice. Acest efect al nebivololului a fost comparabil cu cel al inhibitorului ECA cu cea mai mare lipofilie și specificitate tisulară, quinaprilul, care s-a dovedit a fi antiaterogen în studiul amplu QUIET.

Studiul efectului nefroprotector al nebivololului

Disfuncția endotelială este un mecanism patogenetic de pornire pentru dezvoltarea nefropatiei la pacienții cu hipertensiune arterială. O creștere a tensiunii arteriale sistemice și o încălcare a hemodinamicii intraglomerulare, care afectează endoteliul vaselor glomerulelor, crește filtrarea proteinelor prin membrana bazală, care în stadiile incipiente se manifestă prin microproteinurie, iar mai târziu - prin dezvoltarea nefroangioscleroza hipertensivă și insuficiență renală cronică. Cei mai importanți mediatori ai dezvoltării nefroangiosclerozei sunt angiotensina II și un precursor inadecvat al NO - dimetilarginina anormală, care contribuie la dezvoltarea unei deficiențe în formarea de oxid nitric. Prin urmare, restabilirea funcției celulelor endoteliale glomerulare poate oferi un efect nefroprotector pe fondul terapiei antihipertensive. În acest sens, am studiat posibilitățile de acțiune a nebivololului asupra microproteinuriei la 40 de pacienți cu hipertensiune arterială (vârsta medie 49,2 ani) în comparație cu quinaprilul.

Conform măsurătorilor de la cabinetul tensiunii arteriale, efectul hipotensiv al nebivololului și quinaprilului după 6 luni de terapie a fost comparabil: 138/85 și 142/86 mm Hg. Arta respectiv. Cu toate acestea, atingerea nivelului țintă a TA până la sfârșitul tratamentului a fost observată la 41% dintre pacienții care au primit nebivolol și doar la 24% dintre pacienții cărora li s-a administrat quinapril, iar adăugarea de HCT a fost necesară în 6 și, respectiv, 47% din cazuri.

Inițial, microproteinuria a fost detectată la 71% dintre pacienții cu hipertensiune arterială, iar la acești pacienți nivelul tensiunii arteriale a fost semnificativ mai mare decât la pacienții fără microproteinurie. În timpul tratamentului cu nebivolol și quinapril, s-a observat o scădere a excreției de albumină la niveluri normale atât în porțiunea zilnică, cât și în cea dimineață de urină; nivelul excreției de β2-microglobuline pe toată perioada de tratament a rămas crescut în ambele grupuri (Fig. 2).

Astfel, ambele medicamente au îmbunătățit eficient filtrarea glomerulară și, ca urmare, au redus albuminuria la pacienții hipertensivi. Se știe că mecanismul acțiunii nefroprotectoare a inhibitorului ACE quinapril este eliminarea acțiunii dăunătoare a angiotensinei II; pentru nebivolol, care nu are efect direct asupra angiotensinei II, efectul nefroprotector se realizează numai datorită efectului vasodilatator direct prin sistemul NO.

Concluzie

Nebivololul este un reprezentant al unei noi generații de beta-blocante cu efect vasodilatator.Aparține clasei de medicamente vasoactive moderne care reglează funcția endotelială prin sistemul NO. Nebivololul a demonstrat proprietăți organoprotectoare pronunțate la pacienții cu hipertensiune arterială. Având în vedere semnificația clinică a disfuncției endoteliale în dezvoltarea bolilor cardiovasculare, nebivololul poate fi o alternativă la inhibitorii ECA.

Literatură
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Funcţiile reglatoare ale endoteliului vascular // N. Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Endoteliul vascular: un integrator al stimulilor patofiziologici în ateroscleroză // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Disfuncția endotelială: implicații clinice // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. şi colab. Disfuncție endotelială, stres oxidativ și risc de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Semnificația prognostică a disfuncției endoteliale la pacienții hipertensivi // Circulația. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: the role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118 (suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Vasodilatația dependentă de endoteliu în hipertensiune - O revizuire // Tensiunea arterială. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Rolul oxidului nitric derivat din endoteliu în relaxarea vasculară anormală dependentă de endoteliu a pacienților cu hipertensiune arterială esențială // Circulație. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Defectul selectiv în sinteza oxidului nitric poate explica vasodilatația dependentă de endoteliu în hipertensiunea esențială // Circulația. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: O treime - Generația de ß-blocant care mărește eliberarea vasculară de oxid nitric endotelial ß2-adrenergic mediată de producția de oxid nitric // circulația. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. Acțiunea vasodilatatoare a nebivololului în vascularizația antebrațului subiecților cu hipertensiune arterială esențială // Br. J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blocade cu nebivolol sporește vasodilatația cutanată indusă de acetilcolină. // Clin.Pharmacol Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivololul inversează disfuncția endotelială în hipertensiunea esențială. Un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat // Circulație. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Efecte favorabile asupra funcției ventriculare stângi sistolice și diastolice a nebivololului în comparație cu atenolol la pacienții cu hipertensiune arterială esențială necomplicată // Am. J. Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Comparația efectelor nebivololului și bisoprololului asupra rezistenței vasculare sistemice la pacienții cu hipertensiune arterială esențială // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Detectarea non-invazivă a disfuncției endoteliale la copii și adulți cu risc de ateroscleroză // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.