Tratamentul leucemiei acute promielocitare m3. Leucemia acută promielocitară: prognostic. Cum progresează boala

Leucemia mieloidă acută (AML) este un termen care combină o serie de leucemii mieloide acute caracterizate prin dezvoltarea unor eșecuri în mecanismul maturizării mieloblastelor.

În stadiile incipiente de dezvoltare, boala se manifestă asimptomatic și este diagnosticată prea târziu.

Pentru a identifica leucemia în timp util, trebuie să știți ce este, ce simptome indică debutul dezvoltării bolii și ce factori afectează apariția acesteia.

Cod ICD-10

Codul bolii - C92.0 (Leucemia mieloidă acută, aparține grupului de leucemii mieloide)

Ce este?

AML este o transformare malignă care implică descendența mieloidă a celulelor sanguine.

Celulele sanguine afectate le înlocuiesc treptat pe cele sănătoase, iar sângele încetează să-și îndeplinească pe deplin activitatea.

Această boală, ca și alte tipuri de leucemie, se numește cancer de sânge în comunicarea de zi cu zi.

Cuvintele care compun această definiție fac posibilă înțelegerea ei mai bine.

Odată cu leucemie, măduva osoasă alterată începe să producă activ leucocite - elemente din sânge care sunt responsabile de menținerea sistemului imunitar - cu o structură patologică, malignă.

Ele înlocuiesc celulele albe sănătoase din sânge, pătrund în diferite părți ale corpului și formează acolo leziuni, asemănătoare cu neoplasmele maligne.

Diferențele dintre pacienții cu sânge sănătos și pacienții cu leucemie

Mieloblastic.În AML, începe supraproducția de mieloblaste afectate - elemente care trebuie să se transforme într-una dintre varietățile de leucocite.

Ei exclud precursorii sănătoși, ceea ce duce la o deficiență a altor celule sanguine: trombocite, globule roșii și globule albe normale.

Picant. Această definiție spune că elementele imature sunt produse. Dacă celulele afectate sunt într-o stare de maturitate, leucemia se numește cronică.

Mieloblastoza acută se caracterizează printr-o progresie rapidă: mieloblastele din sânge sunt transportate în tot corpul și provoacă infiltrare tisulară.

Simptome

AML se dezvoltă de obicei la adulți și la vârstnici. Stadiile incipiente ale leucemiei mieloide sunt caracterizate prin absența simptomelor pronunțate, dar atunci când boala a cuprins corpul, există încălcări grave ale multor funcții.

Sindromul hiperplazic

Se dezvoltă din cauza infiltrației tisulare sub influența leucemiei. Proliferarea ganglionilor limfatici periferici, crește splina, amigdalele palatine, ficatul.

Ganglionii limfatici din regiunea mediastinală sunt afectați: dacă cresc semnificativ, comprimă vena cavă superioară.

Fluxul sanguin este întrerupt, care este însoțită de apariția de umflături în zona gâtului, respirație rapidă, cianoză a pielii, umflarea vaselor de sânge la nivelul gâtului.

sunt afectate și gingiile: Apare stomatita lui Vincent, care se caracterizează prin dezvoltarea unor simptome severe: gingiile se umflă, sângerează și doare mult, este greu să mănânci și să îngrijești cavitatea bucală.

Sindromul hemoragic

Mai mult de jumătate dintre pacienți au una sau alta dintre manifestările sale, se dezvoltă din cauza unei deficite acute de trombocite, în care pereții vaselor devin mai subțiri, coagularea sângelui este perturbată: se observă sângerare multiplă - nazală, internă, subcutanată, care nu poate fi oprit mult timp.

Risc crescut de accident vascular cerebral hemoragic- hemoragie la nivelul creierului, la care rata mortalității este de 70-80%.

În stadiile incipiente ale leucemiei mieloide acute, tulburarea de coagulare se manifestă sub formă de sângerări nazale frecvente, sângerări ale gingiilor, vânătăi pe diferite părți ale corpului, care apar din impacturi minore.

Anemie

Caracterizat prin aspect:

• slăbiciune severă;
• Oboseală rapidă;
• Deteriorarea capacitatii de lucru;
• Iritabilitate;
• apatie;
• dureri de cap frecvente;
• ameţeală;
• leșin;
• Aspirațiile sunt creta;
• somnolenţă;
• Durere în regiunea inimii;
• Piele palida.

Chiar și activitatea fizică minoră este dificilă (există slăbiciune severă, respirație rapidă). Cu anemie, părul cade adesea, unghiile casante.

Intoxicaţie

Temperatura corpului este crescută, greutatea scade, pofta de mâncare dispare, se observă slăbiciune și transpirație excesivă.

Manifestările inițiale ale intoxicației sunt observate în stadiile inițiale ale dezvoltării bolii.

neuroleucemie

Dacă infiltrația a afectat țesutul cerebral, acest lucru agravează prognosticul.

Se observă următoarele simptome:

• vărsături repetate;
• Durere ascuțită în cap;
• Crize de epilepsie;
• leșin;
• hipertensiune intracraniană;
• Eșecuri în percepția realității;
• Tulburări de auz, vorbire și vedere.

Leucostaza

Ele se dezvoltă în stadiile târzii ale bolii, când numărul de mieloblaste afectate din sânge devine mai mare de 100.000 1 / μl.

Sângele se îngroașă, fluxul sanguin devine lent, circulația sângelui în multe organe este perturbată.

Leucostaza cerebrală se caracterizează prin apariția sângerării intracerebrale. Vederea este afectată, apare o stare soporoasă, comă, este posibil un rezultat fatal.

Cu leucostaza pulmonară, se observă o respirație rapidă(poate provoca tahipnee), frisoane, febră. Cantitatea de oxigen din sânge este redusă.

În leucemia mieloblastică acută, sistemul imunitar este extrem de vulnerabil și incapabil să protejeze organismul, deci există o susceptibilitate mare la infecții dificile și cu multe complicații periculoase.

Motivele

Cauzele exacte ale AML sunt necunoscute, dar există o serie de factori care cresc probabilitatea de a dezvolta boala:

• Expunerea la radiații. La risc sunt persoanele care interacționează cu materiale și dispozitive radioactive, lichidatori ai consecințelor centralei nucleare de la Cernobîl, pacienți supuși radioterapiei pentru alte tipuri de cancer.
• Boli genetice. Cu anemie Faconi, sindroame Bloom și Down, riscul de a dezvolta leucemie crește.
• Expunerea la substanțe chimice. Chimioterapia în tratamentul bolilor maligne afectează negativ măduva osoasă. De asemenea, probabilitatea crește cu otrăvirea cronică cu substanțe toxice (mercur, plumb, benzen și altele).
• Ereditate. Se pot îmbolnăvi și persoanele ale căror rude apropiate sufereau de leucemie.
• Sindroame mielodisplazice și mieloproliferative. Dacă tratamentul unuia dintre aceste sindroame este absent, boala se poate transforma în leucemie.

La copii, acest tip de leucemie este extrem de rar inregistrat, expuse riscului fiind persoanele de peste 50-60 de ani.

Forme de AML

Leucemia mieloidă are o serie de varietăți, de care depind prognosticul și tactica de tratament.

Denumirea și clasificarea conform FAB	Descriere
AML cu diferențiere mică (M0).	Susceptibilitate scăzută la tratamentul cu chimioterapie, dobândește cu ușurință rezistență la acesta. Prognosticul este nefavorabil.
AML fără maturare (M1).	Se distinge prin progresie rapidă, celulele blastice sunt conținute în număr mare și reprezintă aproximativ 90%.
AML cu maturare (M2).	Nivelul monocitelor din acest soi este mai mic de 20%. Nu mai puțin de 10% din elementele mieloide se dezvoltă până la stadiul de promielocite.
leucemie promielocitară (M3).	Promielocitele se acumulează intens în măduva osoasă. Aparține cursului și prognosticului cel mai favorabil al leucemiei - cel puțin 70% trăiesc timp de 10-12 ani. Simptomele sunt similare cu alte tipuri de LMA. Este tratat cu oxid de arsenic și tretinoină. Vârsta medie a pacienților este de 30-45 de ani.
leucemie mielomonocitară (M4).	Este diagnosticată la copii mai des decât alte tipuri de boală (dar, în general, AML ca procent, în comparație cu alte tipuri de leucemie, este rar detectată la copii). Se tratează cu chimioterapie intensivă și transplant de celule stem (THC). Prognosticul este nefavorabil - rate de supraviețuire timp de cinci ani - 30-50%.
Leucemie monoblastică (M5).	La acest soi, măduva osoasă conține cel puțin 20-25% din elemente de blast. Tratat cu chimioterapie și THC.
Leucemie eritroidă (M6).	Varietate rară. Se tratează cu chimioterapie și transplant de celule stem. Prognosticul este nefavorabil.
leucemie megacarioblastică (M7).	Acest tip de LMA afectează persoanele cu sindrom Down. Se caracterizează printr-o evoluție rapidă și susceptibilitate scăzută la chimioterapie. Formele din copilărie ale bolii curg adesea favorabil.
Leucemie bazofilă (M8).	Este mai frecventă în copilărie și adolescență, prognosticul de viață al M8 este nefavorabil. Pe lângă elementele maligne, în sânge sunt detectate elemente anormale, care sunt greu de detectat fără echipamente speciale.

De asemenea, pe lângă soiurile menționate, există și alte specii rare care nu sunt incluse în clasificarea generală.

Diagnosticare

Leucemia acută este detectată folosind o serie de măsuri de diagnosticare.

Diagnosticarea include:

• Un test de sânge prelungit. Cu ajutorul acestuia, se detectează conținutul elementelor de blast din sânge și nivelul altor celule sanguine. În cazul leucemiei, se găsește un număr excesiv de blaști și un conținut redus de trombocite, leucocite mature și eritrocite.
• Preluarea biomaterialului din măduva osoasă. Este folosit pentru a confirma diagnosticul și se efectuează după teste de sânge. Această metodă este utilizată nu numai în procesul de diagnosticare, ci și în timpul tratamentului.
• Analiza biochimică. Oferă informații despre starea organelor și țesuturilor, conținutul diferitelor enzime. Această analiză este atribuită pentru a obține o imagine detaliată a leziunii.
• Alte tipuri de diagnosticare: studiu citochimic, genetic, ecografie a splinei, abdomenului și ficatului, radiografie a zonei toracice, măsuri de diagnostic pentru identificarea gradului de afectare cerebrală.

Pot fi prescrise și alte metode de diagnostic, în funcție de starea pacientului.

Tratament

Tratamentul pentru AML include următoarele metode:

Se poate folosi și imunoterapia - o direcție care utilizează medicamente imunologice.

Aplica:

• Medicamente pe bază de anticorpi monoclonali;
• Terapie celulară adaptivă;
• Inhibitori ai punctelor de control.

Cu un astfel de diagnostic precum leucemia mieloidă acută, durata tratamentului este de 6-8 luni, dar poate fi mărită.

prognoza de viata

Prognosticul depinde de următorii factori:

• tip OML;
• sensibilitate la chimioterapie;
• Vârsta, sexul și starea de sănătate a pacientului;
• nivelul leucocitelor;
• Gradul de implicare a creierului în procesul patologic;
• durata remisiunii;
• Indicatori ai analizei genetice.

Dacă boala este sensibilă la chimioterapie, concentrația de leucocite este moderată și neuroleucemia nu s-a dezvoltat, prognosticul este pozitiv.

Cu un prognostic favorabil și absența complicațiilor, supraviețuirea timp de 5 ani este mai mare de 70%, rata de recurență este mai mică de 35%. Dacă starea pacientului este complicată, atunci rata de supraviețuire este de 15%, în timp ce starea poate recidiva în 78% din cazuri.

Pentru a detecta AML în timp util, este necesar să se supună în mod regulat examinări medicale programate și să asculte corpul: sângerări frecvente, oboseală, vânătăi de la un impact mic, febră prelungită nerezonabilă pot indica dezvoltarea leucemiei.

Video: Leucemie mieloidă acută

Definiție

Leucemia acută promielocitică (APL) este un subtip de leucemie mieloidă acută (AML), un cancer al sângelui și al măduvei osoase. Reprezintă 5-10% din cazurile de AML. Apare la toate grupele de vârstă, dar este foarte rar la copiii sub 10 ani. Vârsta medie a pacienților este de 38-40 de ani, raportul dintre bărbați și femei este de 2:1.

Principalele simptome asociate cu manifestările hemoragice sunt observate la 90% dintre pacienți. Hepatomegalia și limfadenopatia se observă la cel mult 20% dintre pacienți.

Motivele

Adevărata incidență a ALI este necunoscută deoarece, până de curând, APL a fost inclusă în registrele de leucemie acută împreună cu alte tipuri de LMA. Se crede că APL apare în 5-15% din toate cazurile de LMA.

Există mai multe diferențe de caracteristici epidemiologice între leucemia mielocitară acută (AML) și leucemia acută promielocitară, în special în ceea ce privește incidența ALI în raport cu vârsta. Deci, pentru AML, probabilitatea de apariție crește treptat proporțional cu vârsta până la 55 de ani, iar apoi există o creștere exponențială bruscă a incidenței. Cu OPL, acest model nu este detectat. Deși boala este diagnosticată la toate grupele de vârstă, frecvența ei este extrem de scăzută la pacienții cu vârsta sub 10 ani. În grupa de vârstă de la 0 la 17 ani, frecvența ALI în toate cazurile de LMA este de 3-4%. Între vârstele de 10 și 20 de ani, probabilitatea de a dezvolta ALI crește treptat, apoi există un platou până la vârsta de 60 de ani, după care probabilitatea de a dezvolta boala scade. Majoritatea cazurilor de APL sunt diagnosticate între 20 și 60 de ani. Vârsta medie la diagnosticarea ALI este de 38 de ani.

O altă caracteristică epidemiologică semnificativă a ALI este incidența ridicată la pacienții din America Latină - 24,3%, care este semnificativ mai mare decât la reprezentanții altor grupuri etnice. Cu toate acestea, caracteristicile cursului clinic al bolii sau orice diferențe biologice fundamentale nu se găsesc în ele. De asemenea, trebuie remarcat faptul că frecvența de apariție a diferitelor variante de puncte de întrerupere în gena PML (bcrl, bcr2, bcr3) diferă în funcție de originea etnică. De exemplu, se remarcă o rată de detecție mai mare (63-75%) la pacienții de origine hispanica bcrl transcript decât la pacienții din Italia - 59,4%, Spania - 56%, Marea Britanie - 61%, SUA - 54%. Aceleași cifre ridicate pentru frecvența de detectare a primei variante de transcriere au fost observate și la pacienții din Asia - în China, de exemplu, incidența este de 69%. Se crede că pacienții din America Latină, dintre care majoritatea sunt mestizo, adică descendenți ai caucazoizilor și nativii americani care au emigrat în America din Asia de Est în urmă cu aproape 12 mii de ani, au păstrat predispoziția genetică caracteristică asiaticilor la o frecvență mai mare de bcrl.

În ultimii ani, tot mai multe cazuri de ALP sunt descrise ca leucemie secundară asociată cu chimioterapie și radiații anterioare. Studiile mari multicentrice indică faptul că ALI secundară în majoritatea cazurilor apare nu mai târziu de trei ani de la finalizarea chimioterapiei pentru cancerul primar cu inhibitori ai topoizomerazei II (antracicline sau mitoxantronă, mai rar etoposid). La 57% dintre pacienții cu o tumoare primară, a existat cancer de sân, urmat de limfoame și mult mai rar limfogranulomatoză. Timpul median de la finalizarea terapiei pentru tumora primară până la diagnosticarea ALI secundară este de 24 de luni (interval de la 15 luni la 8 ani). Pe măsură ce agresivitatea efectului chimioterapeutic crește, probabilitatea dezvoltării ALI secundar crește, deoarece, totuși, intervalul de timp din momentul în care chimioterapia este finalizată și debutul leucemiei acute poate scădea. Toate ALI secundare au fost îndreptate către varianta hipergranulară clasică, în toate aceste cazuri s-a depistat translocația t (15; 17), rezultatele terapiei la acestea nu diferă de cele din ALI primar. Toți cercetătorii observă că prognosticul în ALI secundar este la fel de optimist ca și în cazurile de novo dacă sunt utilizate tactici chimioterapeutice adecvate.

Este interesant de observat că au fost descrise crize de putere promielocitară ale leucemiei mieloide cronice (LMC). În cazurile descrise, criza blastică promielocitară a fost diagnosticată la pacienții cu leucemie mielogenă cronică dovedită anterior. Într-un caz, diagnosticul de criză promielocitară a fost confirmat morfologic, imunofenotipic și citogenetic (studiu FISH la t). Într-un alt caz, în timpul unei crize de putere, este detectat un marker APL tipic - transcrierea PML-RARa.

Simptome

ALI este o formă nosologică bine definită, cu semne clinice și de laborator atât de caracteristice (morfologia tipică a celulelor tumorale, sindrom hemoragic sever, sângerare tip hematom, fibrinoliză excesiv activată, DIC, de obicei leucopenie) încât diagnosticul poate fi stabilit uneori doar pe baza manifestări clinice. În același timp, în practica clinică, se pot întâlni cazuri de APL, care nu sunt atât de dramatice - nu există manifestări ale sindromului hemoragic, pacienții pot fi observați timp de câteva luni din cauza leucopeniei, trombocitopeniei moderate.

Manifestările sindromului hemoragic (sângerarea gingiilor, traumatizarea crescută a pielii, vânătăi, peteșii, adesea sângerare din nas, tractul gastrointestinal) sunt prezente la 90% dintre pacienți la momentul diagnosticului. Hepatosplenomegalia sau limfadenopatia este determinată la mai puțin de 20% dintre pacienți.

La 80% dintre pacienți, manifestarea bolii se caracterizează prin leucopenie (numărul mediu de leucocite este de 1,8x10 9 /l), iar, cel mai adesea, leucopenia se găsește la pacienții cu APL hipergranulară. Aș dori să remarc că dacă un pacient are leucopenie mai mică de 1x10 9 /l la momentul diagnosticului de leucemie acută, mai ales în combinație cu hipofibrinogenemie, atunci cu un grad mare de probabilitate se poate presupune o variantă promielocitară a LMA. La 15-20% dintre pacienți, în principal cu varianta hipogranulară a bolii, hiperleucocitoza (mediană 83x10 9 /l) este detectată la debutul bolii cu o creștere a numărului de leucocite până la 150 mii sau mai mult. La marea majoritate a pacienților (80-90%) se determină anemia, iar la jumătate dintre aceștia concentrația de hemoglobină este mai mică de 100 g/l. La 75% dintre pacienți, numărul de trombocite este redus la 50x10 9 /l. si sub. Semnele de laborator ale coagulării intravasculare diseminate și fibrinolizei epuizate sunt determinate la 80-90% dintre pacienți.

Diagnosticare

Caracteristicile morfologice ale celulelor tumorale din ALI sunt atât de caracteristice încât în ​​majoritatea cazurilor nu sunt necesare metode de cercetare suplimentare pentru a stabili diagnosticul corect. De la izolarea APL ca formă separată de AML, toți cercetătorii au remarcat că celulele blastice din APL sunt caracterizate în primul rând prin polimorfism nuclear semnificativ și prezența unor granule mari violet-maronii care umple dens citoplasma. Fără îndoială, aceste trăsături morfologice sunt caracteristice variantei clasice - hipergranulare - a OPL. Varianta hipogranulară este determinată în 15-20% din toate cazurile de ALI. Cu colorația normală, în citoplasma celulelor tumorale se găsesc doar câteva granule mici sau nu sunt detectate deloc, în timp ce toate celelalte semne (clinice, citogenetice) ale ALP sunt prezente.

Pentru APL, este extrem de important să se obțină punctat adecvat de măduvă osoasă, deoarece majoritatea formelor sunt caracterizate de leucopenie profundă. De asemenea, este foarte probabil ca aspiratul de măduvă osoasă să se coaguleze și să nu se obțină niciun material de diagnostic.

În majoritatea cazurilor de ALI (90-95%), procentul de mieloblaste este mai mic de 30, cu o medie de 8-10. Substratul tumoral principal este promielocitele anormale, a căror citoplasmă conține multe granule azurofile grosiere, a căror densitate este adesea astfel încât contururile nucleului celular nu sunt definite. Granulele azurofile sunt de obicei mai mari (uneori de câteva ori mai mari) și mai strălucitoare la culoare decât în ​​promielocitele normale. Adesea, analiza morfologică relevă o populație mică de promielocite care conțin granule abundente, neobișnuit de fragede, de culoarea ruginii. Nucleul celular se caracterizează printr-o diversitate excepțională (atât ca dimensiune, cât și ca formă, și ca structură). Cromatina nucleară poate fi delicată, „blast” în structură, sau aglomerată, grosieră, eterogenă, ca în monocitele imature. Mai mult, celulele cu nucleu monocitoid conțin granule relativ rare. Ocazional, poate fi observată o populație de celule cu granularitate azurofilă foarte rară, dar cu citoplasmă puternic bazofilă, în care nucleul este bilobat sau ciudat divizat în lobi. Majoritatea acestor celule au jumătate din dimensiunea unui promielocit normal. Aceste promielocite hiperbazofile sunt cel mai adesea detectate în număr mic. Mai rar, ele pot constitui populația principală de celule sanguine periferice, în timp ce promielocitele hipergranulare clasice vor fi prezente în măduva osoasă. Promielocitele hiperbazofile pot să semene uneori cu micromegacariocitele, mai ales că excrescențe citoplasmatice sunt descrise în unele cazuri în aceste celule.

În 90-95% din cazurile variantei hipergranulare a ALI, în promielocite se găsesc mai multe bețișoare subțiri de Auer, adesea împletite, asemănătoare cu „mănunchiuri de tufiș”. În unele cazuri, aceste smocuri de tije Auer sunt mai ușor identificate pe frotiurile vopsite sub vopsit decât pe preparatele bine pătate. În cazuri rare, în promielocite se determină incluziuni azurofile mari, rotunde sau ovale, asemănătoare cu cele din sindromul Chegiak-Higashi. În maturarea neutrofilelor cu APL, pot fi determinate semne displazice - un nucleu segmentat scăzut și o scădere a numărului de granule din citoplasmă. Un frotiu de sânge periferic în unele cazuri dezvăluie semne morfologice de distrugere a eritrocitelor din cauza coagulării intravasculare diseminate (DIC) - anizocitoză, sferocitoză. În varianta microgranulară a APL, granularitatea în promielocite este foarte delicată, mai puțin densă, uneori complet absentă. Nucleul celulelor este caracterizat de urâțenie semnificativă - pliat, lobat, asemănător monocitelor. Este aproape întotdeauna posibil să găsiți celule cu tije Auer caracteristice sau incluziuni similare.

Un fapt interesant este că o examinare microscopică amănunțită a celulelor tumorale ALI poate dezvălui anumite trăsături morfologice care sugerează prezența anumitor anomalii citogenetice caracteristice diferitelor variante de ALI. Au fost identificate 15 subtipuri morfologice de APL. S-a evaluat forma nucleului (corectă - rotundă sau ovală; incorectă - în formă de fasole, bilobată, lobată), gradul de granulație a citoplasmei (granule hipergranulare și hipogranulare, azurofile), prezența sau absența tijelor Auer. . Prezența granulelor bazofile, a granulelor Chegiak-Higashi și prezența celulelor asemănătoare pelger au fost, de asemenea, evaluate separat. Analiza a fost făcută pe un material mic (90 de pacienți) și, desigur, nu poate servi ca un ghid neambiguu pentru determinarea variantei citogenetice a ALI fără a efectua analiza citogenetică în sine. Orice evaluare morfologică este destul de subiectivă și, aparent, necesită o abordare expertă. Cu toate acestea, dacă în APL celulele blastice sunt caracterizate prin a 4-a formă corectă a nucleului (nelobulat, nu bilobat) cu contururi clare, absența smocurilor de tije Auer, granularitate fină, dacă se găsesc un număr mare de celule de tip pelger. , atunci se poate presupune că cu acest ALP, translocarea t (15; 17) cu gena himerică PLZF/RARoc.

Pe lângă o diferențiere atât de detaliată a diferitelor variante morfologice ale APL, există modalități mai simple de a distinge între diferitele subtipuri de ALP. Cercetătorii italieni sugerează să se acorde atenție următoarelor forme: 1) OPL hipergranular clasic; 2) OPL microgranular; 3) OPL cu un exces de bazofile; 4) leucemie eozinofilă cu marker APL PML-RARa; 5) OPL cu granule bazofile; 6) leucemie APL similară morfologic fără markeri clasici.

Caracteristica histologică obișnuită a ALI (conform trepanobiopsiei măduvei osoase) include o măduvă osoasă puternic hipercelulară, reprezentată în principal de promielocite atipice cu insule izolate de hematopoieză normală reziduală. Rareori există grupuri de eritroblaste, megacariocite unice. Promielocitele anormale se caracterizează prin citoplasmă eozinofilă intens colorată atunci când sunt colorate cu hematoxilin-eozină. În citoplasmă, granularitatea este clar vizibilă, care poate să semene cu cea a mastocitelor sau a eozinofilelor. Mai mult, chiar și în pregătirea histologică se văd bețișoarele lui Auer. Limitele citoplasmei din celulele tumorale sunt cel mai adesea incorecte sau prost definite. La o mărire scăzută, promielocitele anormale pot, de asemenea, să semene cu plasmocite. În APL, există o creștere bruscă a vascularizației în măduva osoasă, iar un astfel de indicator precum „densitatea microvaselor” (numărul de vase pe câmp vizual la o mărire de 600x) depășește semnificativ valorile de control: 7 față de 2,4 vase pe câmp de vedere (pag<0,0001).

Au fost descrise cazuri de APL care apar cu fibroza măduvei osoase. Mai des, se determină o ușoară creștere a fibrelor de reticulină, dar există cazuri cu fibroză, exprimată în așa măsură încât nu este posibilă efectuarea unui studiu de aspirație a măduvei osoase. Toate aceste cazuri reprezintă un tip variant de OPL (microgranular).

Microscopia electronică dezvăluie multe granule dense de electroni în citoplasma celulelor OPL. Diferențele dintre variantele hiper- și hipogranulare ale OPL sunt exprimate în numărul și dimensiunea granulelor. În varianta hipergranulară a OPL, dimensiunea granulelor variază de la 120 la 1000 de microni în diametru, majoritatea granulelor având un diametru mare. În varianta microgranulară se determină granule mici (100-400 microni), aflate libere și libere. Tijele lui Auer din APL sunt diferite de cele din alte AML. Ultrastructura lor este reprezentata de elemente tubulare, pliate hexagonal si repetate cu o frecventa de 250 microni. În alte AML, tijele lui Auer nu au o structură tubulară, ci sunt reprezentate de plăci situate la intervale de 6-10 microni. Reticulul endoplasmatic aspru este de obicei extins semnificativ și umplut cu material amorf dens. Există două tipuri de organizare a reticulului: multilaminară, constând din cel puțin două cisterne paralele și stelate. Acesta din urmă este o trăsătură caracteristică a celulelor tumorale ALP.

În studiul citochimic în promielocitele leucemice, atât în ​​variante hipergranulară cât și hipogranulară, se determină o activitate ridicată a MPO, CAE. Există o colorare intensă a SCW. În reacția PAS, în citoplasma celulelor este detectată o culoare difuză pronunțată. Când se utilizează albastru de toluidină, se remarcă colorarea metacromatică a citoplasmei celulelor, specifică acestei forme de LMA. Activitatea CP în celulele leucemice variază de la slabă la moderată. Reacția în determinarea activității α-NE este slabă, inhibată de fluorură de sodiu. Dimpotrivă, la determinarea activității CNE, se observă o colorare difuză intensă a citoplasmei celulelor. Auer stick-urile conținute în citoplasma celulelor arată o reacție pozitivă la detectarea activității MPO, CAE, CNE și colorarea SBS.

La majoritatea pacienților, o translocație t (15; 17) este determinată în timpul unui studiu citogenetic, în care gena α a receptorului acidului retinoic (RARA) de pe cromozomul 17p21 se contopește cu gena unuia dintre factorii de transcripție (gena leucemiei promielocitare PML). ) pe cromozomul 15q22. S-au obținut mAb-urile PG-M3 și PML (5E19) specifice pentru proteina himerică.

Diagnosticul diferențial se realizează de obicei în LMA M3v cu M5 (activitate MPO și CAE în toate celulele substrat, absența antigenului CD 14 în M3v), cu LMA M2 cu promielocite hipergranulare (absența „celule faggot”, activitate NE și CNE, expresie a Antigenul CD9 și translocarea t (15; 17) în AML M2).

Diagnosticul diferențial cu AML M4 se bazează pe analiza semnelor citomorfologice și citochimice ale celulelor leucemice. În M4 AML, unele dintre blasturi prezintă o reacție negativă la detectarea α-NE și CNE, o reacție slabă sau negativă la determinarea activității MPO și CAE. Promielocitele hiperbazofile mici din LMA M3v pot, în unele cazuri, să semene cu micromegacariocitele din LMA M7, dar acestea din urmă reacționează întotdeauna negativ cu detectarea citochimică a activității MPO și CAE.

Prevenirea

Până în prezent, ATRA (tretinoină sau vesanoid - denumirile comerciale ale medicamentului) este singurul medicament care nu are efect citostatic și permite obținerea remisiunii complete în leucemia acută. Din păcate, monoterapia ATRA nu duce la supraviețuirea pe termen lung fără boală, deoarece toți pacienții cu ALI dezvoltă o recidivă a bolii. Prin urmare, terapia APL modernă implică utilizarea combinată a preparatelor cu acid retinoic și agenți citostatici.

Translocarea markerului în APL oferă o oportunitate de a urmări soarta clonei leucemice în timpul remisiunii. Transcrierea PML-RARa este detectabilă la toți pacienții cu remisie completă obținută numai cu ATRA, precum și la majoritatea pacienților care au obținut remisie completă după primul tratament de inducție numai cu medicamente citotoxice. Trebuie remarcat faptul că există o relație clară între rezultatele negative ale detectării transcriptului himeric prin PCR și probabilitatea menținerii remisiunii complete.

Odată cu acumularea de experiență în tratamentul ALI cu ATRA, unii pacienți s-au dovedit a fi rezistenți la retinoizi; în unele dintre aceste cazuri, a fost observată absența translocației markerului t (15; 17). Aceste observații au contribuit la cercetări suplimentare privind diferențierea variantelor APL. Inițial, sa presupus că cazurile de OPL clasice sunt asociate cu t (15;17). Cu toate acestea, trei dintre cele mai comune translocări alternative au fost descrise până în prezent: t(ll;17)(q23;p21); t(ll;17)(ql3;p21) 5;17)(q35;p21). În timpul acestor translocări, gena RARa interacționează cu genele de pe a 11-a pereche de cromozomi PLFZ (gena pentru leucemie promielocitară cu „degete de zinc”) și NuMA (aparatul mitotic nuclear) și pe a 5-a pereche de cromozomi cu gena NPM ( nucleofosmină).

Metabolismul ATRA cu utilizarea zilnică se modifică după cum urmează: după 1-2 săptămâni. tratament, concentrația plasmatică a medicamentului este redusă cu un factor de cinci sau mai mult în comparație cu prima săptămână de ATRA, care este insuficientă pentru a avea un efect asupra celulelor leucemice. Mecanismul de dezvoltare a acestui fenomen de rezistență se explică astfel: 1) absorbția medicamentului scade în timp; 2) crește activitatea citocromului P 450 și a hidroxiperoxidazelor lipidice; 3) crește conținutul de proteine ​​CRAB. După eliminarea ATRA, mecanismul metabolismului medicamentului este restabilit. Rezistența care apare în timpul terapiei ATRA nu se dezvoltă în timpul tratamentului cu acid 13-cisretinoic. În prezent, pentru a depăși rezistența dobândită, în special în timpul terapiei de întreținere a ALI, un număr de cercetători sugerează utilizarea ATRA în combinație cu interferon-alfa sau prescrierea medicamentului în cure scurte (7-15 zile) la intervale de 1-2 săptămâni.

Astfel, atunci când medicamentele ATRA au fost introduse în programele de chimioterapie APL, s-au dezvoltat următoarele principii pentru tratamentul acestei forme de leucemie: 1) ATRA trebuie administrat concomitent cu un curs de chimioterapie sau cu 3 zile înainte de acesta; 2) aportul de ATRA trebuie să fie pe termen lung, de cel puțin 30 de zile; 3) ATRA trebuie utilizat și în timpul tratamentului de întreținere. Trebuie subliniat faptul că principiile pentru tratamentul ALI, definite într-un moment în care ATRA nu a fost utilizat, rămân valabile. În primul rând, este necesar să se utilizeze antibiotice antracicline în doză mare (daunorubicină în doză de 60 mg/m2 sau mai mult sau idarubicină în doză de 12 mg/m2) atât în ​​perioada de inducție, cât și în perioada de consolidare; în al doilea rând, tratamentul de întreținere trebuie efectuat după finalizarea programului de inducție/consolidare. În ciuda acestor principii aparent absolut clare ale terapiei moderne APL, multe întrebări rămân deschise. Astfel, nu este clar dacă citarabina este necesară în tratamentul APL; ce antibiotice antracicline și dozele acestora sunt cele mai eficiente; tipul terapiei de întreținere și durata acesteia.

Buna ziua. Îndepărtarea uterului (laparoscopic sau prin intervenție chirurgicală abdominală) este necesară în majoritatea cazurilor. De asemenea, colul uterin trebuie îndepărtat întotdeauna. Biopsia sau îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici (pelvin și para-aortici) este necesară în majoritatea cazurilor.

Cu o creștere anormală a numărului de promielocite, dintre care 98% poartă translocația t(15;17) și gena de fuziune PML/RARα.

Leucemia acută promieloidă este o afecțiune de urgență, diagnosticul și tratamentul ei trebuie efectuat imediat!

Prevalența

Leucemia acută promielocitică apare atât la copii, cât și la adulți - 3-9% și 10-15% din numărul total de leucemie mieloidă acută. Varsta maxima 35-50 ani. Locuitorii și imigranții din Spania și din unele provincii ale Chinei se îmbolnăvesc mai des.

Motivele

Cauza exactă a apariției unei clone maligne de promielocite nu este cunoscută. Nu a existat nicio legătură cu influența mediului extern. Nu se dezvoltă pe fondul altor boli ale măduvei osoase (,).

Incidența leucemiei promielocitare acute după chimioterapie și/sau radioterapie (de exemplu, după cancer de sân sau limfom) este de 1,7-5,8%.

Patogeneza

Transfer gena receptorului acidului retinoic de tip α (RARα). de la al 17-lea la al 15-lea cromozom și combinându-l cu PML - genomul leucemiei promielocitare duce la deteriorarea maturării celulelor sanguine și a diviziunii lor active.

Acidul retinoic este o formă de vitamina A din organism.

Gene RARα(receptor al acidului retinoic alfa) reglează citirea regiunilor ADN responsabile de diferențierea celulelor sanguine. RARα este blocat de moleculele SMRT și N-coR și formează un complex cu mSin3-histone deacetalază (HDAC). În condiții normale, dozele minime de acid retinoic disociază complexul de blocare, ceea ce duce la citirea informațiilor din ADN și la maturarea normală a celulelor sanguine.

gena PML este responsabil pentru prelungirea vieții promielocitelor și a diviziunii lor.

Gena combinată (de fuziune) PML-RARα nu mai răspunde la acidul retinoic, diferențierea celulară se oprește la nivelul promielocitelor și începe diviziunea acelorași promielocite.

Alte mutații în leucemia promielocitară acută:

• NUMA1/RARA
• PLZF/RARα
• STAT5B/RARα
• NPM1/RARα
• PRKAR1A/RARα
• FIP1L1/RARA
• NABP1/RARα

STAT5B/RARα și PLZF/RARα nu răspund la tratamentul cu acid retinoic.

Ca și în cazul altor subspecii de leucemie mielogenă acută, în leucemia promielocitară se găsesc și alte modificări genetice (altele decât cele descrise mai sus), dar nu afectează nici prognosticul, nici tratamentul.

Tulburare de coagulare a sângelui

Granulele azurofile de promielocite conțin factor tisular și alte enzime care activează fibrinoliza, care declanșează sindromul. coagulare intravasculară diseminată (DIC), hiperfibrinoliza, proteoliza nespecifica.

10-20% din decesele în leucemia acută promielocitară sunt cauzate de sângerare.

Cauzele sângerării în leucemia promielocitară acută:

1. activitatea factorului de coagulare

• activarea căii extrinseci de coagulare a sângelui prin niveluri crescute de factor tisular
• numărul de receptori de pe promielocite
• izolarea factorului procoagulant tumoral și a cistein-proteinazelor capabile să activeze direct factorul X (Stuart-Prauer)

2. activarea fibrinolizei- procesul de dizolvare a trombului

• promielocitele anormale din leucemia promielocitară acută conțin activatori ai plasminogenului tisular și urokinazei (uPA, tPA) și o cantitate foarte mare de anexină II, care reglează producția de activator de plasminogen tisular
• proteazele granulocitare (elastaze) scindează direct fibrinogenul

3. secretia de citokine proinflamatorii(interleukina I și) endoteliu (căptușeală internă a vaselor de sânge)

• expresie crescută a factorului tisular pe endoteliu
• expresie redusă a trombomodulinei
• sinteza crescută a inhibitorului activator de plasminogen PAI-1

Toate aceste modificări duc la constatări tipice în testul de coagulare a sângelui în leucemia promielocitară acută (citiți mai jos).

Clasificare

• leucemie promielocitară acută clasică
• microgranular - varianta leucemie promielocitara acuta, promielocite atipice cu granule mici, aspect caracteristic nucleului

Simptome

cele mai caracteristice un simptom al leucemiei promielocitare acute este sângerarea (sindromul hemoragic):

• vânătăi rapide, chiar și după traumatisme minime sau deloc
• hemoragii mici pe piele (peteșii)
• sângerare prelungită după răni minore
• hemoragii sub membrana mucoasă a ochiului (conjunctivă)
• sângerări nazale recurente frecvente
• sânge la periajul pe dinți
• hemoragii la nivelul tractului gastrointestinal și organelor genito-urinale, mai rar la nivelul creierului și plămânilor

Consecința sângerării va fi o scădere a nivelului din sânge și. Simptomele anemiei sunt oboseală, oboseală, dificultăți de respirație.

Complicațiile infecțioase se alătură - inflamație severă (,), care răspund slab sau nu răspund deloc la tratamentul cu antibiotice.

Simptomele leucemiei promielocitare acute apar rapid (câteva săptămâni sau luni) și progresează rapid.

Diagnosticare

• în 80% din cazuri, cantitatea este sub normă (mai puțin de 4 * 10 9 / l) - aceasta este
• - un număr crescut de leucocite în sânge (mai mult de 10 * 10 9 / l) - observat cu o formă microgranulară sau în cazuri avansate de leucemie promielocitară acută, ceea ce indică un prognostic nefavorabil
• Nivelurile hemoglobinei și eritrocitelor sunt reduse ca urmare a pierderii de sânge
• adesea sub 50*10 9 /l
• caracteristică pancitopenie- scaderea tuturor tipurilor de celule din sange
• găsit într-un frotiu de sânge promielocite anormale

Coagularea sângelui

• produse de degradare a fibrinei

Examenul măduvei osoase roșii

Dacă un pacient este suspectat de leucemie acută promielocitară, este obligatoriu un studiu al măduvei osoase roșii, se obține materialul sau.

• Examenul histologic al măduvei osoase în leucemia acută promielocitară: celularitate crescută cu predominanța promielocitelor anormale - mai mult de 20% din toate celulele

• formă de hipergranulare a leucemiei promielocitare acute (90%) - Tije Auer în citoplasmă, unele celule conțin tije Auer în mănunchiuri (celule faggot), granulele sunt puternic pozitive pentru mieloperoxidază
• formă microgranulară (hipogranulară, variantă) - celulele promielocite nu conțin granule vizibile la microscop optic, mai rar boabe azurofile și bastonașe Auer, uneori o reacție pozitivă la naftol acetat esterază, asemănătoare cu leucemia monocitară
• natura celulelor blastice este similară cu cele din variantele M1 și M2 ale leucemiei mieloide acute

• imunofenotip - caracteristic, dar nu suficient pentru diagnostic: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; formă microgranulară CD34+, CD2+
• citogenetica - analiza pentru PML/RARα prin PCR - atat pentru a confirma diagnosticul cat si pentru a prezice succesul tratamentului cu acid retinoic
• studiul translocației t(15;17) prin metoda FISH

Factori de prognostic nefavorabil

• leucocite 10*109/l
• trombocite ↓40*10 9 /l
• vârsta de 60 de ani

Tratament

Tratamentul leucemiei acute promielocitare se începe imediat, la prima suspiciune de diagnostic, fără a aștepta rezultatele studiului PML/RARα.

Terapia de inducție

Este obligatoriu controlul nivelului de hemoglobină, trombocite, fibrinogen, D-dimeri, APTT, produși de degradare a fibrinei cu un interval de 8-12 ore. Terapia de inducție durează până la 3 luni.

ATRA 45 mg/m 2 pe zi divizat in 2 prize pana la remisiunea hematologica + idarubicina 12 mg/m 2 timp de 2, 4, 6, 8 zile

Terapia de consolidare

1. citozin arabinozid 1 g/m2 o dată pe zi timp de 4 zile + idarubicină 5 mg/m2 × 1 dată pe zi timp de 4 zile
2. mitoxantronă 10 mg/m2 o dată pe zi + etoposidă 100 mg/m2 o dată pe zi timp de 5 zile
3. citozin arabinozid 150 mg/m2 la fiecare 8 ore subcutanat timp de 5 zile + idarubicină 12 mg/m2 o dată pe zi timp de 1 zi + tioguanină 70 mg/m2 de 3 ori pe zi timp de 5 zile

După terapia de consolidare ajunge la remisiune moleculară, doi ani de tratament de retenție cu administrare periodică de acid retinoic, uneori în combinație cu chimioterapie.

acid retinoic 15 zile la fiecare 3 luni +/- metotrexat +/- 6 mercaptopurină

Îngrijire de susținere

• transfuzie de trombocite cu trombocite sub 30 * 10 9 /l, cu risc crescut - mai puțin de 50 * 10 9 /l
• fibrinogen în hipofibrinogenemie - nivelul de fibrinogen din sânge este mai mic de 2 g / l
• heparină cu greutate moleculară mică (în doză profilactică) cu un nivel ridicat de D-dimeri
• acid tranexamic 100 mg/celulă pe zi pentru prevenirea fibrinolizei
• după începerea tratamentului, se normalizează în 2-3 săptămâni

sindromul acidului retinoic

sindromul acidului retinoic(sindromul ATRA, sindromul de diferențiere, RAS - sindromul acidului retinoic) este o complicație specifică a tratamentului cu acid retinoic al leucemiei promielocitare acute. Rezultatul unei eliberări masive de promielocite leucemice din măduva osoasă.

Simptome: febră, retenție de lichide cu edem și creștere în greutate și cavități pericardice, dificultăți de respirație, infiltrații în plămâni. Se dezvoltă insuficiență pulmonară, renală, hepatică sau multiorganică.

Tratamentul sindromului de acid retinoic numai în secția de terapie intensivă - dexametazonă 10 mg la fiecare 12 ore, uneori cu retragerea temporară a acidului retinoic.

recidiva

Succesele în tratamentul leucemiei promielocitare cu acid retinoic, din păcate, nu sunt absolute, 20% dintre pacienți dezvoltă o recidivă - revenirea bolii. Recidiva hematologică este întotdeauna precedată de una moleculară, motiv pentru care este atât de important să se controleze prezența genei PML-RARα.

Nu există un protocol general acceptat pentru tratamentul recidivei leucemiei promielocitare acute:

• acid retinoic + chimioterapie intensivă
• transplant de măduvă osoasă
• gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
• trioxid de arsen (As 2 O 3 , Trisenox)

Prognoza

După finalizarea terapiei de consolidare pentru leucemia acută promielocitară, 90% dintre pacienți sunt într-o stare de remisie moleculară - i.e. nici o genă PML-RARα modificată. Probabilitatea de recidivă este de 7,6-20% în funcție de factorii de prognostic.

Recuperarea completă se observă în 75-85% din leucemia promielocitară acută.

Leucemia promielocitară acută - cauze și mecanisme de apariție, simptome, diagnostic și tratament a fost modificat ultima dată: 22 ianuarie 2019 de către Maria Bodyan

Deși există un consens general cu privire la necesitatea confirmării genetice moleculare a diagnosticului de ALI, terapia diferențiată (țintită) și concomitentă ar trebui inițiată înainte ca rezultatele testelor genetice să fie disponibile. Este necesar să se țină seama de orice suspiciune de ALI: pacientul are coagulopatie severă, sindrom hemoragic, leucopenie, un model morfologic caracteristic al celulelor blastice. În toate astfel de cazuri, terapia ATRA trebuie inițiată imediat și continuată până când diagnosticul este confirmat sau infirmat prin teste genetice.
Cea mai importantă regulă în tratamentul leucemiilor acute promielocitare este utilizarea combinată a preparatelor de acid retinoic all-trans și a antibioticelor antracicline cu sau fără citarabină.
Diagnosticul APL este întotdeauna o situație urgentă.
ATRA se prescrie întotdeauna și imediat la cea mai mică suspiciune clinică de ALI (caracteristici morfologice ale celulelor blastice, sindrom hemoragic, niveluri scăzute de protrombină și fibrinogen).
Tratamentul de inducție al APL necesită terapie de transfuzie masivă cu concentrate de trombocite (este necesar să se mențină trombocitele la un nivel de cel puțin 30 * 109 / l, optim - 50 * 109 / l și peste) și plasmă proaspătă congelată / crioprecipitat (nivel de fibrinogen mai mare). peste 2 g / l, indicele de protrombină - mai mult de 80 %). Utilizarea ATRA nu a desființat terapia agresivă de înlocuire a componentelor sanguine, ci a redus doar puțin cantitatea de agenți de transfuzie utilizate.
Toți pacienții, indiferent de leucocitoza inițială, ar trebui să înceapă chimioterapia cel târziu în a treia zi de la începerea tratamentului cu acid retinoic. Pacienții cu un număr de leucocite mai mare de 10 * 109 / l încep un curs de medicamente citostatice simultan cu ATRA. Ziua optimă pentru a începe un curs de chimioterapie pentru pacienții cu un număr de leucocite mai mic de 10*109/l poate fi considerată a doua zi de la începerea ATRA, deoarece până în acest moment diagnosticul de ALI ar trebui să fie deja confirmat și probabilitatea de a dezvolta sindrom retinoid precoce este extrem de mică.
Numirea hidroxiureei în APL nu este indicată (crește riscul de complicații hemoragice severe).
În caz de hiperleucocitoză (în special mai mult de 50 * 109 / l) pe fondul unui program de chimioterapie, se recomandă efectuarea plasmaferezei (schimburi de plasmă până la 1,5-2 l). Plasmafereza este indicată nu numai ca o procedură care vizează prevenirea și tratamentul sindromului de degradare tumorală, ci și pentru corectarea complicațiilor de coagulare (CID).
Leucafereza este contraindicată.
Pe fondul luării ATRA, chiar dacă se administrează medicamente citotoxice, există întotdeauna posibilitatea dezvoltării sindromului retinoid, sau a sindromului de diferențiere a celulelor tumorale (febră febrilă, dificultăți de respirație, semne de insuficiență renală și/sau hepatică acută, retenție de lichide) .
La cel mai mic semn, chiar și la cea mai mică suspiciune de dezvoltare a SM, pacientului i se prescrie dexametazonă** 10 mg/m2 de 2 ori pe zi. De obicei, semnele sindromului retinoid se rezolvă foarte repede, astfel încât terapia pe termen lung cu dexametazonă nu este indicată. De obicei, întreruperea ATRA nu este necesară, cu toate acestea, în cazul SM severă, medicamentul poate fi întrerupt până când SM este ameliorată. Recepția acestuia poate fi reluată în jumătate de doză.
În ALI, este necesar să se efectueze monitorizarea continuă a bolii reziduale minime pentru a modifica în timp util efectul terapeutic în dezvoltarea recurenței moleculare.
APL trebuie tratată intensiv atât în ​​perioada de inducție/consolidare, cât și continuarea terapiei în perioada de post-remisie timp de cel puțin doi ani.

3.2 Probleme organizatorice.

Ținând cont de recomandările comunității europene și mondiale, precum și de propria noastră experiență în tratamentul leucemiei mieloide acute și promielocitare în centrele academice și regionale, aș dori să subliniez că tratamentul pacienților cu leucemie acută (în special APL) ar trebui efectuate numai în acele instituții medicale care au specialiști toate specialitățile (spitale clinice polivalente cu secții proprii de transfuzie de sânge sau îngrijire transfuzie disponibilă 24 de ore) și o acoperire a populației de cel puțin 500.000. mai puțin de 5, și în care mare- se efectuează, printre altele, chimioterapie dozată. Conform acestor ghiduri, centrele care tratează 5-10 pacienți cu LMA pe an nu vor întâlni mai mult de un pacient cu LMA la fiecare 2 ani. Deși acest lucru limitează experiența centrelor mici în tratamentul ALI, este clar că rezultatul optim depinde de procedurile rapide de diagnosticare, accesul la ATRA și componentele sanguine. Acest lucru subliniază necesitatea de a crea linii directoare naționale, protocoale clinice și de a efectua studii în colaborare pentru a crește vigilența clinică și viteza de acțiune, care sunt necesare pentru diagnosticarea în timp util a ALI și pentru o terapie de însoțire adecvată care vizează reducerea mortalității în perioada de inducție, indiferent de dimensiunea centrului de hematologie.

3.3 Pașii primari ai îngrijirii ulterioare pentru ALI suspectat.

 3,3,1. Terapia însoțitoare care vizează corectarea hemostazei.
Recomandările pentru tratamentul însoțitor sunt prezentate în Tabelul 1.
Hemoragia intracerebrală, hemoragiile pulmonare și alte sângerări sunt complicații comune ale ALI care pun viața în pericol din cauza tulburărilor de coagulare grave. Aceste complicații nu sunt doar cea mai frecventă cauză de deces în stadiile incipiente ale terapiei de inducție, dar se dezvoltă adesea înainte ca ALI să fie diagnosticată și să fie inițiată terapia. Potrivit cercetătorilor spanioli, 3% dintre pacienții cu APL mor din cauza hemoragiilor înainte de tratament. Jumătate din cele 5% decese hemoragice apar în prima săptămână de tratament cu ATRA.
În acest sens, este recomandabil să se recomande începerea terapiei însoțitoare care vizează corectarea coagulopatiei imediat cu suspiciune minimă de ALI. Terapia ar trebui să includă plasmă proaspătă congelată și crioprecipitat, transfuzie de trombocite pentru a menține concentrația de fibrinogen peste 1,0-1,5 g/L și numărul de trombocite peste 50*109/L. Monitorizarea acestor indicatori ar trebui efectuată cel puțin (!), o dată pe zi (mai des dacă este necesar). O astfel de terapie trebuie continuată pe toată perioada terapiei de inducție până când toate semnele clinice și de laborator ale coagulopatiei dispar. Trebuie acordată atenție factorilor care cresc riscul de hemoragie fatală și sângerare. Acești factori sunt următorii: sângerare existentă sau activă, hipofibrinogenemie (< 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в периферической крови, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период индукции ремиссии в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может приводить не только к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты других антикоагулянтов или антифибринолитиков спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора VIIa в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения.

3,3,2 Scopul ATRA.

Terapia ATRA trebuie inițiată înainte de confirmarea genetică definitivă a diagnosticului de ALI, de preferință în aceeași zi în care se suspectează diagnosticul de ALI. Și deși nu există dovezi care să susțină în mod direct această recomandare, necesitatea și eficacitatea acestei abordări nu sunt puse la îndoială din cauza riscurilor extrem de mari în ALI. Mai mult, este puțin probabil ca ATRA să aibă vreun impact negativ dacă diagnosticul de ALI nu este confirmat. Se știe că ATRA reduce rapid coagulopatia în ALI, astfel încât administrarea precoce a acestui medicament reduce riscul de sângerare majoră.
Pentru pacienții cu un număr inițial scăzut de leucocite din sângele periferic, inițierea chimioterapiei adecvate poate fi amânată până la obținerea confirmării genetice. Dar la pacienții cu suspiciune de ALI și cu un număr de leucocite mai mare de 10 x 109/L), din cauza riscului ridicat de deces la inducție și a dezvoltării sindromului de diferențiere, chimioterapia trebuie începută imediat, chiar dacă rezultatele studiului molecular. nu sunt încă disponibile.

3.4 Tratamentul unui pacient cu un ALI nou diagnosticat.

3,4,1 Terapie de inducere a remisiunii specifice (țintită, țintită).

abordare standard.
Doar utilizarea combinată a tratamentului de diferențiere și a efectelor citostatice permite obținerea unor rezultate foarte bune.
Astfel, primele studii randomizate privind utilizarea combinată a ATRA și chimioterapie au arătat avantajele indubitabile ale acestei abordări față de chimioterapia standard. Chimioterapia a constat în cursuri de antracicline în doze mari, cu sau fără citarabină. Grupul francez a demonstrat în studiul randomizat APL-91 că procentul de remisie în grupul în care a fost utilizată chimioterapie și acid retinoic a fost de 91%, comparativ cu 81% în grupul cu chimioterapie. Cu același procent de mortalitate (8-9%), formele rezistente ale bolii nu au fost înregistrate la utilizarea ATRA, în timp ce dacă nu a fost utilizat ATRA, rezistența s-a constatat la 10% dintre pacienți. Analiza eficacității pe termen lung a tratamentului la acești pacienți a arătat că supraviețuirea de patru ani fără evenimente a pacienților care au primit chimioterapie în asociere cu ATRA a fost de 62%, comparativ cu 15% la pacienții care au primit chimioterapie în monoterapie (p.< 0,0001). Эти результаты были повторены Объединенной Североамериканской исследовательской группой (47): результаты лечения больных ATRA с химиотерапией были значительно лучше в сравнении с только химиотерапией. Больше рандомизированных исследований без использования ATRA не проводили.
De asemenea, în stadiile incipiente ale dezvoltării unei strategii pentru tratamentul ALI, au fost efectuate studii privind utilizarea ATRA ca monoterapie, dar când s-a atins un procent ridicat de RC, rata de recădere a fost extrem de mare.
A devenit evident că numai utilizarea combinată a chimioterapiei pe bază de ATRA și antracicline duce la o eficacitate antitumorală extrem de ridicată: remisiunea completă (RC) se realizează la 90-95% dintre pacienți. Cazurile în primul rând rezistente sunt extrem de rare, iar descrierea lor este explicată cel mai adesea prin puncții sternale de control prea precoce.
O serie de studii clinice efectuate în ultimul deceniu au făcut posibilă optimizarea regimului de administrare a ATRA și antracicline. Așadar, s-a arătat clar într-un studiu randomizat al grupului european ALI că cea mai eficientă este utilizarea simultană, mai degrabă decât secvențială, a ATRA și a chimioterapiei. Acest lucru a fost confirmat în continuare în alte studii mari multicentrice. Rezultatele acestor studii au condus la faptul că programul de utilizare combinată a chimioterapiei ATRA și antracicline a devenit tratamentul standard pentru ALI primar.
Nu există recomandări rigide fără echivoc pentru alegerea unui program de chimioterapie. Rezultatele mai multor studii clinice randomizate efectuate în Europa și SUA au arătat că pe fondul aportului constant de ATRA, eficacitatea programului 7 + 3 (doză de daunorubicină ** 60 mg/m2), programul spaniol AIDA, cel englez Programul DAT / ADE, programul german TAD / HAM este același. Majoritatea cercetătorilor tind să utilizeze protocolul spaniol AIDA adaptat la risc, deoarece, cu aceeași eficiență, are rate de toxicitate semnificativ mai mici. Cu toate acestea, două studii comparative au indicat utilitatea utilizării citarabinei într-un protocol de tratament de inducție la pacienții cu risc ridicat pe Scala europeană de risc.
Idarubicina** a prezentat un ușor avantaj în RC și supraviețuire în comparație cu daunorubicina** în asociere cu citarabină** numai la pacienții mai tineri cu LMA. Nu există studii prospective care să evalueze eficacitatea acestor antracicline în ALI.
Experiența grupului de cercetare rus în tratamentul ALI poate fi rezumată în două etape: 1. Aplicarea 7+3+ ATRA (un studiu pilot și două studii randomizate) și 2. Aplicarea programului AIDA (tretinoin**, idarubicin). **, mitoxantrona**) . Rezultatele primei etape au arătat că, în cadrul interacțiunii multicentre, procentul de remisie a fost de 90%, iar mortalitatea precoce, respectiv, -10%. Supraviețuirea globală și fără recurență la 5 ani a atins 80% și, respectiv, 88%, iar supraviețuirea pacienților din acele centre hematologice care au recrutat mai mult de 6 pacienți în studiu a fost semnificativ diferită în bine de acele centre în care experiența de gestionare a unor astfel de pacienți. pacientii a fost mai putin. Utilizarea protocolului AIDA la pacienții cu ALI nou diagnosticat este la fel de eficientă: supraviețuirea globală și fără recidivă la trei ani a fost de 86,7% și 75,8%. Etapa tratamentului de inducție este complexă și necesită terapie de însoțire masivă, etapele de consolidare sunt mult mai puțin toxice și pot fi efectuate în ambulatoriu.
Evitarea abordării standard ar trebui luată în considerare numai în circumstanțe excepționale în care chimioterapia este contraindicată (de exemplu, insuficiență de organ severă, terapie anticoagulantă, pacient cu vârsta peste 80 de ani) și când opțiunile alternative de terapie de inducție sunt dictate de factori socioeconomici sau de studii clinice.

3,4,2 Terapia ATO ca abordare alternativă.

În urma rapoartelor privind tratamentul de succes cu trioxid de arsen (ATO) la pacienții cu ALI recidivat din China și mai târziu din țările occidentale, au fost efectuate o serie de studii clinice pentru a evalua eficacitatea ATO în terapia de inducție a ALI primară. Frecvența realizării PR în aceste studii a variat între 86% și 95%. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că ATO a fost combinat cu terapia ATRA și/sau chimioterapie și/sau gemtuzumab ozogamicin.
În general, aceste rezultate promițătoare ale terapiei bazate pe ATO indică faptul că este justificată o comparație adecvată cu abordarea standard ATRA+antraciclină în ceea ce privește eficacitatea, siguranța și rentabilitatea. Această ipoteză a fost confirmată de rezultatele unui studiu multicentric randomizat realizat de Joint European Study Group din octombrie 2007 până în septembrie 2010. Scopul principal al acestui studiu a fost de a compara eficacitatea protocolului AIDA și a trioxidului de arsen (ATO) în combinație cu acidul all-trans retinoic (ATRA) la pacienții cu risc scăzut și mediu cu ALI. Analiza rezultatelor pe termen lung a arătat că supraviețuirea globală și fără evenimente la 2 ani a pacienților cu ALI tratați cu ATO + ATRA a fost semnificativ mai bună decât în ​​cazul utilizării protocolului AIDA: 98,7% și 91,1% (p=0,03); 97,1%, respectiv 85,0% (p=0,02). Sa observat că toxicitatea programelor citostatice este semnificativ mai mare în comparație cu programul de tratament biologic.
Acesta este primul studiu multicentric pe scară largă care a stabilit oficial trioxidul de arsen în combinație cu ATRA ca program de referință pentru tratamentul leucemiilor acute promielocitare.
Deoarece trioxidul de arsen a devenit utilizat pe scară largă atât ca terapie de linie a doua, cât și de primă linie la pacienții cu ALI, efectelor secundare care rezultă din utilizarea sa li se acordă în mod constant o atenție considerabilă. Complicațiile grave includ sindromul de diferențiere a celulelor tumorale ALI, dezvoltarea hiperleucocitozei, prelungirea intervalului QT/QTc, polineuropatia periferică, afectarea ficatului și a rinichilor.
Medicamentul trioxid de arsen nu a fost încă înregistrat în Rusia, cu toate acestea, poate fi utilizat în tratamentul pacienților cu APL pe baza unei consultări a medicilor și pe baza ordinului ministrului sănătății al Rusiei nr. 494. din 9 august 2005 „Cu privire la furnizarea pacienților cu medicamente de uz individual conform indicațiilor vitale”, 47 și 48 din Legea federală din 12 aprilie 2010 nr. 61-FZ „Cu privire la circulația medicamentelor” și Decretul Guvernului Federația Rusă din 29 septembrie 2010 Nr. 771 „Reguli pentru importul de medicamente de uz medical pe teritoriul Federației Ruse”. Astfel, în fiecare caz individual, pe baza unei consultări a medicilor, este posibil să se obțină permisiunea de la Ministerul rus al Sănătății pentru importul și utilizarea unui preparat neînregistrat de trioxid de arsen la un pacient cu APL.

3,4,3 Terapie însoțitoare.

Tuturor pacienților li se prescrie alopurinol (300 mg/m2) în primele ore de la diagnosticarea leucemiei acute. Volumul de lichid administrat în timpul ALI (soluție salină fiziologică, soluție de glucoză, FFP, crioprecipitat, vitamina K solubilă în apă, albumină, dacă este necesar, trombocite, eritrocite) în timpul zilei poate fi mai mare de 3 litri, deci un control foarte strict al echilibrului hidric iar stimularea diurezei este necesară. De asemenea, trebuie amintit că hipervolemia în ALI poate provoca un risc mai mare de complicații pulmonare, insuficiență cardiacă, mima sindromul de diferențiere a celulelor tumorale.
Având în vedere necesitatea administrării unor volume mari de soluții și agenți de transfuzie la pacienți după corectarea tulburărilor de coagulare (transfuzie de 10-16 doze de trombocite, crioprecipitat, FFP).
Utilizarea hidroxiureei reglementate pentru AML în hiperleucocitoză la pacienții cu LPA este contraindicată din cauza dezvoltării complicațiilor hemoragice fatale. Cu APL, de asemenea, nu este recomandată efectuarea leucaferezei - acest lucru agravează dezvoltarea DIC.
Schimburile de plasmă sunt importante pentru ameliorarea complicațiilor în timpul debutului chimioterapiei în hiperleucocitoză, mai ales pe fondul unei încărcări volemice mari și a tulburărilor de coagulare.
Numirea agenților antibacterieni, antifungici, antivirali este reglementată în APL de aceleași reguli care sunt utilizate în tratamentul leucemiei mieloide acute. Utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor în ALI nu este indicată.
În tratamentul coagulopatiei la pacienții cu ALI, Grupul de lucru recomandă:
Se recomandă ca tratamentul cu ATRA (tretinoin**) să fie început imediat la cea mai mică suspiciune de ALI..
A (nivel de evidență - 1+).
Transfuziile de FFP, crioprecipitat și trombocite sunt recomandate pentru a menține nivelurile de fibrinogen peste 1,5 g/L și trombocitele peste 50*10^9/L. .
Puterea recomandării. B (nivel de evidență - 1+).
Nu se recomandă utilizarea heparinei**, acidului tranexamic**, a altor anticoagulante sau antifibrinolitice în practica de rutină, deoarece avantajul acestora rămâne controversat. .
Puterea recomandării.
În tratamentul hiperleucocitozei la pacienții cu ALI, Grupul de lucru recomandă:
Se recomandă începerea chimioterapiei fără întârziere, fără confirmarea moleculară a diagnosticului..
Puterea recomandării. C (nivel de evidență - 4).
Numirea hormonilor glucocorticosteroizi (dexametazonă **) este recomandată pentru a preveni dezvoltarea unui sindrom de diferențiere. .
Puterea recomandării. C (nivel de evidență - 4).
Leucafereza nu este recomandată din cauza riscului de complicații hemoragice fatale..
Puterea recomandării. C (nivel de evidență - 4).

3,4,4 Tratamentul efectelor secundare ale ATRA.

Prevenirea și tratamentul sindromului de diferențiere (DS) al celulelor tumorale.
Doza de acid all-trans retinoic (tretinoin**) este de 45 mg/m2 pe zi pe cale orală, doza poate fi împărțită în două prize, dimineața și seara după masă (de preferință cu un anumit conținut de grăsimi). Medicamentul este luat zilnic până la remisiunea completă (minim 30 de zile, dar nu mai mult de 60 de zile).
Pe fondul terapiei ATRA, se pot dezvolta următoarele reacții adverse:
se pot determina cefalee, somnolență, semne meningeale (rigiditatea gâtului, sindromul Kernig), nistagmus.
greață, vărsături (dezvoltarea pancreatitei).
temperatura, care poate fi atât subfebrilă, cât și poate crește până la 40 ° C. Când ATRA este anulat, temperatura revine la normal după o medie de 24 de ore. În unele cazuri, atunci când există dificultăți în diagnosticarea diferențială a naturii febrei - infecțioasă sau pe fondul luării de retinoizi, este posibilă anularea ATRA timp de 1-2 zile. Febra febrilă este cel mai adesea însoțită de simptome ale sindromului ATRA.
mâncărimi ale pielii, piele uscată și mucoase.
dureri osoase.
umflătură.
infiltrate specifice (precum leucemide) în piele, pe fund.
apariția citozei în lichidul cefalorahidian (cu compoziția sa normală inițială).
niveluri crescute de transaminaze.
Efectele secundare care s-au dezvoltat pe fundalul utilizării acidului retinoic pot necesita o schimbare a terapiei. De exemplu, pentru dureri de cap severe, dureri osoase care nu se ameliorează cu analgezice, se pot administra doze mici de dexametazonă**a (2-4 mg), dar durata de administrare a acesteia trebuie să fie scurtă (maximum 7 zile), menținând totodată dureri de cap, puteți reduce doza de ATRA la 25 mg/m2.
În cazul durerilor de cap persistente (după excluderea naturii lor anemice, sau legătura cu introducerea ATRA), este indicat să se efectueze: 1) examen CT sau RMN al capului (pentru depistarea hemoragiei) 2) puncție lombară după transfuzie adecvată. prepararea (transfuzia de tromboconcentrat) pentru a exclude neuroleucemia, procesele infectioase (meningoencefalita virala, criptococoza etc.).
Uscăciunea pielii și a mucoaselor se tratează cu agenți simptomatici (crema hidratantă, clătiri), prurit - cu agenți desensibilizanți, cu manifestări severe de prurit - doze mici (10-15 mg prednisolon) de hormoni glucocorticoizi (situație foarte rară). Terfenadina și astemizolul nu trebuie utilizate.
O creștere a activității transaminazelor, modificările testelor de urină (cu excepția proteinuriei semnificative - mai mult de 1 g / l) nu necesită, în afară de monitorizarea constantă, niciun efect terapeutic. Proteinuria semnificativă recent apărută poate fi o manifestare a SD sau un efect secundar foarte rar. DS se oprește cu dexametazonă**, dacă există proteinurie izolată, doza de ATRA poate fi redusă la 25 mg/m2.
Trebuie remarcat faptul că sindromul hipercoagulabil care se dezvoltă în ALI poate servi ca bază pentru dezvoltarea aspergilozei pulmonare, în special în condițiile utilizării pe termen lung a unei game largi de agenți antibacterieni pentru temperatură ridicată și numirea dexametazonei** în cazuri de suspectare a sindromului de diferențiere.
Temperatura ridicată fără un focar evident de infecție în absența altor efecte secundare trebuie controlată strâns (se efectuează o căutare amănunțită a unui focar infecțios - cateter, paraproctită, infiltrare a labiilor, sinuzită; control cu ​​raze X repetate (CT) al țesutului pulmonar, hemoculturi dintr-o venă și un cateter, controlul nivelului de galactomanan în sânge) și poate fi primul semn al dezvoltării unui sindrom de diferențiere.
De asemenea, adesea la transfuzarea unor volume semnificative de lichid, pacienții dezvoltă o suprasolicitare în circulația pulmonară (edem pulmonar), care poate imita imaginea SD, prin urmare, control strict al diurezei, stimularea diurezei, administrarea de nitrați intravenos, economisirea potasiului. diuretice, cardiotonice sunt necesare.
Datorită faptului că SD prelungit este o afecțiune care pune viața în pericol, la cel mai mic semn al unui sindrom de diferențiere (1. Febră febrilă fără semne de infecție, 2. Insuficiență respiratorie +\- hemoptizie, 3. Creștere în greutate (edem +5 kg). ) 4. Imagine cu raze X cu infiltrate asemănătoare sindromului de detresă pulmonară, 5. Revărsat pleural sau pericardic, 6. Hipotensiune arterială, 7. insuficiență renală acută). Dexametazonă** 10 mg/m2 de 2 ori pe zi se prescrie imediat până la ameliorarea semnelor de SD și cu o întrerupere destul de rapidă ulterior (durata totală a administrării dexametazonei este în mod optim de 7 zile, datorită riscului mare de apariție a complicațiilor infecțioase, mai ales cele fungice). Această abordare este foarte recomandată, în ciuda faptului că niciunul dintre semnele și simptomele de mai sus nu sunt patognomonice și ele însele pot fi asociate cu probleme medicale subiacente, cum ar fi bacteriemia, sepsisul, infecțiile fungice sau insuficiența cardiacă congestivă. În prezența unui proces infecțios, insuficiență cardiacă congestivă, diagnosticul de DS nu este stabilit, dar chiar și în aceste situații, numirea dexametazonei este justificată. Frecvența prescrierii dexametazonei în toate studiile nu coincide niciodată cu incidența SD.
Dezvoltarea sindromului de diferențiere a celulelor tumorale poate fi așteptată atât în ​​primele zile de administrare a ATRA, cât și după finalizarea administrării de medicamente citotoxice pe fondul administrării continue de ATRA, la ieșirea din agranulocitoză, chiar și cu un număr scăzut de leucocite. (de exemplu, mai puțin de 2 * 109/l). Frecvența diagnosticării SD depinde de programul de tratament și criteriile de diagnostic, variind de la 2 la 50%, la programul AIDA este de 25%.
DS se distinge: moderat = 2/3 din simptom (în medie la 50% dintre pacienți), și sever = 4 sau mai multe simptome (în medie la 50% dintre pacienți). De asemenea, se notează SD precoce (până la 7 zile, ~ la 54% dintre pacienți) și tardiv (8-14 zile = 5%, 15-30 = 36%, 31-46 zile = 5%), care diferă în procent de mortalitate: 36%, respectiv 9%.
În DS severă (ventilator, insuficiență renală acută), ATRA trebuie anulată, recepția sa este reluată după ameliorarea insuficienței respiratorii, hepatice și renale (este posibilă jumătate de doză).
Întreruperea temporară a terapiei ATRA este indicată numai în cazul dezvoltării unor manifestări severe ale sindromului de diferențiere ALI (td; dacă pacientul dezvoltă insuficiență renală sau sindrom de detresă respiratorie care necesită transfer la secția de terapie intensivă). În toate celelalte cazuri, terapia ATRA trebuie continuată.
Dacă progresia DS sau niciun efect asupra administrării dexametazonei este înregistrată pe fondul numirii dexametazonei și al utilizării continue a ATRA, atunci ATRA trebuie anulat. Dacă ulterior se obține un răspuns la dexametazonă, terapia trebuie continuată până când simptomele dispar complet, iar apoi ATRA trebuie reluat.
Este clar că administrarea dexametazonei chiar și la cea mai mică suspiciune de SD este abordarea standard pentru tratamentul SD, în timp ce nu există dovezi directe că administrarea profilactică de glucocorticosteroizi reduce mortalitatea asociată cu acest sindrom. Cu toate acestea, în studiile necontrolate, s-a demonstrat că procentul de rezultate fatale în dezvoltarea sindromului de diferențiere pe fondul administrării profilactice a hormonilor glucocorticosteroizi la pacienții cu leucocite mai mari de 5 * 109 / l este redus.
Probabilitatea dezvoltării sindromului de diferențiere a celulelor tumorale este mai mare la pacienții cu leucocitoză inițială (mai mult de 5*109/l) și funcție renală afectată (creatinină mai mare de 123 µmol/l). Prin urmare, inițierea timpurie a chimioterapiei în combinație cu ATRA și administrarea profilactică de steroizi este abordarea standard de tratament în această situație care pune viața în pericol. La pacienții cu un număr de leucocite mai mare de 10*109/L, chimioterapia este de obicei începută în câteva ore de la prima doză de ATRA: aceasta este ceea ce permite controlarea coagulopatiei, reducând în același timp riscul de a dezvolta sindrom de diferențiere, care este deosebit de mare la aceşti pacienţi.
În tratamentul sindromului de diferențiere, Grupul de lucru recomandă:
Se recomandă ca dexametazonă** 10–20 mg (i.v. de două ori pe zi) să fie inițiată imediat la prima suspiciune clinică de sindrom de diferențiere. După oprirea sindromului, hormonii glucocorticosteroizi sunt anulați. .
Puterea recomandării.
Întreruperea temporară a terapiei specifice (ATRA) este recomandată numai în cazurile de SD severă..
Puterea recomandării. B (nivel de evidență - 2++).

3,4,5 Evaluarea eficacității terapiei de inducție.

Rezultatele studiilor morfologice, citogenetice și moleculare la sfârșitul terapiei de inducție trebuie interpretate cu mare prudență. După cum sa menționat deja, caracteristicile morfologice care se găsesc în procesul de diferențiere a celulelor blastice pe fondul terapiei țintite apar chiar și după câteva săptămâni de la începutul tratamentului (până la 40-50 de zile) și pot duce la o determinare eronată a rezistență primară. În plus, o întârziere în diferențierea celulelor blastice poate duce la detectarea celulelor cu t(15, 17) prin citogenetică standard sau FISH, mai ales când aceste teste sunt efectuate devreme după finalizarea cursului de inducție. Aceste studii morfologice și citogenetice nu ar trebui să conducă la modificarea tratamentului. Și tratamentul cu ATRA ar trebui continuat pentru a permite timp suficient pentru diferențierea terminală a elementelor de explozie. După cum sa discutat mai sus, CR este atinsă în aproape toate cazurile de ALI cu o genă PML-RAR himerică dovedită.
Examinarea moleculară după primul curs de terapie de inducție are o semnificație clinică mică, deoarece un rezultat pozitiv PCR în acest stadiu poate reflecta o întârziere a maturizării celulelor tumorale, mai degrabă decât o rezistență adevărată. Prin urmare, clinicienii ar trebui să se abțină de la a lua decizii terapeutice bazate pe rezultate în timpul acestor etape. În schimb, rezultatele analizei PCR efectuate după finalizarea consolidării vă permit să determinați riscul de recidivă la un pacient individual.
În terapia de inducție ALI, Grupul de lucru recomandă:
Se recomandă ca toți pacienții cu ALI dovedit, care îndeplinesc criteriile de includere, să fie tratați în studiile clinice. .
Gradul de recomandare C (Nivelul de evidență 4).
Se recomandă includerea ATRA (tretinoină**) și a medicamentelor antracicline (idarubicin**, daunorubicin**) în doze mari în programul de terapie de inducție. Utilizarea citarabinei** nu este necesară la pacienții cu risc scăzut. .

Se recomandă continuarea tratamentului cu ATRA (tretinoină**) până la remisiunea hematologică completă, care se realizează la aproape toți pacienții după utilizarea ATRA și a curelor care conțin antracicline. .

Nu se recomandă modificarea terapiei de inducție standard în funcție de detectarea markerilor care sunt considerați factori de prognostic prost (cum ar fi anomalii cromozomiale secundare, mutația FLT3, expresia CD56 și BCR3 PML-RARA). .

Nu se recomandă modificarea tratamentului pe baza detectării celulelor blastice în măduva osoasă chiar și în ziua 50 sau mai mult de tratament (diferențiere terminală târzie) și dacă o genă himerică este detectată folosind analiza citogenetică sau moleculară în același timp. .

3.5 Terapia de consolidare.

Nevoia de consolidare și terapie de întreținere pe termen lung în ALI a fost dovedită încă din era pre-retinoid. De la introducerea ATRA, s-a demonstrat că remisiunea moleculară a ALI este atinsă la aproximativ 95% dintre pacienți după trei cure consecutive de chimioterapie cu antracicline (una de inducție și două de consolidare). Acest fapt a devenit baza pentru adoptarea acestei abordări ca standard de consolidare a terapiei (8). Cu toate acestea, unele probleme legate de această fază a terapiei rămân controversate.

3,5,1 Rolul acidului all-trans retinoic (tretinoin**) în consolidare.

Utilizarea ATRA în doza standard (45 mg/m2 pe zi) timp de 15 zile în asociere cu chimioterapie în perioada tratamentului de consolidare reduce riscul de recidivă. Deși aceste rezultate nu au fost dintr-un studiu randomizat, rezultatele par a fi semnificative (GIMEMA și PETHEMA). Grupul rus de leucemie acută recomandă utilizarea ATRA în toate etapele terapiei APL.

3,5,2 Rolul citarabinei** în consolidare.

De la prima experiență de succes cu daunorubicina ca monoterapie până în prezent, rolul citarabinei în ALI rămâne controversat. Niciunul dintre studiile efectuate înainte de apariția ATRA, inclusiv studiile randomizate, nu a arătat beneficii de la adăugarea citarabinei la antracicline în comparație cu utilizarea dozelor mari de antracicline. Odată cu includerea sa în majoritatea protocoalelor ATRA clasice, dezbaterea despre rolul citarabinei a rămas nerezolvată.
Trebuie remarcat faptul că o analiză comună a PETHEMA și a grupului european ALI a arătat aceeași rată scăzută de recurență la pacienții cu vârsta sub 65 de ani cu leucocite mai mici de 10*109/l la debutul bolii, indiferent dacă au fost tratați cu antracicline singure sau antracicline în asociere cu citarabină. Cu toate acestea, au existat dovezi care susțin includerea citarabinei la pacienții cu risc ridicat cu o leucocitoză inițială mai mare de 10*109/L, deoarece rata de recădere a fost mai mare la monoterapie cu antracicline. Cu toate acestea, ratele generale de supraviețuire au fost similare. Mai mult, rezultatele studiului englez MRC15 nu au arătat niciun beneficiu din includerea citarabinei, indiferent de leucocitoza inițială. Astfel, nu a fost primit un răspuns clar cu privire la necesitatea utilizării citarabinei.
Grupul de Cercetare Rusă propune utilizarea citarabinei** la pacienții cu risc ridicat în timpul perioadei de consolidare ca unul dintre cele trei cicluri de consolidare (citarabină** 200 mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie IV continuă timp de 7 zile în combinație cu mitoxantronă* * 10 mg/m2 în zilele 1-3) conform protocolului AIDA.

3,5,3 Rolul ATO în consolidare.

După cum sa menționat deja, ATO este unul dintre cele mai eficiente medicamente în tratamentul ALI. După un curs de inițiere, acesta trebuie aplicat și în perioada de consolidare. Încă nu au fost efectuate studii bazate pe dovezi care indică durata optimă a cursurilor de consolidare, numărul acestora, necesitatea asocierii cu ATRA. În prezent, există un singur studiu prospectiv randomizat care a demonstrat eficacitatea ridicată a ATO cu toxicitate scăzută în tratamentul pacienților cu ALI din grupele cu risc scăzut și mediu. Acest studiu a inclus patru cursuri de consolidare ATO de 4 săptămâni și 8 cursuri ATRA de 2 săptămâni.
Din păcate, trioxidul de arsen nu este înregistrat pe teritoriul Federației Ruse, prin urmare, tratamentul cu acest medicament poate fi efectuat numai pe bază individuală, după obținerea permisului de la Ministerul Sănătății al Federației Ruse.
În tratamentul consolidării remisiunii ALI, Grupul de lucru recomandă:
Două sau trei cure de chimioterapie cu antracicline (idarubicin**, daunorubicin**) și antracendionă (mitoxantronă**) sunt recomandate ca terapie de consolidare.
Puterea recomandării A (nivel de evidență 1+).
Se recomandă adăugarea de ATRA la chimioterapie în perioada de consolidare, ceea ce îmbunătățește rezultatele pe termen lung.
Puterea recomandării B (nivel de evidență 2+).
Consolidarea este recomandată la pacienții cu risc ridicat cu un număr de leucocite mai mare de 10x109/l cu includerea a cel puțin 1 curs de chimioterapie cu doze standard sau intermediare de citarabină**. .
Puterea recomandării B (nivel de evidență 2+).
Se recomandă ca remisia moleculară (prin măduvă osoasă) să fie evaluată prin RT-PCR după consolidare cu o sensibilitate de cel puțin 1 din 104.
Gradul de recomandare B (nivel de evidență 2++).
Se recomandă ca pacienții cu persistență moleculară confirmată a tumorii să fie considerați candidați pentru MTC.
Gradul de recomandare C (nivel de evidență 4).
Se recomandă ca pacienții cu persistență moleculară a bolii care nu sunt candidați pentru BMT să ia în considerare utilizarea trioxidului de arsenic.
Gradul de recomandare B (nivel de evidență 2++).

3,5,4 Rolul transplantului de celule stem hematopoietice.

Efectuarea transplantului de celule stem hematopoietice la pacienții cu ALI în prima remisie completă nu este indicată. Pentru o proporție foarte mică de pacienți cu persistență a MRD după finalizarea consolidării, transplantul de celule stem hematopoietice alogene trebuie luat în considerare numai dacă este disponibil un donator adecvat, identic cu HLA. Deoarece acești pacienți pot avea recidive precoce, terapia adjuvantă (de exemplu, ATO) poate fi utilizată pentru a controla boala și pentru a obține CR molecular înainte de transplant.
În prezent, aproape toată experiența în HSCT s-a bazat pe utilizarea unui regim de condiționare mieloablativă. Nu există date despre utilizarea unui regim de intensitate redusă în această boală.
La pacienții cu risc crescut de recidivă după obținerea CR molecular, celulele stem din sânge autologe pot fi recoltate pentru a efectua HSCT autologe ca terapie de consolidare. În același timp, este necesar ca transcriptul himeric să nu fie detectat în substratul celular colectat prin PCR. În ciuda rezultatelor bune obținute cu această abordare, rolul transplantului este incert, deoarece o serie de studii au arătat că remisiunea pe termen lung poate fi obținută cu mai multe cursuri de ATO.

3.6 Îngrijire de sprijin.

În ciuda faptului că eficacitatea terapiei de întreținere a fost dovedită în 2 studii randomizate, discuțiile continuă despre necesitatea utilizării acesteia la pacienții aflați în remisie moleculară.
Grupul de cercetare din Rusia recomandă utilizarea terapiei de întreținere pe termen lung de doi ani la toți pacienții cu ALI, indiferent de grupa de risc, cu monitorizarea moleculară obligatorie a bolii reziduale minime și consideră că tratamentul de întreținere în cadrul programului AIDA este optim. O alternativă la această opțiune de tratament de întreținere poate fi cure de 5 zile de citarabină în combinație cu 6-MP și ATRA.
Terapia de întreținere cu 6-mercaptopurină** în doză de 50 mg/m2 o dată pe zi în mod continuu (nu bea lapte) și metotrexat** în doză de 15 mg/m2 o dată pe săptămână începe la 30 de zile după ultimul curs de consolidare . ATRA timp de două săptămâni (1-15 zile) se ia o dată la trei luni.
Atunci când se efectuează un tratament de întreținere, monitorizarea atentă a numărului de leucocite și trombocite din sângele periferic este obligatorie pentru modificarea în timp util a dozelor de medicamente citostatice.
Puncțiile de control ale măduvei osoase în timpul tratamentului de întreținere se efectuează o dată la trei luni. În aceleași perioade se efectuează monitorizarea moleculară.
Chimioterapia este întreruptă la doi ani după finalizarea consolidării dacă nu au fost identificate recidive moleculare pe toată perioada de urmărire.
Când se observă o recidivă moleculară (răspuns PCR dublu pozitiv sau o combinație de PCR și FISH), care a avut loc pe fundalul tratamentului de întreținere, terapia este schimbată.
De asemenea, toți pacienții cu confirmare a recidivei moleculare trebuie să efectueze tiparea fraților pentru a putea efectua transplant alogen de măduvă osoasă în viitor. Tipificarea donatorilor neînrudiți și problema implementării BMT neînrudiți ar trebui discutate în cazul recăderii moleculare rezistente la noile efecte terapeutice.
În tratamentul ALI după consolidare, grupul de lucru recomandă:
Tratamentul de întreținere cu metotrexat** și mercaptopurină** este recomandat tuturor pacienților după terminarea terapiei de inducție și consolidare. .
Puterea recomandării A (nivel de evidență 1+).

3.7 Prevenirea implicării sistemului nervos central.

Afectarea sistemului nervos central (SNC) este cea mai frecventă leziune extramedulară în APL. Astfel, cel puțin aproximativ 10% din recidivele hematologice sunt însoțite de afectarea SNC. Prin urmare, posibilitatea de implicare a SNC trebuie luată în considerare la oricare dintre pacienții cu ALI cu simptome neurologice și trebuie exclusă la toți pacienții cu recidivă.
Deoarece majoritatea recăderilor SNC apar la pacienții cu hiperleucocitoză, unii investigatori includ prevenirea implicării SNC la pacienții cu risc ridicat. Pentru astfel de pacienți, este recomandabil să se amâne prevenirea neuroleucemiei până la atingerea CR, deoarece riscul de complicații asociate cu puncția lombară este foarte mare în perioada terapiei de inducție. Grupul de cercetare rus este de asemenea de parere ca este necesar sa se efectueze prevenirea neuroleucemiei prin administrarea intratecala de metotrexat**, citarabina** si dexametazona** la pacientii cu leucocitoza initiala peste 10*9/L.
Pentru prevenirea neuroleucemiei la pacienții cu ALI, Grupul de lucru recomandă:
Prevenirea neuroleucemiei prin administrarea intratecală de metotrexat**, citarabină** și dexametazonă** este recomandată numai la pacienții cu hiperleucocitoză (mai mult de 10*10^9/l). .
Prevenirea neuroleucemiei nu este recomandată la pacienții din grupul cu risc scăzut, adică dacă numărul inițial de leucocite nu a depășit 10 * 10^9 / l. .
Gradul de recomandare B (nivel de evidență 2).

Leucemia acută promielocitică (APL) este un tip relativ rar de leucemie mieloidă acută (AML) caracterizată printr-o acumulare anormală de promielocite. În comparație cu AML, aceasta este o patologie destul de „tânără” (vârsta medie a pacienților este de aproximativ 30-40 de ani), precum și una dintre cele mai favorabile și mai bine tratabile forme.

Mecanismul de dezvoltare

Sângerarea este primul semn de leucemie promielocitară acută. Cel mai adesea, acestea sunt sângerări care se dezvoltă la locurile leziunilor; pot fi, de asemenea, uterine, sângerări nazale sau vânătăi. Procesul este însoțit de trombocitopenie moderată.

Semnele de sângerare cresc treptat. Mai târziu, li se alătură simptomele intoxicației tumorale. Splina și ficatul cresc rar, iar ganglionii limfatici practic nu participă la procesul patologic. Datorită acestor caracteristici, leucemia promielocitară este considerată o leucemie „lentă”.

La începutul dezvoltării bolii, hemoglobina este normală sau ușor redusă, în jumătate din cazuri nivelul hemoglobinei este peste 100 g/l. Numărul de trombocite și leucocite este redus.

Pentru parametrii sanguini de laborator, o varietate de celule blastice este caracteristică, majoritatea având procese citoplasmatice similare pseudopodelor. În 80% din cazuri, celulele leucemice au o granularitate mare, iar apoi boala este clasificată ca macrogranulară. Celulele cu granulație fină predomină în 20% din cazuri, iar această formă se numește microgranulară. Odată cu acesta, se observă mai des leucocitoza în sânge și eliberarea celulelor leucemice în acesta.

Simptome

Leucemia promielocitară acută progresează rapid. Principalul simptom este sângerarea cu leziuni minime ale pielii, după care se formează vânătăi și hemoragii, iar cu un sistem imunitar slăbit, se alătură o infecție. Pacienții au adesea sângerări ale gingiilor, sângerări nazale, femeile au flux menstrual abundent.

În acest sens, se dezvoltă anemie, oboseală, slăbiciune, dificultăți în respirația pulmonară și febră. Leucopenia duce la scăderea imunității. În analize se observă un conținut redus de leucocite, trombocite, eritrocite, apar celule blastice anormale (în 10-30% din cazuri). Se dezvoltă tulburări de coagulare a sângelui, inclusiv DIC (coagulare intravasculară diseminată).

Odată cu începerea terapiei citostatice, simptomele APL se retrag, temperatura poate scădea chiar a doua zi, iar sângerarea scade, de asemenea. Dar acesta nu va fi încă un semn al restabilirii hematopoiezei - doar un efect citostatic.

Diagnosticare

Pentru a determina boala și a exclude alte forme de leucemie mieloidă acută, se efectuează un studiu al măduvei osoase și al țesuturilor sanguine. În același timp, un procent semnificativ de blaste atipice din probe este un semn de încredere al leucemiei promielocitare acute.

O hemoleucograma completă va arăta anemie și trombocitopenie severă. Un studiu citogenetic va dezvălui translocarea brațelor lungi ale cromozomilor 17 și 15 sau 17 și 11. De asemenea, genele PML / RARA sau PLZF / RARA sunt testate prin reacția în lanț a polimerazei. În plus, boala este indicată de prezența excesivă a corpurilor Auer în celulele blastice ale sângelui periferic.

Tratament

Tratamentul leucemiei promielocitare acute necesită participarea specialiștilor din diverse domenii, precum și servicii de laborator și transfuzii de înaltă calitate. Dacă se suspectează ALI, se efectuează inițial profilaxia coagulopatiei (crioprecipitat de plasmă proaspătă congelată și concentrat de trombocite), ceea ce este deosebit de important în sângerarea activă sau semnele de laborator ale coagulopatiei. La primele simptome ale acestei forme de leucemie se efectuează terapia ATRA, chiar înainte ca diagnosticul să fie confirmat la nivel citogenetic. În plus, în a patra zi de la administrarea ATRA sau imediat (în funcție de indicație), se administrează chimioterapie.

După faza intensivă, este prescrisă terapia de întreținere, care include o combinație de chimioterapie și ATRA. Cursul durează 24 de luni. Dacă terapia ATRA este ineficientă, slab tolerată de către pacient sau apare o recidivă, se recomandă trioxidul de arsen.

Prognoza

În prezent, prognosticul speranței de viață în această formă de leucemie în 70% din cazuri este de 12 ani fără exacerbări. Anterior, această formă de leucemie a fost considerată una dintre cele mai severe și a dus la moartea pacientului într-o zi. Dar, după inventarea medicamentelor eficiente pentru această boală, a devenit una dintre cele mai tratabile patologii maligne.

În 80% din cazuri, tratamentul determină ameliorare, mai des - persistentă. Fără tratament, speranța de viață a unui pacient cu leucemie promielocitară acută este de câteva săptămâni sau zile.