Под неспецифическими факторами защиты понимают врожденные внутренние механизмы поддержания генетического постоянства организма, обладающие широким диапазоном противомикробного действия. Именно неспецифические механизмы вступают в качестве первого защитного барьера на пути внедрения инфекционного агента. Неспецифические механизмы не нуждаются в перестройке, в то время как специфические агенты (антитела, сенсибилизированные лимфоциты) появляются спустя несколько дней. Важно отметить, что неспецифические факторы защиты действуют против многих патогенных агентов одновременно.
Кожа. Неповрежденная кожа является мощным барьером для проникновения микроорганизмов. При этом имеют значение механические факторы: отторжение эпителия и выделения сальных и потовых желез, обладающие бактерицидными свойствами (химический фактор).
Слизистые оболочки. В разных органах они являются одним из барьеров на пути проникновения микробов. В дыхательных путях механическая защита осуществляется с помощью мерцательного эпителия. Движение ресничек эпителия верхних дыхательных путей постоянно передвигает пленку слизи вместе с микроорганизмами по направлению к естественным отверстиям: ротовой полости и носовым ходам. Кашель и чиханье способствуют удалению микробов. Слизистые оболочки выделяют секреты, обладающие бактерицидными свойствами, в ^частности за счет лизоцима и иммуноглобулина типа А.
Секреты пищеварительного тракта наряду со своими специальными свойствами обладают способностью обезвреживать многие патогенные микробы. Слюна — первый секрет, обрабатывающий пищевые вещества, а также микрофлору, поступающую в ротовую полость. Кроме лизоцима слюна содержит ферменты (амилазу, фосфатазу и др.). Желудочный сок также губительно действует на многие патогенные микробы (выживают возбудители туберкулеза, сибиреязвенная бацилла). Желчь вызывает гибель пастерелл, но в отношении сальмонелл и кишечной палочки неэффективна.
В кишечнике животного находятся миллиарды различных микроорганизмов, но в его слизистой оболочке содержатся мощные антимикробные факторы, в результате чего заражение через нее бывает редко. Нормальная микрофлора кишечника обладает выраженными антагонистическими свойствами по отношению ко многим патогенным и гнилостным микроорганизмам.
Лимфатические узлы. В случае, если микроорганизмы преодолевают кожный и слизистый барьеры, то защитную функцию начинают выполнять лимфатические узлы. В них и инфицированном участке ткани развивается воспаление — важнейшая приспособительная реакция, направленная на ограниченное действие повреждающих факторов. В зоне воспаления происходит фиксация микробов образовавшимися нитями фибрина. В воспалительном процессе кроме свертывающей и фибринолитической систем принимают участие система комплемента, а также эндогенные медиаторы (простогландиды, вазоактивные амины и др.). Воспаление сопровождается повышением температуры, отеком, покраснением и болезненностью. В дальнейшем в освобождении организма от микробов и других чужеродных факторов активное участие принимает фагоцитоз (клеточные факторы защиты).
Фагоцитоз (от греч. phago — ем, cytos — клетка) — процесс активного поглощения клетками организма попадающих в него патогенных живых или убитых микробов и других чужеродных частиц с последующим перевариванием при помощи внутриклеточных ферментов. У низших одноклеточных и многоклеточных организмов с помощью фагоцитоза осуществляется процесс питания. У высших организмов фагоцитоз приобрел свойство защитной реакции, освобождения организма от чужеродных веществ, как поступивших извне, так и образующихся непосредственно в самом организме. Следовательно, фагоцитоз не только реакция клеток на внедрение патогенных микробов — это более общая по сущности биологическая реакция клеточны£ элементов, которая отмечается как при патологических, так и при физиологических состояниях.
Виды фагоцитирующих клеток. Фагоцитирующие клетки обычно делят на две основные категории: микрофаги (или полиморфно-нуклеарные фагоциты — ПМН) имакрофаги (или мононуклеарные фагоциты — МН). Абсолютное большинство фагоцитирующих ПМН составляют нейтрофилы. Среди макрофагов различают подвижные (циркулирующие) и неподвижные (оседлые) клетки. Подвижные макрофаги — это моноциты периферической крови, а неподвижные — это макрофаги печени, селезенки, лимфатических узлов, выстилающие стенки мелких сосудов и других органов и тканей.
Одним из основных функциональных элементов макро- и микрофагов являются лизосомы — гранулы диаметром 0,25— 0,5 мкм, содержащие большой набор ферментов (кислая фосфатаза, В-глюкуронидаза, миелопероксидаза, коллагеназа, лизоцим и др.) и ряд других веществ (катионные белки, фагоцитин, лактоферрин), способных участвовать в разрушении различных антигенов.
Фазы фагоцитарного процесса. Процесс фагоцитоза включает следующие этапы: 1) хемотаксис и прилипание (адгезия) частиц к поверхности фагоцитов; 2) постепенное погружение (захват) частиц в клетку с последующим отделением части клеточной мембраны и образованием фагосомы; 3) слияние фагосомы с лизосомами; 4) ферментативное переваривание захваченных частиц и удаление оставшихся микробных элементов. Активность фагоцитоза связана с наличием в сыворотке крови опсонинов. Опсонины — белки нормальной сыворотки крови, вступающие в соединение с микробами, благодаря чему последние становятся более доступными фагоцитозу. Различают термостабильные и термолабильные опсонины. Первые в основном относятся к иммуноглобулину G, хотя могут способствовать фагоцитозу опсонины, относящиеся к иммуноглобулинам А и М. К термолабильным опсонинам (разрушаются при температуре 56 °С в течение 20 мин) относятся компоненты системы комплемента — С1, С2, СЗ и С4.
Фагоцитоз, при котором происходит гибель фагоцитированного микроба, называют завершенным (совершенным). Однако в ряде случаев микробы, находящиеся внутри фагоцитов, не погибают, а иногда даже размножаются (например, возбудитель туберкулеза, сибиреязвенная бацилла, некоторые вирусы и грибы). Такой фагоцитоз называют незавершенным (несовершенным). Следует отметить, что макрофаги кроме фагоцитоза выполняют регуляторные и эффекторные функции, кооперативно взаимодействуя с лимфоцитами в ходе специфического иммунного ответа.
Гуморальные факторы. К гуморальным факторам неспецифической защиты организма отнесены: нормальные (естественные) антитела, лизоцим, пропердин, бета-лизины (лизины), комплемент, интерферон, ингибиторы вирусов в сыворотке крови и ряд других веществ, постоянно присутствующих в организме.
Нормальные антитела. В крови животных и человека, которые ранее никогда не болели и не подвергались иммунизации, обнаруживают вещества, вступающие в реакцию со многими антигенами, но в низких титрах, не превышающих разведения 1:10—1:40. Эти вещества были названы нормальными или природными антителами. Считают, что они возникают в результате естественной иммунизации различными микроорганизмами.
Лизоцим. Лизоцим относится к лизосомальным ферментам, содержится в слезах, слюне, носовой слизи, секрете слизистых оболочек, сыворотке крови и экстрактах органов и тканей, молоке, много лизоцима в белке яиц кур. Лизоцим устойчив к нагреванию (инактивируется при кипячении), обладает свойством лизировать живые и убитые, в основном грамположительные, микроорганизмы.
Секреторный иммуноглобулин А. Выяснено, что SIgA постоянно присутствует в содержимом секретов слизистых оболочек, в секретах молочных и слюнных желез, в кишечном тракте, обладает выраженными противомикробными и противовирусными свойствами.
Пропердин (лат. pro и perdere — подготовить к разрушению). Описан в 1954 г. Пиллимером как фактор неспецифической защиты и цитолиза. Содержится в нормальной сыворотке крови в количестве до 25 мкг/мл. Это сывороточный белок с мол. массой 220 000. Пропердин принимает участие в разрушении микробной клетки, нейтрализации вирусов, лизисе некоторых эритроцитов. Принято считать, что активность проявляется за счет не самого пропердина, а системы пропердина (комплемента и двухвалентных ионов магния). Пропердин нативный играет значительную роль в нсспецифической активации комплемента (альтернативный путь активации комплемента).
Лизины — белки сыворотки крови, обладающие способностью лизировать некоторые бактерии или эритроциты. В сыворотке крови многих животных содержатся бета-лизины, вызывающие лизис культуры сенной палочки, а также весьма активные в отношении многих патогенных микробов.
Лактоферрин. Лактоферрин — негиминовый гликопротеид, обладающий железосвязывающей активностью. Связывает два атома трехвалентного железа, конкурируя с микробами, в результате чего рост микробов подавляется. Синтезируется полиморфно-ядерными лейкоцитами и гроздьевидными клетками железистого эпителия. Является специфическим компонентом секрета желез — слюнных, слезных, молочных, дыхательного, пищеварительного и мочеполового трактов. Принято считать, что лактоферрин — фактор местного иммунитета, защищающий от микробов эпителиальные покровы.
Комплемент. Комплементом называют многокомпонентную систему белков сыворотки крови и других жидкостей организма, которые играют важную роль в поддержании иммунного гомеостаза. Впервые описал Бухнер в 1889 г. под названием «алексин» — термолабильный фактор, в присутствии которого наблюдается лизис микробов. Термин «комплемент» ввел Эрлих в 1895 г. Уже давно было замечено, что специфические антитела в присутствии свежей сыворотки крови способны вызвать гемолиз эритроцитов или лизис бактериальной клетки, но если сыворотку перед постановкой реакции прогреть при 56 °С в течение 30 мин, то лизис не произойдет. Оказалось, что гемолиз (лизис) происходит за счет наличия комплемента в свежей сыворотке. Наибольшее количество комплемента имеется в сыворотке крови морских свинок.
Система комплемента состоит не менее чем из 11 различных белков сыворотки крови, получивших обозначение от С1 до С9. С1 имеет три субъединицы — Clq, Clr, С Is. Активированная форма комплемента обозначается черточкой сверху (С).
Существует два пути активации (самосборки) системы комплемента — классический и альтернативный, различающиеся пусковыми механизмами.
При классическом пути активации происходит связывание первого компонента комплемента С1 с иммунными комплексами (антиген + антитело), куда включаются последовательно субкомпоненты (Clq, Clr, Cls), С4, С2 и СЗ. Комплекс С4, С2 и СЗ обеспечивает фиксацию на клеточной мембране активированного С5 компонента комплемента, а затем включается через ряд реакций С6 и С7, которые способствуют фиксации С8 и С9. В результате происходит повреждение клеточной стенки или лизис бактериальной клетки.
При альтернативном пути активации комплемента активаторами служат непосредственно сами вирусы, бактерии или экзотоксины. В альтернативном пути активации не участвуют компоненты С1, С4 и С2. Активация начинается со стадии СЗ, куда включается группа белков: Р (пропердин), В (проактиватор), D (конвертаза проактиватора СЗ) и ингибиторы J и Н. Пропердин в реакции стабилизирует конвертазы СЗ и С5, поэтому этот путь активации называют также системой пропердина. Реакция начинается с присоединения фактора В к СЗ, в результате ряда последовательных реакций к комплексу (конвертаза СЗ) встраивается Р (пропердин), который воздействует как фермент на СЗ и С5, начинается каскад активации комплемента с С6, С7, С8 и С9, что приводит к повреждению клеточной стенки или лизису клетки.
Таким образом, для организма система комплемента служит эффективным механизмом защиты, которая активируется в результате иммунных реакций или при непосредственном контакте с микробами или токсинами. Отметим некоторые биологические функции активированных компонентов комплемента: Clq участвует в регуляции процесса переключения иммунологических реакций с клеточных на гуморальные и наоборот; С4, связанный с клеткой, способствует иммунному прикреплению; СЗ и С4 усиливают фагоцитоз; С1/С4, связываясь с поверхностью вируса, блокируют рецепторы, ответственные за внедрение вируса в клетку; СЗа и С5а идентичны анафилактосинам, они воздействуют на нейтрофильные гранулоциты, последние выделяют лизосомные ферменты, разрушающие чужеродные антигены, обеспечивают направленную миграцию микрофагов, вызывают сокращение гладких мышц, усиливают воспаление (рис. 13).
Установлено, что макрофаги синтезируют С1, С2, С4, СЗ и С5. Гепатоциты — СЗ, С6, С8, клетки.
Интерферон, Выделен в 1957 г. английскими вирусологами А. Айзеке и И. Линденман. Интерферон первоначально рассматривался как фактор противовирусной защиты. В дальнейшем выяснилось, что это группа белковых веществ, функция которых заключается в обеспечении генетического гомеостаза клетки. Индукторами образования интерферона помимо вирусов являются бактерии, бактериальные токсины, митогены и др. В зависимости от клеточного происхождения интерферона и индуцирующих его синтез факторов различают «-интерферон, или лейкоцитарный, который продуцируется лейкоцитами, обработанными вирусами и другими агентами, интерферон, или фибробластный, который продуцируется фибробластами, обработанными вирусами или другими агентами. Оба эти интерферона отнесены к типу I. Иммунный интерферон, или у-интерферон, продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными невирусными индукторами.
Интерферон принимает участие в регуляции различных механизмов иммунного ответа: усиливает цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов и К-клеток, оказывает антипролиферативное и противоопухолевое действие и др. Интерферон обладает видотканевой специфичностью, т. е. более активен в той биологической системе, в которой выработан, защищает клетки от вирусной инфекции лишь в том случае, если взаимодействует на них до контакта с вирусом.
Процесс взаимодействия интерферона с чувствительными клетками подразделяют на несколько этапов: 1) адсорбция интерферона на клеточных рецепторах; 2) индукция антивирусного состояния; 3) развитие антивирусной резистентности (накопление интерферо-ниндуцированных РНК и белков); 4) выраженная резистентность к вирусному инфицированию. Следовательно, интерферон не вступает в прямое взаимодействие с вирусом, а препятствует проникновению вируса и ингибирует синтез вирусных белков на клеточных рибосомах в период репликации вирусных нуклеиновых кислот. У интерферона также установлены радиационно-защитные свойства.
Ингибиторы сыворотки крови. Ингибиторы — неспецифические противовирусные вещества белковой природы, содержащиеся в нормальной нативной сыворотке крови, секретах эпителия слизистых оболочек дыхательного и пищеварительного трактов, в экстрактах органов и тканей. Обладают способностью подавлять активность вирусов вне чувствительной клетки, при нахождении вируса в крови и жидкостях. Ингибиторы подразделяют на термолабильные (теряют свою активность при прогревании сыворотки крови при 60—62 °С в течение 1 ч) и термостабильные (выдерживают нагревание до 100 °С). Ингибиторы обладают универсальной вируснейтрализующей и антигемагглютинирующей активностью в отношении многих вирусов.
Помимо сывороточных ингибиторов описаны ингибиторы тканей, секретов и экскретов животных. Такие ингибиторы оказались активными в отношении многих вирусов, например, секреторные ингибиторы респираторного тракта обладают антигемагглютинирующей и вируснейтрализующей активностью.
Бактерицидная активность сыворотки крови (БАС). Свежая сыворотка крови человека и животных обладает выраженными, в основном бактериостатическими, свойствами в отношении многих возбудителей инфекционных болезней. Основными компонентами, подавляющими рост и развитие микроорганизмов, являются нормальные антитела, лизоцим, пропердин, комплемент, монокины, лейкины и другие вещества. Поэтому БАС является интегрированным выражением противомикробных свойств, входящих в состав гуморальных факторов неспецифической защиты. БАС зависит от условий содержания и кормления животных, при плохом содержании и кормлении активность сыворотки значительно снижается.
Значение стресса. К неспецифическим факторам защиты также относят защитно-адаптационные механизмы, получившие название «стресс», а факторы, вызывающие стресс, Г. Силъе названы стрессорами. По Силье, стресс — особое неспецифическое состояние организма, возникающее в ответ на действие различных повреждающих факторов внешней среды (стрессоров). Кроме патогенных микроорганизмов и их токсинов стрессорами могут быть холод, тепло, голод, ионизирующая радиация и другие агенты, обладающие способностью вызывать ответные реакции организма. Адаптационный синдром может быть общим и местным. Он обусловливается действием гипофизарно-адренокортикальной системы, связанной с гипоталамическим центром. Под влиянием стрессора гипофиз начинает усиленно выделять адренокортикотропный гормон (АКТГ), стимулирующий функции надпочечников, вызывая у них усиленное выделение противовоспалительного гормона типа кортизона, снижающего защитно-воспалительную реакцию. Если действие стрессора слишком сильно или продолжительно, то в процессе адаптации возникает заболевание.
При интенсификации животноводства количество стрессовых факторов, воздействию которых подвергаются животные, значительно возрастает. Поэтому профилактика стрессовых воздействий, снижающих естественную резистентность организма и обусловливающих заболевания, является одной из важнейших задач ветеринарно-зоотехнической службы.
К числу клеточных неспецифических факторов защиты относят защитную функцию кожи, слизистых оболочек, костной ткани, местные воспалительные процессы, способность центра теплорегуляции изменять температуру тела, способность клеток организма вырабатывать интерферон, клетки системы мононуклеарных фагоцитов.
Кожа обладает барьерными свойствами благодаря многослойному эпителию и его производным (волосы, перья, копыта, рога), наличию рецепторных образований, клеток макрофагальной системы, секрета, выделяемого железистым аппаратом. Неповрежденная кожа здоровых животных оказывает сопротивление механическим, физическим, химическим факторам. Она представляет собой непреодолимый барьер для проникновения большинства патогенных микробов, препятствует проникновению возбудителей болезни не только механически. Она обладает способностью к самоочищению путем постоянного слущивания поверхностного слоя, выделения секретов потовыми и сальными железами. Кроме того, кожа обладает бактерицидными свойствами по отношению ко многим микроорганизмам потовыми и сальными железами. Кроме того, кожа обладает бактерицидными свойствами по отношению ко многим микроорганизмам. Ее поверхность представляет собой среду, неблагоприятную для развития вирусов, бактерий, грибов. Это объясняется кислой реакцией, создаваемой секретами сальных и потовых желез (рН – 4,6) на поверхности кожи. Чем ниже показатель рН, тем выше бактерицидность. Большое значение придают сапрофитам кожи. Видовой состав постоянной микрофлоры слагается из эпидермальных стафилококков до 90%, некоторых других бактерий и грибов. Сапрофиты способны выделять вещества, губительно действующие на патогенных возбудителей. По видовому составу микрофлоры можно судить о степени сопротивляемости организма, об уровне резистентности.
Кожные покровы содержат клетки макрофагальной системы (клетки Лангерганса) способные передавать информацию об антигенах Т-лимфацитам.
Барьерные свойства кожи зависят от общего состояния организма, определяемого полноценным кормлением, уходом за покровными тканями, характером содержания, эксплуатации. Известно, что истощенные телята легче заражаются микроспорией, трихофетией.
Слизистые оболочки ротовой полости, пищевода, желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей, покрытые эпителием, представляют собой барьер, препятствие для проникновения различных вредных факторов. Неповрежденная слизистая оболочка представляет собой механическое препятствие для некоторых химических и инфекционных очагов. Благодаря наличию ресничек мерцательного эпителия с поверхности дыхательных путей выводятся во внешнюю среду инородные тела, микроорганизмы, попадающие с вдыхаемым воздухом.
При раздражении слизистых оболочек химическими соединениями, инородными предметами, продуктами жизнедеятельности микроорганизмов возникают защитные реакции в виде чихания, кашля, рвоты, диареи, что способствует удалению вредных факторов.
Повреждение слизистой оболочки ротовой полости предупреждается усиленным слюноотделением, повреждение коньюктивы – обильным отделением слезной жидкости, повреждение слизистой оболочки носа – серозным экссудатом. Секреты желез слизистых оболочек обладают бактерицидными свойствами за счет наличия в них лизоцима. Лизоцим способен лизировать стафило- и стрептококков, сальмонелл, туберкулезных и многих других микроорганизмов. Благодаря наличию хлористоводородной кислоты желудочный сок подавляет размножение микрофлоры. Защитную роль играют микроорганизмы, заселяющие слизистую оболочку кишечника, мочеполовых органов здоровых животных. Микроорганизмы принимают участие в переработке клетчатки (инфузории преджелудков жвачных), синтезе белка, витаминов. Основным представителем нормальной микрофлоры в толстом кишечнике является кишечная палочка (Escherichia coli). Она ферментирует глюкозу, лактозу, создает неблагоприятные условия для развития гнилостной микрофлоры. Снижение резистентности животных, особенно у молодняка, превращает кишечную палочку в патогенного возбудителя. Защиту слизистых оболочек осуществляют макрофаги, предупреждающие проникновение чужеродных антигенов. На поверхности слизистых оболочек сконцентрированы секреторные иммуноглобулины, основу которых составляет иммуноглобулины класса А.
Костная ткань выполняет многообразные защитные функции. Одна из них – защита центральных нервных образований от механических повреждений. Позвонки предохраняют спинной мозг от травм, а кости черепа защищают головной мозг, покровные структуры. Ребра, грудная кость выполняют защитную функцию в отношении легких и сердца. Длинные трубчатые кости оберегают основной орган кроветворения – красный костный мозг.
Местные воспалительные процессы, прежде всего, стремятся предупредить распространение, генерализацию патологического процесса. Вокруг очага воспаления начинает формироваться защитный барьер. Первоначально он обусловлен скоплением экссудата – жидкости, богатой белками, адсорбирующими токсические продукты. В последующем на границе между здоровой и поврежденной тканями образуется демаркационный вал из соединительно-тканных элементов.
Способность центра теплорегуляции изменять температуру тела имеет важное значение для борьбы с микроорганизмами. Высокая температура тела стимулирует обменные процессы, функциональную активность клеток ретикуломакрофагальной системы, лейкоцитов. Появляются молодые формы клеток белой крови – юные и палочкоядерные нейтрофилы, богатые ферментами, что повышает их фагоцитарную активность. Лейкоциты в повышенных количествах начинают продуцировать иммуноглобулины, лизоцим. Микроорганизмы при высокой температуре теряют устойчивость к антибиотикам, другим лекарственным препаратам, а это создает условия для эффективного лечения. Естественная резистентность при умеренных лихорадках возрастает за счет эндогенных пирогенов. Они стимулируют иммунную, эндокринную, нервную системы, определяющие устойчивость организма. В настоящее время в ветеринарных клиниках применяются бактериальные очищенные пирогены, стимулирующие естественную резистентность организма и понижающие сопротивляемость патогенной микрофлоры к антибактериальным препаратам.
Центральным звеном клеточных факторов защиты является система мононуклеарных фагоцитов . К этим клеткам относятся моноциты крови, гистиоциты соединительной ткани, купферовские клетки печени, легочные, плевральные и перитонеальные макрофаги, свободные и фиксированные макрофаги, свободные и фиксированные макрофаги лимфоузлов, селезенки, красного костного мозга, макрофаги синовиальных оболочек суставов, остеокласты костной ткани, клетки микроглии нервной системы, эпителиоидные и гигантские клетки воспалительных очагов, эндотелиальные клетки. Макрофаги осуществляют бактерицидную активность благодаря фагоцитозу, а также они способны секретировать большое количество биологически активных веществ, обладающих цитотоксическими свойствами в отношении микроорганизмов и опухолевых клеток.
Фагоцитоз – это способность определенных клеток организма поглощать и переваривать чужеродные начала (вещества). Клетки, противостоящие возбудителям заболеваний, освобождающие организм от собственных, генетически чужеродных клеток, их обломков, инородных тел, были названы И.И. Мечниковым (1829г.) фагоцитами (от греческого phaqos – пожирать, cytos – клетка). Все фагоциты подразделяют на микрофаги и макрофаги. К микрофагам относят нейтрофилы и эозинофилы, к макрофагам – все клетки системы мононуклеарных фагоцитов.
Процесс фагоцитоза сложный, многоэтажный. Начинается он сближением фагоцита с возбудителем, затем наблюдают прилипание микроорганизма к поверхности фагоцитирующей клетки, дальше поглощение с образованием фагосомы, внутриклеточное объединение фагосомы с лизосомой и, наконец, переваривание объекта фагоцитоза лизосомальными ферментами. Однако не всегда клетки взаимодействуют подобным образом. Вследствие ферментативной недостаточности лизосомальных протеаз фагоцитоз может быть неполным (незавершенным), т.е. протекает только три стадии и микроорганизмы могут сохраняться в фагоците в латентном состоянии. При неблагоприятных для макроорганизма условиях бактерии становятся способными к размножению и, разрушая фагоцитарную клетку, вызывают инфекцию.
Роль макроорганизма в инфекционном процессе
Макроорганизм обладает механизмами, препятствующими проникновению возбудителей инфекционных болезней, размножению микробов в тканях и образованию ими факторов патогенности. Основными свойствами макроорганизма, определяющими возникновение, течение и исход инфекционного процесса, являются резистентность и восприимчивость .
Резистентность – это устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов.
Восприимчивость к инфекции – это способность макроорганизма реагировать на внедрение микробов развитием разных форм инфекционного процесса. Различают видовую и индивидуальную восприимчивость. Видовая восприимчивость присуща всем особям данного вида. Индивидуальная восприимчивость – это предрасположенность отдельных индивидов к возникновению у них разных форм инфекционного процесса под действием микробов.
Резистентность и восприимчивость макроорганизма к инфекционному агенту во многом зависят от неспецифических факторов защиты, которые условно можно разделить на несколько групп:
1. Физиологические барьеры:
Механические (эпидермис и слизистые оболочки);
Химические (секреты кожи и слизистых оболочек);
Биологические (нормальная микрофлора).
2. Клеточные факторы неспецифической защиты:
Фагоциты (макрофаги, моноциты, дендритные клетки, нейтрофилы);
NK-клетки (натуральные киллеры).
3. Гуморальные факторы неспецифической защиты:
Система комплемента;
Вещества с прямой антимикробной активностью (лизоцим, альфа- интерферон, дефензины);
Вещества с опосредованной антимикробной активностью(лактоферрин, маннозосвязывающий лектин – МСЛ, опсонины).
Физиологические барьеры
Эпителиальные ткани являются мощным механическим барьером для микроорганизмов, за счет плотного прилегания клеток друг к другу и регулярного обновления, сопровождающегося слущиванием старых клеток вместе с адгезированными на них микроорганизмами. Особенно прочным барьером является кожа – многослойный эпидермис является практически непреодолимым препятствием для микроорганизмов. Инфицирование же через кожу происходит, в основном, после нарушения ее целостности. Движение ресничек респираторного эпителия и перистальтика кишки также обеспечивают освобождение от микроорганизмов. С поверхности слизистой оболочки мочевыводящих путей микроорганизмы смываются мочой – при нарушении оттока мочи могут развиваться инфекционные поражения данной системы органов. В полости рта часть микроорганизмов смывается слюной и проглатывается. В слое эпителия слизистых оболочек дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта обнаружены клетки, способные эндоцитировать из слизи кишечника или дыхательных путей микроорганизмы и в неизмененном виде переносить их в подслизистые ткани. Эти клетки обозначают как М-клетки слизистых (от microfold – микрозагонщики). В подслизистых слоях М-клетки представляют переносимые микробы дендритным клеткам и макрофагам.
К химическим барьерам относятся различные секреты собственных желез кожи (потовые и сальные), слизистых оболочек (соляная кислота желудка) и крупных желез внешней секреции (печень, поджелудочная железа). Потовые железы выделяют на поверхность кожи большое количество солей, сальные железы –жирных кислот, что приводит к повышению осмотического давления и снижению pH (оба фактора являются неблагоприятными для роста большинства микроорганизмов). Париетальные (обкладочные) клетки желудка продуцируют соляную кислоту, тем самым резко снижая pH среды – большинство микроорганизмов погибает в желудке. Желчь и панкреатический сок содержат ферменты и желчные кислоты, ингибирующие рост микроорганизмов. Кислую среду имеет моча, что также препятствует колонизации эпителия мочевыводящих путей микроорганизмами.
Представители нормальной микрофлоры, заселяющие различные биотопы человека, также препятствуют проникновению в организм патогенных микробов, тем самым являются биологическим барьером . Они обеспечивают защиту макроорганизма посредством ряда механизмов (конкуренция с патогенными микроорганизмами за площадь адгезии и питательный субстрат, закисление среды, выработка бактериоцинов и т.д.), объединяемых термином колонизационная резистентность.
Клеточные факторы неспецифической защиты.
Основным клеточным фактором неспецифической защиты являются фагоциты. Фагоцитоз развивается после проникновения микробов в ткани (после преодоления ими физиологических барьеров). Фагоцитоз – это процесс активного поглощения клетками макроорганизма попадающих в него патогенных микробов и других чужеродных частиц с последующим перевариванием при помощи внутриклеточных ферментов.
Этапы (стадии) фагоцитоза:
Стадия хемотаксиса (притягивания, приближения к объекту);
Стадия прилипания (аттракции, прикрепления, адгезии);
Стадия захвата (постепенного поглощения, погружения) частиц в клетку;
Стадия образования фагосомы;
Стадия слияния фагосомы с лизосомами с образованием фаголизосомы;
Стадия ферментативного переваривания захваченных частиц;
Стадия исхода (удаления фагоцитированных частиц).
Фагоцитоз, при котором происходит гибель фагоцитированного микроба,
называют завершенным. Фагоцитоз, при котором микробы внутри фагоцита не
погибают, называется незавершенным (например, при туберкулезе, бруцеллезе). При этом микробы в фагоците могут размножаться, вызывая его гибель.
Фагоцитоз осуществляется различными клетками, которые можно условно
разделить на 2 группы: “непрофессиональные” фагоциты (нейтрофилы,
эозинофилы, базофилы) и “профессиональные” фагоциты (моноциты, макрофаги, дендритные клетки). “Профессиональные” фагоциты способны в дальнейшем презентировать (представлять) антиген лимфоцитам.
Нейтрофилы – самые распространенные лейкоциты крови, подвижные,
первыми появляются в очаге воспаления, фагоцитируют и переваривают бактерии.
Эозинофилы – крупные клетки, содержащие большие гранулы, в которых
Базофилы и тучные клетки содержат крупные гранулы с гистамином,
серотонином, гепарином, трипсином. Базофилы циркулируют в кровотоке, а тучные клетки являются оседлыми, тканевыми клетками.
Моноциты/макрофаги. Моноциты образуются в красном костном мозге
(моноцитарный росток кроветворения), откуда выходят в кровь. В крови моноциты циркулируют 1-3 дня, после чего мигрируют в различные ткани и органы где становятся оседлыми макрофагами (звездчатые клетки Купфера – в печени, альвеолярные макрофаги – в легких и др.).
Дендритные клетки – это группа отростчатых клеток, диффузно
расположенных в лимфоидных органах и барьерных тканях. К дендритным клеткам относятся белые отростчатые эпидермоциты кожи (клетки Лангерганса).
Естественные или натуральные киллеры (NK-клетки) – это крупные
лимфоциты, в цитоплазматических гранулах которых в больших количествах
мембране клеток-мишеней поры, через которые поступают гранзимы. К гранзимам относятся сериновые пептидгидролазы (проникают в клетку-мишень через образованные поры и вызывают апоптоз) и хондроитин-сульфат А (защищает NK- клетки от аутолиза).
Механизмы распознавания микробов фагоцитами
пептидогликан, липополисахарид, белок флагеллин, двухцепоцечная РНК у вирусов и т. д. Все эти вещества объединены понятием патоген-ассоциированные молекулярные образы (от английского PAMP – pathogen-associated molecular pattern) или проще - образы патогенов. Фагоциты способны узнавать данные образы за счет образраспознающих рецепторов, находящихся на поверхности их цитоплазматических мембран (английский PRR – pattern recognition receptor). Таким образом, фагоциты отличают “свое” от “чужого”, которое должно быть уничтожено (фагоцитировано).
Гуморальные факторы неспецифической защиты .
Вещества, способные ингибировать размножение микробов или
обезвреживать попадающие извне чужеродные агенты, называются гуморальными неспецифическими медиаторами защитной системы организма. Таких веществ в организме множество, ниже будут перечислены наиболее значимые и изученные из них. Данные вещества либо обладают прямой антимикробной активностью, либо опосредованной антимикробной активностью за счет стимуляции других факторов неспецифической защиты (фагоцитов, системы комплемента) или связывания необходимых для бактерий факторов роста (лактоферрин). Наиболее действенным гуморальным фактором неспецифической защиты является система комплемента.
Комплемент – это многокомпонентная система белков сыворотки крови.
Компоненты комплемента синтезируются клетками печени и моноцитами.
Комплемент циркулирует в крови в неактивной форме. Комплемент активируется различными специфическими и неспецифическими факторами, которые переводят его в активную форму. Система комплемента состоит из девяти фракций белков сыворотки крови, обозначаемых C1-C9. Активация комплемента происходит путем каскадного процесса, когда продукт предыдущей реакции выполняет функцию катализатора следующей реакции. Существуют три пути активации системы комплемента :
Классический (с участием антител),
Альтернативный (в ответ на образы патогенов без участия антител)
Лектиновый (с участием МСЛ без участия антител).
Активация комплемента приводит к образованию мембраноатакующего
комплекса (МАК). МАК перфорирует клеточные стенки и цитоплазматические
мембраны бактерий, что приводит к их гибели (лизису).
Лизоцим (мурамидаза, мурамилпептидаза) – гидролитический энзим,
присутствует в слезах, слюне, носовой слизи, секрете слизистых оболочек,
сыворотке крови и экстрактах органов и тканей, в молоке. Лизоцим синтезируется гранулоцитами, моноцитами и макрофагами. Лизоцим инактивируется при кипячении, обладает способностью лизировать бактерии, разрушая пептидогликановый слой клеточной стенки. Воздействует преимущественно на грамположительные бактерии, так как у них в составе клеточных стенок много пептидогликана.
Альфа-интерферон – синтезируется в ответ на вирусную инфекцию.
Синтезируемый инфицированными вирусом клетками, альфа-интерферон подавляет синтез белка в соседних здоровых клетках. Подавление синтеза белка в основном обусловлено активацией внутриклеточных РНКаз (ферменты, разрушающие РНК), что приводит к деградации матричной, рибосомной и транспортной РНК. Как следствие, в таких клетках становится невозможной трансляция вирусных белков, а для РНК-содержащих вирусов и репликация нуклеиновых кислот.
Дефензины (от английского defense – защита) – это группа положительно
заряженных белков с антимикробной активностью. Дефензины связываются с
отрицательно заряженными микроорганизмами и формируют поры в их
цитоплазматических мембранах – результатом этого является лизис микробной
Лактоферрин – это гликопротеид, обладающий железо-связывающей
активностью. Связывает два атома трехвалентного железа, в результате чего рост микроорганизмов подавляется. Синтезируется полиморфноядерными лейкоцитами и клетками железистого эпителия. Является специфическим компонентом секрета слюнных, слезных, молочных желез, дыхательного, пищеварительного и мочеполового трактов.
Маннозо-связывающий лектин (МСЛ) – гликопептид, синтезируемый
печенью. МСЛ своей углеводной (лектиновой) частью связывается с маннозой,
фруктозой или N-ацетилглюкозамином (образами патогенов), а белковой частью с комплементом или рецепторами фагоцитов. Таким образом, МСЛ после связывания с фрагментами бактерий активирует комплемент по лектиновому пути и ускоряет фагоцитоз бактерий (т.е. является опсонином).
Опсонины – группа веществ, ускоряющих фагоцитоз. Опсонины являются
своеобразными “маркерами” для фагоцитов. Данные вещества связываются с
объектами фагоцитоза и облегчают адгезию (прикрепление) фагоцитов к ним.
Опсонинами являются отдельные фракции комплемента (например, C3b), МСЛ, C- реактивный белок, фибронектин. Самыми мощными опсонинами являются
иммуноглобулины класса G.
Физиологическая роль воспаления.
Если микроб или другой чужеродный агент, преодолевает защитные барьеры
кожи и слизистых оболочек и проникает в глубину тканей, на месте его внедрения развивается воспалительный процесс. Воспаление – это сложная сосудисто- тканевая реакция организма на повреждения различной природы (в том числе и микробной). Воспалительный процесс характеризуется отеком, болью, гиперемией, локальным или системным повышением температуры, изменениями структуры и функции поврежденного органа. Физиологическая роль воспаления – мобилизация факторов неспецифической и специфической защиты организма. Данные факторы мигрируют в очаг воспаления за счет сниженной скорости кровотока в очаге и повышенной проницаемости сосудистой стенки.
Клеточная неспецифическая защита организма осуществляется двумя категориями клеток:
1) фагоцитами;
2) естественными киллерами (НК-клетками).
Среди фагоцитов различают: а) профессиональные фагоциты; б) факультативные фагоциты.
К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты крови и фиксированные макрофаги тканей (клетки микроглии нервной ткани, макрофаги печени, соединительной ткани, альвеолярные макрофаги лёгких, остеокласты костной ткани).
Полиморфноядерные нейтрофилы (микрофаги) обеспечивают основную защиту организма от пиогенных бактерий. Макрофаги (моноциты крови, тканевые макрофаги) являются основными клетками в борьбе с бактериями, вирусами и простейшими, которые могут существовать внутри клеток.
Макрофаги продуцируют целую гамму биологически активных веществ - регуляторов разнообразных физиологических процессов организма (Табл. 3-4).
Т а б л и ц а 3-4. Продукты, синтезируемые и секретируемые макрофагами.
| Классы веществ | Виды веществ |
| Ферменты | Лизоцим |
| - нейтральные протеазы | Активатор плазминогена, коллагеназа. эластаза, ангиотензин- конвертаза |
| - кислые гидролазы | Протеиназы, липазы, рибонуклеазы, глюкозидазы, фосфатазы, сульфатазы |
| Ингибиторы ферментов | a 1 -Макроглобулин, ингибиторы плазминогена |
| Активные формы О 2 | Н 2 О 2 ; О 2 - ; 1 О 2 ; ОН - |
| Медиаторы липидов | Метаболиты арахидоновой кислоты, ФАТ |
| Хемотаксины для ПМН | Лейкотриен В4, ФАТ, интерлейкин-1 |
| Эндогенный пироген | Интерлейкин-1 |
| Факторы комплемента | С1–С9, факторы В, D, пропердин, C31-INA, b1Н |
| Связывающие и транспортные белки | Трансферрин, фибронектин, транскобаламин II |
| Факторы, стимулирующие репликацию | Интерлейкин-1 для лимфоцитов G-CSF, GM-CSF для гранулоцитов и моноцитов Ангиобластный фактор Фибробластный фактор |
| Факторы, ингибирующие репликацию и оказывающие цитотоксичное действие | a-Интерферон, фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 |
К факультативным фагоцитам относятся фибробласты соединительной ткани, эндотелиоциты синусов селезенки и печени, ретикулярные клетки костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, клетки Лангерганса кожи, эозинофилы крови.
Фагоциты свое защитное действие реализуют через фагоцитоз и пиноцитоз. Фагоцитоз (пиноцитоз) представляет собой процесс активного поглощения чужеродного материала (Рис. 3-10).
Р и с. 3-10. Процесс фагоцитоза тест-частиц нейтрофильными гранулоцитами.
(К – клеточное ядро, aG – азурофилъная гранула, SpG - специфическая гранула, C3bR – мембранные рецепторы для СЗ - компонента комплемента, Fc R – мембранные рецепторы для Fc фрагмента IgG, R-L – лектинотропный рецептор.)
Для разрушения поглощенных микроорганизмов и вирусов фагоцитирующие клетки используют кислородзависимые и кислороднезависимые механизмы (Табл. 3-5).
Т а б л и ц а 3-5.Антимикробные системы в фагоцитарных вакуолях.
(Микробицидные соединения выделены жирным шрифтом. О ` 2 – надпероксидный анион; 1 О 2 – синглетный (активный) кислород; ОН-свободный гидроксид).
| Кислородзависимые механизмы | ||||
| Гексозомоно фосфатный | Пентозофосфат | ù | Вспышка | |
| Глюкоза + НАДФ + | ¾¾¾¾¾¾® шунт | +НАДФ·Н | ÷ | выделения О 2 |
| ÷ | + образование | |||
| Цитохром b -245 | ÷ | надпероксидных | ||
| НАДФ·Н+ О 2 | ¾¾¾¾¾¾® | НАДФ + + O 2 - | û | анионов |
| Спонтанная | ù | Спонтанное образование | ||
| 2O 2 - + 2Н + | ¾¾¾¾¾¾® | Н 2 О 2 + 1 О 2 | ÷ | последующих |
| дисмутация | ÷ | микробицидных | ||
| O 2 - + Н 2 О 2 | ¾¾¾¾¾¾® | НО + OH - + 1 О 2 | û | агентов |
| Миелопероксидаза | ù | Миелопероксидаза гене | ||
| Н 2 О 2 + Cl - | ¾¾¾¾¾¾® | ОСl - + Н 2 О | ÷ | рирует образование |
| ОСl - +Н 2 О | ¾¾¾¾¾¾® | 1 О 2 + Cl - + Н 2 О | û | микробицидных агентов |
| Надпероксид-дисмутаза | ||||
| 2О 2 - + 2Н + | ¾¾¾¾¾¾® | O 2 + Н 2 О 2 | ù | Защитные механизмы, |
| Каталаза | ÷ | используемые хозяином | ||
| 2Н 2 О 2 | ¾¾¾¾¾¾® | 2Н 2 О + O 2 | û | при большом количестве |
| микробов |
Фагоцитированные микробы под влиянием бактерицидных систем в большинстве случаев погибают внутри фагоцита. Такой процесс, сопровождающийся гибелью бактерий, называется завершенным фагоцитозом. В некоторых случаях поглощенные микроорганизмы в результате пониженной бактерицидной активности фагоцитов или высокой устойчивости микробов к действию бактерицидных факторов могут выживать и активно размножаться внутри фагоцитов, обусловливая хроническое воспаление или хроническое течение инфекции. Это явление получило название незавершенного фагоцитоза. Наблюдается оно при туберкулезе, бруцеллезе, туляремии, гонорее и других инфекциях.
Другой категорией клеток, участвующих в неспецифической клеточной защите организма, являются НК-клетки. НК-клетки свое защитное действие реализуют через неспецифическое прямое цитотоксическое действие. Они способны вызвать цитолиз клеток трансплантата, опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусом. Своё цитотоксическое действие НК-клетки при взаимодействии с клеткой-мишенью реализуют через продукцию перфоринов и фрагментинов.
1. Что такое иммунитет?
Иммунитет – это способность организма противостоять воздействию различных антигенов, а также сохранять постоянство внутренней среды и свою биологическую индивидуальность.
2. Что представляют собой неспецифические механизмы иммунитета? Почему они называются неспецифическими?
Неспецифические (врождённые) механизмы иммунитета – это факторы защиты, которые постоянно присутствуют в организме и обеспечивают противодействие любому вмешательству чужеродных агентов независимо от их природы. Название «неспецифические» обусловлено тем, что данные механизмы иммунитета обеспечивают стандартные, однотипные реакции на антигены без их специфического распознавания.
Неспецифический иммунитет обеспечивается функционированием естественных механических барьеров, препятствующих проникновению антигенов в организм (кожи, слизистых оболочек), некоторых клеток (например, фагоцитов) и рядом физиологических факторов. К неспецифическому иммунитету относятся такие защитные реакции как чихание, кашель, рвота, понос, повышение температуры тела и др. Неспецифическую защиту организма обеспечивают также некоторые вещества, связывающие или повреждающие микроорганизмы (лизоцим, белки системы комплемента) или обеспечивающие противовирусную защиту (интерфероны).
3. Какие особенности кожного покрова и слизистых оболочек обусловливают их барьерную и защитную функции?
Внешний слой кожи – эпидермис – представлен многослойным плоским эпителием. Живые клетки росткового слоя эпидермиса интенсивно делятся и продвигаются к поверхностным слоям, где ороговевают, отмирают и слущиваются. Вместе со слущивающимися ороговевшими клетками с поверхности эпидермиса удаляются попавшие на него микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности.
В секрете потовых желез содержатся низкомолекулярные органические кислоты. Кислая среда потовой жидкости (рН ≈ 5,5) создаёт неблагоприятные условия для расселения на коже бактерий и грибков. В секрете сальных желез также содержатся неблагоприятно действующие на микроорганизмы органические вещества. Кроме того, жировой секрет защищает кожу от иссушения и растрескивания.
На поверхности кожи постоянно обитают представители нормальной кожной микрофлоры, которые могут выступать в качестве антагонистов болезнетворных микроорганизмов, препятствуя их внедрению и размножению. Таким образом, благодаря совместному действию ряда защитных механизмов, здоровая кожа представляет собой серьёзную преграду для проникновения патогенных микроорганизмов.
Барьерная и защитная функции слизистых оболочек обусловлены выделением секретов, содержащих слизь и ряд биологически активных веществ, а также высокой способности клеток к регенерации. В состав секретов большинства слизистых оболочек входит бактерицидный белок лизоцим. Бактерицидными свойствами также обладают соляная кислота и пищеварительные ферменты, выделяемые клетками слизистой оболочки желудка, а также компоненты желчи, поступающие в просвет тонкого кишечника.
4. Почему фагоцитоз относят к неспецифическим защитным реакциям организма?
Фагоцитоз – врождённый механизм защиты организма от чужеродных объектов различной природы. Он обладает широким спектром действия, а не направлен только против одного определённого антигена. Фагоциты поглощают и переваривают микроорганизмы, другие чужеродные объекты (например, компоненты инородных тел, пылевые частицы), а также мёртвые, повреждённые и патогенные клетки собственного организма. Иными словами, фагоциты работают по принципу «свой или чужой», уничтожая различные чужеродные объекты.
5. В чём заключается защитная роль интерферонов и системы комплемента?
Интерфероны – белки, обладающие противовирусными и противоопухолевыми свойствами. Они вырабатываются лейкоцитами и другими типами клеток. Интерфероны влияют на процессы синтеза белков и нуклеиновых кислот, вызывая в клетках такие изменения, которые препятствуют размножению и распространению вирусов. Как правило, они не спасают клетки, уже поражённые вирусом, но предохраняют от заражения соседние клетки. Кроме того, интерфероны подавляют размножение внутриклеточных бактерий и способны препятствовать развитию злокачественных опухолей.
В состав системы комплемента входит около 20 особых белков, постоянно присутствующих в крови. Некоторые из них могут прикрепляться к мембране бактериальных и других чужеродных клеток. Затем к этим белкам в определённом порядке присоединяются другие белки системы комплемента. В результате образуется комплекс, перфорирующий (т.е. продырявливающий) мембрану, что часто приводит к разрушению чужеродной клетки. Кроме того, клетки, «помеченные» системой комплемента, активно уничтожаются фагоцитами.
6. В каких случаях может развиваться воспалительный процесс? С чем связано покраснение, развитие отёка и повышение температуры в очаге воспаления? В чём заключается защитная функция воспалительной реакции?
Воспалительный процесс обычно развиваться в ответ на повреждение клеток и тканей организма, например, в результате травмы, ожога, и (или) на действие болезнетворных агентов различной природы (вирусов, бактерий и др.).
Воспалительную реакцию запускают повреждённые клетки и лейкоциты. Они выделяют специальные вещества (гистамин и серотонин), под действием которых расширяются кровеносные сосуды, что усиливает приток крови к повреждённому участку и, как следствие, приводит к покраснению и повышению температуры.
Возрастает также проницаемость стенок капилляров, в результате чего усиливается выход плазмы крови в межклеточное пространство. Это вызывает набухание повреждённого участка ткани – развивается отёк. Через стенки капилляров в очаг воспаления активно проникают фагоцитирующие клетки, которые поглощают чужеродные вещества, микроорганизмы, омертвевшие клетки собственных тканей организма и переваривают их. Нередко фагоциты сами погибают, защищая организм. Гной, образующийся в очаге воспаления, представляет собой совокупность мёртвых клеток организма (в том числе погибших лейкоцитов), микроорганизмов и различных биологически активных веществ.
Таким образом, воспаление – это защитная реакция организма, которая помогает справиться с чужеродными объектами и восстановить нормальную работу повреждённых тканей.
7. Почему медицинским работникам (даже тем, кто работает в инфекционных больницах) не делают прививки от всех инфекционных болезней? Назовите несколько причин.
● У каждого человека есть неспецифический иммунитет, который в ряде случаев способен защитить организм от инфекционных агентов.
● Не от всех инфекционных болезней существуют вакцины.
● Некоторые болезни не встречаются в тех или иных регионах планеты или встречаются крайне редко. Например, белорусским медработникам нет смысла делать прививки от малярии или сонной болезни.
● Организм человека может не справиться с такой мощной антигенной нагрузкой.
● У каждого взрослого человека существует приобретённый иммунитет к определённым инфекционным болезням, которыми он уже переболел (например, к ветряной оспе, краснухе, кори и т. п.).
● Это экономически нецелесообразно.
И (или) другие причины.
