Caracteristici ale utilizării medicamentelor antibacteriene în practica obstetrică. Problema rezistenței la antibiotice. International Student Scientific Bulletin Abordări de bază pentru determinarea rezistenței la antibiotice

În ultimii ani, infecțiile nosocomiale sunt cauzate din ce în ce mai mult de microorganisme gram-negative. Microorganismele aparținând familiilor Enterobacteriaceae și Pseudomonas au dobândit cea mai mare semnificație clinică. Din familia Enterobacteriaceae, microorganismele din genurile Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia au devenit frecvent menționate în literatură ca agenți cauzatori ai complicațiilor postoperatorii, sepsis, meningită. Cele mai multe enterobacteriacee sunt microorganisme oportuniste, întrucât în \u200b\u200bmod normal aceste bacterii (cu excepția genului Serratia) sunt reprezentanți obligați sau tranzitori ai microflorei intestinale, cauzând procese infecțioase în anumite condiții la pacienții debilitați.

Bacilii gram negativi intestinali cu rezistență la cefalosporinele de generația a treia au fost identificați pentru prima dată la mijlocul anilor 1980 în Europa de Vest. Majoritatea acestor tulpini (Klebsiella pneumoniae, alte specii Klebsiella și Escherichia coli) au fost rezistente la toate antibioticele beta-lactamice, cu excepția cefamicinelor și carbapenemelor. Genele în care sunt codificate informațiile despre beta-lactamaza cu spectru extins sunt localizate în plasmide, ceea ce facilitează diseminarea beta-lactamazelor cu spectru extins printre bacteriile gram-negative.

Studiul epidemiilor de infecții nosocomiale cauzate de enterobacteriacee care produc beta-lactamaze cu spectru extins a indicat faptul că aceste tulpini au apărut ca răspuns la utilizarea intensivă a cefalosporinelor de generația a treia.

Prevalența beta-lactamazelor cu spectru extins la bacilii gram-negativi variază între țări și între instituțiile din aceeași țară, cu dependență frecventă de amestecul de antibiotice utilizat. Într-un studiu amplu din SUA, 1,3 până la 8,6% din tulpinile clinice de E. coli și K. pneumoniae au fost rezistente la ceftazidimă. Unele dintre izolatele din acest studiu au fost supuse unui studiu mai amănunțit și s-a constatat că în aproape 50% din tulpini, rezistența s-a datorat producției de beta-lactamaze cu spectru extins. Până la 20 de beta-lactamaze cu spectru extins au fost identificate.

Studiile clinice ale terapiei antimicrobiene pentru infecțiile cauzate de bacterii care produc beta-lactamaze cu spectru extins sunt practic absente, iar banca de date pentru lupta împotriva acestor agenți patogeni constă doar din rapoarte de caz unice și informații retrospective limitate cu privire la studiile epidemiologice. Datele privind tratamentul epidemiilor nosocomiale cauzate de bacteriile gram-negative care produc aceste enzime indică faptul că unele infecții (de exemplu, infecții ale tractului urinar) pot fi vindecate de cefalosporine și carbapeneme de generația a patra, dar este posibil ca infecțiile severe să nu răspundă întotdeauna.

Există o creștere accentuată a rolului enterobacterului ca agent cauzator al bolilor. Enterobacter spp. sunt notorii pentru capacitatea lor de a dobândi rezistență la antibiotice beta-lactamice în timpul terapiei și se datorează enzimelor inactivante (beta-lactamaze). Apariția tulpinilor multi-rezistente are loc prin două mecanisme. În primul caz, microorganismul este expus unui inductor enzimatic (cum ar fi un antibiotic beta-lactamic) și niveluri crescute de rezistență apar atâta timp cât este prezent un inductor (antibiotic). În al doilea caz, o mutație spontană se dezvoltă în celula microbiană într-o stare stabilă, deprimată. Din punct de vedere clinic, aproape toate manifestările eșecului tratamentului sunt atribuite acestui fapt. Beta-lactamazele induse determină dezvoltarea multirezistenței în cursul terapiei cu antibiotice, inclusiv a doua generație (cefamandol, cefoxitină) și a treia (ceftriaxonă, ceftazidimă) de cefalosporine, precum și peniciline antipseudomonale (ticarcilină) și piperacilină.

Focarul raportat de infecții nosocomiale în unitatea de terapie intensivă neonatală demonstrează modul în care utilizarea de rutină a cefalosporinelor cu spectru larg poate duce la apariția organismelor rezistente. În acest departament, unde timp de 11 ani ampicilina și gentamicina au fost medicamentele empirice standard pentru sepsis suspectat, au început să apară infecții grave cu K. pneumoniae rezistent la gentamicină. Cefotaxima a înlocuit gentamicina și focarul a fost controlat. Dar un al doilea focar de infecții severe, cauzate de E. cloacae rezistente la cefotaxime, a apărut 10 săptămâni mai târziu.

Heusser și colab. avertizează asupra pericolelor utilizării empirice a cefalosporinelor în infecțiile sistemului nervos central cauzate de microorganisme gram-negative care pot avea beta-lactamaze inductibile. În acest sens, se propun medicamente alternative care nu sunt sensibile la beta-lactamaze (trimetoprim / sulfametoxazol, cloramfenicol, imipenem). Terapia combinată cu adăugarea de aminoglicozide sau alte antibiotice poate fi o alternativă acceptabilă la monoterapia cu cefalosporină în tratamentul bolilor cauzate de Enterobacter.

La mijlocul anilor 1980, infecțiile cu Klebsiella au devenit o problemă terapeutică în Franța și Germania, deoarece tulpinile K. pneumoniae au apărut rezistente la cefotaximă, ceftriaxonă și ceftazidimă, care au fost considerate absolut stabile la acțiunea hidrolitică a beta-lactamazelor. Noi tipuri de beta-lactamaze au fost găsite la aceste bacterii. Klebsiella foarte rezistentă poate provoca epidemii nosocomiale de infecții ale rănilor și sepsis.

Pseudomonas nu face excepție în ceea ce privește dezvoltarea rezistenței la antibiotice. Toate tulpinile P. aeruginosa au o genă cefalosporinază în codul lor genetic. Pentru a proteja împotriva penicilinelor antipseudomonale, plasmidele care transportă TEM-1-beta-lactamază pot fi importate în ele. De asemenea, prin plasmide, se transmit gene enzimatice care hidrolizează penicilinele și cefalosporinele antipseudomonale. Enzimele care activează aminoglicozidina nu sunt mai puțin frecvente. Chiar și amikacina, cea mai stabilă dintre toate aminoglicozidele, este neputincioasă. Tulpinile Aeruginosa rezistente la toate aminoglicozidele devin din ce în ce mai multe, iar pentru medicul în tratamentul fibrozei chistice și a pacienților cu arsuri, aceasta se dovedește adesea a fi o problemă insolubilă. P. aeruginosa este din ce în ce mai rezistentă la imipenem.

Haemophilus influenzae - cât timp vor dura cefalosporinele?

În anii 60 și 70, medicii au urmat liniile directoare pentru utilizarea ampicilinei împotriva H. influenzae. 1974 a marcat sfârșitul acestei tradiții. Apoi a fost descoperită beta-lactamaza transferată de plasmidă, numită TEM. Frecvența izolării tulpinilor rezistente la beta-lactamază de H. influenzae variază între 5 și 55%. În Barcelona (Spania), până la 50% din tulpinile de H. influenzae sunt rezistente la 5 sau mai multe antibiotice, inclusiv cloramfenicol și co-trimoxazol. Primul raport despre rezistența acestui microorganism la cefalosporine, și anume la cefuroximă, când a fost descoperit un MIC crescut de cefuroximă, a apărut deja în Anglia la începutul anului 1992.

Combaterea rezistenței la antibiotice a bacteriilor

Există mai multe modalități de a depăși rezistența bacteriilor asociate cu producerea de beta-lactamaze, printre care:

Sinteza antibioticelor de noi structuri chimice care nu sunt supuse acțiunii beta-lactamazelor (de exemplu, chinolonele) sau transformarea chimică a structurilor naturale cunoscute;

Căutați noi antibiotice beta-lactamice rezistente la acțiunea hidrolitică a beta-lactamazelor (noi cefalosporine, monobactame, carbapeneme, tienamicină);

Sinteza inhibitorilor beta-lactamazei.

Utilizarea inhibitorilor beta-lactamazei păstrează beneficiile antibioticelor cunoscute. Deși ideea că structurile beta-lactamice pot inhiba beta-lactamazele a apărut încă din 1956, utilizarea clinică a inhibitorilor a început abia în 1976 după descoperire acid clavulanic ... Acidul clavulanic acționează ca un inhibitor enzimatic „suicid”, provocând suprimarea ireversibilă a beta-lactamazelor. Această inhibare a beta-lactamazelor se realizează printr-o reacție de acilare, similară cu reacția în care un antibiotic beta-lactamic se leagă de proteinele care leagă penicilina. Structural, acidul clavulanic este un compus beta-lactamic. Lipsit de proprietăți antimicrobiene, leagă ireversibil beta-lactamazele și le dezactivează.

După izolarea acidului clavulanic, s-au obținut ulterior alți inhibitori ai beta-lactamazei (sulbactam și tazobactam). În combinație cu antibiotice beta-lactamice (ampicilină, amoxicilină, piperacilină etc.), acestea prezintă un spectru larg de activitate împotriva microorganismelor producătoare de beta-lactamază.

O altă modalitate de combatere a rezistenței la antibiotice a microorganismelor este monitorizarea prevalenței tulpinilor rezistente prin crearea unei rețele internaționale de alertă. Identificarea agenților patogeni și determinarea proprietăților acestora, inclusiv sensibilitatea sau rezistența la antibiotice, trebuie efectuate în toate cazurile, în special la înregistrarea unei infecții nosocomiale. Rezultatele unor astfel de studii trebuie generalizate pentru fiecare maternitate, spital, microdistrict, oraș, regiune etc. Datele obținute cu privire la starea epidemiologică trebuie aduse periodic în atenția medicilor curanți. Acest lucru vă va permite să alegeți medicamentul potrivit atunci când tratați un copil la care cele mai multe tulpini sunt sensibile și să nu prescrieți unul la care cele mai multe tulpini sunt rezistente într-o anumită zonă sau instituție medicală.

Limitarea dezvoltării rezistenței microorganismelor la medicamentele antibacteriene se poate realiza urmând anumite reguli, inclusiv:

Efectuarea terapiei antibiotice justificate rațional, inclusiv indicații, alegerea țintită ținând seama de sensibilitatea și nivelul de rezistență, doza (doza mică este periculoasă!), Durata (în conformitate cu imaginea bolii și a stării individuale) - toate acestea implică pregătirea avansată a medicilor;

Abordați în mod rezonabil terapia combinată, utilizând-o strict conform indicațiilor;

Introducerea restricțiilor privind utilizarea medicamentelor („politica de barieră”), care implică un acord între clinicieni și microbiologi cu privire la utilizarea unui medicament numai în absența eficacității medicamentelor deja utilizate (crearea unui grup de antibiotice de rezervă).

Dezvoltarea rezistenței este o consecință inevitabilă a utilizării clinice pe scară largă a medicamentelor antimicrobiene. Varietatea mecanismelor prin care bacteriile capătă rezistență la antibiotice este izbitoare. Toate acestea necesită eforturi pentru a găsi modalități mai eficiente de utilizare a medicamentelor disponibile care vizează minimizarea dezvoltării rezistenței și determinarea celor mai eficiente metode pentru tratarea infecțiilor cauzate de microorganisme multi-rezistente.

ANTIBIOTICĂ ȘI CHIMIOTERAPIE, 1998-N4, pp. 43-49.

LITERATURĂ

1. Burns J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 497-517.

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Noi agenți antimicrobieni aprobați de SUA Food and Drug Administration în 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1010.

4. Cohen M.L. Știința 1992; 257: 1050-1055.

5. Gibbons A. Ibid 1036-1038.

6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H. P. Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.

12. Kanra G. Y., Ozen H., Secmeer G. și colab. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11: 433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.

17. Catalan M. J., Fernandez M., Vasquez A. și colab. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. și colab. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. și colab. Ibid 1994; 13: 281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. și colab. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. și colab. J Pediatr 1994; 125: 392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Supliment: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268: 2563-2564.

26. Shay D. K., Maloney S. A., Montecalvo M. și colab. J Infect Dis 1995; 172: 993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D. M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35: 770-776.

29. Centre for Dis Contr and Prevention 1994; 59: 25758-25770.

30. Comitetul consultativ pentru practica infecțiilor spitalicești. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124: 9-13.

33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. și colab. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 399-404.

35. Gerber M.A. Pediatrie 1996; 97: Supliment: Partea 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. și colab. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pddiatr Prax 1994; 46: 739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chimioterapie 1993; 39: 400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. și colab. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.

44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. și colab. Ibid 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. și colab. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.

46. \u200b\u200bBush K., Jacoby G. A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. și colab. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. și colab. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. și colab. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. și colab. Ibid 1993; 25: 287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Supliment A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 1135-1144.

Înapoi la număr

Opiniile moderne asupra problemei rezistenței la antibiotice și depășirea acesteia în pediatrie clinică

Se știe că rezistența la antibiotice a existat dintotdeauna. Până acum, nu a existat (și probabil că nu va exista niciodată) un antibiotic eficient împotriva tuturor bacteriilor patogene.

Rezistența la antibiotice a microorganismelor poate fi adevărată și dobândită. Adevărata rezistență (naturală) se caracterizează prin absența acțiunii antibiotice în microorganismele țintă sau inaccesibilitatea țintei datorită permeabilității scăzute primare sau inactivării enzimatice. Atunci când bacteriile sunt rezistente în mod natural, antibioticele sunt clinic ineficiente.

Rezistența dobândită este înțeleasă ca proprietatea tulpinilor bacteriene individuale de a menține viabilitatea la acele concentrații de antibiotice care suprimă cea mai mare parte a populației microbiene. Apariția rezistenței dobândite în bacterii nu este neapărat însoțită de o scădere a eficacității clinice a antibioticului. Formarea rezistenței în toate cazurile se datorează geneticii - achiziționarea de noi informații genetice sau o modificare a nivelului de exprimare a propriilor gene.

Sunt cunoscute următoarele mecanisme biochimice de rezistență bacteriană la antibiotice: modificarea țintei de acțiune, inactivarea antibioticului, eliminarea activă a antibioticului din celula microbiană (eflux), permeabilitatea afectată a structurilor externe ale celulei microbiene, formarea unui șunt metabolic.

Motivele dezvoltării rezistenței microorganismelor la antibiotice sunt diverse, printre care iraționalitatea și utilizarea uneori eronată a medicamentelor ocupă un loc semnificativ.

1. Numirea nejustificată a agenților antibacterieni.

O indicație pentru un medicament antibacterian este o infecție bacteriană documentată sau suspectată. Cea mai frecventă greșeală în practica ambulatorie, observată în 30-70% din cazuri, este prescrierea de medicamente antibacteriene pentru infecții virale.

2. Greșeli în alegerea unui medicament antibacterian.

Antibioticul trebuie selectat luând în considerare următoarele criterii principale: spectrul activității antimicrobiene a medicamentului in vitro, nivelul regional de rezistență a agenților patogeni la antibiotic, eficacitatea dovedită în studiile clinice controlate.

3. Erori în alegerea regimului de dozare a medicamentului antibacterian.

Erorile în alegerea dozei optime de agent antibacterian pot consta atât dintr-o doză insuficientă, cât și în doză excesivă a medicamentului prescris, precum și din alegerea greșită a intervalelor dintre injecții. Dacă doza de antibiotic este insuficientă și nu creează concentrații în sânge și țesuturi ale căilor respiratorii care depășesc concentrațiile minim supresive ale agenților patogeni principali, care este o condiție pentru eradicarea agentului patogen corespunzător, atunci acesta devine nu numai unul dintre motivele ineficienței terapiei, ci creează, de asemenea, condiții reale pentru formarea rezistenței microorganismelor. ...

Alegerea greșită a intervalelor dintre injecțiile cu medicamente antibacteriene este cauzată de obicei nu atât de dificultățile administrării parenterale a medicamentelor în ambulatoriu, fie de atitudinea negativă a pacienților, ci de lipsa de cunoștințe a practicienilor cu privire la unele dintre caracteristicile farmacodinamice și farmacocinetice ale medicamentelor care ar trebui să le determine regimul de dozare.

4. Erori ale prescripției combinate de antibiotice.

Una dintre greșelile terapiei cu antibiotice a infecțiilor respiratorii dobândite în comunitate este prescrierea nerezonabilă a unei combinații de antibiotice. În situația actuală, în prezența unui arsenal larg de medicamente antibacteriene extrem de eficiente cu un spectru larg, indicațiile pentru terapia combinată cu antibiotice sunt semnificativ reduse și prioritatea în tratamentul multor infecții rămâne cu monoterapia.

5. Erori asociate cu durata terapiei cu antibiotice.

În special, în prezent, în unele cazuri, se efectuează terapie cu antibiotice nerezonabil de lungă la copii. Astfel de tactici eronate se datorează în primul rând unei înțelegeri insuficiente a scopului terapiei antibacteriene în sine, care se reduce în primul rând la eradicarea agentului patogen sau suprimarea creșterii sale ulterioare, adică are ca scop suprimarea agresiunii microbiene.

Pe lângă aceste erori în prescrierea medicamentelor antibacteriene, dezvoltarea rezistenței la antibiotice este promovată de problema socială a accesului inadecvat la medicamente, ceea ce duce la apariția pe piață a unor medicamente de calitate scăzută, dar ieftine, la dezvoltarea rapidă a rezistenței la acestea și, în consecință, la prelungirea timpului bolii.

În general, dezvoltarea rezistenței la antibiotice a microorganismelor este asociată cu mecanismele biochimice dezvoltate în cursul evoluției. Există următoarele modalități de realizare a rezistenței la antibiotice în bacterii: modificarea țintei acțiunii antibiotice, inactivarea antibioticului în sine, scăderea permeabilității structurilor externe ale celulelor bacteriene, formarea de noi căi metabolice și eliminarea activă a antibioticului din celula bacteriană. Diferitele bacterii au propriile mecanisme pentru dezvoltarea rezistenței.

Rezistența bacteriană la antibiotice beta-lactamice se dezvoltă atunci când se modifică proteinele normale care leagă penicilina (PBP); dobândirea capacității de a produce PBP suplimentare cu afinitate scăzută pentru beta-lactame; producția excesivă de PBP normal (PBP-4 și -5) cu o afinitate mai mică pentru antibiotice beta-lactamice decât PBP-1, -2, -3. În microorganismele gram-pozitive, membrana citoplasmatică este relativ poroasă și se învecinează direct cu matricea peptidoglicană și, prin urmare, cefalosporinele ajung cu ușurință la PBP. În schimb, membrana exterioară a microorganismelor gram-negative are o structură semnificativ mai complexă: constă din lipide, polizaharide și proteine, ceea ce reprezintă un obstacol în calea pătrunderii cefalosporinelor în spațiul periplasmatic al celulei microbiene.

Afinitatea scăzută a PBP pentru antibiotice beta-lactamice este considerată drept principalul mecanism de formare a rezistenței Neisseria gonoreeași S treptococcus pneumoniaela penicilină. Tulpini rezistente la meticilină Staphylococcus aureus(MRSA) produc PBP-2 (PBP-2a), care se caracterizează printr-o scădere semnificativă a afinității pentru penicilinele rezistente la penicilină și cefalosporine. Capacitatea acestor „noi” PBP-2a de a înlocui PBP esențiale (cu o afinitate mai mare pentru beta-lactame) duce în cele din urmă la formarea rezistenței MRSA la toate cefalosporinele.

Desigur, în mod obiectiv, cel mai semnificativ mecanism clinic pentru dezvoltarea rezistenței bacteriilor gram-negative la cefalosporine este producerea de beta-lactamaze.

Beta-lactamazele sunt răspândite în rândul microorganismelor gram-negative și sunt, de asemenea, produse de o serie de bacterii gram-pozitive (stafilococi). Astăzi sunt cunoscute peste 200 de tipuri de enzime. Recent, până la 90% din tulpinile bacteriene rezistente izolate în clinică sunt capabile să producă beta-lactamaze, ceea ce determină rezistența acestora.

Nu cu mult timp în urmă, au fost descoperite și așa-numitele beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) codificate de plasmide. ESBL sunt derivate din TEM-1, TEM-2 sau SHV-1 datorită unei mutații punctuale în situsul activ al enzimelor și sunt produse predominant Klebsiella pneumoniae... Produsele ESBL sunt asociate cu un nivel ridicat de rezistență la aztreonam și cefalosporine de generația a treia - ceftazidimă și altele.

Producția de beta-lactamaze se află sub controlul genelor cromozomiale sau plasmidice, iar producția lor poate fi indusă de antibiotice sau mediată de factori constituționali în creșterea și distribuția rezistenței bacteriene, cu care plasmidele transferă materialul genetic. Genele care codifică rezistența la antibiotice apar ca urmare a mutațiilor sau intră în interiorul microbilor din exterior. De exemplu, atunci când bacteriile rezistente și susceptibile sunt conjugate, genele de rezistență pot fi transferate folosind plasmide. Plasmidele sunt mici elemente genetice sub formă de fire ADN închise într-un inel, capabile să transporte de la una la mai multe gene de rezistență, nu numai între bacteriile din aceeași specie, ci și între microbii din diferite specii.

Pe lângă plasmide, genele de rezistență pot pătrunde în bacterii prin bacteriofagi sau pot fi capturate de microbi din mediul înconjurător. În acest din urmă caz, purtătorii genelor de rezistență sunt ADN-ul liber al bacteriilor moarte. Cu toate acestea, introducerea genelor de rezistență folosind bacteriofagi sau capturarea ADN-ului liber care conține astfel de gene nu înseamnă că noua lor gazdă a devenit rezistentă la antibiotice. Pentru dobândirea rezistenței, este necesar ca genele care o codifică să fie încorporate în plasmide sau în cromozomii bacteriilor.

Inactivarea antibioticelor beta-lactamice de către beta-lactamază la nivel molecular este după cum urmează. Beta-lactamazele au combinații stabile de aminoacizi. Aceste grupe de aminoacizi formează o cavitate în care beta-lactamele intră în așa fel încât serina din centru să taie legătura beta-lactamică. Ca rezultat al reacției grupării hidroxil libere a aminoacidului serină, care face parte din centrul activ al enzimei, cu inelul beta-lactamic, se formează un complex instabil de ester acilic, care suferă rapid hidroliza. Ca urmare a hidrolizei, molecula de enzimă activă și molecula de antibiotic distrusă sunt eliberate.

Din punct de vedere practic, atunci când se caracterizează beta-lactamazele, este necesar să se țină seama de mai mulți parametri: specificitatea substratului (capacitatea de a hidroliza antibioticele beta-lactamice individuale), sensibilitatea la acțiunea inhibitorilor și localizarea genelor.

Clasificarea general acceptată a lui Richmond și Sykes împarte beta-lactamazele în 5 clase în funcție de efectul asupra antibioticelor (conform Yu.B. Belousov, se disting 6 tipuri). Clasa I include enzime care descompun cefalosporinele, II - peniciline, III și IV - diferite antibiotice cu un spectru larg de acțiune. Clasa V include enzime care descompun izoxazolilpenicilinele. Beta-lactamazele asociate cu cromozomi (I, II, V), scindează penicilinele, cefalosporinele și asociate cu plasmidele (III și IV) - peniciline cu spectru larg. Masa 1 arată clasificarea beta-lactamazelor după K. Bush.

Membri individuali ai familiei Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providenciaspp.) la fel Pseudomonasaeruginosademonstrează capacitatea de a produce cefalosporinaze cromozomiale inductibile caracterizate printr-o afinitate mare pentru cefamicine și cefalosporine din a treia generație. Inducerea sau „derepresiunea” stabilă a acestor beta-lactamaze cromozomiale în perioada de „presiune” (utilizare) a cefamicinelor sau cefalosporinelor din a treia generație va duce în cele din urmă la formarea rezistenței la toate cefalosporinele disponibile. Răspândirea acestei forme de rezistență crește în cazurile de tratament al infecțiilor, cauzate în primul rând de Enterobacter cloaceaeși Pseudomonas aeruginosa, cefalosporine cu spectru larg.

Beta-lactamazele cromozomiale produse de bacteriile gram-negative sunt împărțite în 4 grupe. Primul grup include cefalosporinaze cromozomiale (clasa I de enzime conform Richmond - Sykes), al doilea grup de enzime descompune cefalosporinele, în special cefuroxima (cefuroximazele), al treilea include beta-lactamaze cu un spectru larg de activitate, - enzime produse de anaerobi.

Cefalosporinazele cromozomiale sunt împărțite în două subtipuri. Prima include beta-lactamazele produse E coli, Shigella, P.mirabilis; în prezența antibioticelor beta-lactamice, acestea nu cresc producția de beta-lactamaze. În același timp P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratiaspp. poate produce un număr mare de enzime în prezența antibioticelor beta-lactamice (al doilea subtip).

Pentru infecția cauzată de P.aeruginosae, producția de beta-lactamază nu este principalul mecanism de rezistență, adică doar 4-5% din formele rezistente se datorează producției de plasmide și beta-lactamaze asociate cromozomilor. Practic, rezistența este asociată cu o încălcare a permeabilității peretelui bacterian și a structurii anormale a PSP.

Cefuroximazele cromozomiale sunt compuși cu greutate moleculară mică, care sunt activi in \u200b\u200bvitro împotriva cefuroximei și sunt parțial inactivați de acid clavulanic. Se produc cefuroximaze P.vulgaris, P.cepali, P.pseudomallei... Cefalosporinele labile din prima generație stimulează producerea acestui tip de beta-lactamază. Este posibilă inducerea cefuroximazelor și a cefalosporinelor stabile. Klebsiella sintetizează beta-lactamaze clasa IV determinate cromozomial, care distrug penicilina, ampicilina, cefalosporinele de primă generație (beta-lactamazele cu spectru larg) și alte cefalosporine.

Beta-lactamazele cromozomiale ale bacteriilor gram-negative ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) sunt produse mai intens în prezența ampicilinei și cefoxitinei. Cu toate acestea, producția și activitatea lor sunt inhibate de acidul clavulanic și în special de sulbactam.

Beta-lactamazele asociate cu plasmide produse de bacterii gram-negative, în principal Escherichia coli și P.aeruginosae, determină numărul copleșitor de tulpini spitalicești rezistente la antibiotice moderne. Numeroase enzime beta-lactamazice inactivează nu numai penicilinele, ci și cefalosporinele orale și medicamentele de primă generație, precum și cefomandolul, cefazolina și cefoperazona. Enzimele precum PSE-2, OXA-3 hidrolizează și determină activitatea scăzută a ceftriaxonei și ceftazidimei. A fost descrisă stabilitatea cefoxitinei, cefotetanului și lactamocefului la enzime precum SHV-2 și CTX-1.

Deoarece beta-lactamazele joacă un rol important în ecologia unui număr de microorganisme, acestea sunt răspândite în natură. Astfel, în cromozomii multor tipuri de microorganisme gram-negative, genele beta-lactamazei se găsesc in vivo. Este evident că introducerea antibioticelor în practica medicală a schimbat radical biologia microorganismelor. Deși detaliile acestui proces sunt necunoscute, se poate presupune că unele dintre beta-lactamazele cromozomiale au fost mobilizate în elementele genetice mobile (plasmide și transpozoni). Avantajele selective care au oferit microorganismelor deținerea acestor enzime au condus la răspândirea rapidă a acestora din urmă printre agenții patogeni semnificativi clinic.

Cele mai frecvente enzime cu localizarea genelor cromozomiale sunt beta-lactamazele de clasa C (grupa Bush 1). Genele acestor enzime se găsesc pe cromozomii aproape tuturor bacteriilor gram-negative. Beta-lactamazele din clasa C cu localizare genică cromozomială sunt caracterizate de anumite caracteristici de expresie. Unele microorganisme (de exemplu, E coli)beta-lactamazele cromozomiale sunt exprimate constant, dar la un nivel foarte scăzut, insuficient chiar și pentru hidroliza ampicilinei.

Pentru microorganismele grupului Enterobacter, Serratia, Morganellaiar altele se caracterizează printr-un tip de expresie inductibil. În absența antibioticelor în mediu, enzima practic nu este produsă, dar după contactul cu unele beta-lactame, rata de sinteză crește brusc. În caz de încălcare a mecanismelor de reglare, este posibilă o hiperproducție constantă a enzimei.

În ciuda faptului că au fost deja descrise peste 20 de beta-lactamaze de clasă C localizate pe plasmide, aceste enzime nu s-au răspândit încă, dar în viitorul apropiat pot constitui o problemă clinică reală.

Beta-lactamaze cromozomiale K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversși P.vulgarisaparțin clasei A, sunt caracterizate și prin diferențe de expresie. Cu toate acestea, chiar și în cazul supraproducției acestor enzime, microorganismele rămân sensibile la unele cefalosporine din generația III. Beta-lactamazele cromozomiale ale Klebsiella aparțin grupului Bush 2be și beta-lactamazele C.diversși P.vulgaris - a grupa 2e.

Din motive nu pe deplin clare, mobilizarea beta-lactamazelor din clasa A către elemente genetice mobile este mai eficientă decât enzimele din clasa C. Astfel, există toate motivele pentru a presupune că plasmida beta-lactamazelor SHV1 și derivații acestora, care sunt răspândite în rândul microorganismelor gram-negative, sunt derivate din beta-lactamazele cromozomiale. K.pneumoniae.

Din punct de vedere istoric, primele beta-lactamaze care au cauzat probleme clinice grave au fost beta-lactamazele stafilococice (grupa Bush 2a). Aceste enzime hidrolizează efectiv penicilinele naturale și semisintetice, este posibilă și hidroliza parțială a cefalosporinelor din generația I, sunt sensibile la acțiunea inhibitorilor (clavulanat, sulbactam și tazobactam).

Genele enzimatice sunt localizate pe plasmide, ceea ce asigură propagarea lor rapidă intra și interspecifică între microorganismele gram-pozitive. Până la mijlocul anilor 50, în mai multe regiuni, mai mult de 50% din tulpinile stafilococice au produs beta-lactamaze, ceea ce a dus la o scădere bruscă a eficacității penicilinei. Până la sfârșitul anilor 90, frecvența producției de beta-lactamază în rândul stafilococilor a depășit aproape universal 70-80%.

La bacteriile gram-negative, prima plasmidă beta-lactamază de clasă A (TEM-1) a fost descrisă la începutul anilor '60, la scurt timp după introducerea aminopenicilinelor în practica medicală. Datorită localizării plasmidice a genelor, TEM-1 și alte două beta-lactamaze de clasă A (TEM-2, SHV-1) s-au răspândit într-un timp scurt printre membrii familiei Enterobacteriaceaeși alte microorganisme gram-negative sunt aproape peste tot.

Aceste enzime sunt numite beta-lactamaze cu spectru larg. Conform clasificării Bush, beta-lactamazele cu spectru larg aparțin grupului 2b. Proprietățile practic importante ale beta-lactamazelor cu spectru larg sunt următoarele:

- cefalosporinele de generație III-IV și carbapenemele sunt rezistente la acestea;

- capacitatea de a hidroliza penicilinele naturale și semisintetice, cefalosporinele de generația I, parțial cefoperazonă și cefamandol;

Perioada de la sfârșitul anilor '60 până la mijlocul anilor '80 a fost marcată de dezvoltarea intensivă a antibioticelor beta-lactamice; au fost introduse în practică carboxi și ureidopeniciline, precum și cefalosporine de trei generații. În ceea ce privește nivelul și spectrul activității antimicrobiene, precum și în ceea ce privește caracteristicile farmacocinetice, aceste medicamente au fost semnificativ superioare aminopenicilinelor. În plus, majoritatea cefalosporinelor din a doua și a treia generație s-au dovedit a fi rezistente la beta-lactamaze cu spectru larg.

O vreme după introducerea în practică a cefalosporinelor din generațiile II-III, rezistența dobândită la acestea între enterobacterii nu a fost practic observată. Cu toate acestea, deja la începutul anilor 1980, au apărut primele rapoarte de tulpini cu localizare plasmidică a factorilor determinanți ai rezistenței la aceste antibiotice. S-a stabilit rapid că această rezistență este asociată cu producerea de enzime de către microorganisme care sunt asociate genetic cu beta-lactamaze cu spectru larg (TEM-1 și SHV-1), noile enzime sunt numite beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL).

Prima enzimă cu spectru extins identificată a fost TEM-3 beta-lactamaza. Până în prezent, sunt cunoscuți aproximativ 100 de derivați ai enzimei TEM-1. Cel mai adesea, beta-lactamazele de tip TEM se găsesc printre E coliși K.pneumoniaecu toate acestea, detectarea lor este posibilă în rândul aproape tuturor reprezentanților Enterobacteriaceaeși o serie de alte microorganisme gram-negative.

Conform clasificării Bush, beta-lactamazele de tip TEM și SHV aparțin grupului 2be. Caracteristicile practic importante ale ESBL sunt următoarele:

- capacitatea de a hidroliza cefalosporinele I-III și, într-o măsură mai mică, generația IV;

- carbapenemele sunt rezistente la hidroliză;

- cefamicinele (cefoxitina, cefotetanul și cefmetazolul) sunt rezistente la hidroliză;

- sensibilitate la acțiunea inhibitorilor;

- localizarea plasmidică a genelor.

Dintre beta-lactamazele de tip TEM și SHV, au fost descrise enzime cu un fenotip particular. Nu sunt sensibili la acțiunea inhibitorilor (clavulanat și sulbactam, dar nu și tazobactam), cu toate acestea, activitatea lor hidrolitică față de majoritatea beta-lactamelor este mai mică decât cea a enzimelor precursoare. Enzimele, numite TEM rezistente la inhibitori (IRT), sunt incluse în grupul Bush 2br. În practică, microorganismele care posedă aceste enzime prezintă o rezistență ridicată la beta-lactamele protejate, dar doar moderat rezistente la cefalosporinele din generația I-II și sunt sensibile la cefalosporinele din generația III-IV. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că beta-lactamazele individuale combină rezistența la inhibitori și un spectru extins de activitate hidrolitică.

Enzimele, numărul cărora a crescut rapid în ultimii ani, includ beta-lactamazele de tip CTX (cefotaximaze), care sunt un grup bine definit care diferă de alte enzime de clasa A. Substratul preferat al acestor enzime, spre deosebire de TEM și SHV - derivate, nu este ceftazidimă sau cefpodoximă, ci cefotaximă. Cefotaximazele se găsesc la diferiți reprezentanți Enterobacteriaceae(în principal la E coliși Salmonella enterica) în regiunile geografice îndepărtate ale globului. În același timp, răspândirea tulpinilor înrudite clonal a fost descrisă în Europa de Est Salmonella typhimuriumproducând enzima CTX-M4. Conform clasificării Bush, beta-lactamazele de tip CTX aparțin grupului 2be. Originea enzimelor de tip CTX este neclară. Un grad semnificativ de omologie se găsește cu beta-lactamazele cromozomiale K.oxytoca, C.divers, P.vulgaris, S.fonticola... S-a stabilit recent un grad ridicat de omologie cu beta-lactamază cromozomială Kluyvera ascorbata.

Un număr de enzime rare aparținând clasei A sunt, de asemenea, cunoscute și au un fenotip caracteristic ESBL (capacitatea de a hidroliza cefalosporinele de a treia generație și sensibilitatea la inhibitori). Aceste enzime (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 și VEB-1) au fost izolate dintr-un număr limitat de tulpini de diferite tipuri de microorganisme în diferite regiuni. lumea din America de Sud până în Japonia. Enzimele enumerate diferă în substraturile lor preferate (reprezentanți individuali ai cefalosporinelor de generația III). Majoritatea acestor enzime au fost descrise după publicarea lui Bush și colab., Și, prin urmare, poziția lor în clasificare nu a fost determinată.

ESBL include, de asemenea, enzime de clasa D. Precursorii lor, beta-lactamazele cu spectru larg, hidrolizând în principal penicilina și oxacilina, sunt slab sensibili la inhibitori și sunt distribuiți în principal în Turcia și Franța printre P.aeruginosa... Genele acestor enzime sunt localizate de obicei pe plasmide. Majoritatea enzimelor care prezintă fenotip cu spectru extins (hidroliza predominantă a cefotaximei și ceftriaxonei - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) sunt derivate din beta-lactamaza OXA- zece. Conform clasificării lui Bush, beta-lactamazele de tip OXA aparțin grupei 2d.

Bush identifică mai multe grupuri de enzime care diferă semnificativ în ceea ce privește proprietățile (inclusiv spectrul de acțiune), dar de obicei nu sunt considerate beta-lactamaze cu spectru extins. Pentru enzimele din grupa 2c, substraturile predominante sunt penicilinele și carbenicilina, acestea se găsesc printre P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticusși alte microorganisme gram-negative și gram-pozitive, genele sunt mai des localizate pe cromozomi.

Pentru enzimele din grupa 2e, cefalosporinele sunt substratul predominant; cefalosporinazele inductibile cromozomiale sunt considerate ca un exemplu tipic. P.vulgaris... Beta-lactamazele acestui grup sunt, de asemenea, descrise în Bacteroides fragilisși, mai rar, în alte microorganisme.

Grupa 2f include enzime rare din clasa A capabile să hidrolizeze majoritatea beta-lactamelor, inclusiv carbapenemele. Livermore clasifică aceste enzime ca beta-lactamaze cu spectru extins, în timp ce altele nu.

În plus față de beta-lactamazele enumerate, este necesar să menționăm ultimele două grupe de enzime incluse în clasificarea Bush. Enzimele din grupa 3 includ metal-beta-lactamaze din clasa B rare, dar potențial extrem de importante, care se găsesc în mod natural printre Stenotrophomonas maltophiliași rar întâlnite în alte microorganisme ( B.fragilis, A.hydrophila, P.aeruginosasi etc.). O caracteristică distinctivă a acestor enzime este capacitatea de a hidroliza carbapenemele. Grupa 4 include penicilinaze slab înțelese P.aeruginosasuprimat de acid clavulanic.

Incidența ESBL variază considerabil în funcție de regiunile geografice. Astfel, conform datelor studiului multicentric MYSTIC, în Europa, cea mai mare incidență a ESBL se remarcă în mod constant în Rusia și Polonia (peste 30% dintre toate tulpinile de enterobacteriacee studiate). În unele instituții medicale ale Federației Ruse, frecvența producției ESBL printre Klebsiella spp.depășește 90%. În funcție de specificul instituției medicale, cele mai frecvente mecanisme de rezistență (rezistența la meticilină, rezistența la fluorochinolone, hiperproducția beta-lactamazelor cromozomiale etc.) pot fi cele mai frecvente în aceasta.

ESBL-urile, după cum sa menționat deja, au un spectru larg de activitate, într-un grad sau altul, hidrolizează aproape toate antibioticele beta-lactamice, cu excepția cefamicinelor și carbapenemelor.

Cu toate acestea, prezența unui determinant al rezistenței la orice antibiotic într-un microorganism nu înseamnă întotdeauna eșec clinic în tratamentul cu acest medicament. Astfel, există rapoarte de eficacitate ridicată a cefalosporinelor din a treia generație în tratamentul infecțiilor cauzate de tulpini producătoare de ESBL.

În întreaga lume, pentru a crește eficacitatea și siguranța agenților antibacterieni și antivirali și pentru a preveni dezvoltarea rezistenței la antibiotice, se creează societăți și asociații, se adoptă declarații, se dezvoltă programe educaționale privind terapia rațională cu antibiotice. Cele mai importante dintre ele sunt:

- „Planul de acțiune în domeniul sănătății publice pentru combaterea rezistenței la antibiotice”, propus de Societatea Americană de Microbiologie și mai multe agenții americane, 2000;

- „Strategia globală a OMS pentru menținerea rezistenței la antibiotice”, 2001

În plus, Canada (2002) a adoptat Declarația mondială privind rezistența la antimicrobiene, care afirmă că rezistența la antibiotice se corelează cu ineficacitatea lor clinică, este creată de oameni și doar o persoană poate rezolva această problemă, precum și utilizarea nejustificată a antibioticelor de către populație, Concepțiile greșite și subestimarea problemei rezistenței de către medici și farmaciști care prescriu antibiotice pot duce la răspândirea rezistenței.

În țara noastră, în 2002, conform ordinului Ministerului Sănătății din Ucraina nr. 489/111 din 24.12.2002, a fost creată o comisie pentru controlul utilizării raționale a agenților antibacterieni și antivirali.

Principalele sarcini în studiul sensibilității la antibiotice și a rezistenței la antibiotice sunt următoarele:

- dezvoltarea de standarde locale și regionale pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor spitalicești și comunitare;

- justificarea măsurilor de limitare a răspândirii rezistenței la antibiotice într-un spital;

- identificarea semnelor inițiale ale formării de noi mecanisme de stabilitate;

- identificarea tiparelor răspândirii globale a anumitor determinanți ai rezistenței și dezvoltarea măsurilor de limitare a acesteia.

- implementarea unei prognoze pe termen lung a răspândirii anumitor mecanisme de rezistență și fundamentarea direcțiilor pentru dezvoltarea de noi medicamente antibacteriene

Rezistența la antibiotice și sensibilitatea la antibiotice sunt investigate atât prin metode „punctuale” (în cadrul unei instituții, district, stat), cât și prin observarea dinamică a răspândirii rezistenței.

Este dificil să se compare datele obținute folosind sisteme comerciale de evaluare a susceptibilității la antibiotice de la diferiți producători. Situația este în continuare complicată de existența diferitelor criterii naționale de sensibilitate. Deci, doar în rândul țărilor europene, există criterii naționale de sensibilitate în Franța, Marea Britanie, Germania și multe altele. În instituțiile și laboratoarele individuale, metodele de prelevare și evaluare a semnificației clinice a izolatelor diferă adesea semnificativ.

Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că utilizarea unui antibiotic nu duce întotdeauna la rezistență la antibiotice (dovada acestui fapt este sensibilitatea Enterococcus faecalisla ampicilină, care nu s-a schimbat de zeci de ani) și, în plus, nu depinde de durata utilizării (rezistența se poate dezvolta în primii doi ani de utilizare sau chiar în etapa studiilor clinice).

Există mai multe modalități de a depăși rezistența la antibiotice la bacterii. Una dintre ele este protejarea antibioticelor cunoscute de distrugerea de către enzime a bacteriilor sau de îndepărtarea din celulă prin intermediul pompelor cu membrană. Așa au apărut penicilinele „protejate” - combinații de peniciline semisintetice cu inhibitori ai beta-lactamazelor bacteriene. Există o serie de compuși care inhibă producția de beta-lactamaze, dintre care unii și-au găsit aplicarea în practica clinică:

- acid clavulanic;

- acizi penicilanici;

- sulbactam (sulfona acidului penicilanic);

- acid 6-cloropenicilanic;

- acid 6-iodopenicilanic;

- acid 6-bromopenicilanic;

- acid 6-acetilpenicilanic.

Există două tipuri de inhibitori ai beta-lactamazei. Primul grup include antibiotice care sunt rezistente la acțiunea enzimelor. Astfel de antibiotice, pe lângă activitatea antibacteriană, au proprietăți inhibitoare împotriva beta-lactamazelor, care se manifestă la o concentrație mare de antibiotice. Acestea includ meticilina și izoxazolilpenicilinele, beta-lactamele monociclice, cum ar fi carbapenemul (tienamicina).

Al doilea grup este format din inhibitori de beta-lactamază, care prezintă activitate inhibitorie în concentrații scăzute și proprietăți antibacteriene în concentrații mari. Exemplele includ acidul clavulanic, acizii penicilanici halogenați, sulfona acidului penicilanic (sulbactam). Acidul clavulanic și sulbactamul blochează hidroliza penicilinei de către stafilococi.

Acidul clavulanic și sulbactamul, care au activitate hidrolitică, sunt cele mai utilizate pe scară largă ca inhibitori ai beta-lactamazei. Sulbactam blochează beta-lactamazele din clasele II, III, IV și V, precum și cefalosporinazele din clasa I mediate de cromozomi. Acidul clavulanic are proprietăți similare. Diferența dintre medicamente este că, în concentrații mult mai mici, sulbactamul blochează formarea de beta-lactamaze mediate de cromozomi, iar acidul clavulanic blochează formarea enzimelor asociate plasmidei. Mai mult, sulbactamul are un efect inhibitor ireversibil asupra unui număr de lactamaze. Includerea unui inhibitor al beta-lactamazei acid clavulanic în mediu crește sensibilitatea stafilococilor rezistenți la penicilină de la 4 la 0,12 μg / ml.

Utilizarea combinațiilor de antibiotice pare, de asemenea, a fi abordări promițătoare pentru depășirea rezistenței bacteriene la antibiotice; terapie antibacteriană vizată și vizată în mod restrâns; sinteza de noi compuși aparținând claselor cunoscute de antibiotice; căutare de clase fundamental noi de medicamente antibacteriene.

Pentru a preveni dezvoltarea rezistenței microorganismelor la medicamente, este necesar să vă ghidați după următoarele principii:

1. Efectuați terapie cu utilizarea medicamentelor antibacteriene în doze maxime până când boala este complet depășită (mai ales în cazurile severe); calea preferată de administrare a medicamentelor este parenterală (ținând cont de localizarea procesului).

2. Înlocuiți periodic medicamentele utilizate frecvent cu medicamente nou dezvoltate sau rareori prescrise (de rezervă).

3. Utilizarea combinată a mai multor medicamente este teoretic justificată.

4. Medicamentele la care microorganismele dezvoltă rezistență de tip streptomicină nu trebuie prescrise ca monoterapie.

5. Nu înlocuiți un medicament antibacterian cu altul la care există rezistență încrucișată.

6. La medicamentele antibacteriene prescrise profilactic sau extern (în special sub formă de aerosoli), rezistența se dezvoltă mai repede decât atunci când sunt parenterale sau ingerate. Aplicarea locală a medicamentelor antibacteriene trebuie redusă la minimum. În acest caz, de obicei se utilizează agenți care nu sunt utilizați pentru tratamentul sistemic și cu un risc scăzut de dezvoltare rapidă a rezistenței la aceștia.

7. Să evalueze tipul de medicament antibacterian (aproximativ o dată pe an), care a fost cel mai des utilizat în scopuri terapeutice, și să analizeze rezultatele tratamentului. Este necesar să se facă distincția între medicamentele antibacteriene utilizate cel mai des și în cazurile severe, de rezervă și de rezervă profundă.

8. Sistematizați bolile în funcție de localizarea focarului inflamației și de severitatea stării pacientului; să aloce medicamente antibacteriene pentru utilizare în zona relevantă (organ sau țesut) și pentru utilizare în cazuri extrem de severe, iar utilizarea acestora trebuie aprobată de persoane competente care sunt implicate special în terapia cu antibiotice.

9. Evaluează periodic tipul de agent patogen și rezistența tulpinilor de microorganisme care circulă în mediul spitalicesc, conturează măsurile de control pentru a preveni infecția nosocomială.

10. Odată cu utilizarea necontrolată a agenților antibacterieni, crește virulența agenților infecțioși și apar forme rezistente la medicamente.

11. Limitați utilizarea în industria alimentară și medicina veterinară a acelor medicamente care sunt utilizate pentru tratarea oamenilor.

12. Ca modalitate de reducere a rezistenței microorganismelor, se recomandă utilizarea medicamentelor cu un spectru restrâns de acțiune.

DECLARAŢIE

pentru combaterea rezistenței antimicrobiene, adoptată de Ziua Mondială a Rezistenței (16 septembrie 2000, Toronto, Ontario, Canada)

Am găsit dușmanul și inamicul suntem noi.

Recunoscut:

1. Medicamentele antimicrobiene (AP) sunt resurse de neînlocuit.

2. Rezistența se corelează cu eșecul clinic.

3. Rezistența este creată de om și numai omul poate rezolva această problemă.

4. Antibioticele sunt medicamente sociale.

5. Utilizarea excesivă a AP de către populație, concepțiile greșite și subestimarea problemei rezistenței de către medici și farmaciști care prescriu AP, duc la răspândirea rezistenței.

6. Aplicarea AP în agricultură și medicina veterinară contribuie la acumularea de rezistență în mediu.

Acțiuni:

1. Monitorizarea rezistenței și supravegherea epidemiologică ar trebui să devină de rutină atât în \u200b\u200bpoliclinică, cât și în spital.

2. Utilizarea antibioticelor ca promotori de creștere în creșterea animalelor trebuie eliminată treptat la nivel mondial.

3. Utilizarea rațională a AP este principala măsură de reducere a rezistenței.

4. Crearea de programe educaționale pentru medici și farmaciști care prescriu AP.

5. Dezvoltarea unui nou AP.

Sugestii:

1. Este necesar să se creeze instituții specializate pentru introducerea de noi AP și control asupra dezvoltării rezistenței.

2. Comitetele pentru controlul AP ar trebui să fie create atât în \u200b\u200btoate instituțiile medicale în care sunt numite AP, cât și în țări și regiuni pentru a elabora și implementa politici pentru utilizarea lor.

3. Durata tratamentului și regimurile de dozare ale AP trebuie revizuite în conformitate cu structura rezistenței.

4. Este recomandabil să efectuați cercetări pentru a determina cel mai activ medicament din grupurile de antibiotice pentru a controla dezvoltarea rezistenței.

5. Este necesară revizuirea abordărilor privind utilizarea AP în scopuri profilactice și terapeutice în medicina veterinară.

7. Dezvoltarea antibioticelor care acționează în mod specific asupra agenților patogeni sau tropici către diferite organe și sisteme ale corpului uman.

9. Acordați o atenție sporită activității educaționale în rândul populației.

Strategia globală a OMS pentru conținerea rezistenței antimicrobiene

La 11 septembrie 2001, Organizația Mondială a Sănătății a publicat Strategia globală pentru conținerea rezistenței antimicrobiene. Acest program își propune să se asigure că medicamentele esențiale, cum ar fi antibioticele, sunt eficiente nu numai pentru generația actuală, ci și pentru viitor. Fără acțiuni coordonate de toate țările, multe dintre marile descoperiri făcute de oamenii de știință din ultimii 50 de ani ar putea să-și piardă semnificația datorită răspândirii rezistenței la antibiotice.

Antibioticele sunt una dintre cele mai semnificative descoperiri ale secolului XX. Datorită acestora, a devenit posibil să se trateze și să se vindece acele boli care anterior erau letale (tuberculoză, meningită, scarlatină, pneumonie). Dacă umanitatea nu poate proteja această cea mai mare realizare a științei medicale, va intra într-o eră post-antibiotică.

În ultimii 5 ani, industria farmaceutică a cheltuit peste 17 milioane de dolari pentru cercetarea și dezvoltarea medicamentelor utilizate pentru tratarea bolilor infecțioase. Dacă rezistența la medicamente în microorganisme se dezvoltă rapid, cea mai mare parte a acestei investiții s-ar putea pierde.

Strategia OMS de a reduce rezistența antimicrobiană se aplică tuturor celor care sunt implicați în vreun fel în utilizarea sau prescrierea antibioticelor, de la pacienți la medici, de la administratorii spitalului la miniștrii sănătății. Această strategie este rezultatul a 3 ani de muncă a experților OMS și a organizațiilor colaboratoare. Acesta își propune să promoveze utilizarea judicioasă a antibioticelor pentru a minimiza rezistența și pentru a permite generațiilor viitoare să utilizeze medicamente antimicrobiene eficiente.

Pacienții informați nu vor putea presiona medicii să prescrie antibiotice. Medicii educați vor prescrie doar medicamente care sunt cu adevărat necesare pentru a trata un pacient. Administratorii spitalului vor putea efectua o monitorizare detaliată a eficacității medicamentelor la fața locului. Miniștrii Sănătății se vor putea asigura că majoritatea medicamentelor care sunt cu adevărat necesare sunt disponibile pentru utilizare, în timp ce medicamentele ineficiente nu sunt utilizate.

Utilizarea antibioticelor în industria alimentară contribuie și la creșterea rezistenței la antibiotice. Astăzi, 50% din toate antibioticele produse sunt utilizate în agricultură nu numai pentru tratarea animalelor bolnave, ci și ca stimulente ale creșterii la bovine și păsări. Microorganismele rezistente pot fi transmise de la animale la oameni. Pentru a preveni acest lucru, OMS recomandă o succesiune de acțiuni, inclusiv prescripții obligatorii pentru toate antibioticele utilizate pentru tratarea animalelor și eliminarea treptată a antibioticelor utilizate ca promotori de creștere.

Rezistența la antibiotice este un proces biologic natural. Acum trăim într-o lume în care rezistența la antibiotice se răspândește rapid și un număr tot mai mare de medicamente esențiale care devin ineficiente. În prezent, rezistența microorganismelor a fost înregistrată la antibiotice utilizate pentru tratarea meningitei, bolilor cu transmitere sexuală, infecțiilor spitalicești și chiar la o nouă clasă de medicamente antiretrovirale utilizate pentru tratarea infecției cu HIV. În multe țări, mycobacterium tuberculosis este rezistent la cel puțin două dintre cele mai eficiente medicamente utilizate pentru tratarea tuberculozei.

Această problemă se aplică în egală măsură țărilor foarte dezvoltate, industrializate și în curs de dezvoltare. Utilizarea excesivă a antibioticelor în multe țări dezvoltate, durata insuficientă a tratamentului pentru cei săraci - creează în cele din urmă aceeași amenințare pentru omenire în ansamblu.

Rezistența la antibiotice este o problemă globală. Nu există nicio țară care să își permită să o ignore și nu există nicio țară care să nu poată răspunde la aceasta. Numai acțiunile întreprinse simultan pentru a reduce creșterea rezistenței la antibiotice în fiecare țară vor putea da rezultate pozitive în întreaga lume.

Bibliografie

1. Terapia cu antibiotice: un ghid practic / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M.: RC "Farmedinfo", 2000.

2. Belousov Y.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Farmacologie clinică și farmacoterapie: un ghid pentru medici. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Rezistența microbiană la antibiotice // Terapia clinică cu antibiotice. - 1999. - Nr. 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporinele în practica pediatriei moderne. - Harkov: Prapor, 2007 .-- 184 p.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotice (putere, zasosuvannya, interacțiune): Navch. Google. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Un ghid practic de chimioterapie antiinfecțioasă / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlova. - M.: Borges, 2002.

7. Yakovlev S.V. Chimioterapie antimicrobiană. - M.: SA "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Caracterizarea beta-lactamazelor // Antimicrob. Agenți Chemother. - 1989 .-- 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Rezistența antimicrobiană în unitățile de terapie intensivă // Clinici în medicina toracică. - 1999 .-- 20.

10. Ghid de terapie antimicrobiană / J.A. Sanford și colab. (Referință anuală).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Beta-lactamaze cu spectru mai extins // Antimicrob. Agenți Chemother. - 1991 .-- 35.

12. Klugman K.P. Rezistența pneumococică la antibiotice // Clin. Microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mecanisme de rezistență la antibiotice beta-lactamice // J. Infect. Dis. 1991. 78 (supl.).

14. McGowan J.E.J. Rezistența antimicrobiană în organismele spitalicești și relația sa cu utilizarea antibioticelor // Rev. Infecta. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15. Norrby S.R. Rezistența la antibiotice: o problemă auto-provocată // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Rezistența bacteriană multidrog - accent pe mecanismele de eflux și Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994 .-- 34.

17. Cartea Roșie. Raport al Comitetului pentru boli infecțioase / Academia Americană de Pediatrie (anual).

18. Utilizarea rațională a drogurilor. Raportul Conferinței de experți. Nairobi, 25-29 noiembrie. - Geneva: OMS, 1987.

19. Basculantă D.J. Mod de acțiune al antibioticelor beta-lactamice // Pharmacol. Ther. - 1985 .-- 27.

20. Organizația Mondială a Sănătății. Managementul copilului cu o infecție gravă sau subnutriție severă: linii directoare pentru îngrijirea la primul nivel de recomandare în țările în curs de dezvoltare. - Geneva, 2000.

Pe 19 septembrie 2017, Organizația Mondială a Sănătății a lansat un raport dedicat problemei situației dificile cu antibiotice de pe planeta noastră.

Vom încerca să discutăm în detaliu despre problema care nu trebuie subestimată, deoarece reprezintă o amenințare gravă pentru viața umană. Această problemă se numește rezistență la antibiotice.

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, situația de pe planetă este fundamental aceeași în toate țările. Adică, rezistența la antibiotice se dezvoltă peste tot și nu contează dacă este vorba de Statele Unite sau Rusia.

Când vorbim despre rezistența la antibiotice, trebuie să înțelegem că acesta este un fel de jargon. Rezistența la antibiotice este înțeleasă nu numai ca rezistență la antibiotice, ci și la medicamente virale, medicamente antifungice și medicamente împotriva protozoarelor.

Deci, de unde vine rezistența la antibiotice?

Este destul de simplu. Oamenii trăiesc pe o planetă condusă de microorganisme de trei miliarde și jumătate de ani. Aceste organisme sunt în război unul cu celălalt, încercând să supraviețuiască. Și, desigur, în procesul de evoluție, au dezvoltat un număr colosal de modalități de apărare împotriva oricărui tip de atac.

Sursa microorganismelor rezistente în viața noastră de zi cu zi este medicina și agricultura. Medicină deoarece, pentru 3 generații de oameni, din 1942, antibioticele au fost folosite pentru a trata toate bolile posibile. Desigur, încă nu poți face fără antibiotice. Orice operație, orice tratament pentru o infecție necesită numirea unui medicament antibacterian. Cu fiecare aport al unui astfel de medicament, unele dintre microorganisme mor, dar partea care a supraviețuit rămâne. Ea este cea care transmite rezistența generației următoare. Și, în timp, apar superbugi sau superbugi - microorganisme care sunt imune la aproape orice antibiotic. Astfel de superbuguri au apărut deja în viața noastră de zi cu zi și, din păcate, colectează o recoltă bogată de victime.

A doua sursă a problemei este agricultura. 80-90% din toate antibioticele nu sunt utilizate în medicină sau pentru oameni. Antibioticele sunt hrănite practic bovinelor, altfel nu există creștere în greutate și animalul este bolnav. Nu poate fi altfel, deoarece colectăm milioane de capete de animale într-un spațiu închis, le păstrăm în condiții non-naturale și le hrănim cu acele furaje pe care natura nu le asigură pentru acest tip de organism. Antibioticele sunt un fel de garanție că Scott nu se va îmbolnăvi și va câștiga greutatea necesară. Drept urmare, zeci de mii de tone de antibiotice ajung în natură și acolo începe selecția tulpinilor rezistente, care ne revin cu mâncarea.

Desigur, nu totul este atât de simplu și nu este doar medicină și agricultură. Turismul și economia globală joacă un rol foarte important aici (când alimentele, unele materii prime, îngrășămintele sunt transportate dintr-o țară în alta). Toate acestea fac imposibilă blocarea cumva a răspândirii superbugilor.

De fapt, trăim într-un sat mare, așa că un fel de super microb originar dintr-o țară devine o mare problemă și în alte țări.

Merită atins un motiv atât de important pentru dezvoltarea rezistenței la antibiotice, precum utilizarea medicamentelor fără prescripție medicală. Conform statisticilor americane, aproximativ 50% din cazurile de antibiotice sunt legate de infecții virale. Adică, orice răceală și o persoană începe să utilizeze un medicament antibacterian. Nu numai că nu este eficient (antibioticele nu funcționează pe viruși !!!), dar duce și la apariția unor tipuri de infecții mai rezistente.

În cele din urmă, există o problemă care va părea surprinzătoare pentru mulți. Nu ne mai rămân antibiotice noi. Companiile farmaceutice pur și simplu nu sunt interesate să dezvolte noi medicamente antibacteriene. Dezvoltarea, de regulă, necesită până la 10 ani de muncă grea, multe investiții și, în cele din urmă, chiar dacă acest medicament ajunge pe piață, nu oferă nicio garanție că într-un an sau doi nu va dezvolta rezistență la acesta.

De fapt, arsenalul nostru medical conține antibiotice care au fost dezvoltate acum mulți ani. În principiu, antibiotice noi nu au apărut în uzul nostru medical de 30 de ani. Ceea ce avem sunt versiuni vechi modificate și revizuite.

Și acum, ne confruntăm cu o situație destul de gravă. Am început cu aroganță să concurăm cu un număr gigantic de microorganisme, care au propria lor înțelegere a modului de a trăi, a supraviețui și a reacției la cele mai neașteptate circumstanțe. Mai mult, antibioticele noastre, chiar și cele mai chimice, nu sunt o veste foarte mare pentru microcosmos. Acest lucru se datorează faptului că, în antibioticele lor de masă, aceasta este experiența microcosmosului în sine. Spionăm cum se luptă microbii și tragem concluzii, creăm un medicament antibacterian (de exemplu, penicilină). Dar chiar și inventatorul antibioticului, Sir Alexander Fleming, a avertizat: că utilizarea activă a antibioticelor va provoca cu siguranță apariția tulpinilor rezistente de microorganisme.

În legătură cu cele de mai sus, puteți deduce reguli simple de siguranță personală atunci când utilizați medicamente antibacteriene:

1. Luați timp pentru a utiliza un antibiotic dacă tu sau cineva apropiat tușești.
2. Utilizați numai antibioticele prescrise de medicul dumneavoastră.
3. Cumpărați medicamente numai de la farmacii.
4. Dacă începeți să luați medicamentul, asigurați-vă că finalizați întregul tratament.
5. Nu vă aprovizionați cu antibiotice, fiecare medicament are propria dată de expirare.
6. Nu împărtășiți antibioticele cu alte persoane. Fiecare persoană este selectată individual unul sau alt medicament.

Medicamentele antibacteriene sunt o componentă importantă și adesea principala a terapiei complexe a patologiei infecțioase în practica obstetrică, utilizarea lor rațională și rezonabilă în majoritatea cazurilor determină eficacitatea tratamentului, rezultatele obstetricale și neonatale favorabile.

În Rusia, sunt utilizate în prezent 30 de grupuri diferite de antibiotice, iar numărul de medicamente (cu excepția celor neoriginale) se apropie de 200. În SUA, s-a demonstrat că antibioticele se numără printre cele mai frecvent prescrise medicamente pentru femeile gravide: 3 din 5 medicamente utilizate în timpul sarcinii sunt agenți antibacterieni. Deși puține studii au identificat potențialele efecte negative ale terapiei cu antibiotice în timpul sarcinii, frecvența utilizării medicamentelor antimicrobiene în timpul gestației rămâne în mare parte necunoscută.

Trebuie spus că caracteristica microbiologică a bolilor pioinflamatorii în obstetrică, ginecologie și neonatologie este etiologia polimicrobiană a acestor boli. Dintre agenții cauzali ai bolilor inflamatorii purulente ale tractului urogenital la femeile însărcinate și la femeile postpartum, domină enterobacteriile oportuniste ( E. coli, Klebsiellaspp ., Proteusspp.), adesea în asociere cu anaerobi obligați ai familiei bacteroide - Prevotellaspp. și coci anaerobi. În ultimii ani, a crescut rolul enterococilor în etiologia bolilor pioinflamatorii în obstetrică și neonatologie, ceea ce, aparent, este asociat cu rezistența acestor bacterii la cefalosporine, care sunt utilizate pe scară largă în practica obstetrică. Modelele generale ale dinamicii structurii etiologice a bolilor pioinflamatorii ne permit să spunem că în fiecare spital există o anumită situație epidemiologică, caracteristicile biologice ale agenților patogeni și sensibilitatea lor la antibiotice, în legătură cu care este necesară monitorizarea locală a compoziției speciilor și rezistența la antibiotice a microorganismelor secretate, ceea ce determină alegerea medicamentelor pentru prevenire. și tratarea bolii.

Utilizarea medicamentelor antibacteriene în practica obstetrică are o serie de caracteristici care ar trebui luate în considerare pentru tratamentul eficient al bolilor infecțioase și inflamatorii la femeile gravide și femeile postpartum. Terapia antibacteriană a bolilor pioinflamatorii în obstetrică și ginecologie poate fi eficientă numai ținând seama de clinica, etiologia, patogeneza și o serie de caracteristici care apar în corpul femeilor însărcinate și determină alegerea corectă și utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

În timpul sarcinii, terapia cu antibiotice trebuie să aibă ca scop eliminarea infecției, prevenirea infecției fătului și a nou-născutului, precum și dezvoltarea bolilor purulente-inflamatorii postpartum. Utilizarea rațională și eficientă a antibioticelor în timpul sarcinii implică următoarele condiții:

• este necesar să se utilizeze medicamente numai cu siguranța de utilizare stabilită în timpul sarcinii, cu căi metabolice cunoscute (criterii ale Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA));
• atunci când se prescriu medicamente, trebuie să se țină seama de durata sarcinii, este necesar să fie deosebit de atent atunci când se prescriu medicamente antimicrobiene în primul trimestru de gestație;
• în timpul tratamentului, este necesară o monitorizare atentă a stării mamei și a fătului.

Medicamentele antibacteriene utilizate în practica obstetrică nu trebuie să aibă nici proprietăți teratogene, nici embriotoxice; pe cât posibil cu eficiență maximă, să fie puțin toxic, cu o frecvență minimă a reacțiilor adverse la medicament. O serie de antibiotice moderne îndeplinesc pe deplin aceste cerințe, în special penicilinele protejate cu inhibitori, cefalosporinele și macrolidele. Terapia antibiotică modernă a anumitor forme nosologice începe cu tratamentul empiric, când antibioticele sunt administrate imediat după diagnosticul bolii, ținând cont de agenții patogeni posibili și de sensibilitatea lor la medicamente. La alegerea unui medicament pentru inițierea terapiei, sunt luate în considerare datele binecunoscute din literatura de specialitate despre spectrul său de acțiune asupra microorganismelor, caracteristicile farmacocinetice, structura etiologică a acestui proces inflamator și structura rezistenței la antibiotice. Înainte de începerea terapiei, materialul trebuie obținut de la pacient pentru cercetare microbiologică.

Încă din primele zile ale bolii, este recomandabil să se prescrie un antibiotic sau o combinație de antibiotice care să acopere maxim spectrul de agenți patogeni posibili. Pentru aceasta, este necesar să se utilizeze combinații de antibiotice cu acțiune sinergică cu un spectru de acțiune complementar sau un medicament cu un spectru larg de acțiune. Cu o dinamică pozitivă a bolii, pe baza rezultatelor cercetărilor microbiologice, este posibilă trecerea la medicamente cu un spectru de acțiune mai restrâns. După izolarea agentului patogen și determinarea sensibilității acestuia la medicamentele antimicrobiene, în absența unui efect clinic din terapia empirică inițiată, este recomandabil să continuați tratamentul cu medicamentul la care, conform analizei, agentul cauzal al bolii este sensibil. Monoterapia vizată este adesea mai eficientă și mai benefică din punct de vedere economic. Combinația de medicamente antibacteriene este indicată în tratamentul bolilor de etiologie polimicrobiană pentru a reduce posibilitatea dezvoltării rezistenței la antibiotice a unor tipuri de bacterii, pentru a profita de acțiunea combinată a antibioticelor, inclusiv reducerea dozei de medicamente utilizate și a efectelor secundare ale acestora. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că terapia combinată este de obicei mai puțin rentabilă decât monoterapia.

Terapia antibacteriană a bolilor inflamatorii purulente în obstetrică și ginecologie trebuie să fie sistemică, nu locală. Cu tratamentul sistemic, este posibil să se creeze concentrația necesară de antibiotice în sânge și leziune, menținându-l pentru timpul necesar. Utilizarea locală a medicamentelor antibacteriene nu permite realizarea acestui efect, care la rândul său poate duce la selectarea tulpinilor bacteriene rezistente și la eficacitatea insuficientă a antibioticoterapiei locale.

Rezistența la antibiotice a microorganismelor este una dintre cele mai acute probleme ale medicinei moderne. Rezistența microorganismelor este de două tipuri: primară (specifică), datorită absenței unei ținte pentru medicament, impermeabilității membranei celulare, activității enzimatice a agentului patogen; și secundar, dobândit, - atunci când se utilizează doze eronate de medicament etc.

„Dacă medicina modernă ... nu își revizuiește în mod fundamental atitudinea față de utilizarea antibioticelor, mai devreme sau mai târziu va veni o eră post-antibiotică, în care nu va fi nimic care să trateze multe boli infecțioase obișnuite și vor avea din nou multe vieți. Chirurgia, transplantul și multe alte ramuri ale medicinei vor deveni imposibile ... ”Aceste cuvinte amare ale directorului general al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), dr. Margaret Chen, rostite în Ziua Mondială a Sănătății 2011, sună și mai relevante astăzi. Bacteriile rezistente la medicamente se răspândesc rapid pe planetă. Din ce în ce mai multe medicamente esențiale nu mai funcționează asupra bacteriilor. Arsenalul agenților terapeutici scade rapid. Astăzi, în Uniunea Europeană, Norvegia și Islanda, aproximativ 25.000 de persoane mor în fiecare an din cauza infecțiilor cauzate de bacterii rezistente, dintre care majoritatea apar în spitale. Problema internă a rezistenței la medicamente a microorganismelor este, de asemenea, considerată o amenințare la adresa securității naționale, lucru confirmat de Forumul Economic Mondial, care a inclus Rusia pe lista țărilor cu risc global, întrucât 83,6% din familiile rusești iau medicamente antimicrobiene fără control. Potrivit Ministerului Sănătății al Federației Ruse, aproximativ 16% dintre ruși au astăzi rezistență la antibiotice. În același timp, 46% din populația rusă este convinsă că antibioticele ucid virusurile la fel ca bacteriile și, prin urmare, își prescriu antibiotice pentru ei înșiși la primele simptome ale SARS și ale gripei. În prezent, 60-80% dintre medicii din Federația Rusă prescriu antibiotice pentru reasigurare fără a verifica dacă acesta va acționa asupra unei tulpini bacteriene date la un anumit pacient. Creștem monștri cu propriile noastre mâini - superbugs. În același timp, în ultimii 30 de ani, nu a fost descoperită nici o nouă clasă de antibiotice, dar în același timp rezistența unor agenți patogeni la antibiotice individuale a exclus complet posibilitatea utilizării lor în prezent.

O cauză cheie a dezvoltării rezistenței este utilizarea inadecvată a medicamentelor antimicrobiene, cum ar fi:

• utilizarea de droguri inutil sau împotriva unei boli pe care acest medicament nu o tratează;
• administrarea medicamentelor fără prescripție medicală de către un medic specialist;
• nerespectarea regimului prescris de administrare a antibioticelor (utilizarea insuficientă sau excesivă a medicamentelor);
• prescrierea excesivă de antibiotice de către medici;
• transferarea antibioticelor către alții sau utilizarea reziduurilor medicamentelor prescrise.

Sustenabilitatea amenință progresele medicinei moderne. O revenire la era pre-antibiotică ar putea duce la faptul că multe boli infecțioase în viitor vor deveni incurabile și incontrolabile. În multe țări, există deja programe guvernamentale pentru combaterea rezistenței la antibiotice.

În ultimii ani, termenul „superbug” a apărut din ce în ce mai mult nu numai în literatura profesională, ci și în mass-media pentru un public non-medical. Acestea sunt microorganisme rezistente la toate antibioticele cunoscute. De regulă, tulpinile nosocomiale sunt superbuguri. Apariția rezistenței la antibiotice este un fenomen biologic natural care reflectă legile evolutive ale variabilității și selecției naturale a lui Charles Darwin în acțiune, cu singura diferență că activitatea umană acționează ca factor de „selecție”, și anume, utilizarea irațională a antibioticelor. Rezistența bacteriană la antibiotice se dezvoltă din cauza mutațiilor sau ca urmare a achiziționării genelor de rezistență de la alte bacterii care au deja rezistență. S-a dovedit că superbugii se disting de restul prin prezența enzimei metallo-b-lactamază-1 în New Delhi (NDM1; a fost descoperită pentru prima dată în New Delhi). Enzima conferă rezistență uneia dintre cele mai puternice clase de antibiotice, carbapenemele. Cel puțin fiecare a zecea tulpină bacteriană care poartă gena pentru enzima NDM1 posedă un set suplimentar, încă nedescifrat, de gene care asigură rezistență la panres - niciun antibiotic nu este capabil să acționeze asupra acestui microorganism fie bactericid, fie chiar bacteriostatic. Probabilitatea de transmitere a genei NDM1 de la bacterii la bacterii este mare, deoarece se găsește în plasmide - purtători suplimentari extracromozomiali de informații genetice. Aceste forme de viață transmit material genetic unul pe altul orizontal, fără diviziune: sunt conectate în perechi prin punți citoplasmatice, de-a lungul cărora ARN-urile circulare (plasmide) sunt transportate de la o celulă la alta. Există din ce în ce mai multe varietăți de bacterii implicate în „super proces”. Acestea sunt în primul rând agenți patogeni ai infecțiilor anaerobe și aerobice ale plăgilor - clostridia, Staphylococcus aureus (în unele țări, mai mult de 25% din tulpinile acestei infecții sunt rezistente la unul sau mai multe antibiotice), Klebsiella, acinetobacter, pseudomonas. Și, de asemenea, cel mai frecvent agent patogen în bolile inflamatorii ale tractului urinar este E. coli.

Este foarte important în lupta împotriva problemei rezistenței respectarea regulilor de prescriere a antimicoticelor și a antibioticelor. Pe fundalul superbugilor care înaintează, au început să apară mesaje optimiste conform cărora se găsiseră modalități de a face față unui inamic invincibil. Unii se bazează pe bacteriofagi, alții - pe acoperiri cu nanopori care atrag orice bacterie din cauza diferenței de sarcini, în timp ce alții caută în mod constant noi antibiotice.

Posibilitățile medicale de depășire a rezistenței la antibiotice includ utilizarea unor metode alternative de tratare a proceselor infecțioase. În SUA, Europa și Rusia, există o renaștere a terapiei țintite a infecțiilor folosind bacteriofagi. Avantajele terapiei cu fagi sunt specificitatea sa ridicată, lipsa supresiei florei normale, efectul bactericid, inclusiv în biofilme, auto-replicarea bacteriofagilor în focarul leziunii, adică „dozarea automată”, absența efectelor toxice și teratogene, siguranța în timpul sarcinii, bună toleranță și un indice de chimioterapie foarte scăzut. Numirea bacteriofagilor poate fi numită fără exagerare o terapie antibacteriană foarte specifică. Din punct de vedere istoric, singurele medicamente care suprimă creșterea bacteriană au fost virusurile antibacteriene - bacteriofagii. Medicamentele bacteriofage au perspective bune ca alternativă la terapia antibacteriană chimioterapeutică. Spre deosebire de antibiotice, acestea au o selectivitate strictă de acțiune, nu suprimă microflora normală, stimulează factori de imunitate specifică și nespecifică, ceea ce este deosebit de important în tratamentul bolilor inflamatorii cronice sau a purtătorilor bacterieni.

Bacteriofagii terapeutici și profilactici conțin bacteriofagi policlonali virulenți cu o gamă largă de acțiuni, care sunt, de asemenea, activi împotriva bacteriilor rezistente la antibiotice. Terapia cu fagi poate fi combinată cu succes cu antibiotice.

Astfel, în condițiile formării rezistenței antimicrobiene, formarea filmelor bacteriene rezistente, nevoia de noi tehnologii terapeutice alternative și medicamente antimicrobiene devine din ce în ce mai importantă. Perspectivele de utilizare a bacteriofagilor se referă nu numai la terapia antimicrobiană, ci și la diagnosticarea de înaltă precizie, precum și la oncologie.

Dar toate acestea nu ar trebui să fie liniștitoare. Bacteriile sunt încă mai inteligente, mai rapide și mai experimentate decât noi! Cea mai sigură cale este de a schimba complet sistemul de utilizare a antibioticelor, de a strânge controlul, de a limita drastic disponibilitatea medicamentelor fără prescripție medicală și de a interzice utilizarea nemedicinală a antibioticelor în agricultură. SUA a adoptat programul Getsmart, care se concentrează pe utilizarea judicioasă a antibioticelor. Canadiană Bugurile au nevoie de droguri? („Au nevoie de medicamente microbii?”) A redus utilizarea antibioticelor pentru infecțiile tractului respirator cu aproape 20%. În Rusia, până acum problema utilizării pe scară largă și necontrolată a antibioticelor a fost puțin discutată și nu sa întâlnit cu opoziție activă din partea comunității medicale și a agențiilor guvernamentale care reglementează circulația medicamentelor.

În al doilea trimestru al anului 2014, Organizația Mondială a Sănătății a publicat un raport privind rezistența la antibiotice la nivel mondial. Acesta este unul dintre primele rapoarte detaliate din ultimii 30 de ani, care abordează o problemă globală atât de urgentă. Acesta a analizat date din 114 de țări, inclusiv Rusia, pe baza cărora s-a ajuns la concluzia că rezistența la antibiotice este remarcată în prezent în toate țările lumii, indiferent de nivelul lor de bunăstare și de dezvoltare economică. În 2014, Federația Rusă, la rândul său, a inițiat semnarea unui document care să ateste că evaluarea situației cu rezistență la antibiotice din țară este o prioritate națională. Situația actuală are o mare importanță socio-economică și este privită ca o amenințare la adresa securității naționale. Pentru a depăși această problemă, în 2014, la Samara, Ekaterinburg, Sankt Petersburg și Novosibirsk au avut loc cu succes o serie de summituri ale specialiștilor în antibioterapie. Consiliul de experți în domeniul sănătății din cadrul Comitetului pentru politica socială al Consiliului Federației dezvoltă în mod activ direcții strategice pe această temă. Organizarea unor reuniuni la nivel înalt în acest format va ajuta la formalizarea și consolidarea opiniei experților de frunte din toate regiunile Federației Ruse și la transmiterea ideilor noastre către Ministerul Sănătății și Guvernul Federației Ruse. Organizația Mondială a Sănătății recomandă măsuri tangibile de prevenire a infecțiilor timpurii - printr-o igienă îmbunătățită și acces la apă curată, controlul infecțiilor de îngrijire a sănătății și vaccinare și atrage atenția asupra necesității de a dezvolta noi medicamente și teste de diagnostic pentru rezistența microbiană de asemenea, elaborarea unor linii directoare naționale pentru utilizarea rațională a antibioticelor și a reglementărilor naționale pentru monitorizarea conformității. Un exemplu al eficacității acestor măsuri sunt companiile naționale din Europa. De exemplu, programul Antibioticelor din Thailanda: abordare mai inteligentă își propune să înăsprească controlul asupra prescripției și eliberării medicamentelor antibacteriene, vizând atât medicii, cât și pacienții. Inițial, au fost dezvoltate și implementate modificări ale principiilor de prescriere a antibioticelor, ceea ce a dus la o scădere a consumului acestora cu 18-46%. Mai mult, au fost create rețele descentralizate, care reunesc parteneri locali și centrali pentru a extinde în continuare programul. Australia a adoptat un pachet cuprinzător de măsuri pentru îmbunătățirea culturii consumului de antibiotice. Guvernele și factorii de decizie politică, precum și educația lucrătorilor din domeniul sănătății, joacă acum un rol cheie în limitarea rezistenței antimicrobiene, având în vedere mulți ani de control. Multe țări au programe de educație continuă privind utilizarea rațională a antibioticelor.

Analiza surselor de literatură, rapoartele privind implementarea sarcinilor strategiei globale și rezoluțiile privind rezistența la antibiotice au arătat o cantitate mică de informații despre participarea Rusiei la acest proces global, dovadă fiind lipsa cercetărilor în acest domeniu. În acest sens, asistența medicală națională se confruntă cu sarcinile de creare a unui sistem de supraveghere fiabil pentru utilizarea antibioticelor, organizarea unei rețele de monitorizare a rezistenței la antibiotice, colectarea sistematică a datelor antibiotice și diseminarea consecințelor clinice ale acestui fenomen. Depășirea rezistenței bacteriene la antibiotice necesită o abordare sistemică, multi-agenție și o acțiune națională proactivă.

Studiul a fost susținut de o subvenție de la Russian Science Foundation (proiectul nr. 15-15-00109).

Literatură

1. Balushkina A.A., Tyutyunnik V.L. Principiile de bază ale terapiei cu antibiotice în practica obstetrică // Revista medicală rusă. Obstetrică și Ginecologie. 2014, nr. 19. P. 1425-1427.
2. Gurtovoy B.L., Kulakov V.I., Voropaeva S.D. Utilizarea antibioticelor în obstetrică și ginecologie. M.: Triada-X, 2004,176 p.
3. Ghiduri clinice. Obstetrică și Ginecologie. Ediția a IV-a, Rev. si adauga. / Ed. V. N. Serova, G. T. Suhikh. M.: GEOTAR-Media, 2014.1024 p.
4. Kozlov R.S., Golub A.V. Strategia utilizării medicamentelor antimicrobiene ca încercare de renaștere a antibioticelor // Klin. microbiol. și antimicrobian. chimioterapie. 2011. Nr. 13 (4). S. 322–334.
5. V. N. Kuzmin Abordări moderne ale tratamentului bolilor inflamatorii ale organelor pelvine // Consilium medicinum. 2009. Nr. 6, v. 11, p. 21-23.
6. Medicamente în obstetrică și ginecologie / Ed. acad. RAMS V.N.Serov, acad. RAMS G. T. Sukhikh. Ediția a 3-a, Rev. si adauga. M.: GEOTAR-Media, 2010, 320 p.
7. Un ghid practic de chimioterapie antiinfecțioasă / Ed. L. S. Strachunsky, Yu. B. Belousov, S. N. Kozlova. Editura NIIAH SGMA, 2007.384 p.
8. Amenințarea crescândă a dezvoltării rezistenței antimicrobiene. Măsuri posibile. Organizația Mondială a Sănătății, 2013.130 p.
9. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A.și colab. Supravegherea europeană a consumului de antimicrobiene (ESAC): utilizarea ambulatorială a antibioticelor în Europa (1997-2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (6). P. 3-12.
10. Broe A., Pottegard A., Lamont R. F.și colab. Utilizarea în creștere a antibioticelor în timpul sarcinii în perioada 2000-2010: prevalență, calendar, categorie și date demografice // BJOG. 2014. Vol. 121 (8). P. 988–996.
11. Lapinsky S. E.Infecții obstetricale // Crit. Clinica de îngrijire. 2013. Vol. 29 (3). P. 509-520.
12. Rezistență antimicrobiană Raport global privind supravegherea 2014/226 Ap2.2 Ghidul documentelor OMS pentru supravegherea RAM recomandări generale și cuprinzătoare. Disponibil la: http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm / ro / OMS Strategia globală pentru limitarea rezistenței antimicrobiene.
13. Protocol de raportare: Rețeaua europeană de supraveghere a rezistenței la antibiotice (EARS-Net). Versiunea 3, 2013.43 p.
14. Consultare de experți privind rezistența antimicrobiană / Raport privind o întâlnire Editat de: Dr. Bernardus Ganter, Dr. John Stelling. Organizația Mondială a Sănătății, 2011. Disponibil la: http://www.euro.who.int/pubrequest.
15. Provocarea bacteriană: timpul de reacție / Centrul European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor, Stockholm, 2009. Disponibil la: http://www.ecdc.europa.eu.
16. Planul strategic european de acțiune pentru rezistența la antibiotice 2011–2016 / Dr. Guenael Rodier, director, Divizia de boli transmisibile, securitatea sănătății și mediul - Comitetul regional OMS pentru Europa, 61 sesiuni, 12–15.09.2011.
17. Zsuzsanna Jakab. Prevenirea infecțiilor asociate asistenței medicale (HAI) și a rezistenței antimicrobiene (AMR) în Europa Conferința internațională OMS / V privind siguranța pacienților, infecția asociată asistenței medicale și rezistența antimicrobiană, Madrid, Spania, 2010.
18. Utilizarea antibioticelor în Europa de Est: un studiu transnațional de baze de date în coordonare cu Biroul regional al OMS pentru Europa // Lancet Infectious Diseases. 2014. Disponibil la: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099 (14) 70071-4.
19. Centre pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. Boli cu transmitere sexuală // Linii directoare de tratament. 2006. MMWR 2006; 55 (nr. RR-11).
20. Bonnin R. A., Poirel L., Carattoli A.și colab. Caracterizarea unui IncFIIplasmid care codifică NDM-1 din Escherichia coli ST131 // PLoS One. 2012. Nr. 7 (4). e34752. Epub 2012. 12 apr.
21. Leski T., Vora G. J., Taitt C. R. Determinanți de rezistență multidrog de la NDM-1? Producând Klebsiellapneumoniae în SUA // Int. J. Antimicrob. Agenți. 2012. Nr. 17. Epub înainte de tipar.
22. Tateda K. Bacterii rezistente la antibiotice și noi direcții de chimioterapie antimicrobiană //RinshoByori. 2012. Nr. 60 (5). P. 443-448.
23. Bolan G. A., Sparling P. F., Wasserheit J. N.Amenințarea emergentă a infecției gonococice netratabile // N. Engl. J. Med. 2012. Nr. 9; 366 (6). P. 485-487.
24. Prevenirea infecției obținute de spital // Ghiduri clinice. 2000. P. 42.
25. Colegiul Regal de Obstetricieni și Ginecologi Sepsis bacterian în sarcină // Green-top Guideline. 2012. Nr. 64 a.
26. Rivers E. P., Katranji M., Jaehne K. A.și colab. Intervenții timpurii în septicemie severă și șoc septic: o revizuire a dovezilor un deceniu mai târziu // Minerva Anestesiol. 2012. Nr. 78 (6). P. 712-724.
27. Ghid de practică clinică SOGC Profilaxie antibiotică // Proceduri obstetricale. 2010. Nr. 247.

L. V. Adamyan,doctor în științe medicale, profesor, academician al Academiei de Științe din Rusia
V. N. Kuzmin 1, doctor în științe medicale, profesor
K. N. Arslanyan, candidat la științe medicale
E. I. Kharchenko, candidat la științe medicale
O. N. Loginova, candidat la științe medicale

GBU VPO MGMSU le. A.I. Evdokimova, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova

Rezolvarea problemei rezistenței la antibiotice în spital necesită dezvoltarea unei strategii de prevenire și izolare, care ar include mai multe direcții. Cele mai importante sunt: \u200b\u200bmăsuri care vizează limitarea utilizării antibioticelor, efectuarea supravegherii epidemiologice țintite, respectarea principiilor izolării în cazurile de infecții, educarea personalului medical și implementarea programelor de control administrativ.

Fapte cunoscute:

• Rezistența antimicrobiană a microorganismelor este o problemă globală.
• Monitorizarea eficientă a utilizării raționale a antibioticelor necesită multe provocări.
• Strategiile care controlează strict utilizarea antibioticelor în spital pot reduce incidența utilizării necorespunzătoare și pot limita apariția și răspândirea tulpinilor rezistente de microorganisme.
• Izolarea surselor de infecție și eliminarea potențialelor rezervoare de agenți patogeni din spital sunt măsuri critice. Aceste surse includ pacienții colonizați sau infectați cu agenți patogeni, precum și personalul medical colonizat / infectat și echipamentele și consumabilele medicale contaminate. Pacienții internați pe termen lung reprezintă o sursă constantă de infecție, mai ales dacă suferă de boli cronice cu diferite secreții patologice sau au instalate catetere permanente.
• Baza supravegherii epidemiologice este monitorizarea continuă pentru identificarea, confirmarea și înregistrarea infecțiilor, caracteristicile acestora, tendințele în frecvența de dezvoltare și determinarea sensibilității agenților patogeni la medicamente antimicrobiene. Deosebit de importantă pentru rezolvarea problemei rezistenței la antibiotice este supravegherea direcționată care vizează monitorizarea și colectarea informațiilor privind prescrierea antibioticelor în spital. UTI este unul dintre cele mai importante ținte pentru o astfel de supraveghere direcționată. Informațiile obținute ca urmare a implementării sale pot servi drept bază pentru dezvoltarea unei politici de utilizare a antibioticelor în spital cu sprijinul administrației.
• Diagnosticul microbiologic al infecției și furnizarea rapidă a rezultatelor sale (agent patogen izolat și sensibilitatea sa la antibiotice) sunt principalii factori care determină alegerea rațională și numirea unei terapii antimicrobiene adecvate.

Probleme controversate:

• Mulți cred că rezistența microbiană este doar rezultatul utilizării necorespunzătoare a antibioticelor. Cu toate acestea, rezistența antimicrobiană se va dezvolta chiar și atunci când este utilizată corect. Datorită faptului că în medicina modernă antibioticele sunt o clasă indispensabilă de medicamente și utilizarea lor este necesară, apariția microorganismelor rezistente va fi un fenomen inevitabil nedorit în utilizarea lor. În prezent, este urgent să se revizuiască multe regimuri de antibioterapie, care probabil au un impact direct asupra apariției tulpinilor multirezistente de microorganisme într-un cadru spitalicesc.
• Se știe că, în majoritatea cazurilor, infecțiile severe (bacteremie, pneumonie) cauzate de tulpini de bacterii rezistente la antibiotice sunt însoțite de o rată a mortalității mai mare decât aceleași infecții, dar cauzate de tulpini sensibile de microorganisme. În ciuda acestui fapt, întrebarea cu privire la rezultatele unei rate mai ridicate a mortalității necesită studii suplimentare.
• În prezent, în multe țări, în special în țările în curs de dezvoltare, nu există un diagnostic microbiologic adecvat al infecțiilor și o interacțiune bidirecțională între microbiologi și clinici. Acest lucru împiedică în mare măsură alegerea rațională a medicamentelor antimicrobiene și implementarea măsurilor de control al infecțiilor în spital.
• Utilizarea antibioticelor și dezvoltarea rezistenței la acestea în microorganisme sunt fenomene interdependente. Mulți cred că orientările naționale și diversele strategii pentru a limita utilizarea acestui grup de droguri nu au fost justificate. În ciuda acestui fapt, există acum o necesitate inevitabilă de a evalua, revizui și implementa în practică recomandările pentru alegerea rațională și utilizarea antibioticelor, care ar trebui adaptate în funcție de practica și condițiile existente în fiecare spital.

• Dezvoltarea și aplicarea măsurilor de control administrativ:
  • politica privind antibioticele și evidența spitalelor;
  • protocoale care pot fi urmate rapid pentru identificarea, izolarea și tratarea pacienților colonizați sau infectați cu tulpini de bacterii rezistente la antibiotice, care la rândul lor vor ajuta la prevenirea răspândirii infecțiilor în spital.
• Pentru a dezvolta un sistem care să permită monitorizarea utilizării antibioticelor (alegerea medicamentului, doza, calea de administrare, frecvența, numărul de cursuri), evaluarea rezultatelor acestuia și, pe baza acestora, crearea recomandărilor adecvate, precum și concentrarea resurselor în aceste scopuri.
• Elaborați programe educaționale și oferiți instruire care vizează creșterea nivelului de cunoștințe al personalului medical relevant cu privire la: rezultatele utilizării necorespunzătoare a antibioticelor, importanța implementării stricte a măsurilor de control al infecțiilor în cazurile de infecții cauzate de tulpini de bacterii multirezistente și respectarea principiilor generale de control al infecției.
• Folosiți o abordare interdisciplinară pentru a aborda strategic rezistența la antibiotice.

Pe baza Ghidului de control al infecțiilor spitalicești. Pe. din engleză / Ed. R. Wenzel, T. Brever, J.-P. Butzler - Smolensk: MAKMakh, 2003 - 272 p.