Репаративная регенерация возникает, когда в организме происходит повреждение и гибель клеток и тканей. Репаративная регенерация широко распространена, но способность к ней выражена не одинаково у различных животных. Есть организмы, у которых регенерационные способности настолько велики, что из части тела или даже из отдельных клеток развивается целый организм (имеет место соматический эмбриогенез).
Репаративная, или восстановительная, регенерация может быть типичной (гомоморфоз) и атипичной (гетероморфоз). При гомоморфозе восстанавливается такой же орган, как и утраченный. При гетероморфозе восстановленные органы отличаются от типичных. Изучение гетероморфоза важно для изучения факторов, влияющих на регенерацию, что необходимо для управления процессом воостановления утраченных органов.
Восстановление утраченных органов осуществляется путем эпиморфоза, морфаллаксиса и эндоморфоза.
Эпиморфоз - отрастание утраченного органа от раневой поверхности. Процесс регенерации при этом начинается с рассасывания тканей, прилегающих к ране, и интенсивного размножения клеток, из которых образуется регенерационный зачаток. Дальнейшее размножение клеток приводит к увеличению зачатка, а дифференцировка клеток - к формированию органа.
К эпиморфозу примыкает рубцевание, при котором происходит закрытие ран, но без восстановления утраченного органа.
Морфаллаксис влечет за собой перегруппировку оставшейся части организма. Эта форма регенерации нередко связана с дальнейшим значительным разрастанием оставшейся части и завершается образованием из этого материала целого организма или органа. Новая особь, или восстановленный орган, сначала оказывается меньше исходной и равна лишь взятому фрагменту, но в дальнейшем увеличивается.
Обычно эпиморфоз и морфаллаксис сопутствуют друг другу, но в одних случаях преобладает первая форма, в других - вторая. Так, при отрастании хвоста у ящерицы или гидры, ноги таракана - морфаллаксис, ноги у тритона имеет место преимущественно эпиморфоз. Регенерация, происходящая внутри органа, получила название эндоморфоза, или регенерационной гипертрофии. Эндоморфоз - это восстановление, идущее внутри органа. При этом восстанавливается не форма, а масса органа. Регенерация по типу эндоморфоза начинается с заживления раны, а затем происходит увеличение оставшейся части органа за счет размножения клеток и их гипертрофии. Отрастание от раневой поверхности не происходит, поэтому восстановившийся в размерах орган сохраняет форму культи. Так протекает регенерация печени у млекопитающих.
В некоторых случаях наблюдается патологическая регенерация: при этом происходит разрастание тканей, не идентичных здоровым тканям в этом органе. Например, на месте глубоких ожогов может быть массивное разрастание плотной соединительной рубцовой ткани, а нормальная структура не восстанавливается.
После перелома кости при отсутствии совмещения обломков ее нормальное строение не восстанавливается, а разрастается хрящевая ткань, образуя ложный сустав.
Репаративная регенерация в различных тканях проявляется по-разному. В соединительной ткани, коже, слизистых оболочках после повреждения происходит интенсивное размножение клеток и восстановительной ткани, подобной утраченной. Это - полная регенерация (реституция). В случае неполного восстановления ткани говорят о субституции.
Регенерация хрящевой ткани осуществляется за счет камбиальных элементов надхрящницы. Однако новообразование и полное восстановление, в отличие от кости, может происходить только при небольших дефектах.
Нервные клетки вскоре после рождения теряют способность делиться митозом; способностью к регенерации обладают периферические нервы - отростки нервных волокон. При ранении периферический отрезок подвергается дегенерации, но сохраняются клетки его оболочки, они размножаются и образуют русло, по которому растет центральный отрезок. Поэтому хирурги сшивают рассеченные нервы. Если концы перерезанного нерва не соединить, то на месте перерыва образуется рубец с вросшими в него беспорядочно располагающимися нервными отростками. Это не приводит к восстановлению нервного волокна, но рубцовая ткань приобретает болезненную чувствительность. Это также патологическая регенерация. Она характеризуется часто избыточным разрастанием тканей или перехода одного типа тканей в другой (метаплазия). Патологическая регенерация может быть вызвана и нарушениями гормональной регуляции, например разрастанием хрящевой ткани при акромегалии.
Процесс регенерации происходит во многих внутренних органах после различных патологических процессов (воспалительные процессы вирусного и бактериального происхождения) а также после каких-либо эндогенных нарушений. Известно, что мышечная ткань сердца очень чувствительна к недостатку кислорода. При нарушении кровоснабжения, какого-либо участка миокарда в мышечных волокнах сравнительно быстро появляются вначале микроскопические мелкоочаговые участки распада миофибрилл, а затем и более крупные некротические очаги (инфаркт). В этом случае после фазы лейкоцитарной реакции происходит размножение клеток соединительной ткани, которая как бы замещает дефект, закрывает его, происходит рубцевание. Строго говоря, в данном случае регенерация миокарда является атипичной, так как в этом месте, где раньше была мышечная ткань, развивается соединительно-тканый рубец. Однако в результате происходит более или менее полная компенсация, степень её зависит от обширности поражения, применяемого лечения и от общего состояния организма.
Основой регенерации являются молекулярно-генетические механизмы и внутриклеточные механизмы: редупликация ДНК, синтез белка, накопление АТФ, митоз. Изучение процесса регенерации привело к установлению факта, что регенерирующие ткани в известной степени приближаются к эмбриональным. В обоих случаях клетки малодифференцированны, имеется и биохимическое сходство. Эти изменения клеток регенерата в сторону, близкую к эмбриональным, можно объяснить следующим образом. Каждая соматическая клетка имеет полный набор клеток. В дифференцированных клетках разных тканей активны определенные гены, программирующие синтез специфических белков, все остальные гены репрессированные, неактивны. При регенерации прекращается синтез специфических белков (дедифференцировка). Это связано с тем, что происходит активизация тех генов, которые были активны в эмбриональном периоде.
Воспаление - биологический и основной общепатологический процесс. Он имеет защитно-приспособительную функцию, направленную на ликвидацию повреждающего агента и восстановление повреждённой ткани.
В настоящее время большинство специалистов считает, что воспаление это возникшая в ходе эволюции сложная местная реакция организма на повреждение. Она проявляется характерными изменениями микроциркуляции и стромы органов и на определённом этапе развития вызывает включение комплексных регулирующих систем. Значение воспаления для организма неоднозначно. Хотя защитно-приспособительный характер воспаления не вызывает сомнений, многие считают эту реакцию несовершенной, так как воспаление может привести к смерти больного. Воспаление как приспособительная реакция совершенно, прежде всего, по отношению к человеку как биологическому виду. В результате воспаления популяция приобретает новые свойства, помогающие приспособиться к условиям окружающей среды, например, сформировать врождённый и приобретённый иммунитет. Однако у конкретного человека воспалительная реакция нередко имеет черты болезни, так как его индивидуальные компенсаторные возможности по различным причинам (возраст, другие болезни, сниженная реактивность и т.п.) недостаточны. Именно эти индивидуальные особенности человека при конкретной болезни способствуют его смерти. Однако из-за особенностей отдельных пациентов сама воспалительная реакция не теряет своего совершенства. Кроме того, видовые реакции всегда преобладают над индивидуальными, так как для природы важно сохранение вида, а человек изначально смертен, поэтому его смерть не имеет существенного значения для биологического вида и природы в целом (И.В. Давыдовский). Из этого следует, что воспаление - совершенная защитно-приспособительная реакция, направленная на сохранение жизни человека.
Воспаление может протекать не только как местная патологическая реакция, но и с участием всех систем организма, составляя основное звено патогенеза заболевания. При этом повреждающий фактор может быть различным: от инфекционных возбудителей до химических или физических воздействий. Воспаление уникально и значительно шире других общих патологических процессов. Как категория общей патологии воспаление имеет гомеостатический характер (сама альтерация тканей подразумевает возможность их будущей репарации после уничтожения и элиминации повреждающего фактора). Однако, начавшись как местная реакция, воспаление включает все регулирующие системы организма. Воспалительные заболевания могут привести к смерти или инвалидизации пациентов, но неизмеримо чаще заканчиваются выздоровлением. В этом случае организм человека нередко приобретает новые свойства, позволяющие ему эффективнее взаимодействовать с окружающей средой.
Выделяют связанные между собой фазы воспаления: повреждение (альтерацию), экссудацию и пролиферацию . Обычно трудно уловить грань между повреждением ткани и выделением клетками медиаторов воспаления. Однако без морфобиохимических изменений при повреждении не может быть включена сосудистая реакция, возникающая после очень краткого латентного периода.
Стадия альтерации. Смотрите разделы «Некроз» и «Дистрофии».
Стадия экссудации. Эта стадия возникает в разные сроки после повреждения клеток и тканей в ответ на действие медиаторов воспаления, особенно плазменных медиаторов, возникающих при активации трёх систем крови - кининовой, комплементарной и свёртывающей. Все компоненты этих систем существуют в крови в виде предшественников и начинают функционировать только после воздействия определённых активаторов. В плазме крови присутствует и система ингибиторов, уравновешивающих действие активаторов. Комплексное действие клеточных и плазменных медиаторов воспаления, других продуктов, накапливающихся в зоне местного нарушения гомеостаза и вызывающих изменение проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов, поступление в зону воспаления из крови клеточных элементов приводит к развитию стадии экссудации. Эта стадия имеет следующие компоненты, приводящие к образованию экссудата: сосудистые реакции в очаге воспаления; собственно экссудация; эмиграция форменных элементов крови. Возникающие при развитии воспаления сосудистые реакции означают расширение сосудов микроциркуляторного русла, усиление притока крови к очагу воспаления (активная гиперемия), замедление венозного оттока (пассивная гиперемия). Замедление оттока крови связано с внутрисосудистыми и внесосудистыми факторами. Выход форменных элементов крови из сосуда в зону воспаления и образование того или иного вида экссудата важны для осуществления клетками фагоцитоза. Кроме того, лейкоциты могут вызывать разрушение ткани ферментами, токсическими соединениями кислорода, в результате возникает воспалительный детрит. Фагоцитоз - биологический процесс поглощения фагоцитами и переваривания чужеродного материала и собственных повреждённых клеток. Выделяют две группы фагоцитов:
· микрофаги - гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы);
· макрофаги -моноциты и образующиеся из них после миграции из крови в ткани тканевые макрофаги (клетки Купффера в печени, клетки Лангерханса в коже, альвеолярные макрофаги, клетки микроглии, макрофаги лимфатических узлов и селёзенки, остеобласты костей).
Моноциты крови живут около суток, тканевые макрофаги - несколько месяцев. По способности к движению фагоциты делят на подвижные и фиксированные. Нейтрофилы особенно эффективны при фагоцитозе бактерий. Возможности макрофагов шире, но механизм фагоцитоза для всех фагоцитов одинаков. Для клеточной кооперации, возникшей в очаге воспаления в результате альтерации тканей и экссудации, характерны ауторегуляторные механизмы, цикличность развития и разделение функций между клетками. Основную защиту против микроорганизмов, особенно при гнойной инфекции, осуществляют нейтрофилы. Их эмиграция происходит одновременно с сосудистой реакцией. Нейтрофилы первыми вступают в контакт с инфекционным возбудителем и блокируют его проникновение в организм. Полиморфноядерные лейкоциты не специфичны по отношению к патогенному раздражителю: они реагируют на любого возбудителя, уничтожая его с помощью фагоцитоза и экзоцитоза, и при этом погибают. Полиморфноядерные лейкоциты - «дежурные» клетки системы неспецифической резистентности организма. Поступившие в очаг воспаления нейтрофильные гранулоциты и макрофаги выполняют бактерицидную и фагоцитарную функции. Они также синтезируют биологически активные вещества, обеспечивающие разнообразные эффекты, но, прежде всего, усиливающие саму сосудистую реакцию и хемоаттракцию воспаления. Нередко ранняя нейтрофильная инфильтрация при высокой концентрации соответствующих хемоаттрактантов быстро приводит к нагноению зоны воспаления. Позднее к нейтрофильной инфильтрации присоединяются моноцитарная и макрофагальная, что характеризует начало инкапсуляции, отграничения воспалённой зоны за счёт образования клеточного вала по её периферии. Важный компонент воспаления - развитие некроза тканей. Некротизированная ткань выполняет несколько функций. С позиций биологической целесообразности, развитие некроза выгодно для организма, поскольку в очаге некроза должен погибнуть патогенный фактор. Чем скорее разовьётся некроз, тем меньше будет осложнений воспаления, а погибшая ткань затем регенерирует с восстановлением её функции. Это объясняет не только образование клетками различных гидролаз в очаге воспаления, но и развитие тромбоза сосудов вокруг воспалённого участка. Вероятно, тромбоз мелких сосудов, наступающий после эмиграции лейкоцитов в очаг повреждения, не только отграничивает воспалённую область, но также способствует развитию гипоксии тканей и их некрозу. Поэтому в разгар экссудативной воспалительной реакции, когда всё поле воспаления инфильтрировано лейкоцитами и концентрация гидролитических ферментов в нём, очевидно, очень высока, макрофаги практически не поступают в очаг, концентрируясь на его периферии. В противном случае макрофаги просто погибнут в центре очага воспаления, в то время как функция их значительно сложнее, нежели простой фагоцитоз возбудителя. Макрофаги играют особую роль в воспалении, выступая в качестве как местного регулятора воспаления, так и связующего звена между местными проявлениями этого процесса и общими реакциями на него организма. Кроме того, макрофаги важны как первое звено становления иммунитета в развитии воспаления. Задача фагоцитоза, осуществляемого макрофагом, по-видимому, не только уничтожение инфекта для снижения его концентрации в очаге воспаления, но выявление его антигенных детерминант и последующая передача информации об этом в иммунную систему. С этих позиций понятно, почему фагоцитарная активность макрофагов по отношению к гнойной инфекции значительно ниже, чем нейтрофильных лейкоцитов. Понятно также, почему макрофаги не поступают в очаг гнойного воспаления в разгар экссудации и наиболее выраженной лейкоцитарной инфильтрации, а располагаются на периферии зоны воспаления, участвуя в формировании второго барьера, изолирующего воспалённые ткани. Эту целесообразность подтверждает и особенность патогенеза асептического воспаления, когда в очаге повреждения присутствуют не чужеродные, а «изменённые свои» антигены. Через 18–24 ч лейкоциты покидают зону повреждения, и только после этого её заполняют макрофаги, не подвергаясь опасности лизиса под действием гидролаз нейтрофилов.
Стадия пролиферации. Завершает процесс воспаления и обеспечивает репарацию (восстановление) повреждённых тканей. В эту стадию происходят следующие процессы. Снижается интенсивность эмиграции форменных элементов крови, уменьшается количество лейкоцитов в зоне воспаления. Очаг воспаления постепенно заполняют макрофаги гематогенного происхождения, которые выделяют интерлейкины – хемоаттрактанты для фибробластов, а также стимулирующие новообразование сосудов. Происходит размножение фибробластов и скопление в очаге воспаления клеток иммунной системы с уменьшением количества жидкой части экссудата, что ведёт к образованию клеточного инфильтрата. Очищение поле воспаления за счёт активации гидролаз моноцитов и других клеток, пролиферация эндотелиоцитов, образование новых сосудов. Формирование грануляционной ткани после рассасывания некротического детрита. Грануляционная ткань – незрелая соединительная ткань, характеризующаяся скоплением клеток воспалительного инфильтрата, фибробластов и фибробластоподобных клеток и особой архитектоникой вновь образованных сосудов, растущих вертикально до поверхности повреждения, а затем опускающихся в глубину. Участок поворота сосудов выглядит как гранула, что и дало название ткани. По мере очищения очага воспаления она заполняет зону повреждения. Завершается воспалительный процесс созреванием грануляционной ткани в зрелую соединительную и формированием рубца.
Классификация воспаления.
· По характеру течения – острое, подострое, хроническое (несовершенство репаративной фазы).
· По преобладанию фазы – экссудативное и пролиферативное.
Экссудативное воспаление. Типично образование экссудатов, их состав обусловлен, главным образом, причиной воспаления и реакцией организма на повреждающий фактор. Характер экссудата определяет название формы острого экссудативного воспаления. Причины его развития - вирусы (герпес, ветряная оспа), термические, лучевые или химические ожоги, образование эндогенных токсинов. Экссудативное воспаление может быть серозным, фибринозным, гнойным, гнилостным.
Серозное воспаление. Развивается чаще всего в серозных полостях, на слизистых оболочках, мягких мозговых оболочках в коже при незначительной поверхностной альтерации. Характеризуется образованием жидкого экссудата, содержащего около 2% белка, единичные лейкоциты, слущенные эпителиальные клетки. Причины – инфекционные агенты, термические, физические факторы. Исход обычно благоприятный.
Фибринозное воспаление. Характерно образование экссудата, содержащего помимо полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, распадающихся клеток воспалённых тканей большое количество фибриногена. Последний под действием тромбопластина выпадает в тканях в виде свёртков фибрина. По этой причине в фибринозном экссудате содержание белка выше, чем в серозном. Эта форма воспаления вызывает значительное увеличение сосудистой проницаемости, чему способствует наличие в строме веществ с прокоагулянтными свойствами. Этиологические факторы: дифтерийная коринебактерия, кокковая флора, микобактерия туберкулёза, вирусы, возбудители дизентерии, аллергические, экзогенные и эндогенные токсические факторы. Фибринозное воспаление чаще бывает на слизистых или серозных оболочках. Экссудации предшествует некроз тканей и агрегация тромбоцитов в очаге повреждения. Фибринозный экссудат пропитывает мёртвые ткани, образуя светло-серую плёнку, под ней располагаются микроорганизмы, выделяющие большое количество токсинов. Толщина плёнки зависит от глубины некроза, а последняя - от структуры эпителиальных покровов и особенностей подлежащей соединительной ткани. В зависимости от глубины некроза и толщины фибринозной плёнки выделяют крупозное и дифтеритическое фибринозное воспаление.
· Крупозное воспаление(от шотл. croup - плёнка) развивается на слизистых или серозных оболочках, покрытых однослойным эпителием, расположенным на тонкой плотной соединительнотканной основе. В этих условиях некроз не может быть глубоким, поэтому возникает тонкая фибринозная плёнка, её легко снять. Крупозное воспаление бывает на слизистых оболочках трахеи и бронхов, серозных оболочках (фибринозный плеврит, перикардит, перитонит), при фибринозном альвеолите, крупозной пневмонии. Исход обычно благоприятный.
· Дифтеритическое воспаление(от греч. diphteria - кожица) развивается на многослойном плоском неороговевающем эпителии, переходном или однослойном эпителии с рыхлой широкой соединительнотканной основой органа, что способствует развитию глубокого некроза и формированию толстой, трудно снимаемой фибринозной плёнки, после её удаления остаются глубокие язвы. Дифтеритическое воспаление бывает в ротоглотке, на слизистых оболочках пищевода, матки, влагалища, желудка, кишечника, мочевого пузыря, в ранах кожи и слизистых оболочек. Исход благоприятный, иногда грубое рубцевание, в серозных полостях – образование спаек.
Гнойное воспаление. Для гнойного воспаления характерно образование гнойного экссудата. Это сливкообразная масса, состоящая из клеток и детрита тканей очага воспаления, микроорганизмов, форменных элементов крови. Количество последних - 17–29%, в основном, жизнеспособные и погибшие гранулоциты. Кроме того, в экссудате есть лимфоциты, макрофаги, часто эозинофильные гранулоциты. Гной имеет специфический запах, синевато-зеленоватую окраску различных оттенков, содержание белка в нём более 3–7%, обычно преобладают глобулины, pH гноя 5,6–6,9. Гнойный экссудат содержит различные ферменты, в первую очередь, протеазы, способные расщеплять погибшие и дистрофически изменённые структуры в очаге повреждения, в том числе, коллагеновые и эластические волокна, поэтому для гнойного воспаления характерен лизис тканей. Наряду с полиморфноядерными лейкоцитами, способными фагоцитировать и убивать микроорганизмы, в экссудате присутствуют бактерицидные факторы (иммуноглобулины, компоненты комплемента и др.). Бактерицидные факторы вырабатывают жизнеспособные лейкоциты, они также возникают при распаде погибших лейкоцитов и поступают в экссудат вместе с плазмой крови. В связи с этим гной задерживает рост бактерий и уничтожает их. Нейтрофильные лейкоциты гноя имеют разнообразную структуру в зависимости от времени поступления их из крови в зону нагноения. Через 8–12 ч полиморфноядерные лейкоциты в гное погибают и превращаются в «гнойные тельца». Причина гнойного воспаления - гноеродные (пиогенные) стафилококки, стрептококки, гонококки, брюшнотифозная палочка и др. Гнойное воспаление возникает практически в любых тканях и органах. Течение его может быть острым и хроническим. Основные формы гнойного воспаления: абсцесс, флегмона, эмпиема, гнойная рана, острые язвы.
· Флегмона-гнойное диффузное воспаление с пропитыванием и расслаиванием тканей гнойным экссудатом. Образование флегмоны зависит от патогенности возбудителя, состояния защитных систем организма, структурных особенностей тканей, где возникла флегмона и где есть условия для распространения гноя. Флегмона обычно возникает в подкожно-жировой клетчатке, межмышечных прослойках, стенке аппендикса, мозговых оболочках и т.п. Флегмона бывает двух видов: мягкая, если преобладает лизис некротизированных тканей; твёрдая, когда в воспалённой ткани возникает коагуляционный некроз и постепенное отторжение тканей. Осложненияфлегмон. Возможен тромбоз артерий, при этом возникает некроз поражённых тканей, например, гангренозный аппендицит. Нередко распространение гнойного воспаления на лимфатические сосуды и вены, в этих случаях возникают гнойные тромбофлебиты и лимфангиты. Флегмоны ряда локализаций под влиянием силы тяжести гноя могут стекать по ходу мышечно-сухожильных влагалищ, нервно-сосудистых пучков, жировых прослоек в нижележащие отделы, образуя там скопления, не заключённые в капсулу (холодные абсцессы, или натёчники). Чаще такое распространение гноя вызывает острое воспаление органов или полостей, например, гнойный медиастинит - острое гнойное воспаление клетчатки средостения. Отторжение некротизированных и коагулированных тканей при твёрдой флегмоне может привести к кровотечению. Иногда возникают осложнения, связанные с тяжёлой интоксикацией, всегда сопровождающей гнойное воспаление. Исходы.Заживление флегмонозного воспаления начинается с его отграничения с образованием грубого рубца. Обычно флегмону удаляют хирургическим путём с последующим рубцеванием операционной раны. При неблагоприятном исходе возможна генерализация инфекции с развитием сепсиса.
· Эмпиема-гнойное воспаление полостей тела или полых органов. Причины развития эмпием - как гнойные очаги в соседних органах (например, абсцесс лёгкого, эмпиема плевральной полости), так и нарушение оттока гноя при гнойном воспалении полых органов (жёлчного пузыря, червеобразного отростка, маточной трубы и т.д.). При этом нарушены местные защитные механизмы (постоянное обновление содержимого полых органов, поддержание внутриполостного давления, что определяет кровообращение в стенке полого органа, синтез и секреция защитных веществ, включая секреторные иммуноглобулины). При длительном течении гнойного воспаления происходит облитерация полых органов.
· Гнойная рана - особая форма гнойного воспаления, возникающая вследствие нагноения травматической, в том числе хирургической раны или при вскрытии во внешнюю среду очага гнойного воспаления с образованием раневой поверхности. Различают первичное и вторичное нагноение в ране. Первичное нагноение возникает непосредственно после травмы и травматического отёка. Вторичное нагноение - рецидив гнойного воспаления. Осложнения гнойной раны: флегмона, гнойно-резорбтивная лихорадка, сепсис. Исход гнойной раны - её заживление вторичным натяжением с формированием рубца.
Особые виды воспаления - геморрагическое и катаральное не считают самостоятельными формами.
· Геморрагическое воспаление - вариант серозного, фибринозного или гнойного воспаления. Характерны очень высокая проницаемость микроциркуляторных сосудов, диапедез эритроцитов, их примесь к экссудату (серозно-геморрагическое, гнойно-геморрагическое воспаление). При распаде эритроцитов и соответствующих превращениях гемоглобина экссудат может приобрести чёрный цвет. Обычно геморрагическое воспаление возникает при выраженной интоксикации с резким повышением сосудистой проницаемости. Оно характерно для многих вирусных инфекций, особенно тяжёлых форм гриппа, чумы, сибирской язвы, натуральной оспы. При гнойном воспалении также возможна аррозия кровеносного сосуда и кровотечение, но это не означает, что воспаление приобретает геморрагический характер. В этом случае речь идёт об осложнении гнойного воспаления. Геморрагическое воспаление обычно ухудшает течение болезни, исход зависит от её этиологии.
· Катаральное воспаление развивается на слизистых оболочках. Характерна примесь слизи к любому экссудату. Причины катарального воспаления - различные инфекции, аллергические раздражители, термические и химические факторы. При аллергических ринитах возможна примесь слизи к серозному экссудату. Нередко наблюдают гнойный катар слизистой оболочки трахеи и бронхов. Острое катаральное воспаление протекает 2–3 нед., обычно не оставляя следов. В исходе хронического катарального воспаления возможны атрофические или гипертрофические изменения слизистой оболочки. Значение катарального воспаления для организма зависит от его локализации и характера течения.
Пролиферативное (продуктивное воспаление). Характеризуется преобладанием пролиферации клеточных элементов. Главными его признаками являются инфильтрация тканей мононуклеарными клетками (особенно макрофагами), лимфоцитами, плазматическими клетками, пролиферация фибробластов, нарастающий склероз, выраженная в той или иной степени деструкция тканей. Явления экссудации отходят на второй план.
Интерстициальное (межуточное) воспаление . Характеризуется образованием очагового или диффузного воспалительного клеточного инфильтрата в строме органов (миокарда, печени, почек). Инфильтрат представлен лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами, тучными клетками. В исходе интерстициального воспаления разрастается соединительная ткань (склероз), а при некоторых заболеваниях развивается цирроз.
Гранулематозное воспаление. Характерно образование гранулём (узелков), возникающих в результате пролиферации и трансформации способных к фагоцитозу клеток. Хроническое гранулематозное воспаление возникает, если по каким-либо причинам из организма не могут быть удалены повреждающие факторы. Морфогенез гранулём состоит из следующих стадий:
· накопление в очаге повреждения моноцитарных фагоцитов;
· созревание моноцитов в макрофаги и образование макрофагальной гранулёмы;
· трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулёмы;
· слияние эпителиоидных клеток, образование гигантских клеток инородных тел (клеток Пирогова–Лангханса) , возможное образование гигантоклеточной гранулёмы.
Таким образом, при гранулематозном воспалении могут возникать макрофагальная (фагоцитома или простая гранулёма), эпителиоидноклеточная и гигантоклеточная гранулёмы.
Воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом (гиперпластические разрастания). Гиперпластические (гиперрегенераторные) разрастания - продуктивное воспаление в строме слизистых оболочек. На фоне пролиферации клеток стромы наблюдают скопление эозинофилов, лимфоцитов, гиперплазию эпителия слизистых. При этом возникают полипы воспалительного происхождения - полипозный ринит, полипозный колит и т.п. Гиперпластические разрастания бывают также на границе плоского или призматического эпителия и слизистых оболочек в результате постоянного раздражающего действия их отделяемого, например, в прямой кишке или женских наружных половых органах. При этом происходит мацерация плоского эпителия, а в строме возникает хроническое продуктивное воспаление, приводящее к разрастанию стромы, эпителия и образованию остроконечных кондилом. Наиболее часто они бывают вокруг заднего прохода и наружных половых органов, особенно у женщин.
Repair, reactivation, restoration, recovery, recuperation, protection репарация, репаративный синтез. Восстанавление нативной первичной структуры молекулы ДНК (т.е. исправление повреждений, спонтанно возникающих в процессе репликации и… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.
- (h. reparativa) Г., заключающийся в восстановлении тканей после их повреждения; характеризуется усиленным размножением клеток … Большой медицинский словарь
Патологические процессы в твёрдых тканях зуба традиционно подразделяются на две группы кариес и некариозные поражения. Содержание 1 Кариес (caries) 1.1 Этимология термина «кариес» … Википедия
Исправительный, рекреационный, репаративный, возобновительный, реабилитационный, конъектурный, реставрационный, регенеративный, реставраторный Словарь русских синонимов. восстановительный прил., кол во синонимов: 10 возобновительный … Словарь синонимов
ДЕТСКИЕ ПАРАЛИЧИ - ДЕТСКИЕ ПАРАЛИЧИ. Содержание: Церебральные параличи. Этиология................... 818 Патолог, анатомия и патогенез....... 816 Формы церебральных параличей...... 818 А. Случаи с преимущественным поражением пирамидных путей........ 818 Б. Случаи с … Большая медицинская энциклопедия
репарация - репаративный синтез Восстанавление нативной первичной структуры молекулы ДНК (т.е. исправление повреждений, спонтанно возникающих в процессе репликации и рекомбинации или вызванных действием внешних факторов); различают фотореактивацию,… … Справочник технического переводчика
- (от греч. histos ткань it ...генез), сложившаяся в филогенезе совокупность процессов, обеспечивающая в онтогенезе многоклеточных организмов образование, существование и восстановление тканей с присущими им ор ганоспецифич. особенностями. В… … Биологический энциклопедический словарь
Латинское название Erbisolum АТХ: ›› L03AX Иммуностимуляторы другие Фармакологические группы: Иммуномодуляторы ›› Гепатопротекторы Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› B19 Вирусный гепатит неуточненный ›› E06.3 Аутоиммунный тиреоидит ›› E10… … Словарь медицинских препаратов
Эта страница требует существенной переработки. Возможно, её необходимо викифицировать, дополнить или переписать. Пояснение причин и обсуждение на странице Википедия:К улучшению/22 мая 2012. Дата постановки к улучшению 22 мая 2012. ТЭС… … Википедия
Хроническое воспаление это сумма тканевых ответов против длительно присутствующего повреждающего агента: бактериального, вирусного, химического, иммунологического и т.д. В тканях, поврежденных хроническим воспалением, обычно обнаруживаются… … Википедия
Использование в медицине для стимуляции репаративных процессов. Сущность изобретения: применение в качестве препарата, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы, дипептида L-Lys-L-Glu. Предлагается лекарственное средство, способное стимулировать регенерацию, содержащее фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество дипептида в качестве активного начала, представляющего собой соединение формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) или его химические модификации в виде солей и других производных. Лекарственное средство предлагается для парентерального, интраназального, перорального и местного применения. Согласно изобретению способ стимуляции регенерации включает профилактическое и/или лечебное введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственного средства в дозах 0,01-100 мкг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта. Технический результат: получено средство пептидной природы, обладающее способностью стимулировать репаративные процессы. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 ил., 5 табл.
Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственным средствам, содержащим пептиды и композиции на их основе, которые могут найти профилактическое и/или лечебное применение в медицине в качестве стимуляторов регенерации тканей при гнойно-воспалительных заболеваниях и послеоперационных осложнениях, трофических нарушениях, заболеваниях и поражениях кожи и слизистых оболочек, последствиях воздействия радиационных, термических и химических факторов, сопровождающихся нарушением репаративных процессов. Изобретение касается применения дипептида L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) в качестве средства, стимулирующего репаративные процессы у субъектов, нуждающихся в этом. Среди наиболее близких аналогов по применению известна группа препаратов, стимулирующих метаболические процессы: производные пиримидина (метилурацил, пентоксил) и биогенные препараты (актовегин, солкосерил) (1). Недостатком метилурацила является то, что при применении препарата возможны аллергические кожные реакции (уртикарная сыпь), иногда головная боль, головокружение. Пентоксил при приеме внутрь в связи с раздражающим действием может вызывать диспептические явления. Недостатком применения актовегина и солкосерила является малый выход из препарата активных веществ, большая продолжительность лечения, ограничения применения в зависимости от стадий раневого процесса и низкая эффективность при лечении гнойных ран. Эти препараты оказывают преимущественно стимулирующее действие на лейкопоэз. Известен дипептид L-Lys-L-Glu, используемый в качестве компонента для пептидного синтеза (2). Известно, что дипептид L-Lys-L-Glu обладает иммуномодулирующей активностью (3). Однако известная активность указанного дипептида характеризует только направленность его иммунобиологического действия, что не является очевидным и взаимосвязанным проявлением свойств дипептида стимулировать репаративные процессы, и не определяет конкретные показания для его клинического применения. Приведенные ниже примеры стимулирующего действия дипептида L-Lys-L-Glu на репаративные процессы объективно подтверждают отсутствие взаимосвязи между известным свойством и заявляемым. Заявляемое изобретение направлено на решение задачи получения средства пептидной природы, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы. Задача решена путем применения в качестве средства, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы, дипептида со следующей аминокислотной последовательностью: L-Lys-L-Glu. Дипептид получают классическим методом пептидного синтеза в растворе (4). Ранее неизвестное свойство дипептида L-Lys-L-Glu стимулировать репаративные процессы выявлено при его экспериментальном изучении. Согласно изобретению предлагается лекарственное средство, способное стимулировать регенерацию, которое содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество дипептида в качестве активного начала, представляющего собой соединение формулы L-лизил-L-глутaминoвaя кислота (L-Lys-L- Glu) или его химические модификации (например, в виде солей и других производных). Понятие "лекарственное средство", используемое в данной заявке, подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей различные фармацевтические производные дипептида, которые обладают терапевтическим эффектом для лечения заболеваний, при которых необходима стимуляция регенерации тканей. Понятие "эффективное количество", используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества активного начала, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной препаративной форме. Для получения фармацевтических композиций, отвечающих изобретению, предлагаемый дипептид или его фармацевтически приемлемые производные смешиваются как активный ингредиент с фармацевтическим носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования. Носитель может иметь различные формы, которые зависят от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм, например, парентерального, интраназального, перорального или местного (например, в виде аппликаций, мази). При изготовлении композиций в предпочтительной дозированной форме для перорального или местного применения могут использоваться любые известные фармацевтические компоненты. Для парентерального (интраназального) введения носитель обычно включает стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, способствующие стабильности, или для сохранения стерильности. Согласно изобретению дипептид активен при введении его в дозах 0,01-100 мкг/кг массы тела, хотя могут быть использованы и более низкие (высокие) дозы в зависимости от степени тяжести и характера течения заболевания. Заявляемое лекарственное средство предлагается для парентерального, интраназального, перорального и местного применения. Изобретение охватывает способ стимуляции процессов регенерации у человека или животного, нуждающихся в такой стимуляции, а также охватывает фармацевтические композиции для осуществления этого способа. Согласно изобретению способ стимуляции процессов регенерации путем введения лекарственного средства, содержащего в качестве активного начала дипептид формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L- Glu) или его химические модификации в виде солей и других производных, проявляется в активации клеточного метаболизма и регулирующем влиянии на процессы пролиферации и дифференцировки клеток различных тканей. Способ включает профилактическое или лечебное введение субъекту, нуждающемуся в этом, заявляемого лекарственного средства в дозах 0,01 - 100 мкг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта - 10-40 дней в зависимости от характера течения и тяжести заболевания. Изобретение охватывает профилактику и/или лечение заболеваний, при которых необходима стимуляция регенерации тканей: гнойно-воспалительные заболевания и послеоперационные осложнения, трофические нарушения, заболевания и поражения кожи и слизистых оболочек, последствия воздействия радиационных, термических и химических факторов, сопровождающиеся нарушением репаративных процессов. Изобретение иллюстрируется примером синтеза дипептида формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) (пример 1), примерами испытания токсичности и биологической активности дипептида (примеры 2, 3, 4, 5) и примерами результатов клинического применения дипептида, демонстрирующими его фармакологические свойства и подтверждающими возможность достижения лечебного эффекта (примеры 6, 7, 8). Пример 1. Синтез дипептида L-Lys-L-Glu. 1. N ,N - дибензилоксикарбониллизил - - бензилглутаминовая кислота [I]. 0,154 г (0,65 ммоль) - бензилглутаминовой кислоты суспензируют в 3 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 0,091 мл (0,65 ммоль) триэтиламина, затем 0,300 г (0,59 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира N ,N - дибензилоксикарбониллизина. Реакционную смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После этого растворитель упаривают в вакууме при 40 o C, к остатку добавляют 10 мл 1н H 2 SO 4 и дважды экстрагируют продукт этилацетатом (30х2). Органический слой промывают 1н H 2 SO 4 , водой до нейтральной реакции, сушат над Na 2 SO 4 . Отгонку растворителя проводят в вакууме при 40 o C, остаток растворяют в 1-2 мл этилацетата и высаживают продукт гексаном. Затем перекристаллизируют в системе этилацетат/гексан. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме над P 2 O 5 . Выход 0,330 г (88%). Коэффициент удерживания R f = 0,81 (бензол: ацетон 1:1, силуфол). 2. L-Лизил-L-Глутаминовая кислота. Защищенный дипептид [I] 0,330 г растворяют в 10 мг метанола, добавляют 3 мл воды и гидрируют над палладием на угле. Контроль по тонкослойной хроматографии. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, остаток растворяют в минимальном количестве воды и высаживают метанолом. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме над P 2 O 5 . Выход 0,110 г (85%). Т пл. 194 - 196 o C. 2 0 = + 20,0 o (с = 3,0; H 2 O). R f = 0,54 (ацетонитрил: вода 1:3, "Merk"). Электрофорез: E Gly = 1,96; E His = 0,98 (1400 Вт, 45 мин, 2% уксусная кислота, "Watmann ЗММ". Пример 2. Изучение токсичности дипептида L-Lys-L-Glu. Изучение общетоксического действия дипептида L-Lys-L-Glu проводилось в соответствии с "Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)", утвержденными Приказом Министерства медицинской промышленности СССР от 17.05.91 N 154 и введенными в действие с 1 января 1992 г. Цель изучения состояла в определении переносимых токсических доз препарата, оценке степени и характера патологических изменений в различных органах и системах организма и выявлении зависимости токсических эффектов от дозы и длительности применения препарата. Определение острой токсичности дипептида L-Lys-L-Glu проводили по методу Кербера. Исследование проведено на 66 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г, содержавшихся на стандартном режиме и получавших стандартное питание в условиях вивария. Животные были разделены случайным распределением на 6 равных групп по 11 мышей в каждой. Препарат вводили животным однократно внутримышечно в объеме 0,25 мл в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг (в несколько тысяч раз превышающих терапевтическую дозу, рекомендуемую для клинического изучения). Животным контрольной группы в том же объеме вводился физиологический раствор. В течение 72 часов и далее через 14 суток ни в одной группе животных гибели мышей не обнаружено. Не отмечено каких-либо изменений общего состояния, поведения, двигательной активности, волосяного и кожного покрова, физиологических отправлений животных. Таким образом, дипептид L-Lys-L-Glu в дозах, превышающих терапевтическую, рекомендуемую для клинических испытаний, в несколько тысяч раз, не вызывает острых токсических реакций, что указывает на большую терапевтическую широту препарата. Исследование подострой токсичности дипептида L-Lys-L-Glu проведено на 60 белых беспородных крысах массой 150-250 мг. Ежедневно однократно животным опытных групп вводили препарат внутримышечно в течение 90 дней в дозах 1 мкг/кг, 0,3 мг/кг, 3 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора. Животным контрольной группы вводили в том же объеме физиологический раствор. На протяжении всего периода исследования животные находились под ежедневным наблюдением. Отмечали поведение животных, потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек. Проводили еженедельное взвешивание животных. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови. Хроническую токсичность дипептида L-Lys-L-Glu, полученного заявляемым способом, изучали при длительном введении его крысам массой 150-250 мг. Животным ежедневно вводили внутримышечно препарат в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора в течение 6 месяцев. Отмечали поведение животных, потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек. Взвешивание животных проводилось ежедневно в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц. Через 3 месяца после начала введения и при завершении эксперимента проводили гематологические и биохимические исследования. Оценивали функции сердечно-сосудистой системы, печени, поджелудочной железы, почек и надпочечников. После окончания введения препарата часть животных подвергали патоморфологическому исследованию с целью оценки состояния различных отделов головного и спинного мозга, сердца, аорты, легких, печени, почек, органов эндокринной и иммунной систем. При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены. Изучение подострой и хронической токсичности дипептида L-Lys-L-Glu свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в 100-1000 раз. Пример 3. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на заживление гнойных резано-размозженных ран мягких тканей Эффективность дипептида L-Lys-L-Glu оценивали на модели гнойной резано-размозженной раны мягких тканей бедра у 18 кроликов породы "Шиншилла" обоего пола массой тела от 2 до 3 кг. С этой целью у кроликов выбривали шерсть в области мягких тканей бедра и проводили разрез длиной 5 см и глубиной 2 см. Мягкие ткани (мышцы, подкожную клетчатку) раздавливали зажимом Кохера, инфицировали смесью возбудителя: Staphylococcus aureus, штамм 186. На кожу накладывали швы. Через 72 часа непрорезавшиеся швы снимали, проводили обработку ран 3%-ным раствором перекиси водорода. Животным подопытной группы вводили ежедневно однократно внутримышечно дипептид L-Lys-L-Glu в дозе 1 мкг на инъекцию в течение 5 сут. Кроликам контрольной группы по аналогичной схеме вводили физиологический раствор. В процессе лечения проводили обработку ран с применением наружных антисептических средств. При оценке эффективности дипептида L-Lys-L-Glu учитывали динамику регресса воспалительного процесса, сроки отторжения струпа и очищения ран от гнойно-некротических масс, появления грануляционной ткани в ране и начала краевой эпителизации. С целью определения объективных критериев течения раневого процесса на 6, 14, 21, 28 и 40 сутки анализировали показатели, отражающие полуколичественные характеристики отдельных клеточных элементов и структур образующейся грануляционной ткани, а также активность тканевых ферментов (5, 6, 7). В результате исследования установлено, что во всех группах в первой фазе воспаления на 6 сутки в тканях отмечаются обширные некрозы, окруженные узким ободком грануляционной ткани с диффузно расположенными молодыми фибробластами и единичными гистиоцитами. В фазе пролиферации мелкие очаги некроза были окружены широким слоем грануляционной ткани, в которой было много сосудов и лимфоидных клеток. Число гистиоцитов нарастало, а макрофаги образовывали скопления в некротических зонах. Фибробласты вытянуты, с тонкими ядрами. Особенно выражены процессы активизации клеточных элементов были у животных подопытной группы (табл. 1 (табл. 1-5 см. в конце описания). В фазе рубцевания у этих животных отмечались очаги некроза, окруженные слоем грануляционной ткани со зрелыми фибробластами. Между фибробластами была прослойка коллагеновых волокон. В межуточном веществе вблизи зон некроза были сосредоточены преколлагеновые волокна, фибробласты, гистиоциты, что указывало на процесс рассасывания и замещения некротизированных тканей молодой грануляционной тканью. Отличительной чертой реакции тканей на применение дипептида L-Lys-L-Glu являлась высокая активность кислой фосфатазы в гистиоцитах в фазу пролиферации (14 - 28 сутки). В незначительных очагах лейкоцитарной инфильтрации, а также в эндотелии сосудов наблюдалась высокая активность щелочной фосфатазы. В фазе рубцевания стабилизировалось на высоком уровне содержание кислой фосфазы в гистиоцитах, а щелочной фосфатазы - в лейкоцитах и сосудах (табл. 2). Наблюдаемые изменения свидетельствуют об активизации процессов клеточного метаболизма в тканях, способствующей более быстрому очищению раневой поверхности от некротизированных тканей и эпителизации раны (табл. 3). Пример 4. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на компенсаторную регенерацию печени после частичной гепатэктомии Исследование проведено на 26 белых беспородных крысах-самцах массой 150-200 г. Животные были разделены на 3 группы: 1 группа - здоровые животные, 2 группа-контроль (крысы, которым была произведена частичная гепатэктомия с удалением 2/3 печени), 3 группа - прооперированные животные, которым затем вводили подкожно через 2 и 24 часа после операции по 0,1 мл дипептида L-Lys-L-Glu (по 0,1 мкг на крысу). В эти же сроки животным 1-й и 2-й групп вводили физиологический раствор в том же объеме. Удаленную во время операции печень фиксировали в формалине. Прооперированные крысы были умерщвлены эфиром через 32 и 96 часов после операции. В это же время забивали и крыс контрольной группы. Печень крыс фиксировали в формалине. После окраски препаратов гематоксилин-эозином определяли митотический индекс в клетках печени, а также количество полиплоидных клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла (количество делящихся клеток). Изучение митотической активности клеток регенерирующей печени через 32 часа после частичной гепатэктомии показало, что число митозов и клеток в S-фазе клеточного цикла становится в два раза больше, чем в печени здоровых животных. Эти отличия недостоверны в случае введения физиологического раствора, тогда как после инъекций дипептида L-Lys-L-Glu увеличение количества митозов, клеток, синтезирующих ДНК, и общей суммы делящихся клеток становится достоверным (табл. 4). При изучении препаратов печени через 96 часов после гепатэктомии оказалось, что и у крыс, получавших физиологический раствор, и у крыс, получавших дипептид L-Lys-L-Glu, наблюдается значительное усиление митотической активности гепатоцитов. При сравнении данных подопытной (третьей) и контрольной (второй) групп выяснилось, что у крыс, которым вводили дипептид L-Lys-L-Glu, наблюдается количество митозов, в два раза большее, чем у крыс, получавших физиологический раствор. Количество клеток, находящихся в S-фазе митотического цикла, у крыс подопытной группы не отличалось достоверно от количества гепатоцитов в S-фазе в контрольной группе, хотя в целом количество делящихся клеток через 96 часов после гепатэктомии в регенерирующей печени крыс с введением дипептида L-Lys-L-Glu было на 75% больше, чем у крыс после введения физиологического раствора (табл. 4). Таким образом, установлено, что при введении крысам дипептида L-Lys-L-Glu через 96 часов после частичной гепатэктомии наблюдается усиление митотической активности гепатоцитов, свидетельствующей об ускорении репаративных процессов в печени. Пример 5. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на регенерацию слизистой оболочки кишечника после радиационного повреждения. Работа выполнена на 24 самцах белых крыс линии Вистар в возрасте 2-х месяцев, имеющих массу тела 90-100 г. Исследования проведены на трех группах животных: 1 группа - здоровые животные, 2 группа - контроль (облученные животные), 3 группа - введение дипептида L-Lys-L-Glu облученным животным. Общее однократное гамма-облучение животных в дозе 6 Гр, вызывающее "синдром кишечной гибели", выполнено на кобальтовом аппарате ГУБ 20000 при мощности дозы 200 рад/мин. Дипептид L-Lys- L-Glu вводили через 24 часа после облучения по 0.5 мкг в объеме 0,5 мл физиологического раствора внутрибрюшинно в течение 5 дней. Животные 1-й и 2-й групп получали физиологический раствор по той же схеме. Изучение действия дипептида L-Lys-L-Glu у облученных животных выполнено на проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. Забой животных проведен под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) на 8 сутки после облучения (начало периода репаративной регенерации). Кусочки кишки фиксировали в течение 24 ч по Карновскому для электронной микроскопии. Ультраструктурные исследования проводили в электронном микроскопе JEM-100S (JEOL, Япония) на ультратонких срезах, приготовленных на ультрамикротоме LKB-7A (LKB, Швеция), контрастированных уранилацетатом и цитратом свинца. Тучные клетки селективно окрашивали 1%-ным раствором толуидинового синего (Fluka) в 0,5 М HCl при pH 0,5 (8, 9). Для изучения пролиферативной активности клеток использовали мышиные моноклональные антитела к пролиферирующему клеточному ядерному антигену (proliferating cell nuclear antigen - PCNA) при разведении 1:50 (клон PC 10, Calbiochem, США) и авидин-биотин-пероксидазный набор для выявления мышиных иммуноглобулинов (Vectastain, США). Серотонин-позитивные клетки выявляли с помощью поликлональных кроличьих антител к серотонину (Ready-to-Use) и стрептавидин-биотин-пероксидазного набора (BioGenex, США). Для выявления металлотионеин-позитивных клеток (MTL-позитивных клеток) применяли кроличьи антитела к металлотионеинам (1:2000). Иммуногистохимическое выявление антигенов на гистологических срезах выполнено согласно основным требованиям для иммунопероксидазных методов (10, 11). Количественные исследования выполнены с помощью системы компьютерного анализа микроскопических иображений IMSTAR (Imstar, Франция) с применением прикладных компьютерных лицензионных программ Morphostar-2 и Colquant-2, согласно основным принципам стереологии в морфометрии (12, 13). Для каждого животного подсчет соответствующих структур проводили в 10 визуальных полях зрения по трем срезам исследуемого органа. Митотический индекс (I mit) и индекс пролиферирующей способности (I pcna) клеток в двенадцатиперстной кишке определяли в 10-15 стандартных сечениях крипт с общим содержанием не менее 1000 ядер энтероцитов. Тестовая площадь для определения серотонин-позитивных клеток и тучных клеток составляла не менее 3 мм 2 . MTL-позитивные клетки подсчитывали в 100 криптах кишки. При действии ионизирующего излучения на 8 сутки отмечается частичное, в ряде случаев почти полное восстановление ультраструктуры энтероцитов, однако продолжают встречаться гиперплазированные ("раздутые") митохондрии, отек эндоплазматического ретикулума, очаговая вакуолизация цитоплазмы. При этом эндокринные клетки выглядят к этому сроку практически неизмененными. Количественные изменения в двенадцатиперстной кишке выживших на 8 сутки после общего гамма-облучения в дозе 6 Гр имеют следующие особенности: I pcna в криптах кишечника возрастает до 46,5%, а митотический индекс - до 4,2% (табл. 5). Эти данные свидетельствуют, что восстановление эпителиального слоя слизистой у выживших животных протекает очень быстро, а пул стволовых клеток кишечного эпителия в этот период находится на стадии гиперрегенерации (фиг. 1а). Гистологическое изучение препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, также указывает на то, что архитектоника эпителиальной выстилки начинает нормализоваться. Однако результаты компьютерного анализа показывают, что численная плотность энтерохромаффинных клеток (фиг. 2а) и MTL-позитивных клеток (фиг. 3а) еще не достигает уровня показателей у здоровых животных. Содержание тучных клеток в собственной пластинке слизистой у облученных животных снижено почти в 10 раз (фиг. 4а), что свидетельствует о крайне высокой радиочувствительности мукозного типа тучных клеток к действию ионизирующего излучения и очень медленном восстановлении их количества даже при воздействии сублетальных доз. При введении дипептида L-Lys-L-Glu следует отметить выраженную активизацию структур эндоплазматического ретикулума и пластинчатого комплекса в эндокринных клетках кишечника, что может свидетельствовать о его стимулирующем влиянии на процессы синтеза и секреции гормонов. Согласно результатам морфометрического анализа, в криптах кишечника облученных животных после инъекций дипептида L-Lys-L-Glu отмечается существенная активизация восстановительных процессов (фиг. 1б). Индекс PCNA достигает 49,8%, а митотический индекс увеличивается до 4,7% (табл. 5). Количественная плотность энтерохромаффинных клеток практически достигает уровня значений у здоровых животных. Прослеживается тенденция к увеличению числа и интенсивности иммуноокрашивания MTL-позитивных клеток в основании крипт (фиг. 3б). Применение дипептида L-Lys-L-Glu усиливает пролиферативный потенциал стволовых клеток кишечника и способствует морфофункциональной регенерации слизистой оболочки кишечника после общего однократного гамма-облучения в дозе 6 Гр. Таким образом, в результате экспериментального изучения установлено, что дипептид L-Lys-L-Glu не обладает токсичностью, активизирует метаболические процессы и пролиферативную активность клеток различных тканей, способствуя их регенерации. Выявленные в результате экспериментального доклинического исследования свойства дипептида L-Lys-L-Glu позволяют считать показанным его профилактическое и/или лечебное применение в качестве стимулятора регенерации тканей при гнойно-воспалительных заболеваниях и послеоперационных осложнениях, трофических нарушениях, заболеваниях и поражениях кожи и слизистых оболочек, последствиях воздействия радиационных, термических и химических факторов, сопровождающихся нарушением репаративных процессов. Приведенные ниже примеры результатов клинического изучения заявляемого дипептида демонстрируют его фармакологические свойства и подтверждают возможность осуществления изобретения. Пример 6. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu при воспалительных заболеваниях слюнных желез и слюнокаменной болезни. Под наблюдением находилось 45 пациентов. С воспалительными заболеваниями слюнных желез - 27 человек, из них у 4 была поражена околоушная железа. Со слюнокаменной болезнью подчелюстной слюнной железы - 18 человек. Средний возраст больных - 35-40 лет. Всем больным со слюнокаменноой болезнью проведено удаление камней. Тридцати больным (15 с воспалением слюнных желез и 15 со слюнокаменной болезнью) вводили дипептид L-Lys-L-Glu внутримышечно ежедневно по 1 мкг в течение 5 суток. Больные контрольной группы получали традиционное лечение: антибактериальное, десенсибилизирующая терапия, повязки с иод-димексидом, физиолечение (УВЧ, электрофорез с йодистым калием - 5-10% на область железы), местное лечение (промывание железы раствором антисептиков с антибиотиками). У больных со слюнокаменной болезнью, леченных дипептидом L-Lys-L-Glu, прекращалось гнойное отделяемое из протоков железы, в послеоперационном периоде рана в полости рта заживала первичным натяжением, без осложнений. Отек и инфильтрация мягких тканей, слизистой оболочки полости рта рассасывались на 3-4 день после операции. Железа значительно уменьшалась в размерах и прекращались боли. У больных с воспалением слюнных желез, леченных дипептидом L-Lys-L-Glu, на 4-5 день после лечения прекращались боли в железе и гнойное отделяемое из протока железы, увеличивалось слюноотделение, рассасывались отек и инфильтрация мягких тканей, при пальпации железа значительно уменьшалась в размере и становилась безболезненной. Улучшалось общее самочувствие пациентов. Наблюдалась нормализация лабораторных показателей. Таким образом, применение дипептида L-Lys-L-Glu способствовало уменьшению воспалительных явлений, более быстрой регенерации ран, сокращению сроков лечения. Пример 7. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu при гнойно-воспалительных заболеваниях различной локализации. Дипептид L-Lys-L-Glu применяли в комплексном лечении 15 больных с поверхностными вялогранулирующими ранами верхних и нижних конечностей и 19 больных с флегмонами челюстно-лицевой области. Препарат вводили внутримышечно ежедневно по 1 мкг в течение 10 суток. Эффективность лечения оценивали в динамике по изменению активности раневых ферментов и сроков заживления ран. Установлено, что применение дипептида L-Lys-L-Glu было наиболее эффективно у больных с низкой активностью раневых протеолитических энзимов в первой и второй фазе раневого процесса, некротическим типом цитограмм и замедленным процессом заживления ран. Дипептид L-Lys-L-Glu повышал активность раневых ферментов в первую фазу раневого процесса, что вызывало адаптационную перестройку в ране и приводило к усилению синтеза кислой фосфатазы в гистиоцитах, щелочной фосфатазы в лейкоцитах и цитохрома C в макрофагах, способствующих усилению репаративных процессов. Введение дипептида способствовало ускорению сроков очищения ран от некротических тканей и заживлению ран за счет активации макрофагов, фибробластов и лейкоцитов в очаге воспаления. В результате лечения дипептидом L-Lys-L-Glu отмечались более быстрая ликвидация местного воспалительного процесса, улучшение общего состояния больных и сокращение сроков лечения. Пример 8. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu при осложненном течении послеоперационного периода у онкологических больных. Дипептид L-Lys-L-Glu применяли в комплексном лечении 9 больных с вялогранулирующими послеоперационными ранами после операционных вмешательств по поводу рака легкого II-III стадий и рака желудка II-III стадий. Больным в период предоперационной подготовки проводили лучевую терапию по радикальной программе с использованием крупных полей сложной конфигурации на линейном ускорителе электронов с энергией 4,3 МэВ и гамма-терапевтическом аппарате "Рокус-М" в тормозном режиме. В отдельных случаях в качестве компонента комбинированного лечения назначали химиотерапию. Дипептид L-Lys-L-Glu вводили, начиная с 3 суток после операции внутримышечно ежедневно по 1 мкг в течение 10 суток. Установлено, что применение препарата способствовало уменьшению отека и боли в области раны, ускорению сроков очищения ран от некротических тканей и формирования послеоперационного рубца. На фоне лечения у больных отмечались нормализация температуры, улучшение аппетита и более быстрое восстановление массы тела. Таким образом, применение дипептида L-Lys-L-Glu в комплексном лечении онкологических больных стимулирует репаративные процессы в тканях, вызывает улучшение общего состояния больных и сокращение сроков лечения. Клиническое применение дипептида L-лизил-L-глутaминoвaя кислота (L-Lys-L-Glu) подтвердило данные экспериментального исследования о том, что препарат эффективен при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нарушением репаративных процессов. Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. - М.: Медицина, 1993. - 4.2.-С. 161-191 2. SERVA - Catalog. - Heidelberg, 1987/88. - РЕ I - РЕ 40. 3. Патент РФ N 2080120. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью. БИ N 15.27.05.97. 4. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. -М. : Мир, 1985. -456 с. 5. Балин В.Н., Мадай Д.Ю., Цвигайло Д.А. Местное лечение гнойных хирургических заболеваний кожи и подкожной клетчатки в условиях регулируемой активности раневых энзимов. - СПб., 1996. - 37 с. 6. Колодин В.И., Кузнецов O.K. Количественное цитохимическое выявление ферментов в культурах клеток после заражения вирусом Рауса // Вопросы онкологии. - 1975. - Т. 21, N 9. -С. 65-71. 7. Берстон М. Гистохимия ферментов. - М.: Мир, 1965. - 464 с. 8. Enerback L. , Miller H.R.P., Mayrhofer G. Methods for the identification and characterization of mast cells by light microscopy // Mast cell differentiation and heterogeneity / Eds. A.D.Befus et al.- Raven Press, New York, 1986.- P. 405-416. 9. Stead R.H., Dixon M.F., Bramwell N.H. et al. Mast cells are closely apposed to nerves in the human gastrointestinal mucosa // Gastroenterology. -1987. -Vol. 87.-P. 575-585. 10. Полак Дж. , Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы: Пер. с англ.- М.: Мир, 1987. -74 с. 11. Кветной И. М. , Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред.: Д.С. Саркисов, Ю.Л.Перов.- М.: Медицина, 1996. -С. 375 - 418. 12. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990. -384 с. 13. Weibel E. R. , Kistler G.S., Scherle W.F. Practical stereological methods for morphometric cytology// J. Cell Biol. -1966. -Vol. 30. -P. 23-38.
Формула изобретения
1. Применение дипептида L-Lys-L-Glu в качестве средства, стимулирующего репаративные процессы. 2. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболеваний, при которых необходима стимуляция репаративных процессов, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество дипептида L-Lys-L-Glu или его химические модификации в виде солей. 3. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для парентерального введения. 4. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для интраназального введения. 5. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для перорального введения. 6. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для местного введения. 7. Способ профилактики и/или лечения нарушений репаративных процессов при гнойно-воспалительных заболеваниях и послеоперационных осложнениях, трофических нарушениях, заболеваниях и поражениях кожи и слизистых оболочек, последствиях воздействия радиационных, термических и химических факторов, заключающийся в парентеральном, интраназальном, пероральном или местном введении лекарственного средства по п.2 в дозе 0,01 - 100 мкг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
На протяжении всей жизни клетки абсолютно любого организма непрерывно отмирают и заменяются новыми. Разные ткани отличаются скоростью восстановления. Существует два вида регенерации - физиологическая и репаративная.
Физиологическаое восстановление характеризуется обновлением тканей, которые быстро погибают (кровяные тельца, клетки слизистых и кожные покровы).
Репаративная регенерация начинается после сильного повреждения тканей с последующим некрозом. Репаративный эффект - это когда очаги поражений замещаются вспомогательной или соединительной тканью.
Регенеранты - это лечебные вещества, которые помогают клеткам воссоздаваться. А от чего же репаративные средства? Они не дают ослабевать процессу регенерации.
Репаративные процессы, что это такое? Это средства для ускорения роста и деления клеток, оказывающие влияние на синтез белков, кислот, фосфолипидов.
Средства, стимулирующие процессы регенерации применяются при восстановлении поврежденных участков тканей и органов, образовавшихся в результате травмирования, действия инфекции, дистрофии или продолжительной сильной нагрузки. Мазь для репарации тканей назначается при терапии:
- плохозаживающих ран;
- переломов и трещин костей;
- повреждений хрящей;
- тканевых процессов
- инфарктов и интоксикаций;
- поражений сетчатки глаза.
Лекарства для ускорения терапевтического эффекта успешно применяются при лечении язв желудочно-кишечного тракта и других слизистых.
Механизм регенерации
Регенеративное действие - это усиление синтеза оснований пурина и пиримидина и белковых соединений, которые обеспечивают энергией защитный механизм организма. Также медикаменты увеличивают концентрацию жирных и аминокислот, микроэлементов и витаминов, снабжая клетки необходимыми микроэлементами.
Что такое репаративное действие
Репаративное действие - это когда одновременно ускоряется биосинтез и тормозится выработка свободных радикалов, а также нейтрализуется деятельность ферментов, негативно влияющих на проницаемость сосудов.
Классификация медикаментов по происхождению
Для ускорения восстановительных процессов используются разные группы лекарственных средств, имеющие растительное или животное происхождение.
Витамины
Активные соединения, стимулирующие регенерацию процессов восстановления тканей, представлены:
- фолиевой и аскорбиновой кислотой;
- тиамином;
- кокарбоксилазой;
- цианокобламином;
- пипридоксином.
Они выполняют функции ускорителей при регуляции пластических обменов.
Анаболические стероиды
К ним относятся вещества, полученные синтетическим путем, которые обладают способностью увеличивать синтез белка и улучшать дыхание тканей. Применение стероидов позволяет повысить мышечную массу, стимулирует образование костной мозоли, а также используются в восстановительной терапии после перенесенного панкреатита, инфаркта миокарда, язвенной болезни желудка.
Нестероидные анаболики
Эти лекарственные средства повышают белковый синтез, благотворно влияют на обмен веществ, кроветворение. Используются при мышечной дистрофии, заболеваниях печени, сердца и двенадцатиперстной кишки. Также способствуют повышению аппетита и массы тела.
Животное происхождение
К группе стимуляторов животного происхождения относятся препараты, которые получают из крови и органов крупных рогатых домашних животных, но не содержащие белок. Лекарственные средства на такой основе используются для местного применения в виде мазей, кремов или геля.
Ферментные
Использование ферментных медикаментов направлено на улучшение пищеварения. Они имеют животное происхождение и показаны при ахилии, гастрите, недостаточности секреторной активности поджелудочной железы, печени или кишечника, а также при хронических панкреатитах, холециститах и гепатитах.
Продукты пчеловодства
Продукты жизнедеятельности пчел - еще одна группа стимуляторов. Применение маточного молочка, прополиса, меда и перги помимо ускорения регенерации тканей, оказывает мощное иммуномодулирующее действие на человеческий организм.
Мумие
Это чудотворное средство издревле используют в качестве усилителя лекарственных средств. Оно выглядит как темно-коричневая вязкая, клейкая, похожая на смолу масса, растворяющаяся в воде. В мумие присутствует много микро и макроэлементов, масел и окисей металлов, которые обладают общеукрепляющим, антитоксическим, противовоспалительным действием.
Стимулятор репарации тканей что это
К данной категории относятся растительные масла, богатые жирными кислотами, витаминами В, С и Р, органические вещества и каратиноиды. Все препараты растительного происхождения применяются в виде аппликаций, примочек, соков, отваров, настоев.
Их репаративные свойства – это не только стимуляция деления клеток, но одновременный антибактериальный и противовоспалительный эффект. Многие масла успешно применяются при восстановлении после химиотерапии и лечения синдрома лучевой болезни.
Классификация по воздействию
По области воздействия средства, стимулирующие процесс восстановления, делятся на универсальные (общеклеточные) и тканеспецифические.
Общеклеточные лекарственные вещества могут воздействовать абсолютно на любую ткань, ускоряя пластический обмен. К этой группе относятся стероидные и нестероидные анаболики, а также витамины, участвующие в восстановительных процессах.
Тканеспецифические стимуляторы объединяют препараты с избирательным спектром действия. Благодаря своим функциям, они применяются при усилении регенерации определенной поврежденной ткани или органа. В эту группу входят препараты, влияющие на увеличение клеток крови, костной ткани, хрящей, слизистой.
Область применения
В большинстве случаев, репаранты и регенеранты применяют при местном лечении поражений кожных покровов. Стимуляторы для восстановления крови и слизистых употребляются внутрь исключительно в специфических случаях.
Любое медицинское средство используется по назначению лечащего врача.
Фармакокинетика
Все лечебные средства действуют по накопительной схеме. Их эффект возникает постепенно, достигая максимума к концу недели приема. Большинство активных веществ, содержащихся в медикаментах, после своего воздействия метаболизируются в печени и выводятся через мочеполовую систему.
Противопоказания
Основными противопоказаниями к применению регенеративного средства является гиперчувствительность пациента к компонентам снадобья и острые расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.
Использование растительных стимуляторов внутрь не рекомендуется при заболеваниях желчного пузыря и поджелудочной.
Стероиды и препараты животного происхождения строго противопоказаны в период беременности, лактации, при онкологических заболеваниях эндокринной системы, а также детям до 18 лет.
Побочные действия
При местном применении регенеранты и репаранты могут вызвать аллергические реакции в виде зуда и гиперемии. При аппликативном использовании медикаментов длительное время, возможно проявление аллергического дерматоза. При употреблении стероидов наблюдается , головокружение, тахикардия, тошнота, артериальная гипотензия.
Использование в период беременности и лактации
Употребление некоторых видов стимуляторов строго запрещены во время беременности и грудного вскармливания. Остальные медикаменты необходимо использовать только по рекомендации и под строгим наблюдением лечащего врача.
Растительными маслами можно воспользоваться в лактационный период для местного лечения трещин и ссадин сосков кормящих матерей.
Важно помнить, что для качественного лечебного действия стимулятора надо обязательно проконсультироваться у специалиста и строго соблюдать врачебные рекомендации. При возникновении побочных реакций сразу прекратить прием стимуляторов и незамедлительно обратиться за помощью в медицинское учреждение.
Видео: регенеранты и репаранты
