Nefropatie cu antibiotice, efectul antibioticelor asupra rinichilor. Medicamente nefrotoxice - algoritmi generali, detalii pe principalele grupe de medicamente Nefrita interstitiala acuta

Aceasta este deteriorarea aparatului glomerular și a tubilor renali cauzată de acțiunea exo- și endotoxinelor, a tulburărilor hemodinamice și metabolice în timpul otrăvirii. Se manifestă prin dureri de spate, sindrom astenic, tumefiere, oligoanurie, care este ulterior înlocuită de poliurie și tulburări de organe multiple. Este diagnosticat folosind teste generale, biochimice de sânge și urină, teste Reberg, Zimnitsky, ecografie și tomografie a rinichilor, ecografie a vaselor renale, studii chimice și toxicologice. Tratamentul include terapia de detoxifiere, corectarea prin perfuzie a tulburărilor metabolice și RRT.

ICD-10

N14.4 Nefropatie toxică, neclasificată în altă parte

Informații generale

Nefropatia toxică este un concept colectiv care unește o serie de boli nefrologice cu etiopatogenie și tablou clinic similare. Prevalența patologiei ajunge la 0,04%, ceea ce reprezintă până la 20% din toate cazurile înregistrate de insuficiență renală acută. Creșterea incidenței este asociată cu utilizarea din ce în ce mai răspândită a substanțelor chimice în diverse industrii și în viața de zi cu zi: conform observațiilor, în fiecare an până la 10 milioane de oameni sunt în contact constant cu substanțe chimice nefrotoxice. În plus, reversul succesului industriei farmaceutice a fost apariția de noi medicamente care afectează rinichii. Relevanța detectării în timp util a formei toxice de nefropatii se datorează ratei ridicate de mortalitate și rezultatelor severe cu distrugerea ireversibilă a țesutului renal.

Cauze

Afectarea parenchimului renal este cauzată de expunerea la substanțe chimice care au un efect nefrotoxic direct sau indirect. În cele mai multe cazuri, disfuncția renală, iar în cazurile severe, distrugerea țesuturilor, este cauzată de otrăvuri industriale și casnice exogene, deși la unii pacienți boala este cauzată de intoxicația endogene. Specialiștii în domeniul urologiei și nefrologiei identifică următoarele grupuri de motive care duc la dezvoltarea nefropatiei:

• Luarea de substanțe cu efecte nefrotoxice. Când otrăvurile din acest grup intră în rinichi, apare glomerulopatia acută sau necroza tubulară, cauzată de reabsorbția unei cantități mari de substanțe toxice. Săruri ale metalelor grele (cadmiu, plumb, mercur, aur, arsen, iod, bismut, crom etc.), etilenglicol, acizi oxalic și boric, benzină, fenol, toluen, toxine de ciuperci orelanice, otrăvurile unora au un efect dăunător direct. efect asupra țesutului renal.
• Leziuni renale toxice indirecte. Otrăvirea cu substanțe cu efect hemolitic (acid acetic, hidrogen arsenic, sulfat de cupru, venin de șarpe etc.) este complicată de blocarea nefronilor cu hemoglobină. Daune similare sunt cauzate de strivirea masivă a țesuturilor și sindromul compartimental prelungit, în care se observă mioglobinurie. Cu leziuni hepatice toxice, parenchimul renal este afectat secundar de xenobiotice și toxine endogene.
• Manifestări clinice generale ale otrăvirii. O serie de substanțe chimice nu au un efect nefrotoxic direct, dar manifestările sistemice care apar atunci când sunt luate duc la disfuncție renală severă. Cel mai adesea, formele toxice de nefropatie se dezvoltă pe fondul otrăvirii cu simptome de șoc, acidoză necompensată și tulburări metabolice severe. Aceeași situație apare sub influența endo- și exotoxinelor microflorei patogene și oportuniste.

Extinderea constantă a gamei de medicamente, în primul rând agenți antibacterieni și antitumorali, a condus la creșterea numărului de cazuri de nefropatie indusă de medicamente toxice. Conform rezultatelor cercetării, la peste 30% dintre pacienți, insuficiența renală non-oligurică este asociată cu administrarea de medicamente.

Patogeneza

Mecanismul de dezvoltare a nefropatiei toxice este determinat de motivele care au provocat disfuncția renală. Patogenia tulburărilor cauzate de nefrotoxinele cu acțiune directă se bazează pe perturbarea proceselor biochimice în nefroni și celulele epiteliale ale tubilor proximali și distali. După filtrarea de către glomeruli, substanța toxică intră în sistemul tubular, unde, datorită reabsorbției apei, nivelul acesteia crește de aproape 100 de ori. Gradientul de concentrație rezultat promovează intrarea și acumularea de xenobiotice în epiteliul tubular la un anumit nivel critic.

În funcție de tipul de exotoxină, în celulele epiteliale apar procese de distrugere a membranelor celulare și mitocondriale, lizozomilor, componentelor citoplasmatice, reticulului endoplasmatic neted, ribozomilor etc., cu dezvoltarea necrozei tubulare acute în cazurile cele mai severe. Unele nefrotoxine, din cauza inițierii proceselor hiperimune, distrug aparatul glomerular al cortexului. Precipitarea complexelor imune în structurile glomerulare sau formarea de antigene complexe în membrane urmată de un atac de anticorpi provoacă apariția glomerulonefritei acute sau a nefritei interstițiale fără afectarea celulelor epiteliale tubulare. Un factor important în nefrotoxicitatea directă este capacitatea anumitor substanțe de a stimula formarea radicalilor liberi.

Patogenia leziunilor renale indirecte datorate blocajului tubular se bazează pe dezvoltarea proceselor necrotice în celulele lor și pe capacitatea de reabsorbție afectată. Stagnarea intrarenală a urinei este însoțită de flux retrograd de filtrat glomerular și deteriorarea ulterioară a nefronilor. În nefropatiile care apar pe fondul otrăvirii generale, baza modificărilor patomorfologice este de obicei ischemia celulară și perturbarea proceselor biochimice din cauza dezechilibrului acido-bazic și apă-electrolitic. În stadiul inițial, apare o disfuncție a celulelor epiteliale, care ulterior poate fi complicată de degenerarea toxică și necroza epiteliului tubular, distrugerea membranelor bazale glomerulare și edem interstițial.

Clasificare

Sistematizarea formelor de nefropatie toxică se realizează ținând cont de caracteristicile etiopatogeniei bolii și de severitatea simptomelor. Această abordare ne permite să dezvoltăm tactici optime de management al pacientului și, în unele cazuri, să prevenim dezvoltarea distrugerii ireversibile a țesuturilor. Luând în considerare factorul etiologic și mecanismul de afectare a rinichilor, se disting următoarele forme ale bolii:

• Nefropatie toxică specifică. Se dezvoltă sub influența substanțelor exogene și endogene cu efecte nefrotoxice directe și indirecte. Se caracterizează prin dezvoltarea rapidă a distrugerii țesuturilor, care la unii pacienți este ireversibilă. Adesea necesită inițierea precoce a terapiei de substituție renală.
• Nefropatie toxică nespecifică. Complica cursul intoxicațiilor și bolilor cu sindrom de intoxicație severă, în care tulburările hemodinamice și metabolice devin cele mai importante. În stadiile inițiale, tulburările sunt de natură funcțională și abia mai târziu începe distrugerea țesuturilor.

În cazurile ușoare, nefropatia este detectată în laborator: într-un test clinic de urină, se determină un conținut crescut de proteine, leucocite, eritrocite și apar cilindri. Gradul mediu se caracterizează printr-o scădere a cantității de urină și o funcție de filtrare afectată cu o creștere a nivelului de uree, creatinine și potasiu în serul sanguin. O evoluție severă se caracterizează prin insuficiență renală acută, până la debutul comei uremice.

Simptomele nefropatiei toxice

În 1-3 zile de la otrăvire, simptomele clinice se manifestă printr-o senzație de greutate, durere surdă în regiunea lombară, slăbiciune generală și oboseală. Cu o disfuncție semnificativă și distrugerea rinichilor, urina poate fi pătată cu sânge (hematurie grosieră). Din a 2-a-4 zi, volumul diurezei scade, pe față apare umflarea caracteristică „renală”, care scade sau dispare complet până la sfârșitul zilei. Pacientul este în permanență sete și se plânge de dureri de cap și dureri musculare.

Apar greață, vărsături și diaree. Pielea și mucoasele vizibile devin uscate și icterice. Creșterea insuficienței renale este însoțită de încetarea aproape completă a urinării, umflarea crescută, răspândirea acesteia în jos în alte părți ale corpului și apariția unei erupții petechiale. Cu leziuni severe, se dezvoltă simptome cerebrale - letargie, letargie, stupoare, halucinații auditive, vizuale, tactile, convulsii. Semnele de disfuncție renală severă persistă de obicei timp de 7-14 zile.

La următoarea etapă de dezvoltare a bolii, care durează de la 10-15 până la 30 de zile, oligoanuria este înlocuită cu o creștere treptată a diurezei. Pacientul produce de la 1,8 până la 5-8 litri sau mai mult de urină pe zi. Slăbiciunea, oboseala, setea chinuitoare persistă, iar greutatea corporală scade. Durata perioadei de convalescență pentru nefropatia de intoxicație depinde de volumul și natura leziunii. De obicei, durează de la 6 luni la 2 ani pentru a restabili capacitatea funcțională a unui organ.

Complicații

În 20-70% din cazuri, nefropatia toxică se termină cu moartea din cauza distrugerii masive ireversibile a parenchimului renal. O scădere a funcției de filtrare la pacienții cu insuficiență renală acută duce la hiperkaliemie cu ritm cardiac lent, fibrilație și asistolă ventriculară. Funcția cardiacă afectată în combinație cu hipoproteinemia crește riscul de a dezvolta edem pulmonar.

Uremia pe termen lung este însoțită de eliberarea crescută de metaboliți azotați prin piele, membranele seroase și mucoase cu dezvoltarea pericarditei uremice, pleurezie, gastrită, enterocolită, laringotraheită, leziuni toxice ale ficatului și măduvei osoase. Dacă secreția componentelor sistemului renină-angiotensină este afectată, se poate dezvolta hipertensiune arterială. Consecințele pe termen lung ale leziunii renale toxice sunt nefrita tubulointerstițială cronică, insuficiența renală cronică și neoplasmele tractului urinar.

Diagnosticare

Punerea unui diagnostic de nefropatie toxică nu este de obicei dificilă în cazurile în care boala a apărut după otrăvirea cu o substanță chimică. Căutarea diagnostică are ca scop evaluarea naturii și amploarea posibilelor leziuni tisulare și determinarea severității disfuncției renale. Următoarele metode de cercetare de laborator și instrumentale sunt recomandate pacienților cu nefropatie:

• Analiza generală a urinei. Se determină proteinurie, leucociturie, microhematurie și cilindrurie. Densitatea relativa a urinei in faza oligoanurica depaseste 1030 g/l, in faza poliurica este sub 1003 g/l. Un test suplimentar Zimnitsky pentru poliurie dezvăluie o scădere a funcției de concentrare.
• Chimia sângelui. Înainte ca volumul diurezei să fie restabilit, nivelurile serice de creatinine, acid uric, azot ureic, potasiu, calciu și fosfor anorganic cresc. Capacitatea de filtrare afectată a glomerulilor este confirmată și de rezultatele complexului nefrologic și testul Rehberg.
• Ecografia rinichilor. La ecografie, nefropatia de tip toxic se manifestă printr-o creștere a dimensiunii parenchimului renal datorită edemului interstițial și limfostatic. Zonele de necroză au aspectul unor cavități hipoecogene sau incluziuni hiperecogene. Ecografia Doppler a vaselor renale relevă tulburări hemodinamice.
• Tomografia rinichilor. Tomografia computerizată a rinichilor vă permite să obțineți o imagine strat cu strat a țesuturilor renale și să detectați chiar și zone mici de distrugere. Din motive de siguranță în cazul leziunilor toxice, se recomandă efectuarea studiului fără contrast sau înlocuirea acestuia cu RMN, deși în acest caz conținutul de informații este oarecum redus.

Pentru a confirma natura toxică a patologiei nefrologice, ori de câte ori este posibil, se efectuează studii chimice și toxicologice pentru a determina substanța chimică care a cauzat tulburarea. Metodele de cercetare a contrastului (urografie excretorie, angiografie renală) sunt utilizate cu prudență din cauza riscului de agravare a situației clinice prin procese distructive induse de contrast. Pentru a monitoriza starea altor organe și sisteme, se efectuează teste biochimice hepatice, coagulogramă și ECG. Modificările testului general de sânge sunt nespecifice: pot fi detectate anemie, leucocitoză moderată, VSH crescut și trombocitopenie.

Nefropatia de origine toxică se diferențiază de nefropatiile secundare de alte origini (induse de contrast, diabetică, dismetabolică etc.), glomerulonefrita acută, necroza renală ischemică, afectarea traumatică a parenchimului renal, boala ateroembolica. După cum este prescris de medicul urolog-nefrolog, pacientul este consultat de un toxicolog, anestezist-resuscitator, neurolog, terapeut, cardiolog, pneumolog și hepatolog.

Tratamentul nefropatiei toxice

Pacienții ai căror rinichi sunt afectați ca urmare a intoxicației cu exo- sau endotoxine sunt internați în secția de terapie intensivă. Principalele obiective terapeutice sunt eliminarea rapidă a substanței chimice, corectarea tulburărilor metabolice și prevenirea posibilelor complicații. Luând în considerare stadiul bolii, pacienților li se arată:

• Terapie de detoxifiere. Se efectuează în primele ore și zile după otrăvire. Pentru accelerarea eliminării toxinei se efectuează lavaj gastric, diureză forțată cu administrarea de diuretice osmotice și saluretice, se folosesc adsorbanți, laxative și antidoturi specifice. În cazurile dificile, hemossorbția, hemofiltrarea, ultrafiltrarea, hemodializa și dializa peritoneală sunt eficiente. Unii pacienți li se prescriu transfuzii de sânge și componente ale acestuia.
• Corectarea prin perfuzie a tulburărilor metabolice. Incepe imediat dupa internare si continua in perioada oligoanurica de insuficienta renala acuta. Pentru a restabili echilibrul electrolitic și echilibrul acido-bazic, se folosesc antagoniști de potasiu (de obicei preparate de calciu), infuzie de glucoză cu insulină și soluții poliionice alcalinizante. Este posibilă aportul suplimentar de enterosorbanți care leagă metaboliții toxici. În caz de disfuncție renală semnificativă, RRT este justificată.

Când starea pacientului se înrăutățește, se efectuează o terapie complexă anti-șoc, condițiile de urgență sunt ameliorate (comă uremică, edem pulmonar, sindrom convulsiv, criză hipertensivă). În faza poliurică, terapia cu perfuzie masivă (până la 5-6 l/zi) continuă să mențină volumul sanguin și concentrația fiziologică a metaboliților. În etapa de recuperare, se efectuează un tratament restaurator și se determină tacticile pentru gestionarea ulterioară a pacientului, ținând cont de gradul de conservare a funcțiilor renale.

Prognostic și prevenire

Nefropatia toxică este o tulburare severă, nefavorabilă din punct de vedere prognostic, cu rate ridicate de mortalitate. Identificarea în timp util a toxinei, evaluarea corectă a integrității morfologice și a viabilității funcționale a parenchimului renal și terapia intensivă adecvată cresc șansele unui rezultat favorabil al nefropatiei. Prevenirea bolii are ca scop prevenirea pătrunderii substanțelor toxice în organism: limitarea timpului de contact cu otrăvurile nefrotoxice, utilizarea echipamentului individual de protecție (mașini de protecție, îmbrăcăminte de protecție), evitarea consumului de ciuperci necunoscute.

Angajaților întreprinderilor cu condiții de producție periculoase li se recomandă să se supună examinărilor medicale preventive pentru depistarea precoce a disfuncției renale. Pentru a reduce numărul de cazuri de afectare hemodinamică și metabolică a celulelor renale în tulburările sistemice, pacienților cu otrăvire li se recomandă monitorizarea regulată a capacității funcționale a rinichilor și ameliorarea adecvată a stării acute. Luând în considerare prevalența tot mai mare a nefropatiei induse de medicamente, atunci când se prescriu medicamente nefrotoxice, este necesară o examinare amănunțită a pacientului pentru a identifica condițiile prealabile pentru afectarea toxică a parenchimului renal.

»» 2/2002

MÂNCA. Lukyanova
Universitatea Medicală de Stat din Rusia, Moscova

Utilizarea medicamentelor antibacteriene este principala cauză a bolii pentru toate grupele de vârstă. Afectarea rinichilor are loc prin două mecanisme principale, și anume direct și prin mediatori imunologici. Pentru unele antibiotice (aminoglicozide și vancomicină), nefrotoxicitatea, reversibilă după întreruperea medicamentului, este un efect secundar foarte frecvent, inclusiv insuficiența renală acută, a cărei incidență este în prezent în creștere. Medicamentele antibacteriene sunt foarte des folosite în perioada neonatală, în special la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere.

Determinarea precoce a markerilor neinvazivi ai afectarii rinichilor (microglobuline urinare, proteine ​​si factori de crestere) este foarte importanta atata timp cat parametrii traditionali de laborator ai nefrotoxicitatii se abat de la norma numai in prezenta unei afectiuni renale semnificative.

În prezent, aminoglicozidele și glicopeptidele sunt adesea folosite ca monoterapie sau în combinație, în ciuda indicelui lor terapeutic scăzut. Nefrotoxicitatea poate fi cauzată de (beta-lactamine și compuși înrudiți. Potențialul de nefrotoxicitate în rândul medicamentelor este după cum urmează: carbapeneme > cefalosporine > peniciline > monobactami. Cefalosporinele de generația a treia sunt adesea utilizate la nou-născuți.

Nefrotoxicitatea altor clase de medicamente antibacteriene nu este discutată, fie pentru că sunt prescrise nou-născuților în circumstanțe excepționale, de exemplu, cloramfenicol sau co-trimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), fie pentru că nu sunt asociate cu apariția unei nefrotoxicități semnificative, de exemplu, macrolide, clindamicină, chinolone, rifampicină și metronidazol.

Atunci când alegeți terapia antibacteriană la nou-născuți, trebuie luați în considerare următorii parametri:

Nefrotoxicitatea antibioticelor, spectrul de acțiune antibacterian, farmacocinetica, efectul după utilizare, eficacitatea clinică, profilul principalelor efecte secundare și costul tratamentului.

Principalele cauze ale afectarii rinichilor sunt nefrotoxicitatea semnificativa a unor medicamente antibacteriene, excretia renala predominanta a majoritatii antibioticelor, fluxul sanguin renal ridicat si un grad ridicat de specializare a celulelor tubulare. Antibioticele pot provoca leziuni ale rinichilor prin două mecanisme. Tipul direct de afectare (cel mai frecvent) este dependent de doză, adesea cu debut insidios (simptomele nu sunt adesea detectate în stadiile incipiente) și se caracterizează prin necroza unor celule ale tubilor proximali ai rinichiului. Modificările patologice în cazurile severe corespund tiparului de necroză tubulară acută, care este tipică pentru deteriorarea rezultată din expunerea la aminoglicozide și glicopeptide. Acest tip de daune se observă la nou-născuți.

Tipul de afectare mediată imunologic nu depinde de doza de medicament și apare de obicei în mod acut, însoțit de manifestări alergice. Histologic, se caracterizează prin prezența infiltratelor formate din celule mononucleare, plasmocite și imunoglobuline IgE [3]. Reacția de hipersensibilitate poate apărea prin mecanisme celulare (cel mai des), rezultând nefrită tubulointerstițială acută, sau prin mecanisme umorale (mai rar), rezultând glomerulonefrită focală. Acest tip de afectare este tipic pentru peniciline și este foarte rar la nou-născuți. Cefalosporinele pot spori daunele cauzate atât de căile directe, cât și de cele mediate imunologic.

Trebuie remarcat faptul că dezvoltarea nefropatiei induse de medicamente este complet diferită de cea a nefropatiei idiopatice. Într-adevăr, afectarea rinichilor se rezolvă de obicei atunci când medicamentul este întrerupt [I]. Cu toate acestea, afectarea funcției renale poate interfera cu farmacocinetica antibioticelor, reducând excreția renală și creând un cerc vicios periculos. O posibilă consecință poate fi implicarea altor organe, cum ar fi organul auditiv, și dezvoltarea insuficienței renale acute.

Într-o treime din cazuri la adulți, insuficiența renală acută este cauzată de administrarea de medicamente antibacteriene. În absența datelor epidemiologice sistematice privind apariția insuficienței renale acute la nou-născuți, incidența a crescut de 8 ori în ultimii 10 ani atât la nou-născuți, cât și la copiii de toate vârstele. Rolul antibioticelor în nefrotoxicitate rămâne neclar deoarece antibioticele sunt prescrise nou-născuților care sunt adesea grav bolnavi și au tulburări hemodinamice și/sau electrolitice care sunt factori asociați în dezvoltarea tulburărilor renale.

Medicamentele antibacteriene sunt destul de des folosite în perioada neonatală. La nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere, utilizarea antibioticelor este foarte frecventă - până la 98,8% dintre nou-născuți - și acest grup de pacienți poate fi unic susceptibil de a dezvolta leziuni renale. Astfel, vârsta neonatală poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea nefrotoxicității induse de medicamente antibacteriene și devine mai semnificativă cu cât gradul de prematuritate este mai mare. Mulți cercetători susțin că leziunile renale cauzate de medicamentele antibacteriene (în special aminoglicozide sau glicopeptide) sunt mai puțin frecvente și mai puțin severe la nou-născuți decât la adulți.

În prezent, există trei ipoteze general acceptate: (1) indicele raportului dintre volumul renal și volumul corporal este mai mare la nou-născuți; (2) la nou-născuți, se realizează o absorbție mai mică a antibioticelor de către tubii proximali din cauza maturării tubulare incomplete; (3) mugurii imaturi sunt mai puțin sensibili la agentul toxic. Este important de subliniat că ajustarea dozei trebuie efectuată întotdeauna la pacienții cu insuficiență renală înainte ca acumularea de medicamente antibacteriene să poată duce la creșterea reacțiilor adverse renale și extrarenale.

Definirea și evaluarea nefrotoxicității

Definiția nefrotoxicității este bine stabilită pentru aminoglicozide și poate fi utilizată pentru alte antibiotice. Nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide a fost inițial definită clinic ca o creștere a nivelului creatininei serice cu peste 20% peste valoarea inițială. Nefrotoxicitatea a fost definită ulterior mai detaliat: o creștere a creatininei serice > 44,2 micromol/L (0,5 mg/dL) la pacienții cu niveluri inițiale ale creatininei<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 micromol/L la pacienții cu un nivel inițial al creatininei > 265 micromol/L (3 mg/dL) a fost considerat un indicator al nefrotoxicității medicamentului prescris.

Cu toate acestea, parametrii tradiționali de laborator ai nefrotoxicității, cum ar fi creatinina serică, azotul ureic și analiza urinei, au fost anormali numai în prezența unei leziuni renale semnificative. Recent, de la nou-născuți a fost izolat un nou parametru, cistatina C, care este un marker al funcției glomerulare în absența creșterii creatininei. Biomarkerii urinari ai nefrotoxicității (microglobuline, proteine ​​și factori de creștere) sunt utilizați în neonatologie pentru identificarea precoce neinvazivă a leziunilor tubulare renale rezultate în urma terapiei cu antibiotice. Mai mult, ele ajută la determinarea gradului de deteriorare și la monitorizarea timpului de tranzit.

Leziuni funcționale ale tubilor. Microglobulinele din urină (beta 2 microglobuline, alfa 1 microglobuline și proteine ​​de legare a retinolului sunt proteine ​​cu greutate moleculară mică (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Leziuni structurale ale tubilor. Leziunile structurale sunt diagnosticate prin măsurarea nivelurilor de enzime urinare, proximale (cum ar fi proteina de legare a adenozin deaminazei) și antigene tubulare distale și fosfolipide (total și fosfatidilinozitol).

Cele mai importante enzime sunt N-acetil-beta-D-glucozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prezentă în lizozomi, și alanina aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), găsită la marginea perie a celulelor tubulare. Datorită greutății lor moleculare mari (136.000 și, respectiv, 240.000 D), nu sunt filtrate de glomerul. În prezența funcției glomerulare intacte, nivelurile ridicate de alanina aminopeptidază și activitate H-acetil-beta-D-glucozaminidazei în urină apar exclusiv atunci când parenchimul renal este afectat.

Eliminarea insuficientei renale. Eliminarea insuficienței renale este realizată de factori de creștere, care sunt polipeptide sau proteine ​​care reglează principalele aspecte ale proliferării celulare prin mecanisme autocrine și/sau paracrine. Deosebit de important este factorul de creștere epidermică (greutate moleculară - 6045 D), produs de celulele ansei lui Henle și tubii distali. Nivelurile factorului de creștere epidermică urinară sunt reduse în cazurile de insuficiență renală acută sau cronică, iar creșterea lor după leziunea renală este predictivă pentru nivelul și amploarea refacerii funcției renale. Alți factori importanți sunt factorul de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 și IGF-2, factorul de creștere transformant (TGF)-alfa și TGF-beta și proteina Tam-Horsfall.

Aminoglicozide

Aminoglicozidele sunt încă utilizate în ciuda indicelui lor terapeutic scăzut. În neonatologie, combinația de ampicilină plus o aminoglicozidă este acum oferită ca terapie de primă alegere pentru tratamentul empiric la debutul infecției bacteriene, iar un număr mare de nou-născuți sunt tratați cu aminoglicozide. De exemplu, aproximativ 85% dintre toți nou-născuții au primit antibioticul netilmicină.

Aproximativ 50% din cazurile de insuficiență renală acută care apar în spital în timpul tratamentului cu medicamente la pacienții de toate vârstele se datorează aminoglicozidelor. 6-26% dintre pacienti au dezvoltat insuficienta renala acuta in timpul tratamentului cu gentamicina. În structura insuficienței renale acute care apare la administrarea antibioticelor, 80% se datorează eșecului care apare la administrarea aminoglicozidelor (60% atunci când este tratată cu un singur medicament și 20% când este combinată cu cefalosporine).

Leziunile glomerulare în timpul tratamentului cu aminoglicozide au apărut la 3-10% dintre pacienții adulți (și până la 70% la pacienții cu risc crescut) și 0-10% dintre nou-născuți [1]. Leziuni tubulare au fost observate la 50-100% atât adulților, cât și nou-născuților care au primit aminoglicozide, în ciuda monitorizării individuale a medicamentelor terapeutice. Și nivelurile urinare de M-acetil-beta-D-glucozaminidazei au crescut de până la 20 de ori peste nivelurile inițiale la adulți și de până la 10 ori la nou-născuți.

Aminoglicozidele sunt aproape complet excretate prin filtrare glomerulară. În celulele tubilor proximali, aminoglicozidele interacționează cu marginea periei, ceea ce provoacă o întrerupere a reabsorbției normale a proteinelor din tubuli. Mai exact, aminoglicozidele se leagă de glicoproteina 330, un receptor de pe celulele tubulare proximale care mediază captarea celulară și toxicitatea aminoglicozidelor. Clinic, nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide se caracterizează printr-o creștere asimptomatică a creatininei serice care apare după 5-10 zile de tratament și revine la normal în câteva zile după încetarea tratamentului. Pacienții de obicei nu prezintă oligurie, deși mai rar pot apărea anomalii mai severe, mai ales când există leziuni renale asociate. Apariția proteinelor și enzimelor cu greutate moleculară mică în urină este o descoperire care poate prezice o creștere a nivelului creatininei serice. În special, o creștere a nivelului de proteine ​​​​în urină pare a fi primul indicator detectabil în dezvoltarea insuficienței renale cauzate de acțiunea aminoglicozidelor.

În celulele tubulare proximale, aminoglicozidele se acumulează în lizozomi, unde se leagă de fosfolipide. Fosfolipidele lizozomale sunt eliberate atunci când lizozomul se rupe, respirația mitocondrială este întreruptă, sinteza proteinelor de către reticulul endoplasmatic este întreruptă și pompa de sodiu-potasiu este inhibată. Deteriorarea structurală ulterioară poate duce la necroză celulară, care poate fi văzută la lumină (acumulare de structuri membranare multistrat: corpuri mieloide) sau la microscopie electronică.

Aminoglicozidele inhibă, de asemenea, procesele de reparare a celulelor atunci când sunt deteriorate. S-au găsit niveluri scăzute ale factorului de creștere epidermică la nou-născuții care au primit tobramicină în absența monitorizării medicamentului terapeutic.

S-a emis ipoteza că rinichiul nou-născut are o susceptibilitate scăzută la dezvoltarea nefrotoxicității induse de aminoglicozide. Totuși, efectele transplacentare ale gentamicinei asupra celulelor tubulare proximale renale la șobolani la care gentamicina a fost administrată intrauterin (reducerea cu 20% a numărului final de nefroni, maturarea întârziată a barierei de filtrare glomerulară și proteinurie) indică faptul că este necesară prudență în administrarea de aminoglicozide la care sunt expuși rinichii imaturi, mai ales în primele zile de viață.

Factori de risc asociați cu aminoglicozide.

Gradul de toxicitate. Aminoglicozidele pot fi clasificate în următoarea ordine în funcție de tendința lor de a provoca toxicitate glomerulară: gentamicina > tobramicină > amikacina > netilmicină. Toleranța tubulară renală ridicată la netilmicină la adulți a fost observată și la nou-născuți atunci când gradul de afectare structurală a rinichilor a fost măsurat prin nivelurile de proteine ​​urinare, dar nu și atunci când fosfolipidele urinare au fost utilizate ca indicator. Cu toate acestea, niciuna dintre aminoglicozide nu s-a dovedit a fi mai puțin nefrotoxică decât celelalte.

Regimuri de dozare. Deși aminoglicozidele sunt de obicei prescrise în două sau trei doze pe zi, o serie de date sugerează că administrarea o dată pe zi a medicamentului la o doză mai mare oferă beneficii în ceea ce privește eficacitatea, siguranța pentru întregul corp și renală. Experimental, regimurile de administrare a aminoglicozidelor (perfuzie continuă sau intermitentă) afectează cinetica acumulării aminoglicozidelor, în ciuda nefrotoxicității acestora. Gentamicina și netilmicina se pot acumula în rinichi. Acumularea de gentamicină și netilmicină în medularul renal este semnificativ mai mică dacă doza este administrată la intervale mari, de preferință o dată pe zi. Prins şi colab. într-un studiu populațional de 1250 de pacienți a arătat că a existat o diferență de 5 ori în nefrotoxicitatea cu gentamicina între regimurile de dozare o dată pe zi și de trei ori pe zi (5% dintre pacienți au primit întreaga doză într-o singură doză pe zi și 24 % pacienti de mai multe ori pe zi). În alte 12 studii pe 1250 de pacienți cărora li s-a administrat diferite aminoglicozide, nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic, deși a apărut o tendință de reducere a nefrotoxicității la administrarea unei doze pe zi.

Tobramicina, dimpotrivă, nu se acumulează în rinichi. Cinetica acumulării amikacinei în rinichi este mixtă, acumulându-se la concentrații serice scăzute și nu acumulându-se la concentrații serice mari, ceea ce este confirmat de studiile clinice. În schimb, la 105 nou-născuți la termen și prematuri din primele 3 luni de viață care au primit gentamicină prin perfuzie continuă sau intermitentă, nu au fost găsite diferențe semnificative în enzimeurie (alanin aminopeptidază și N-acetil-beta-D-glucozaminidază) la aceeași doză zilnică. . Mai mult, nu au fost găsite diferențe semnificative pentru excreția urinară a alaninei aminopeptidazei la 20 de nou-născuți la termen (în primele 3 luni de viață) care au primit aceeași doză de aminoglicozidă într-un regim de dozare de două ori pe zi sau o dată pe zi.

La adulți, o serie recentă de meta-analize care compară dozarea o dată pe zi față de dozarea multizială a arătat că primul regim a fost, de asemenea, eficient și potențial mai puțin toxic decât cel din urmă. În schimb, o revizuire recentă a dozării aminoglicozidelor o dată pe zi la adulți a constatat că acest regim de dozare nu a fost mai eficient sau mai puțin toxic. Potrivit autorilor acestei recenzii, importanța administrării o dată pe zi a aminoglicozidelor pentru a reduce efectele toxice ale acestor medicamente în perioada neonatală necesită studii suplimentare.

Concentrații reziduale și de vârf ridicate. Se discută în prezent posibilitatea reducerii nefrotoxicității prin monitorizarea medicamentelor terapeutice. Apariția concentrațiilor minime serice crescute pe o perioadă îndelungată (atinsă cu un regim de dozare multiplă zilnică) este mai probabil să provoace nefrotoxicitate (și ototoxicitate) decât apariția unor concentrații maxime tranzitorii, atinse cu un regim de dozare o dată pe zi. Deși concentrațiile ridicate de vârf și minime par să se coreleze cu toxicitatea, ele pot fi totuși predictori slabi ai nefrotoxicității la mulți pacienți. Mulți cercetători atribuie nefrotoxicitatea unor concentrații reziduale ridicate (măsurate imediat după doza anterioară de aminoglicozidă).

Terapie prelungită.În studiile la adulți, incidența nefrotoxicității induse de aminoglicozide poate varia de la 2-4% până la aproximativ 55% dintre pacienți, în funcție de durata tratamentului. O creștere a riscului de nefrotoxicitate a fost observată odată cu creșterea duratei tratamentului (mai mult de 10 zile).

Factori de risc asociați cu comorbidități

Condițiile clinice observate cel mai frecvent la nou-născuți pot crește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide. Hipoxia neonatală provoacă suferință renală la 50% dintre nou-născuți. La nou-născuții cu asfixie, nivelul proteinei de legare a retinolului din urină este un indicator care prezice dezvoltarea insuficienței renale acute. Studiile cu beta 2-microglobuline demonstrează că anoxia neonatală și utilizarea aminoglicozidelor au un efect de potențare reciprocă.

Detresa respiratorie si ventilatia mecanica au efecte negative binecunoscute asupra rinichilor. Aceste efecte sunt sporite de utilizarea aminoglicozidelor. La nou-născuții cu hiperbilirubinemie, bilirubina și fotoderivații săi, precum și utilizarea aminoglicozidelor, duc la un efect dăunător crescut asupra rinichilor (concentrându-se pe fermentație). Aceste efecte dăunătoare sunt așteptate ca urmare a influenței fiecărui factor separat, probabil prin influența asupra celulelor țintă înseși (fosforilarea oxidativă).

Sepsisul cauzat de bacterii Gram-negative este asociat cu leziuni renale induse de aminoglicozide, în special în cazul hipoperfuziei renale, febră și endotoxemie.

Tulburările electrolitice (hipercalcemie sau depleția de potasiu și magneziu) la nou-născuți pot prezenta un risc suplimentar pentru nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide. Pe de altă parte, terapia cu aminoglicozide la nou-născuții prematuri poate iniția un cerc vicios, determinând o creștere a excreției de sodiu și magneziu.

Rămâne neclar dacă insuficiența renală de bază predispune de fapt la nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide sau doar facilitează detectarea acesteia. Ipoteza de mai sus nu a fost confirmată.

Factori de risc farmacologic

Nefrotoxicitatea rezultată din utilizarea combinată a aminoglicozidelor și cefalosporinelor a fost raportată pe scară largă în literatură, dar nu s-a ajuns la o concluzie definitivă.

Utilizarea indometacinei ar putea crește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide în două moduri: (1) prin creșterea atât a concentrației maxime cât și minime de aminoglicozide, (2) prin blocarea sintezei urinare de prostaglandine E2 și (3) prin blocarea unei substanțe vasodilatatoare care este în mod normal produsă de dezvoltarea nefrotoxicității induse de aminoglicozide. La șobolanii tratați cu aminoglicozide, nivelul de M-acetil-beta-D-glucoză deaminazei din urină a fost invers proporțional cu nivelul de PGE 2 din urină.

Furosemidul, cel mai frecvent utilizat diuretic în perioada neonatală, sporește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide, mai ales în cazurile de scădere a volumului sanguin. Alte nefrotoxine includ amfotericina și agenții de radiocontrast. Ambele grupuri trebuie evitate în timpul tratamentului cu aminoglicozide.

Când discutăm această problemă, trebuie luată în considerare mai întâi baza pentru utilizarea aminoglicozidelor. De exemplu, potențialul nefrotoxic scăzut al cefalosporinelor de generația a treia și al aztreonamului este un argument semnificativ pentru utilizarea mai largă a acestor medicamente decât, de exemplu, aminoglicozidele la majoritatea copiilor cu infecții grave. În special, utilizarea aminoglicozidelor trebuie evitată la pacienții cu un risc potențial de a dezvolta factori precum hipovolemia, scăderea perfuziei renale sau afectarea funcției renale. Din punct de vedere practic, prezența excreției urinare mari de N-acetil-beta-D-glucoză deaminazei înainte de tratament (mai mare de 99°: >2 U/zi în primele 2 săptămâni de viață) poate sugera necesitatea antibioticoterapie alternativă pentru tratamentul empiric al infecției. De asemenea, creșterea marcată a N-acetil-beta-D-glucoza deaminazei în timpul tratamentului sugerează că terapia cu aminoglicozide trebuie continuată cu prudență.

Dacă s-a luat decizia de a trata cu aminoglicozide, atunci trebuie utilizate mai puține substanțe nefrotoxice (netilmicină, amikacină).

În fiecare caz, doza empirică inițială trebuie să fie următoarea: 2,5 mg/kg la fiecare 12 ore pentru gentamicina, tobramicină și netilmicină la 1 săptămână de viață, apoi la fiecare 8 ore sau la fiecare 18 ore pentru sugarii cu greutate foarte mică la naștere pe parcursul primei luni. viață și 7,5 mg/kg la fiecare 12 ore când se utilizează amikadină la 1 săptămână de viață (sau la o greutate foarte mică la naștere), apoi 7,5 până la 10 mg/kg la fiecare 8 până la 12 ore după aceea.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este necesară: ​​concentrațiile maxime și minime trebuie măsurate după a 5-a doză de aminoglicozidă dacă medicamentul este utilizat de două ori pe zi.

La fiecare a doua zi de tratament, determinarea creatininei plasmatice și a nivelurilor de electroliți este obligatorie, iar tulburările electrolitice trebuie corectate. Dacă nivelurile plasmatice ale creatininei cresc la >44,2 mmol/L (0,5 mg/dL), terapia cu aminoglicozide trebuie întreruptă, chiar dacă concentrația este subtoxică și nu este găsită nicio altă sursă de afectare renală. Dacă a fost atinsă o concentrație reziduală toxică, este necesar să se ajusteze doza și/sau intervalul de dozare.

Glicopeptide

Utilizarea glicopeptidelor, în special a vancomicinei, la nou-născuți este acum foarte răspândită. De fapt, vancomicina este în prezent medicamentul antibacterian de elecție pentru tratamentul infecțiilor severe cu stafilococ. Mai mult, combinația de vancomicină și ceftazidimă poate fi recomandată pentru tratamentul empiric al sepsisului neonatal cu debut tardiv, în special în unitățile de terapie intensivă neonatală unde este prezentă rezistență semnificativă la meticilină a stafilococilor coagulazo-negativi. În unele unități de terapie intensivă neonatală, rezistența la meticilină poate fi de până la 70%. Cu toate acestea, utilizarea vancomicinei este foarte adesea însoțită de apariția reacțiilor anafilactoide și de un efect toxic asupra organului auzului și rinichilor. Utilizarea teicoplaninei implică avantaje în regimul de medicamente și este asociată cu mai puține efecte secundare.

Vancomicina.În prezent, nu există o înțelegere completă a mecanismului nefrotoxicității vancomicinei. Cu toate acestea, un număr mare de studii experimentale și clinice au luminat unele aspecte ale acestei probleme:

Acumularea de vancomicină în lizozomii celulelor tubulare proximale nu este similară cu cea a aminoglicozidelor;

Aminoglicozidele sunt asociate cu o incidență mai mare a nefrotoxicității decât glicopeptidele. S-a constatat că tobramicina este semnificativ mai toxică decât vancomicina, iar utilizarea unei combinații de două medicamente a fost mult mai toxică decât utilizarea unui singur medicament. Aceleași rezultate au fost obținute pentru vancomicină și gentamicină;

Toxicitatea, care apare la ceva timp după administrarea vancomicinei, este evaluată prin starea marginii periei și a enzimelor lizozomale. În plus, dozele de dimineață ale medicamentului sunt asociate cu mai puține efecte secundare decât dozele de seară;

Din punct de vedere farmacodinamic, nefrotoxicitatea vancomicinei este asociată cu efectul combinat al unei zone mari sub curba concentrație-timp și cu durata terapiei;

În cele mai multe cazuri, nefrotoxicitatea asociată cu vancomicina este reversibilă chiar și după administrarea de doze mari de medicament;

Mecanismul principal al nefrotoxicității vancomicinei implică două procese distincte: (1) transportul tubular dependent de energie al glicopeptidelor din sânge în celulele tubulare prin membrana bazolaterală, așa cum se întâmplă cu saturarea unor aminoglicozide prin acest transport, care are loc la o anumită concentrație. ; (2) reabsorbția tubulară, deși acest mecanism este probabil implicat. Cu toate acestea, nu pare să fie atât de puternic asociat cu apariția nefrotoxicității.

Rezultatele studiilor clinice publicate privind nefrotoxicitatea vancomicinei sunt contradictorii. De fapt, rezultatele acestor studii variază semnificativ în funcție de următorii factori: perioada de urmărire, populația tratată, regimul de dozare utilizat, durata terapiei, definiția nefrotoxicității, sensibilitatea metodelor utilizate pentru a determina afectarea rinichilor, tipul de infecție tratată, și prezența unor boli și/sau medicamente concomitente.

Nefrotoxicitatea în timpul tratamentului cu vancomicină este evaluată ca moderată și apare la mai puțin de 5% dintre pacienți din toate grupele de vârstă; cu toate acestea, unele studii sugerează o incidență mai mare atunci când sunt administrate concomitent cu aminoglicozide. Cu cât medicamentul este mai mult purificat, cu atât apar mai rar efecte secundare. Incidența toxicității glomerulare la 460 de pacienți adulți cărora li s-a administrat vancomicină ca terapie în monoterapie a fost de 8,2%. În schimb, valorile biomarkerilor urinari au rămas stabile la voluntari sănătoși tratați cu vancomicină timp de 3 zile.

Deși subiectul este controversat, rinichii nou-născuți sunt în general mai puțin sensibili la toxicitatea vancomicinei decât rinichii adulți, așa cum este susținut de un număr mare de observații experimentale. Imaturitatea celulelor tubulare proximale poate determina o absorbție mai mică a vancomicinei în comparație cu alte vârste pediatrice. Incidența nefrotoxicității a fost de 11% la copiii cărora li sa administrat vancomicină în monoterapie. Un alt studiu a constatat că vancomicina a fost bine tolerată fără anomalii în testele funcției renale la nou-născuți și copiii mici tratați cu vancomicină. Cu toate acestea, nivelul BUN și al creatininei serice trebuie măsurate de 2 sau 3 ori pe săptămână, sau săptămânal, la nou-născuții care primesc terapie cu vancomicină.

Factori de risc asociați cu vancomicina. Există încă controverse cu privire la necesitatea monitorizării terapeutice a vancomicinei. În timp ce farmacocinetica vancomicinei la nou-născuți este foarte variabilă, se recomandă cu tărie monitorizarea medicamentelor terapeutice pentru a menține concentrații adecvate și pentru a evita efectele adverse. Situația rămâne neclară deoarece în diferite studii timpul de prelevare după perfuzie variază de la 15 minute la 3 ore sau mai mult. Concentrațiile plasmatice trebuie măsurate cu 30 de minute înainte și 30 de minute după perfuzie, în special după a treia doză de vancomicină. De asemenea, nu există un consens cu privire la cât de des ar trebui repetate astfel de definiții: aceasta depinde de prezența diferiților factori de risc.

Valori reziduale ridicate. Concentrațiile reziduale de vancomicină mai mari de 10 mg/L sunt asociate cu o creștere de 7,9 ori a riscului de nefrotoxicitate. Mai mult, concentrațiile reziduale ridicate ale medicamentului pot indica un profil farmacodinamic anormal cu un risc crescut atât de nefrotoxicitate, cât și de ototoxicitate. Dacă monitorizarea terapeutică a medicamentului nu face parte din practică, doza recomandată trebuie calculată la 1 săptămână de viață pe baza vârstei gestaționale și a stării funcției renale după 1 săptămână de viață. Tabelul oferă linii directoare pentru dozarea vancomicinei.

78% dintre pacienții tratați conform acestor ghiduri au avut concentrații optime atât de vârf, cât și de minime de vancomicină. Administrarea medicamentului prin perfuzie continuă este de asemenea apreciată ca fiind bine tolerată de rinichi.

Concentrații reziduale ridicate. Nu există dovezi documentate că concentrațiile reziduale ridicate tranzitorii (>40 mg/l) sunt asociate cu toxicitate. Prin urmare, unii autori consideră că monitorizarea continuă a medicamentului poate asigura că toate informațiile necesare sunt disponibile.

Terapie prelungită. Pacienții tratați mai mult de 3 săptămâni și, prin urmare, care au primit o doză totală mai mare au avut un risc mai mare de a dezvolta nefrotoxicitate. În perioada neonatală, terapia este extrem de rar prelungită mai mult de 2 săptămâni.

Masa

Dozarea vancomicinei la nou-născuți

Factori de risc asociați cu comorbidități Un nivel inițial ridicat al creatininei serice și prezența bolii hepatice, neutropeniei și peritonitei sunt considerate factori de risc semnificativi pentru dezvoltarea nefrotoxicității.

Factori de risc farmacologic. Când vancomicina este combinată cu alte medicamente nefrotoxice, cum ar fi aminoglicozide, amfotericina sau furosemid, riscul de nefrotoxicitate poate fi foarte mare, cu o incidență de până la 43%. Se crede că combinația unei aminoglicozide cu vancomicina crește riscul de nefrotoxicitate de 7 ori; la copii și adolescenți, incidența nefrotoxicității a fost de 22%. În schimb, monitorizarea terapeutică atentă atât a glicopeptidei, cât și a aminoglicozidei a minimalizat nefrotoxicitatea la 60 de copii și 30 de nou-născuți. Mai mult, nu s-a descoperit că vancomicina potențează nefrotoxicitatea tubulară indusă de amikacină la copiii cu leucemie, febră și neutropenie. Cu toate acestea, combinația de aminoglicozidă plus vancomicină trebuie utilizată cu prudență față de combinația alternativă atunci când monitorizarea terapeutică a ambelor medicamente nu este fezabilă și la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere.

Utilizarea indometacinei în combinație cu vancomicina a fost asociată cu o creștere de două ori a timpului de înjumătățire al glicopeptidei. Rezultate similare au fost descrise la pacienții tratați cu vancomicină și oxigenare extracorporeală a membranei.

Teicoplanina.Într-o meta-analiză a 11 studii comparative la adulți, incidența globală a evenimentelor adverse s-a dovedit a fi semnificativ mai mică la acei pacienți care au primit teicoplanină mai degrabă decât vancomicină (14 față de 22%). În plus, nefrotoxicitatea cu teicoplanină a apărut mai rar (4,8%) atunci când medicamentul a fost administrat în asociere cu o aminoglicozidă decât atunci când vancomicina a fost combinată cu o aminoglicozidă (10,7%).

Într-un studiu populațional mare, pe 3377 de adulți spitalizați tratați cu teicoplanină, incidența nefrotoxicității (în acest caz determinată de o creștere tranzitorie a creatininei serice) a fost de 0,6%. La copii și adolescenți, incidența nefrotoxicității a fost similară sau mai mică.

Rezultatele și recenziile a 7 studii au fost publicate pe această problemă la nou-născuți și niciunul dintre cei 187 de participanți la studiu care au primit teicoplanină nu a experimentat o creștere tranzitorie a nivelului creatininei serice. Participanții la studiu au primit o doză de 8-10 mg/kg după un regim de încărcare de 15-20 mg/kg/zi. În același grup de pacienți, două studii au comparat incidența nefrotoxicității cu vancomicina și teicoplanina. În primul studiu, care a inclus 63 de copii neutropenici, nu a existat o creștere a creatininei serice la 11,4% dintre pacienții tratați cu vancomicină și, respectiv, la 3,6% dintre pacienții tratați cu teicoplanină. Un al doilea studiu pe 36 de sugari cu greutate foarte mică la naștere (21 tratați cu teicoplanină, 15 cu vancomicină) a raportat o diferență semnificativă între nivelurile medii ale creatininei serice în grupurile cu teicoplanină și vancomicină (60,5 și respectiv 84,4 cmoli/L); cu toate acestea, ambele valori au fost în intervalul normal.

O bună siguranță generală și renală a fost demonstrată pentru teicoplanină la nou-născuții prematuri cu sepsis stafilococic cu debut tardiv și când medicamentul a fost utilizat pentru profilaxie la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere. S-a demonstrat că teicoplanina este bine tolerată de rinichi chiar și atunci când doza este depășită la nou-născuți; Valorile serice ale creatininei, cistatinei C, BUN și biomarkerilor urinari au rămas constant în limitele normale.

Cefalosporine

Cefalosporinele și alte antibiotice de a treia generație sunt foarte des folosite în îngrijirea de urgență în neonatologie. Nefrotoxicitatea scăzută este principalul argument pentru utilizarea lor mai frecventă, în locul aminoglicozidelor, la copiii cu boli infecțioase severe. Combinația de ampicilină + cefotaximă este utilizată ca înlocuitor pentru ampicilină + gentamicină ca tratament de elecție pentru sepsis și meningită neonatală, mai ales când monitorizarea terapeutică a medicamentelor nu este posibilă.

Nefrotoxicitatea cefalosporinelor, care a fost studiată pe larg, depinde în principal de doi factori:

1) concentrația intracorticală a medicamentului și

2) reactivarea internă a medicamentului.

Concentrația intracorticală. Importanța transportului acizilor organici este absolut confirmată. De fapt, nefrotoxicitatea cauzată de cefalosporine (în principal (3-lactamine)) este limitată la componentele transportate în afara acestui sistem.

Reactivitate internă. Reactivitatea intrinsecă a cefalosporinelor este împărțită în trei niveluri în funcție de potențiala interactivitate negativă cu țintele celulare: peroxidarea lipidelor, acetilarea și inactivarea proteinelor celulare și inhibarea competitivă a respirației mitocondriale. Peroxidarea lipidelor joacă un rol major în patogeneza leziunilor induse de cefaloridină. Inhibarea competitivă a respirației mitocondriale poate fi o cale patologică comună în extinderea leziunilor în cazul terapiei combinate cu aminoglicozide și cefalosporine. Cefaloridina și cefaloglicina în doze terapeutice sunt singurele cefalosporine care pot provoca leziuni în corpul unui copil la nivelul distrugerii mitocondriale.

În ordinea descrescătoare a nefrotoxicității pentru cefalosporine, distribuția este următoarea: cefaloglicină > cefaloridină > cefaclor > cefazolin > cefalotină > cefalexină > ceftazidimă. Cefalexina și ceftazidima sunt asociate cu nefrotoxicitate foarte mică în comparație cu alți agenți. Ceftazidima este considerată a fi minim toxică pentru a provoca leziuni renale atunci când este administrată în mod adecvat.

Cefalosporine de generația a treia. Prezența toxicității nefrologice țintite (în funcție de o creștere marcată a nivelului creatininei din sânge) asociată cu utilizarea cefalosporinelor de generația a treia a fost observată la mai puțin de 2% dintre pacienții observați, cu excepția cefaperazonului, la care această cifră a fost de 5. %.

Când se măsoară nivelul de creatinine din sânge, cefalosporinele pot modifica cursul reacției Jaffe, care este utilizată în mod obișnuit în timpul testelor de laborator ale nivelului de creatinine din sânge și urină.

Cefalotaxima. Este neobișnuit ca cefalotaxima să provoace leziuni renale semnificative. Nu demonstrează creșterea nivelului urinar al enzimelor alanin aminopeptidază și N-acetil-beta-D-glucozaminidază cauzată în mod obișnuit de aminoglicozide și furosemid.

Rezultate similare se găsesc la nivelul enzimelor urinare la pacienții cu infecții severe sau la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale complexe. Cefalotaxima este utilizată activ în pediatrie și este bine tolerată de către pacienții nou-născuți, chiar dacă este prescrisă cu netilmicină.

O altă caracteristică interesantă a cefalotaximei este conținutul scăzut de sodiu (aproximativ 20, respectiv 25% sodiu în cefazidimă și, respectiv, ceftriaxonă), care este optim pentru pacienții cu hipernatremie și/sau conținut ridicat de lichide.

Ceftriaxonă. Toleranța renală la ceftriaxonă a fost constatată atât la toți copiii (modificări ale valorilor creatininei din sânge au fost observate la doar 3 din 4743 de pacienți cărora li sa administrat ceftriaxonă), cât și la nou-născuți, chiar și în asociere cu gentamicina. Ceftriaxona este atractivă deoarece este prescrisă o dată pe zi. În plus, poate fi prescris nou-născuților, în special în timpul primei săptămâni de viață și/sau nou-născuților cu greutate mică la naștere din două motive:

cu eliberarea de bilirubină și albumină cu diaree, observată la 24 - 40% dintre copiii tratați. De asemenea, este necesar să ne amintim că conținutul de sodiu al medicamentului este de 3,2 mmol. Doza de imipenem pentru nou-născuți este de 20 mg/kg la fiecare 12 ore.

Meropenem a avut un potențial mai scăzut de activitate epileptogenă și nefrotoxicitate la toate vârstele. Cu toate acestea, aceste date necesită o confirmare suplimentară.

Monobactamii

Aztreonam este primul din clasa monobactam. Nu au fost demonstrate dovezi de nefrotoxicitate pentru acest medicament la adulți (2388 pacienți) sau la copii (665 pacienți). În 5 studii internaționale pe 283 de nou-născuți tratați, nivelul creatininei serice a crescut în doar două cazuri (0,7%), iar valorile fermenturii au rămas în limite normale chiar și la sugarii cu greutate mică la naștere. Astfel, aztreonamul este o alternativă rezonabilă la terapia cu aminoglicozide la nou-născuții cu infecții Gram-negative pentru a evita nefrotoxicitatea și ototoxicitatea, sau atunci când monitorizarea terapeutică a aminoglicozidelor nu este posibilă. La 1 săptămână de viață, următorul regim de dozare este cel mai potrivit: 30 mg/kg la 12 ore, apoi se administrează aceeași doză la fiecare 8 ore.

concluzii

1. Antibacterienele sunt cauza principală a bolii renale induse de medicamente la toate grupele de vârstă. Apariția daunelor se produce prin două mecanisme și anume daune toxice și imunologice. Când se discută despre nefrotoxicitatea la nou-născuți, primul aspect este vătămarea toxică. Nefrotoxicitatea este în general reversibilă atunci când tratamentul este întrerupt. Cu toate acestea, poate apărea insuficiență renală acută și rolul medicamentelor în producerea leziunilor renale este în creștere, în special la nou-născuții aflați în secția de terapie intensivă. Prevenirea apariției leziunilor va reduce mortalitatea și va reduce durata și costul spitalizării.
2. La nou-născuți, în special la nou-născuți cu greutate foarte mică la naștere, susceptibilitatea la antibiotice poate fi larg răspândită. Aminoglicozidele (în combinație cu ampicilină) și vancomicina (în combinație cu ceftazidimă) sunt oferite pe scară largă ca tratament empiric pentru infecțiile cu debut precoce și tardiv la nou-născuți.
3. Aminoglicozidele sunt cele mai nefrotoxice antibiotice, iar vancomicina poate fi asociată cu o toxicitate renală semnificativă. Cele de mai sus sunt parțial adevărate la pacienții cu risc ridicat. Alte antibiotice, cum ar fi penicilinele, cefalosporinele și monobactamele, sunt mai puțin nefrotoxice.

Modalitățile de prevenire a apariției nefrotoxicității sunt următoarele.

1. Minimizați utilizarea nefrotoxinelor dovedite. Cefalosporinele de generația a treia (cum ar fi cefotaxima) sau monobactamii (cum ar fi aztreonam) pot fi utilizate în locul aminoglicozidelor pentru tratamentul empiric al infecțiilor cu debut precoce la pacienții cu risc ridicat sau când monitorizarea medicamentelor terapeutice cu aminoglicozide nu este posibilă. În astfel de circumstanțe, teicoplanina poate fi o alternativă la vancomicina în tratamentul infecțiilor cu debut tardiv.
2. Minimizarea potențialului nefrotoxic al antibioticelor se poate realiza prin prescrierea corectă: și anume, monitorizarea terapeutică a medicamentului și menținerea concentrațiilor reziduale în limite normale, evitând durata inutilă a tratamentului și, dacă este posibil, administrarea concomitentă de nefrotoxine.
3. Detectarea precoce a nefrotoxicității, în special insuficiența renală acută, urmată de retragerea promptă a agentului infractor. Excreția urinară crescută a proteinelor cu greutate moleculară mică și a enzimelor poate precede creșterea nivelului creatininei serice. În special, o creștere rapidă și marcată (>99° percentilă) a N-acetil-beta-D-glucozaminidazei urinare poate indica necesitatea reevaluării sau chiar întreruperea terapiei.

Astfel, având în vedere utilizarea extremă a antibioticelor în neonatologie și multitudinea de potențiali factori nefrotoxici pentru nou-născuți, cunoașterea punctelor abordate în acest articol este deosebit de importantă pentru prevenirea efectelor iatrogenice.

Abstract

Medicamentele antibacteriene sunt o cauză frecventă a nefrotoxicității induse de medicamente. Cele mai multe antibiotice nefrotoxice sunt aminoglicozidele și vancomicina. Restul medicamentelor antibacteriene, cum ar fi b-lactamele, sunt mai puțin toxice pentru rinichi. Există mai multe moduri de a depăși nefrotoxicitatea indusă de medicamente:

1. Minimizarea utilizării medicamentelor cu proprietăți nafrotoxice dovedite.

2. Utilizarea rațională a medicamentelor antibacteriene ar putea minimiza leziunile renale potențiale.

3. Dezvăluirea nefrotoxicității în fazele incipiente ale tratamentului, în special insuficiența renală acută permite încetarea schemei de tratament efective.

LITERATURĂ

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatii induse de medicamente. Rev Prat 1992; (17): 2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A., et al. Aminoglicozide, factori de risc și rinichi neonatal. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. 3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatie asociată cu antibiotice. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glicopeptidele și rinichiul neonatal. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoxicitate indusă de aminoglicozide la nou-născut. În: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, editori. Nefrologie neonatală în curs. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiologia insuficienței renale acute în perioada neonatală. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Implicațiile clinice ale imaturității renale la sugarii mici, prematuri. În: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, editori. Nefrologie neonatală în curs. Lecce: Agora,1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Mortalitatea prin boli renale la populația italiană în vârstă de peste 20 de ani în perioada 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Medicamente, rinichi, dezvoltare. UP 1998; 14: 463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Evaluarea nivelurilor serice de cistatina C la gravidele sănătoase și la nou-născuții acestora, respectiv Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Cistatina C serică la nou-născuții sănătoși la termen: valori de referință preliminare pentru un marker endogen promițător al ratei de filtrare glomerulară. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Importanța evaluării enzimelor și microglobulinelor urinare în perioada neonatală UP 1995; 6: 775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R. Microglobulina alfa 1 (proteina HC): caracteristici ale unui indicator promițător al disfuncției tubulare proximale. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
14. Proteinuria tubulară neonatală: valori de normalitate ale alfa-1 microglobulinei urinare. I J P 1992; 3 (18): 323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Microglobulina alfa 1 urinară ca indice al funcției tubulare proximale în copilăria timpurie. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., și colab. Evaluarea excreției proteinelor de legare a retinolului la copiii normali. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Conținutul de enzime și proteine ​​​​tubulare în lichidul amniotic. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Proteine ​​cu masă moleculară scăzută și enzime urinare în lichidul amniotic al unei gravide sănătoase în stadii progresive de gestație. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilitatea microglobulinei alfa-1, microglobulinei beta-2 și proteinei de legare a retinolului în urină. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Excreția urinară a proteinei de legare a adenozin dezaminazei la nou-născuții tratați cu tobramicină. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
21. Pretul G. Rolul NAG (N-acetil-Beta-D-glucozaminidaza) în diagnosticul bolii renale, inclusiv în monitorizarea nefrotoxicității. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Suppl.): 14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Toleranța renală a vancomicinei: o actualizare privind utilizarea glicopeptidelor în gestionarea infecțiilor Gram pozitive. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Nivelurile factorului de creștere epidermică urinară la pacienții cu insuficiență renală acută. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H. Farmacologia clinică a agenților antibacterieni. În: Remington JS, Klein JO, editori. Boală infecțioasă a fătului, nou-născuților și sugarilor. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al. Excreția urinară de N-acetil-b-D-glucozaminidaza (NAG) și alfa 1 microglobuline ca indice al disfuncției tubulare renale la nou-născut. Eur J Lab Med 1997; 5 (H): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Studiu asupra terapiilor cu antibiotice în unitățile de terapie intensivă pediatrică. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Administrarea de aminoglicozide ca doză zilnică unică: o îmbunătățire a practicii curente sau o repetare a erorilor anterioare? Droguri 1996; 52(H): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Dovezi că glicoproteina epitelială 330/megalină mediază absorbția medicamentelor polibazice. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Prevenirea nefrotoxicității induse de medicamente în secția de terapie intensivă. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Efectele transplacentare ale gentamicinei asupra endocitozei în celulele tubulare proximale renale de șobolan. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Excreția fosfolipidelor urinare la nou-născuții tratați cu amikacină. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Gentamicină o dată față de trei ori pe zi la pacienții cu infecție gravă. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurie la nou-născuții care primesc perfuzie intravenoasă continuă de gentamicină. APMIS 1992; 100: 119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies V., et al. Farmacocinetica și activitatea antibacteriană a gentamicinei zilnice. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
35. Sprintage J.E. Nefropatii toxice. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
36. Deamer R., Dial L. Evoluția terapiei cu aminoglicozide: o singură doză zilnică. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Dozarea o dată pe zi a aminoglicozidelor la adulții imunocompetenți: o meta-analiză. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
38. Lehly D. J., Braun B. I., Tholl D. A., et al. Poate doza farmacocinetică să scadă nefrotoxicitatea asociată cu terapia cu aminoglicozide? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
39. Roberts D. S., Haycock G. B., Da/ton R. N., et al. Predicția insuficienței renale acute asfixiei după naștere. Arch Dis Copil 199; 65: 1021-8.
40. Zager R.A. Endotoxemie, hipoperfuzie renală și febră: factori de risc interactivi pentru aminoglicozide și insuficiență renală acută asociată cu sepsis. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funcția renală la copiii prematuri în timpul terapiei cu aminoglicozide. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
42. Suzuki T., Togari H. Efectul hipoxiei asupra producției de prostaglandine renale E2 la nou-născuții umani și șobolani. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8: 224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Nefropatia cu antibiotice la vârsta neonatală. Doctor Pediatr 1997; 12(b): 5-14.
45. Aujard Y. Infecții neonatale - un caz special? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
46. Odio S. Sepsis la copii - o abordare terapeutică. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry S.A., Plank G.S., et al. Prognoza bayesiană a concentrațiilor serice de vancomicină la nou-născuți și sugari. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolarea Staphylococcus epidermidis și rezistența la antibiotice în secția de terapie intensivă neonatală. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. O revizuire a ticoplaninei în tratamentul în cazul infecțiilor neonatale grave. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Regime farmacocinetice și de administrare a vancomicinei la nou-născuți, sugari și copii. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al. Stop cardiac asociat cu vancomicină la nou-născut. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Localizarea subcelulară a tobramicinei și vancomicinei administrate singure și în combinație în celulele tubulare proximale, determinată prin marcare cu imunogold. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
53. Fauconneau V., de Lemos E., Pariat S. Crononefrotoxicitatea la șobolan a unei combinații de vancomicină și gentamicină. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A. W., Azar R. W. Glicopeptide și nefrotoxicitate Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
55. Philips G., Golledge C. Vancomicina și teicoplanina: ceva vechi, ceva nou. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
56. Cantu T. G., Yamanaka S., Yuen N. A., et al. Concentrații serice de vancomicină: reapprisa; de valoarea lor clinică. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoxicitatea vancomicinei, singură și cu o aminoglicozidă. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al. Perfuzia continuă de vancomicină la nou-născuți. Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
59. Saunders N.J. De ce să monitorizați concentrațiile maxime de vancomicină? Lancet 1995; 345: 645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., și colab. Farmacocinetica vancomicinei la nou-născuți și sugari: o evaluare retrospectivă. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
61. Wood Mj. Eficacitatea și siguranța teicoplaninei și vancomicinei. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
62. Contra T. Teicoplanin/vancomicina: studii comparative la pacientii neutropenici Can J Infect 1995; 6: 309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurie la sugarii cu greutate foarte mică la naștere în timpul profilaxiei infecției cu teicoplanină și vancomicină. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
64. Degraeuwe P. L., Beuman G. H., van Triel F. H., et al. Utilizarea teicoplaninei la nou-născuții prematuri cu sepsis neonatal stafilococic cu debut tardiv. Biol Neonate 1998; 75(Z): 287-95.
65. Moller J.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmacologia teicoplaninei în profilaxia sepsisului stafilococic coagulazo-negativ al sugarilor cu greutate foarte mică la naștere. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; toleranță la teicoplanină în caz de supradozaj neonatal. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
67. Fekkety F.R. Siguranța cefalosporinelor parentale din a treia generație. Am J Med 1990; 14: 616-52.
68. Cunha B.A. Cepohalosporine de a treia generație: o revizuire. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
69. Tipe V.M. Transportul tubular renal și nefrotoxicitatea antibioticului beta-lactamic: relația structură-activitate. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
70. Tipe V.M. Nefrotoxicitatea antibioticelor bet-lactamice: mecanism și strategii de prevenire. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
71. Kaloyanides G.J. Nefrotoxicitate legată de antibiotice. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Complicații renale și electrolitice asociate cu terapia cu antibiotice. Am Fam Physician 1996; 53;(1 Suppl.): 227S-32S.
73. Puthcheary S.D., Goldsworthy P.J. Ceftazidimă și cefotaximă: alegerea clinicianului Clin Ther 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., și colab. Ceftriaxon o dată pe zi pentru a finaliza terapia în infecția necomplicată cu streptococ de grup B la nou-născut / Clin Pediatr 1992 mai, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaxima-siguranță, spectru și perspective de viitor. Forumuri Res Clin 1997; 19: 57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidimă în infecțiile pediatrice comune: experiență pe 262 de cazuri Clin Ther 1991; 13: 327-32.
77. Fanos V. Cefalosporinele și rinichiul neonatal. Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editors. 14 apr 1998; Roma. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards M.S. Terapia antimicrobiană în sarcină și nou-născuți. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
79. prăjit T. Nefrită interstițială acută: de ce eșuează rinichii? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
80. Kuigh M. Reacții adverse la medicamente la nou-născuți. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
81. Arrietta A. Utilizarea meropenemului în tratamentul infecțiilor grave la copii: revizuirea literaturii actuale. Clin Infect Dis 1997; 24 Supl. 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: un nou antibiotic beta-lactamic cu spectru extrem de larg pentru infecții grave în pediatrie. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: revizuirea experienței clinice și a potențialelor utilizări în pediatrie. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G. Utilizarea aztreonamului la copii și adolescenți: o revizuire. Farmacoterapia 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmacocinetica și toleranța renală a aztreonamului la prematuri. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.

Multe dintre substanțele importante din punct de vedere clinic care pot provoca toxicitate renală. Cele mai multe dintre ele au un efect toxic direct asupra celulelor într-un mod cunoscut sau necunoscut. Alții pot afecta rinichii în mod indirect, adesea nu este evident din ceea ce știm despre substanță. Efectul nefrotoxic al multor substanțe este asociat cu formarea methemoglobinei.

Dacă un pacient are o boală de rinichi, ar trebui să fie deosebit de atent cu medicamentele pe care rinichii joacă un rol major în eliminarea din organism. În insuficiența renală, legarea medicamentelor acide de proteine ​​este semnificativ redusă din cauza pierderii proteinelor plasmatice. Legarea de proteine ​​este importantă nu numai pentru farmacocinetică, ci și pentru toxicitatea celulară în multe organe. Insuficiența renală afectează, de asemenea, procesele de oxidare și reducere a medicamentelor, conjugarea lor cu glucuronidă, sulfați și glicerol, acetilare și hidroliza.

Doar câteva nefrotoxine pot fi examinate mai detaliat aici. În spitale, de departe principala cauză a insuficienței renale nefrotoxice (aproximativ 25% din toate cazurile de insuficiență acută) este utilizarea antibioticelor,în primul rând aminoglicozide. Streptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina și sisomicina sunt nefrotoxice. Se acumulează în celulele tubilor proximali, provoacă formarea de citosegrozoame (organite citoplasmatice care pot fuziona cu lizozomul pentru a elimina materialul neviabil) cu corpi amiloizi, cresc conținutul de enzime și proteine ​​în urină și reduc clearance-ul creatininei. ; dacă efectul toxic nu este foarte pronunțat, de obicei duce la insuficienta renala non-oligurica. Aminoglicozidele par să aibă toxicitate sinergică cu cefaloridina, cefalotina și meticilină. Datorită acumulării, toxicitatea poate apărea cu întârziere sau la începutul unui curs repetat de tratament. Polipeptidele, cum ar fi polimixina, au un efect nefrotoxic direct și previzibil, la fel ca și bacitracina și fungicidul amfotericina B. Tetraciclina expirată poate provoca sindromul de tip Fanconi.

În dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale acute (TIN), cauzate de peniciline (în special meticilină), rifampină, sulfonamide sau o combinație de trimetoprim și sulfametoxazol sunt implicate procese alergice.

Diagnosticul de TIN acut poate fi sugerat de temperatură crescută, eozinofilie, eozinofilurie, niveluri crescute de IgE și imagistică pozitivă cu radioizotop de galiu a rinichilor; O biopsie renală este utilizată pentru a confirma diagnosticul.

Toți agenții de radiocontrast Oarecum nefrotoxic, mai ales atunci când este administrat intra-arterial. Factorii de risc predispozanți (pe lângă utilizarea frecventă a acestor substanțe) includ hipoperfuzia tisulară, epuizarea volumului lichidului extracelular, insuficiența renală, vârsta peste 60 de ani, rinichi solitar, diabetul, mielomul, hiperuricemia și insuficiența cardiacă.

Nefropatie asociată cu analgezice este responsabil pentru aproximativ 2% din boala renală în stadiu terminal în Statele Unite și 20% sau mai mult în Australia și Africa de Sud. În general, practic toate analgezicele antiinflamatoare cu acțiune periferică sunt potențial nefrotoxice, dar cele mai multe analgezice cu acțiune centrală nu sunt. Salicilații au un efect nefrotoxic direct și acționează ca sinergiști pentru nefropatiile mixte analgezice. Este dificil de estimat cât de larg sunt utilizate în practica de rutină.

Aproape tot analgezice antiinflamatoare nesteroidiene(sunt inhibitori ai prostaglandinei sintetazei cu potență diferită) pot provoca leziuni epiteliale tubulare, hipoperfuzie, necroză papilară și TIN cronică. Multe dintre ele sunt acum disponibile.

Majoritatea metalelor grele se acumulează în nefronii proximali datorită transportului lor sau prezenței unor situsuri de legare, cum ar fi grupările sulfhidril (SH). Efectul toxic al plumbului se observă prin abuzul alimentar, expunerea industrială, consumul de apă contaminată, vin sau alte băuturi alcoolice, la întreprinderile miniere și prin inhalarea fumului sau a produselor de combustie a benzinei cu aditivi de plumb. Tetraetil plumb pătrunde intacte în piele și plămâni.

Manifestări intoxicație cronică cu plumb includ rinichi zgâriți, uremie, hipertensiune arterială, anemie granulară bazofilă, encefalopatie, neuropatie periferică și sindrom Fanconi. În otrăvirile mai acute, este posibilă durerea de crampe în abdomen (colici cu plumb). Incidența leziunilor renale toxice cauzate de mercur, bismut și taliu pare acum să fie în scădere, dar nefrotoxicitatea asociată cu expunerea la cadmiu, cupru, aur, uraniu, arsenic și fier este încă obișnuită; ultimul dintre aceste elemente poate provoca miopatie proximală în hemocromatoză și alte forme de supraîncărcare cu fier, cum ar fi la pacienții dializați cu transfuzii multiple.

Nefrotoxicitatea solvenților se manifestă în principal prin inhalarea de hidrocarburi (sindromul Goodpasture), expunerea la metanol, glicoli și compuși care conțin halogen, precum tetraclorura de carbon și tricloretilena. Se suspectează și implicarea anestezicelor halogenate (de ex. metoxifluran).

Medicamentele care provoacă afecțiuni renale complexe imune, proteinurie și multe dintre caracteristicile sindromului nefrotic includ penicilamina, captoprilul, levamisolul și sărurile de aur administrate parenteral în tratamentul artritei reumatoide.

Ed. N. Alipov

„Cauzele nefropatiei toxice” – articol din secțiune

Reacții neurotoxice

Fenomenele neurotoxice apar după utilizarea antibioticelor dintr-un număr de grupuri și se manifestă:

1. afectarea ramurilor auditive ale perechii VIII de nervi cranieni (monomicină, kanamicina, neomicina, streptomicina, florimicină, ristomicina);
2. efect asupra aparatului vestibular (streptomicina, florimicina, kanamicina, neomicina, gentamicina). Efectul toxic al streptomicinei și al altor aminoglicozide asupra perechii VIII de nervi cranieni se exprimă în pierderea auzului și tulburările vestibulare. Există o diferență în natura leziunilor organului auzului între streptomicina și neomicina. Când sunt tratate cu streptomicina, aceste reacții sunt în mare parte temporare (în unele cazuri, pot fi detectate leziuni persistente și progresive ale perechii VIII de nervi cranieni). Mulți pacienți cu tuberculoză sunt capabili să tolereze injecțiile cu streptomicina timp de câteva luni fără complicații. Neomicina provoacă complicații mult mai des, într-un grad mai pronunțat și mai durabil. Ele pot apărea după 7-10 zile de la utilizarea acestui medicament. Având în vedere acest fapt, neomicina poate fi utilizată numai local și oral;
3. afectarea nervului optic (streptomicina, cloramfenicol, cicloserina, polimixină);
4. dezvoltarea polinevritei (streptomicina, polimixina, amfotericina B, cicloserina);
5. apariția paresteziei, durerilor de cap, amețelilor, ataxiei (polimixină, streptomicina, cicloserina, amfotericina B);
6. dezvoltarea diferitelor leziuni ale sistemului nervos central (cicloserină, polimixină, griseofulvină, amfotericină B, penicilină, streptomicina);
7. apariția blocajului neuromuscular (aminoglicozide, polimixină);
8. efect toxic direct la administrarea intralombară, manifestat sub formă de halucinații, convulsii epileptiforme, crampe ale grupelor musculare individuale și hipertensiune musculară generală (penicilină, streptomicina, tetraciclină, cloramfenicol și o serie de alte antibiotice). Reacțiile neurotoxice pot fi observate atunci când se prescriu doze mari de benzilpenicilină (intravenos mai mult de 40.000.000 de unități pe zi).

Reacții nefrotoxice

Reacțiile nefrotoxice pot însoți tratamentul cu polimixină, amfotericină B, neomicina, monomicină, kanamicina, gentamicina, sisomicina, tobramicină, streptomicina, cefaloridină, griseofulvină, ristomicina, sulfonamide.

Pacienții cu funcție excretorie renală afectată sunt în special susceptibili la efectele nefrotoxice ale medicamentelor, care sunt asociate cu acumularea lor și crearea de concentrații mari în sânge din cauza excreției afectate. Când funcția de excreție a rinichilor este afectată, nefrotoxicitatea multor medicamente crește odată cu răspândirea simultană a efectului toxic la ficat. În aceste cazuri, este necesar să se prescrie medicamente cu efect nefrotoxic mai puțin pronunțat, în primul rând peniciline și cefalosporine.

Penicilinele - naturale și derivații lor semisintetici - chiar și în doze mari sunt relativ scăzute toxice.

Cefalosporine. Reacțiile nefrotoxice se observă cel mai adesea cu utilizarea cefalosporinelor: cefalotină și cefaloridină (acestea din urmă cu o frecvență mai mare). Când cefaloridina este utilizată în doze mari, au fost descrise leziuni severe ale tubilor renali (până la necroză). Incidența și severitatea nefrotoxicității crește atunci când cefalosporinele sunt combinate cu aminoglicozide. Pentru cefalosporinele din a doua și a treia generație (cefazodin, cefamandol, cefoxitin, cefuroxime etc.) aceste reacții sunt mai puțin tipice.

Aminoglicozide. Nefrotoxicitatea se referă la unul dintre efectele secundare ale acestui grup de antibiotice. Printre aminoglicozidele cel mai frecvent utilizate parenteral, medicamentele eficiente sunt kanamicina și gentamicina și alte aminoglicozide noi (tobramicină, sisomicina, amikacina). În cazul tratamentului pe termen lung cu aceste medicamente și în doze care depășesc doza zilnică obișnuită, pot apărea leziuni ale tubilor proximali, care se exprimă clinic prin scăderea filtrării glomerulare, apariția albuminuriei, microhematuriei și enzimuriei. Utilizarea acestor antibiotice în insuficiența renală necesită o mare precauție. Atunci când se prescrie aminoglicozide, este necesar să se monitorizeze constant funcția renală și să se selecteze doza zilnică optimă de antibiotice pe baza criteriilor atât de eficacitate, cât și de siguranță.

Polimixinele au efecte nefrotoxice, dar cu funcție renală normală și dozare atentă, aceste efecte pot fi minimizate.

Ristomicina, viomicina (florimicină) sunt substanțe potențial nefrotoxice. Aceste medicamente trebuie utilizate numai în cazurile în care alte antibiotice mai puțin toxice nu oferă un efect terapeutic.

Tetraciclinele nu au un efect nefrotoxic direct, cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, nivelul de uree din sânge poate crește. În cazurile de insuficiență renală severă, tetraciclinele pot provoca azotemie, acidoză și vărsături. La utilizarea preparatelor de tetraciclină expirate care conțin produse de degradare — anhidrotetraciclină și epianhidrotetraciclină — se poate dezvolta sindromul Fanconi (greață, vărsături > albuminurie, acidoză, glicozurie, aminoacidurie). În acest caz, se observă modificări degenerative în părțile distale ale tubilor renali; glomerulii rămân intacte. Fenomenele sunt de obicei reversibile.

Fenomene hepatotoxice

Multe antibiotice se acumulează în concentrații mari în bilă (tetracicline, eritromicină, rifampicină) și pot provoca leziuni hepatice.

A fost descrisă hepatita asociată cu efectul toxic direct sau toxic-alergic al sulfonamidelor. Deoarece ficatul are o funcție de detoxifiere, iar rinichii au o funcție excretorie, adesea ambele organe pot fi ținta simultană a efectelor secundare ale medicamentelor. Cu orice disfuncție a acestor sisteme, trebuie să aveți în vedere posibilitatea de a dezvolta efecte secundare toxice. În consecință, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție dezvoltarea acestor simptome și să aleagă un medicament mai puțin toxic, să reducă doza sau să evite prescrierea de medicamente cu posibile efecte secundare asupra ficatului și rinichilor. La utilizarea amfotericinei B, poate apărea hepatită, la prescrierea nitrofuranilor, lincomicină - icter; în tratamentul anumitor săruri de eritromicină (estolat) - hepatită colestatică.

Leziuni hepatice severe sub formă de infiltrare grasă a celulelor hepatice pot fi observate cu utilizarea unor doze mari de tetracicline, în special cele administrate parenteral. Deși aceste fenomene sunt, de regulă, reversibile, dacă pacientul are antecedente de afectare organică a ficatului sau dacă în timpul utilizării tetraciclinelor sunt detectate fenomene hepatotoxice, antibioticul trebuie întrerupt. Pentru a preveni posibilitatea afectării ficatului, nu se recomandă administrarea intravenoasă a tetraciclinei în doză zilnică mai mare de 1 g.

Au fost descrise leziuni ale ficatului și pancreasului în timpul tratamentului cu tetracicline la femeile care suferă de pielonefrită în timpul sarcinii.

Forma hepatocelulară a icterului medicamentos este caracteristică griseofulvinei, streptomicinei, tetraciclinelor, amfotericinei B, florimicinei și altor medicamente. Efectele secundare încetează după întreruperea administrării medicamentului.

Efectul toxic asupra tractului gastrointestinal al unui număr de antibiotice (tetraciclină, eritromicină, griseofulvină, amfotericină B, fusidină etc.), asociat cu efectul lor iritant asupra membranelor mucoase, se manifestă sub formă de greață, vărsături, anorexie, dureri abdominale, diaree etc. De obicei, aceste fenomene nu sunt atât de pronunțate încât să justifice întreruperea antibioticelor. Cu toate acestea, cu disbioza asociată frecvent sub influența antibioticelor cu spectru larg, precum și lincomicină și clindamicină, pot apărea complicații grave, inclusiv enterocolita pseudomembranoasă.

Efectul asupra sistemului hematopoietic. Inhibarea hematopoiezei sub formă de anemie hipoplazică se observă în cazuri rare cu utilizarea cloramfenicolului și amfotericinei B, anemie hemolitică cu utilizarea cloramfenicolului, streptomicinei, anemie aplastică cu utilizarea cloramfenicolului. Leucopenia cu agranulocitoză a fost descrisă în timpul tratamentului cu cloramfenicol, ristomicină, griseofulvină și trombocitopenie cu ristomicină, cloramfenicol și rifampicină. De regulă, hematopoieza este restabilită după încetarea tratamentului. În timpul tratamentului cu cloramfenicol, se observă leziuni severe ale măduvei osoase, în special în cazul utilizării sale pe termen lung.

În dezvoltarea agranulocitozei și hipoplaziei hematopoiezei, nu se poate exclude rolul mecanismelor autoimune sau o scădere a rezistenței celulelor sanguine la medicamente din cauza deficienței enzimatice (ca și în dezvoltarea unor anemii hemolitice, de exemplu, hemoglobinuria indusă de medicamente). , etc.). Având în vedere marea raritate a hipoplaziei hematopoietice în timpul tratamentului cu antibiotice, unii autori ridică întrebarea că această complicație apare la indivizii care au deja un defect genetic în hematopoieza măduvei osoase. Antibioticele pot juca rolul unui impuls în implementarea procesului.

Cu cea mai mare frecvență, leziunile hematopoietice severe (anemie aplastică) apar sub influența cloramfenicolului. Anemia poate fi de natură hipoplazică sau aplastică cu trombocitopenie și agranulocitoză, ducând la moarte. Pe baza posibilității unor astfel de fenomene severe, indicațiile pentru utilizarea cloramfenicolului ar trebui să fie strict limitate, iar medicamentul trebuie utilizat numai sub supravegherea unui medic, într-un spital, în cazurile în care nu pot fi prescrise alte substanțe, mai puțin toxice.

Efectul embriotoxic al antibioticelor

Efectul embriotoxic al antibioticelor este un efect secundar al medicamentelor asupra fătului asociat cu pătrunderea acestora prin bariera placentară. Sunt descrise cazuri de afectare a auzului la nou-născuți în timpul tratamentului gravidelor cu streptomicină și leziuni ale auzului și rinichilor în timpul tratamentului cu neomicina și kanamicina. Sub influența tetraciclinei, atunci când este prescris femeilor însărcinate, poate apărea pigmentarea dinților și deteriorarea smalțului dentar > susceptibilitate crescută la carii la copii. Efectul asupra creșterii oaselor fetale (decelerarea formării scheletului) a fost descris atunci când doze mari de tetracicline sunt administrate femeilor însărcinate. Datorită posibilității de efecte toxice asupra fătului timp de 3-6 săptămâni. Înainte de naștere, este contraindicată utilizarea cloramfenicolului, tetraciclinei, streptomicinei, kanamicinei și a altor medicamente.