Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Medicamente noi și promițătoare care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Activitatea endocrină a țesutului adipos

În organism.

YouTube enciclopedic

1 / 3

✪ Prezentare generală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Celulele și hormonii

✪ Sistemul renină - angiotensină - aldosteron

✪ YUGA și RAAS (rinichi 5)

Subtitrări

Tensiunea arterială este controlată de un mecanism foarte, foarte complex. Să vorbim despre sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron. În acest videoclip, vom analiza mai atent celulele și hormonii care alcătuiesc chiar acest sistem. Să stipulăm imediat următoarele. Acest sistem este format din diferite celule, pe care le desenez sub forma acestor case. Iar diverșii hormoni secretați de ei îi desenez sub formă de bărbați portocalii. Un bărbat este un hormon, o casă este o celulă. Celulele juxtaglomerulare joacă un rol cheie în acest sistem. Celule juxtaglomerulare. Aici sunt ei. Acestea sunt localizate în rinichi, dar nu difuz, ci în vase. La o inspecție mai atentă, acestea sunt celule musculare netede foarte modificate. Acestea sunt de fapt celule musculare netede. Voi scrie asta pentru a nu uita. Desigur, este în rinichi. Poate nu foarte asemănător, dar așa am marcat rinichiul. Aceste celule secretă un hormon numit renină. Pentru ce? Renina crește tensiunea arterială. Dacă celulele juxtaglomerulare prezintă o scădere a presiunii, acestea încep să secrete renină. Aceasta este prima cauză de descărcare, presiune scăzută ... presiune scăzută. Și există trei astfel de motive. Le voi scrie. Deci, al doilea motiv este stimularea simpatică a celulelor juxtaglomerulare. Deci, al doilea motiv este stimularea simpatică a celulelor juxtaglomerulare. Sistemul nervos simpatic este activ în momentele stresante, de exemplu, atunci când încearcă să scape de o urmărire sau, de exemplu, într-o luptă. Sau sângerând din cauza unui accident de mașină. În general, acest lucru se întâmplă sub orice stres puternic. Ca răspuns la acest stres, renina este eliberată. Al doilea motiv este stimularea simpatică. Axonii neuronilor simpatici se apropie de celulele juxtaglomerulare. În plus, în afară de complexul juxtaglomerular, există o pată densă în rinichi. Pata densă. Este, de asemenea, una dintre părțile rinichiului. O pată densă este situată în tubul contort distal al nefronului. Tubul distal încurcat al nefronului. Celulele spot dense sunt sensibile la nivelurile de sodiu. Cu tensiune arterială scăzută, puțin sânge trece prin glomerul. Puțină sânge curge prin nefron. O mulțime de sare este reabsorbită. Când urina pătrunde în tubul distorsionat, celulele punctului dens prezintă o lipsă de sare în el. Și întrucât tensiunea arterială scăzută este cauza, acestea stimulează celulele juxtaglomerulare pentru a crește tensiunea arterială. Semnalul este transmis de prostaglandine, care sunt mediatori. Prostaglandine. Spre deosebire de renină, prostaglandinele acționează local. Prostaglandinele sunt utilizate de multe celule din corp. Deci, al treilea motiv pentru eliberarea reninei este concentrația scăzută de sare în urină, determinată în nefron, și anume în tubul contort distal. Acestea sunt primele trei motive. Toate acestea se întâmplă în rinichi. Totul este acolo. Alte organe sunt implicate în reglarea presiunii. Ficatul este următorul pe listă. Celulele hepatice își secretă în mod natural și hormonul. Deci, și celulele hepatice își secretă hormonul. Și acest hormon se numește angiotensinogen. Angiotensinogenul în sine este inactiv și inutil. Să desenăm fața unei persoane mai mari, să-l adormim. Deci, hormonul circulă în sânge, dar este inactiv - acest lucru este important. Pentru a-l activa, aveți nevoie de un alt hormon care interacționează cu acesta. Este nevoie de Renin. Ca rezultat, angiotensina este convertită în angiotensină I. Renina este o enzimă care desparte majoritatea moleculei de angiotensinogen. Rezultatul este o angiotensină activă I. Angiotensină I. Și acum persoana se trezește. Desigur, vasele de sânge au și celule care le acoperă din interior. Aici sunt ei. Acesta este endoteliul, căptușeala interioară a vasului de sânge. Se credea că se întâmplă în plămâni. Dar există din ce în ce mai multe dovezi că și alte nave sunt implicate în acest sens. Endoteliul din vasele din tot corpul convertește acest hormon, angiotensina I, pentru a produce angiotensina II. Angiotensina II. Acesta este și un hormon. Îl voi atrage pe deplin treaz, omulețul nostru, deoarece angiotensina II este pe deplin activă. Acesta este un hormon foarte, foarte activ. Asta face. Acest hormon are mai multe ținte. Le voi desena cu săgeți: 1, 2, 3, 4. Acest hormon, angiotensina II, acționează asupra a 4 tipuri de celule. Dar, în primul rând, crește tensiunea arterială. Iată 4 tipuri de celule țintă prezentate aici. Primul dintre acestea este mușchiul neted vascular. Musculatura vasculară netedă. Pe tot corpul, nu doar pe rinichi. Hormonul face ca acest mușchi să se contracte, crescând rezistența. Îngustarea lumenului vascular mărește rezistența la fluxul sanguin. Acesta este primul efect. De asemenea, angiotensina acționează asupra celulelor renale aici, forțându-le să reabsorbă mai multă apă cu o creștere a volumului. Volumul de sânge circulant crește. Aceasta crește volumul sistolic. Rezistența crește, emisia crește. Există deja două efecte ale angiotensinei II. Acționează și asupra glandelor. Voi desena glanda pituitară, care se află la baza creierului. Este o glandă, deci secretă și diverși hormoni. Iată un alt hormon, este aici. Aceștia sunt toți hormoni. Acesta este ADH, un hormon antidiuretic. În general, ADH imită efectele angiotensinei II. Crește rezistența vasculară și îmbunătățește reabsorbția apei odată cu creșterea volumului de sânge. Ultima țintă este glandele suprarenale. Iată glanda suprarenală. Se numește așa deoarece se află pe partea superioară a rinichiului. Această glandă, respectiv, secretă hormoni. Iată unul dintre hormoni. Aldosteron. Aldosteron. Aldosteronul este oarecum similar cu un hormon antidiuretic. De asemenea, îi amintește într-un fel. Împrumută organe țintă de la angiotensina II. Aldosteronul acționează asupra rinichilor pentru a crește volumul de sânge. ADH, așa cum am menționat anterior, acționează asupra rinichilor și a mușchilor netezi. Înapoi la etaj, este ceva important și interesant. După cum vă amintiți, totul a început cu rinichii. Acestea conțin o pată densă, un aparat juxtaglomerular și terminații nervoase. Rinichiul este, de asemenea, unul dintre principalele organe țintă. De la rinichi a început, rinichii și capetele. Dar musculatura netedă? Mușchii netezi din tot corpul sunt, de asemenea, o țintă. Am vrut doar să subliniez rolul rinichilor. Mai este ceva. Vorbind despre sistemul RAAS, ele înseamnă mecanisme specifice. Se spune, de exemplu, despre acest hormon. Despre angiotensinogen și angiotensin I. Și, de asemenea, despre angiotensin II și țintele sale: mușchii netezi, glandele (glandele pituitare și suprarenale) și rinichii. Totul este un singur sistem. Amintiți-vă că există cel puțin 4 tipuri de celule țintă implicate. Iar aldosteronul are un efect semnificativ asupra rinichilor. Iată ce am vrut să arăt: există mulți hormoni diferiți implicați în țintele lor. Iar rinichii joacă un rol major în reglarea presiunii. Subtitrări de către comunitatea Amara.org

Componentele sistemului

• Prrenin

Componentele sistemului renină-angiotensină

Cascadă aldină renină-angiotensină începe cu biosinteza preproreninei din ARNm de renină în celulele juxtaglomerulare și se transformă în prorenină prin scindarea a 23 de aminoacizi. În reticulul endoplasmatic, prorenina suferă glicozilare și dobândește o structură 3-D, care este caracteristică aspartatului proteazic. Forma finită de prorenină constă dintr-o secvență care include 43 restul atașat la capătul N-terminal al conținutului de renină 339-341 rest... Se crede că o secvență suplimentară de prosegment este legată de renină pentru a preveni interacțiunile cu angiotensinogenul. Cea mai mare parte a proreninei este eliberată liber în circulația sistemică prin exocitoză, dar o parte din aceasta este transformată în renină prin acțiunea endopeptidazelor din granulele secretoare ale celulelor juxtaglomerulare. Renina formată în granule secretoare este eliberată ulterior în fluxul sanguin, dar acest proces este controlat strâns de presiune, Ang 2, NaCl, prin concentrații intracelulare de ioni de calciu. Prin urmare, la persoanele sănătoase, volumul de prorenină circulantă este de zece ori mai mare decât concentrația de renină activă în plasmă. Cu toate acestea, rămâne încă neclar de ce concentrația precursorului inactiv este atât de mare.

Controlul secreției de renină

Secreția activă a reninei este reglementată de patru factori independenți:

1. Un mecanism baroreceptor renal în arteriola aferentă care simte modificările presiunii de perfuzie renală.
2. Modificări ale nivelului de NaCl în nefronul distal. Acest flux este măsurat ca o schimbare a concentrației celulelor Cl ale punctului dens al tubulului distal convoluit al nefronului în zona adiacentă corpusculului renal.
3. Stimularea prin nervii simpatici prin receptorii adrenergici beta-1.
4. Un mecanism de feedback negativ realizat prin acțiunea directă a angiotensinei 2 asupra celulelor juxtaglomerulare. Secreția de renină este activată de o scădere a presiunii de perfuzie sau a nivelului de NaCl și o creștere a activității simpatice. Renina este sintetizată și în alte țesuturi, inclusiv creierul, glanda suprarenală, ovarele, țesutul adipos, inima și vasele de sânge.

Controlul secreției de renină este un factor determinant în activitatea RAAS.

Mecanismul de acțiune al sistemului renină-angiotensină

Renin reglează etapa inițială de limitare a ratei RAAS prin divizarea segmentului N-terminal angiotensinogen pentru a forma decapeptidă biologic inertă angiotensină 1 sau Ang- (1-10). Sursa primară de angiotensinogen este ficatul. Creșterile pe termen lung ale nivelurilor de angiotensinogen din sânge care apar în timpul sarcinii, cu sindromul Itsenko-Cushing sau cu tratament cu glucocorticoizi pot provoca hipertensiune, deși există dovezi că o creștere cronică a concentrației plasmatice de angiotensină este parțial compensată de o scădere a secreției de renină. Decapeptida inactivă Ang 1 este hidrolizată enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care scinde dipeptida C-terminală și se formează astfel octapeptidă Ang 2 , un vasoconstrictor puternic biologic activ. ECA este o exopeptidază și este secretată în principal de către endoteliul pulmonar și renal și celulele neuroepiteliale. Activitatea enzimatică a ECA este de a crește vasoconstricția și de a reduce vasodilatația.

Date noi privind componentele sistemului renină-angiotensină

Deși Ang2 este cel mai activ produs biologic al RAAS, există dovezi că și alți metaboliți ai agiotensinelor 1 și 2 pot avea activitate semnificativă. Angiotensina 3 și 4 (Ang 3 și Ang 4) sunt formate prin clivarea aminoacizilor din capătul N-terminal din Angiotensina 2 datorită acțiunii aminopeptidazelor A și N. Ang 3 și 4 sunt produse cel mai adesea în țesuturi cu un conținut ridicat al acestor enzime, de exemplu, în creier și rinichi. Ang 3, o heptapeptidă produsă prin scindarea unui aminoacid de la capătul N-terminal, se găsește cel mai frecvent în sistemul nervos central, unde Ang III joacă un rol important în menținerea tensiunii arteriale. Ang IV hexapeptida este rezultatul clivajului enzimatic suplimentar al AngIII. Ang 2 și 4 ar trebui să funcționeze în cooperare. Un exemplu este creșterea tensiunii arteriale în creier cauzată de acțiunea acestor angiotensine asupra receptorului AT1. Mai mult, acest efect hemodinamic al Ang 4 necesită prezența atât a Ang2, cât și a receptorului AT1 în sine. Peptidele obținute prin scindarea aminoacizilor de la capătul C-terminal pot avea, de asemenea, activitate biologică. De exemplu, Ang- (1-7), un fragment heptapeptidic al angiotensinei 2, poate fi format atât din Ang2 cât și din Ang1 prin acțiunea unui număr de endopeptidaze sau prin acțiunea carboxipeptidazelor (de exemplu, un homolog ACE numit ACE2) în mod specific asupra Ang2. Spre deosebire de ACE, ACE2 nu poate participa la conversia Ang1 în Ang2 și activitatea sa nu este suprimată de inhibitori ACE (ACEI). Ang- (1-7), care își realizează funcțiile prin intermediul anumitor receptori, a fost descris mai întâi ca un vasodilatator și ca un inhibitor natural al ACEI. De asemenea, i se atribuie proprietăți cardioprotectoare. ACE2 poate scinde, de asemenea, un aminoacid din capătul C-terminal, rezultând Ang- (1-9), o peptidă cu funcții necunoscute., Vascular și cardiac

Al doilea tip de AT2-R este reprezentat pe scară largă în perioada de dezvoltare embrionară a creierului, iar apoi în perioada de dezvoltare postnatală, cantitatea acestui receptor scade. Există dovezi că, în ciuda unui nivel scăzut de expresie într-un organism adult, receptorul AT2 poate acționa ca intermediar în procesul de vasodilatație și, de asemenea, are efecte antiproliferative și antiapoptotice în mușchiul neted vascular și inhibă creșterea cardiomiocitelor. În rinichi, se consideră că activarea AT2 afectează reabsorbția în tubul contorsionat proximal și stimulează conversia prostaglandinei E2 în prostaglandina F2α.2,7. Cu toate acestea, importanța unora dintre aceste acțiuni legate de At2 rămâne neexplorată.

Funcțiile receptorului de tip al treilea (AT3) nu sunt pe deplin înțelese.

Al patrulea tip de receptor (AT4) este implicat în eliberarea inhibitorului activator al plasminogenului (sub acțiunea angiotensinei 2, precum și a 3 și 4). Efectele specifice Ang 1-7, inclusiv vasodilatație, natriureză, scăderea proliferării și protecție cardiacă, sunt considerate a fi mediate prin receptori unici care nu se leagă de Ang 2, cum ar fi receptorii MAS.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că datele recente indică existența receptorilor de suprafață cu afinitate ridicată care leagă atât renina, cât și prorenina. Se găsesc în țesuturile creierului, inimii, placentei și rinichilor (în mușchii netezi endoteliali și în mezangie). Efectele acestor receptori vizează o creștere locală a producției de Ang2 și declanșarea kinazelor extracelulare, cum ar fi kinazele MAP, care includ ERK1 și ERK2. Aceste date aruncă lumină asupra mecanismelor de creștere a celulelor independente de Ang2 activate de renină și prorenină.

Influența asupra altor secreții

După cum sa menționat anterior, Ang2, prin receptorii AT1, stimulează producția de aldosteron de către zona glomerulară suprarenală. Aldosteronul este cel mai important regulator al echilibrului K + - Na + și joacă astfel un rol important în controlul volumului fluidelor. Mărește reabsorbția sodiului și a apei în tubii distilați și canalele colectoare (precum și în colon și glandele salivare și sudoripare) și astfel induce excreția ionilor de potasiu și hidrogen. Angiotensina 2, împreună cu nivelul extracelular al ionilor de potasiu, sunt cei mai importanți regulatori ai aldosteronului, dar sinteza Ang2 poate fi cauzată de ACTH, norepinefrină, endotelină, serotonină și inhibată de ANP și NO. De asemenea, este important să rețineți că Ang 2 este un factor trofic important al zonei glomerulare suprarenale, care se poate atrofia fără prezența sa.

Efectul farmacodinamic al inhibitorilor ECA este asociat cu blocarea ECA, care convertește angiotensina I în angiotensină II în sânge și țesuturi, ceea ce duce la eliminarea presorului și a altor efecte neurohumorale ale ATII și, de asemenea, previne inactivarea bradikininei, care îmbunătățește efectul vasodilatator.

Majoritatea inhibitorilor ECA sunt promedicamente (cu excepția captoprilului, lisinoprilului), a căror acțiune este efectuată de metaboliții activi. Inhibitorii ECA diferă în ceea ce privește afinitatea pentru ECA, influența asupra RAAS tisulară, lipofilicitatea, modalitățile de eliminare.

Principalul efect farmacodinamic este hemodinamic, asociat cu vasodilatația arterială și venoasă periferică, care, spre deosebire de alte vasodilatatoare, nu este însoțită de o creștere a ritmului cardiac datorită scăderii activității SAS. Efectele renale ale inhibitorilor ECA sunt asociate cu dilatarea arteriolelor glomerulare prin creșterea natriurezei și a retenției de potasiu ca urmare a scăderii secreției de aldosteron.

Efectele hemodinamice ale inhibitorilor ECA stau la baza acțiunii lor hipotensive; la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă - într-o scădere a dilatației cardiace și o creștere a debitului cardiac.

Inhibitorii ECA au un efect organoprotector (cardio-, vaso- și nefroprotector); afectează în mod favorabil metabolismul glucidic (reduce rezistența la insulină) și metabolismul lipidic (crește nivelul HDL).

Inhibitorii ECA sunt utilizați pentru tratarea hipertensiunii arteriale, a disfuncției ventriculare stângi și a insuficienței cardiace, sunt utilizați în infarctul miocardic acut, diabetul zaharat, nefropatia și proteinuria.

Efectele secundare specifice clasei sunt tuse, prima doză de hipotensiune arterială și angioedem, azotemie.

Cuvinte cheie: angiotensina II, inhibitori ai ECA, efect hipotensiv, efect organoprotector, efect cardioprotector, efect nefroprotector, farmacodinamică, farmacocinetică, efecte secundare, interacțiuni medicamentoase.

STRUCTURA ȘI FUNCȚIILE SISTEMULUI RENIN-ANGIOTENSINALDOSTERON

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) are un efect umoral important asupra sistemului cardiovascular și este implicat în reglarea tensiunii arteriale. Legătura centrală a RAAS este angiotensina II (AT11) (Schema 1), care are un puternic efect vasoconstrictor direct, în principal asupra arterelor și un efect indirect asupra sistemului nervos central, eliberarea de catecolamine din glandele suprarenale și determină o creștere a OPSS, stimulează secreția de aldosteron și conduce la retenție de lichide și crește ), stimulează eliberarea de catecolamine (norepinefrină) și a altor neurohormoni din terminații simpatice. Influența AT11 asupra nivelului tensiunii arteriale se realizează datorită efectului asupra tonusului vascular, precum și prin ajustarea structurală și remodelarea inimii și a vaselor de sânge (Tabelul 6.1). În special, ATII este, de asemenea, un factor de creștere (sau modulator de creștere) pentru cardiomiocite și celule musculare netede vasculare.

Schema 1.Structura sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Funcțiile altor forme de angiotensină.Angiotensina I are o semnificație redusă în sistemul RAAS, deoarece se transformă rapid în ATP; în plus, activitatea sa este de 100 de ori mai mică decât cea a ATP. Angiotensina III acționează ca ATP, dar activitatea sa de presor este de 4 ori mai slabă decât ATP. Angiotensina 1-7 se formează ca urmare a conversiei angiotensinei I. În funcție, diferă semnificativ de ATP: nu provoacă un efect presor, ci, dimpotrivă, duce la o scădere a tensiunii arteriale datorită secreției de ADH, stimularea sintezei prostaglandinelor, natriureză.

RAAS are un efect reglator asupra funcției renale. ATP provoacă un spasm puternic al arteriolei aducătoare și o scădere a presiunii în capilarele glomerulului, o scădere a filtrării în nefron. Ca urmare a unei scăderi a filtrării, reabsorbția de sodiu în nefronul proximal scade, ceea ce duce la o creștere a concentrației de sodiu în tubulii distali și la activarea receptorilor sensibili la Na în locul dens din nefron. Blană-

Organe și țesuturi	Efecte
	Vasoconstricție (eliberare de HA, vasopresină, endotelină-I), inactivarea NO, suprimarea TAP
	Acțiune inotropă și cronotropă Spasmul arterei coronare
	Vasospasm renal (arteriole mai eferente) Contracția și proliferarea celulelor mezangiale Reabsorbția de sodiu, excreția de potasiu Scăderea secreției de renină
Glandele suprarenale	Secreția de aldosteron și adrenalină
Creier	Secreția vasopresinei, hormonul antidiuretic Activarea SNS, stimularea centrului setei
Trombocite	Stimularea aderenței și agregării
Inflamaţie	Activarea și migrarea macrofagelor Exprimarea factorilor de adeziune, chimiotaxie și citokine
Factori trofici	Hipertrofia cardiomiocitelor, SMC vascular Stimularea pro-oncogenelor, factorii de creștere Sinteza crescută a componentelor matricei extracelulare și a metaloproteinazelor

feedback scăzut, acest lucru este însoțit de inhibarea eliberării de renină și o creștere a ratei de filtrare glomerulară.

Funcționarea RAAS este asociată cu aldosteron și printr-un mecanism de feedback. Aldosteronul este cel mai important regulator al volumului de lichid extracelular și al homeostaziei de potasiu. Aldosteronul nu are un efect direct asupra secreției de renină și ATP, dar este posibil un efect indirect prin retenția de sodiu în organism. ATP și electroliții sunt implicați în reglarea secreției de aldosteron, stimulând ATP, iar sodiul și potasiul reduc formarea acestuia.

Homeostazia electrolitică este strâns legată de activitatea RAAS. Sodiul și potasiul nu numai că afectează activitatea reninei, ci și modifică sensibilitatea țesuturilor la ATP. Mai mult, în reglementarea activității

renina joacă un rol important în sodiu, iar în reglarea secreției de aldosteron - potasiul și sodiul au aceleași efecte.

Activarea fiziologică a RAAS se observă cu o pierdere de sodiu și lichide, o scădere semnificativă a tensiunii arteriale, însoțită de o scădere a presiunii de filtrare la rinichi, o creștere a activității sistemului nervos simpatic, precum și sub influența multor agenți umorali (vasopresină, hormon natriuretic atrial, hormon antidiuretic).

O serie de boli cardiovasculare pot contribui la stimularea patologică a RAAS, în special în hipertensiune, insuficiență cardiacă congestivă și infarct miocardic acut.

Se știe acum că RAS funcționează nu numai în plasmă (funcția endocrină), ci și în multe țesuturi (creier, perete vascular, inimă, rinichi, glande suprarenale, plămâni). Aceste sisteme tisulare pot funcționa independent de plasmă, la nivel celular (reglarea paracrinei). Prin urmare, se face distincția între efectele pe termen scurt ale ATII, cauzate de fracțiunea care circulă liber în circulația sistemică și efectele întârziate, reglate prin RAS tisulară și care afectează mecanismele de adaptare structurală a leziunilor organelor (Tabelul 6.2).

Tabelul 6.2

Diferite fracțiuni ale RAAS și efectele lor

Enzima cheie RAAS este enzima de conversie a angiotensinei (ACE), care asigură conversia ΑTI în ATII. Cantitatea principală de ECA este prezentă în circulația sistemică, asigurând formarea de ATII circulante și efecte geodinamice pe termen scurt. Transformarea AT în ATII în țesuturi poate fi efectuată nu numai cu ajutorul ECA, ci și cu alte enzime.

tami (chimaze, endoperoxizi, catepsină G etc.); cred că acestea joacă un rol principal în funcționarea RAS tisulară și dezvoltarea efectelor pe termen lung ale modelării funcției și structurii organelor țintă.

ECA este identică cu enzima kininază II, care este implicată în degradarea bradikininei (Schema 1). Bradichinina este un vasodilatator puternic implicat în reglarea microcirculației și a transportului de ioni. Bradichinina are o durată de viață foarte scurtă și este prezentă în sânge (țesuturi) la concentrații scăzute; de aceea își exercită efectele ca hormon local (paracrin). Bradichinina promovează o creștere a Ca 2 + intracelular, care este un cofactor pentru NO sintetază implicat în formarea unui factor de relaxare endoteliu (oxid nitric sau NO). Factorul relaxant al endoteliului, care blochează contracția musculaturii vasculare și a agregării plachetare, este, de asemenea, un inhibitor al mitozei și al proliferării mușchilor netezi vasculari, care oferă un efect antiaterogen. Bradichinina stimulează, de asemenea, sinteza PGE în endoteliul vascular 2 și IGP 2 (prostaciclină) - vasodilatatoare puternice și agenți antiplachete trombocite.

Astfel, bradichinina și întregul sistem kininic sunt antagonice pentru RAAS. Blocarea ECA crește potențial nivelul kininelor din țesuturile inimii și ale peretelui vascular, ceea ce oferă efecte antiproliferative, antiischemice, antiaterogene și antiplachetare. Kininele promovează o creștere a fluxului sanguin, diureză și natriureză fără modificări semnificative ale ratei de filtrare glomerulară. PG E 2 și IGP 2 au, de asemenea, un efect diuretic și natriuretic și cresc fluxul sanguin renal.

Enzima cheie RAAS este enzima de conversie a angiotensinei (ACE), asigură conversia ATI în ATII și, de asemenea, participă la degradarea bradikininei.

MECANISMUL DE ACȚIUNE ȘI FARMACOLOGIA INHIBITORILOR ACEI

Efectele farmacodinamice ale inhibitorilor ECA sunt asociate cu blocarea ECA și scăderea formării ATS în sânge și țesuturi,

eliminarea presorului său și a altor efecte neurohumorale. În același timp, conform mecanismului de feedback, nivelul reninei plasmatice și al ATI poate crește, precum și o scădere tranzitorie a nivelului de aldosteron. Inhibitorii ECA previn distrugerea bradikininei, care completează și îmbunătățește efectul lor vasodilatator.

Există mulți inhibitori ECA diferiți și câteva caracteristici importante care disting medicamentele din acest grup (Tabelul 6.3):

1) structura chimică (prezența grupării Sff, a grupei carboxil, care conține fosfor);

2) activitatea medicamentoasă (medicamentsau promedicament);

3) efectul asupra RAAS tisular;

4) proprietăți farmacocinetice (lipofilicitate).

Tabelul 6.3

Caracteristicile inhibitorilor ECA

Droguri	Grup chimic	Activitatea drogurilor	Efect asupra RAAS tisular
Captopril		medicament
Enalapril	Carboxy-	promedicament
Benazepril	Carboxy-	promedicament
Quinapril	Carboxy-	promedicament
Lisinopril	Carboxy-	medicament
Moexipril	Carboxy-	promedicament
Perindopril	Carboxy-	promedicament
Ramipril	Carboxy-	promedicament
Trandolapril	Carboxy-	promedicament
Fosinopril		promedicament
Cilazapril	Carboxy-	promedicament

Natura distribuției în țesuturi (specificitatea țesutului) a inhibitorilor ECA depinde de gradul de lipofilicitate, care determină penetrarea în diferite țesuturi și de puterea de legare la ECA tisulară. A fost studiată puterea relativă de acțiune (afinitate) a inhibitorilor ECA in vitro.Datele privind puterea de acțiune comparativă a diferiților inhibitori ai ECA sunt prezentate mai jos:

Quinaprilat \u003d Benazeprilat \u003d Trandaloprilat \u003d Cilazaprilat \u003d Ramiprilat \u003d Perindoprilat\u003e Lisinopril\u003e Enalaprilat\u003e Fosinoprilat\u003e Captopril.

Puterea legării la ECA determină nu numai puterea de acțiune a inhibitorilor ECA, ci și durata lor de acțiune.

Efectele farmacodinamice ale inhibitorilor ECA sunt specifice clasei și sunt asociate cu blocarea ECA și reducerea formării de ATP în sânge și țesuturi, eliminând în același timp presorul și alte efecte neurohumorale, precum și prevenirea distrugerii bradikininei, care contribuie la formarea factorilor vasodilatatori (PG, NO), completează vasodilatarea efectul.

FARMACODINAMICA INHIBITORILOR AS

Principalul efect farmacodinamic al inhibitorilor ECA este hemodinamic, asociat cu vasodilatația arterială și venoasă periferică și se dezvoltă ca urmare a modificărilor complexe în reglarea neurohumorală a sistemului cardiovascular (suprimarea activității RAAS și SAS). În ceea ce privește mecanismul lor de acțiune, acestea sunt fundamental diferite atât de vasodilatatorii direcți, cât și de antagoniștii de calciu, care acționează direct asupra peretelui vascular, și de vasodilatatorii receptori (blocanți α și β). Acestea reduc rezistența vasculară sistemică, cresc debitul cardiac și nu afectează ritmul cardiac datorită eliminării efectului stimulator al ATP asupra CAS. Efectul hemodinamic al inhibitorilor ECA este observat indiferent de activitatea reninei în sânge. Efectul vasodilatator al inhibitorilor ECA se manifestă printr-o îmbunătățire a fluxului sanguin regional în organele și țesuturile creierului, inimii și rinichilor. În țesutul renal, inhibitorii ECA au un efect expansiv asupra arteriolelor eferente (eferente) ale glomerulilor și reduc hipertensiunea intraglomerulară. De asemenea, cauzează natriureză și retenție de potasiu ca urmare a scăderii secreției de aldosteron.

EFECTELE HEMODINAMICE ALE INHIBITORILOR ACE ÎNȚELEG ACȚIUNEA LOR HIPOTENSIVĂ

Efectul hipotensiv se datorează nu numai scăderii formării de ATP, ci și prevenirii degradării bradikininei, care potențează relaxarea dependentă de endoteliu a mușchilor netezi vasculari, prin formarea prostaclandinelor vasodilatatoare și a factorului de relaxare endotelial (NO).

Pentru majoritatea inhibitorilor ECA, efectul hipotensiv începe după 1-2 ore, efectul maxim se dezvoltă în medie după 2-6 ore, durata acțiunii ajunge la 24 de ore (cu excepția celor cu acțiune mai scurtă - captopril și enalapril, a căror acțiune durează 6-12 ore) (Tabelul 6.4 ). Rata de debut al efectului hemodinamic al inhibitorilor afectează în mod direct toleranța și severitatea hipotensiunii „primei doze”.

Tabelul 6.4

Durata acțiunii antihipertensive a inhibitorilor ECA

Distribuția efectului antihipertensiv al inhibitorilor ECA în timp nu depinde întotdeauna exact de farmacocinetică, în timp ce nu toate medicamentele, chiar și cele cu acțiune îndelungată, sunt caracterizate printr-un indice T / p ridicat (Tabelul 6.5).

Tabelul 6.5

Raportul T / p al inhibitorilor ECA

Inhibitorii ECA reduc eliberarea de noradrenalină și reactivitatea peretelui vascular la activarea simpatică vasoconstrictoare, care este utilizată la pacienții cu boli cardiace ischemice cu infarct miocardic acut și amenințarea aritmiilor de reperfuzie. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, o scădere a rezistenței sistemice periferice (afterload), a rezistenței vasculare pulmonare și a presiunii capilare (preîncărcare) duce la o scădere a dilatației cavității cardiace, o îmbunătățire a umplerii diastolice, o creștere a debitului cardiac și o creștere a toleranței la efort. În plus, efectele neurohumorale ale inhibitorilor ECA încetinesc remodelarea inimii și a vaselor de sânge.

Prin blocarea efectelor neurohumorale ale ATII, inhibitorii ECA au un efect organoprotector pronunțat: cardioprotector, vasoprotector și nefroprotector; ele induc o varietate de efecte metabolice benefice, îmbunătățind metabolismul carbohidraților și lipidelor. Efectele potențiale ale inhibitorilor ECA sunt prezentate în tabel. 6.6.

Inhibitorii ECA au efect cardioprotector, provocând regresia LVH, prevenind remodelarea, deteriorarea ischemică și reperfuzia miocardului. Efectul cardioprotector este specific clasei pentru toți inhibitorii ECA și se datorează, pe de o parte, eliminării efectului trofic al AT11 asupra miocardului și, pe de altă parte, modularii activității simpatice, deoarece AT11 este un regulator important al eliberării

Tabelul 6.6

Efecte farmacodinamice ale inhibitorilor ECA

catecolamine și inhibarea ATP duce la o scădere a efectului simpatic asupra inimii și vaselor de sânge. În implementarea efectelor cardioprotectoare ale inhibitorilor ECA, un anumit loc aparține kininelor. Bradichinina și prostaglandinele datorate acțiunii anti-ischemice, dilatării capilare și măririi

livrarea oxigenului către miocard contribuie la creșterea microcirculației, restabilirea metabolismului și funcția de pompare a miocardului pe fondul regresiei LVH și în perioada postinfarct.

S-a dovedit rolul predominant al inhibitorilor ECA în reducerea LVH față de alte clase de medicamente antihipertensive și nu există nicio legătură între severitatea efectului hipotensiv și regresia LVH (pot preveni dezvoltarea LVH și fibroza miocardică chiar și în absența unei scăderi a tensiunii arteriale).

Inhibitorii ECA au un efect vasoprotector, anulând efectele ATII asupra receptorilor AT 1 ai vaselor de sânge, pe de o parte, și pe de altă parte, activând sistemul bradichininei, îmbunătățind funcția endotelială și exercitând un efect antiproliferativ asupra mușchiului neted vascular.

Inhibitorii ECA au un efect anti-aterogen, al cărui mecanism este antiproliferativ și anti-migrațional asupra celulelor musculare netede vasculare și monocite, o scădere a formării matricei de colagen, efecte antioxidante și antiinflamatorii. Efectul antiaterogen completează potențarea fibrinolizei endogene de către inhibitori ai ECA și efectul antiplachetar (inhibarea agregării plachetare); scăderea aterogenității plasmatice (scăderea LDL și a trigliceridelor și creșterea HDL); previn ruperea plăcilor aterosclerotice și aterotromboza. Proprietățile antiaterogene în studiile clinice s-au demonstrat pentru ramipril, quinapril.

Inhibitorii ECA au un efect nefroprotector important, prevenind progresia insuficienței renale și scăderea proteinuriei. Efectul nefroprotector este specific clasei și este caracteristic tuturor medicamentelor. Dilatarea arteriolelor predominant eferente ale glomerulului renal este însoțită de o scădere a presiunii de filtrare intraglomerulară, a fracției de filtrare și a hiperfiltrării, în urma căreia proteinuria (în principal proteinele cu greutate moleculară mică) scade la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertensivă. Efectele renale, datorită sensibilității ridicate a vaselor renale la acțiunea vasodilatatoare a inhibitorilor ECA, apar mai devreme decât scăderea OPSS și sunt mediate doar parțial de efectul hipotensiv. Mecanismul efectului antiproteinuric al inhibitorilor ECA este un efect antiinflamator asupra membranei bazale a glomerulului și un efect antiproliferativ

pe celulele mezangiale ale glomerulului, ceea ce reduce permeabilitatea sa pentru proteinele cu greutate moleculară medie și mare. În plus, inhibitorii ECA elimină efectele trofice ale ATII, care accelerează dezvoltarea nefrosclerozei prin stimularea creșterii celulelor mezangiale, producerea lor de colagen și factorul de creștere epidermic al tubilor renali.

S-a stabilit că lipofilicitatea inhibitorilor ECA determină efectul asupra RAS tisulară și, eventual, asupra efectelor organoprotectoare (Tabelul 6.8).

Farmacocinetica comparativă a inhibitorilor ECA este prezentată în tabel. 6.9.

O caracteristică farmacocinetică distinctivă a majorității inhibitorilor ECA (cu excepția captoprilului și lisinoprilului) este

Tabelul 6.8

Indicele lipofilicității formelor active ale principalilor inhibitori ai ECA

Notă.O valoare negativă indică hidrofilitate.

metabolism pronunțat în ficat, inclusiv presistemic, ducând la formarea de metaboliți activi și însoțit de variabilitate individuală semnificativă. Această farmacocinetică face ca inhibitorii ECA să fie similari cu „promedicamentele”, a căror acțiune farmacologică după ingestie se datorează formării de metaboliți activi în ficat. În Rusia, este înregistrată o formă parenterală de enalapril - un analog sintetic al enalaprilatului, care este utilizat pentru ameliorarea crizelor hipertensive.

Concentrația maximă de inhibitori ai ECA este atinsă în plasma sanguină după 1-2 ore și afectează rata de dezvoltare a hipotensiunii. Inhibitorii ECA sunt puternic asociați cu proteinele plasmatice (70-90%). Timpul de înjumătățire plasmatică este variabil: de la 3 ore la 24 de ore sau mai mult, deși farmacocinetica are un efect mai mic asupra duratei efectului hemodinamic. Există trei faze ale timpurii

scăderea sa rapidă, reflectând stadiul de distribuție (T 1/2 a); faza inițială de eliminare, reflectând eliminarea fracției care nu este asociată cu ACE tisulară (T 1/2 b); o lungă fază terminală de eliminare, care reflectă eliminarea fracției disociate a metaboliților activi din complex cu ECA, care poate ajunge la 50 de ore (pentru ramipril) și determină intervalul de dozare.

Medicamentele sunt metabolizate în continuare pentru a forma glucuronide (cu excepția lisinoprilului și cilazaprilului). Căile pentru eliminarea inhibitorilor ECA sunt de cea mai mare importanță clinică:

predominant renal (mai mult de 60%) - lisinopril, cilazapril, enalapril, chinapril, perindopril; biliare (spirapril, trandolapril) sau mixte. Excreția biliară este o alternativă importantă la eliminarea renală, în special în prezența CRF.

INDICAȚII

Hipertensiune arteriala(Tabelul 6.9). Inhibitorii ECA au un efect hipotensiv în aproape toate formele de hipertensiune, indiferent de activitatea reninei plasmatice. Baroreflexul și alte reflexe cardiovasculare nu se modifică, hipotensiunea ortostatică este absentă. Această clasă de medicamente este clasificată ca medicamente cu 1 linie în tratamentul hipertensiunii. Monoterapia este eficientă la 50% dintre pacienții cu hipertensiune. În plus față de efectul antihipertensiv, inhibitorii ECA la pacienții cu hipertensiune arterială reduc riscul de complicații cardiovasculare (posibil mai mult decât alte medicamente antihipertensive). Inhibitorii ECA sunt medicamentele la alegere pentru combinația de hipertensiune și diabet zaharat datorită unei reduceri semnificative a riscului cardiovascular.

Disfuncție sistolică a ventriculului stâng și insuficiență cardiacă cronică.Inhibitorii ECA trebuie prescriși tuturor pacienților cu disfuncție ventriculară stângă, indiferent de prezența simptomelor insuficienței cardiace. Inhibitorii ECA previn și încetinesc dezvoltarea CHF, reduc riscul de IMA și moarte subită și reduc nevoia de spitalizare. Inhibitorii ECA reduc dilatarea ventriculului stâng și previn remodelarea miocardului, reduc cardioscleroza. Eficacitatea inhibitorilor ECA crește odată cu severitatea disfuncției ventriculare stângi.

Infarct miocardic acut.Utilizarea inhibitorilor ECA în stadiile incipiente ale infarctului miocardic acut reduce mortalitatea pacienților. Inhibitorii ECA sunt deosebit de eficienți pe fondul hipertensiunii arteriale, al diabetului zaharat și al pacienților cu risc crescut.

Diabet zaharat și nefropatie diabetică.Toți inhibitorii ECA încetinesc progresia afectării rinichilor în diabetul de tip I și II, indiferent de tensiunea arterială. Inhibitorii ECA încetinesc progresia insuficienței renale cronice și a altor nefropatii. Utilizarea pe termen lung a inhibitorilor ECA este însoțită de o scădere a incidenței complicațiilor diabetului zaharat și cardiovasculare

Tabelul 6.9

Indicații pentru numirea inhibitorilor ECA

complicații. Utilizarea inhibitorilor ECA este însoțită de o incidență mai mică a cazurilor noi de diabet zaharat decât alte medicamente antihipertensive (diuretice, β-blocante, antagoniști ai calciului).

CONTRAINDICAȚII

Inhibitorii ECA sunt contraindicați la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză într-un singur rinichi, precum și după transplant renal (risc de a dezvolta insuficiență renală); la pacienții cu insuficiență renală severă; hiperkaliemie; cu stenoză aortică severă (cu insuficiență hemodinamică); cu edem angioneurotic, inclusiv după utilizarea oricăruia dintre inhibitorii ECA.

Inhibitorii ECA sunt contraindicați în timpul sarcinii. Utilizarea inhibitorilor ECA în timpul sarcinii duce la efecte embriotoxice: în primul trimestru sunt descrise malformațiile inimii, vaselor de sânge, rinichilor și creierului; în trimestrele II și III - duce la hipotensiune fetală, hipoplazie a oaselor craniului, insuficiență renală, anurie și chiar moarte fetală, prin urmare, inhibitorii ECA trebuie anulați imediat după stabilirea sarcinii.

Este necesară precauție pentru bolile autoimune, bolile de colagen, în special lupusul eritematos sistemic sau sclerodermia

(riscul de a dezvolta neutropenie sau agranulocitoză crește); depresia măduvei osoase.

Principii de dozare. Dozarea inhibitorilor ECA are propriile sale caracteristici asociate cu riscul unui efect pronunțat hemodinamic (hipotensiv) și implică utilizarea unei metode de titrare a dozei - utilizarea unei doze inițiale mici de medicament, urmată de creșterea acestuia la intervale de 2 săptămâni până la atingerea dozei medii terapeutice (țintă). Este important să se atingă doza țintă pentru tratamentul AH, CHF și nefropatie, deoarece la aceste doze se observă efectul organoprotector maxim al inhibitorilor ECA.

Tabelul 6.10

Dozarea inhibitorilor ECA

EFECTE ADVERSE ALE INHIBITORILOR AS

Inhibitorii ECA, datorită mecanismului general de acțiune asociat cu blocarea neselectivă a enzimei ECA, au aceleași efecte secundare specifice clasei (EP). K specifică clasei

inhibitorii ECA Kim PE includ: 1) cei mai frecvenți - hipotensiune arterială, tuse, erupții cutanate, hiperkaliemie; 2) mai puțin frecvente - angioedem, tulburări de hematopoieză, gust și disfuncție renală (în special, la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale și insuficiență cardiacă congestivă care primesc diuretice).

Hipotensiunea în prima doză și vertijul asociat sunt comune tuturor inhibitorilor ECA; sunt o manifestare a efectului hemodinamic (frecvență de până la 2%, cu insuficiență cardiacă - până la 10%). Sunt deosebit de frecvente după administrarea primei doze, la pacienții vârstnici, la pacienții cu activitate renală plasmatică ridicată, cu insuficiență cardiacă cronică, cu hiponatremie și utilizarea concomitentă de diuretice. Pentru a reduce severitatea hipotensiunii „primei doze”, se recomandă titrarea lentă a dozelor de medicament.

Tuse - inhibitori ai ECA PE specifici clasei; frecvența apariției sale variază foarte mult de la 5 la 20%, mai des nu depinde de doza de medicamente, apare mai ales la femei. Mecanismul dezvoltării tusei este asociat cu activarea sistemului kinină-calikreină datorită blocării ECA. În același timp, bradkininina se poate acumula local în peretele bronhiilor și poate activa alte peptide pro-inflamatorii (de exemplu, substanța P, neuropeptida Y), precum și histamina, care afectează activitatea motorie bronșică și provoacă tuse. Retragerea inhibitorilor ECA oprește complet tusea.

Hiperpotasemia (peste 5,5 mmol / L) este rezultatul unei scăderi a secreției de aldosteron, care apare la blocarea formării de ATP, poate fi observată la pacienții cu insuficiență renală cronică, în timp ce iau diuretice care economisesc potasiu, preparate de potasiu.

Erupția cutanată și angioedemul (edemul lui Quincke) sunt asociate cu o creștere a nivelului de bradikinină.

Disfuncția renală (creatinină crescută și azot rezidual în plasma sanguină) poate fi observată la începutul tratamentului cu inhibitori ai ECA și este tranzitorie. O creștere semnificativă a creatininei plasmatice poate fi observată la pacienții cu CHF și stenoză a arterei renale, însoțită de activitate renală plasmatică ridicată și spasm de arteriole eferente; în aceste cazuri, retragerea medicamentului este necesară.

Neukopenia, trombocitopenia și agranulocitoza sunt extrem de rare (mai puțin de 0,5%).

Tabelul 6.11

Interacțiunile medicamentoase ale inhibitorilor ECA

Medicamente care interacționează	Mecanism de interacțiune	Rezultatul interacțiunii
Diuretice Tiazidă, buclă	Deficiență de sodiu și lichide	Hipotensiune arterială severă, risc de insuficiență renală
Economisitor de potasiu	Scăderea producției de aldosteron	Hiperpotasemie
Medicamente antihipertensive	Creșteri ale reninei sau ale activității simpatice	Consolidarea efectului hipotensiv
AINS (în special indometacină)	Suprimarea sintezei renale de GES și retenția de lichide
Suplimente de potasiu, suplimente alimentare care conțin potasiu	Farmacodinamic	Hiperpotasemie
Agenți hematopoietici	Farmacodinamic	Risc de neutropenie și agranulocitoză
Estrogeni	Retenție de fluide	Scăderea acțiunii hipotensive

INTERACȚIUNI CU DROGURI

Inhibitorii ECA nu au interacțiuni farmacocinetice; toate interacțiunile medicamentoase cu acestea sunt farmacodinamice.

Inhibitorii ECA interacționează cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, diuretice, preparate de potasiu, medicamente antihipertensive (Tabelul 6.11). Combinația de inhibitori ai ECA cu diuretice și alte medicamente antihipertensive poate duce la o creștere a efectului hipotensiv, în timp ce diureticele sunt utilizate pentru potențarea efectului hipotensiv al inhibitorilor ECA. Atunci când este combinat cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cu excepția aspirinei în doze antiplachetare mai mici de 150 mg / zi), acest lucru poate duce la o slăbire a efectului hipotensor al inhibitorilor ECA datorită retenției de lichide și blocării sintezei PG în peretele vascular. Diureticele care economisesc potasiu și alte medicamente care conțin K + (de exemplu, KCl, suplimente de potasiu) pot crește riscul de hiperkaliemie. Medicamentele care conțin estrogen pot reduce efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA. Este necesară precauție atunci când se utilizează împreună medicamente care au efect mielodepresiv.

Tabelul 6.12

Farmacocinetica inhibitorilor ECA

Cuprinsul subiectului "Hormonii renali. Hormonii inimii. Hormonii vasculari. Hormonii sub stres. Eliberarea hormonilor în caz de deteriorare a țesuturilor.":
1. Hormonii renali. Funcțiile de reglementare ale hormonilor renali.
2. Calcitriol. Sinteza, secreția de calcitriol. Efectele fiziologice ale calcitriolului. Kalbayndins. Rahitism.
3. Renin. Sistemul renină - angiotensină - aldosteron. Formarea reninei și principalele funcții ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
4. Hormonii inimii. Hormonul natriuretic atrial. Ariopeptidă. Relaxin.
5. Hormonii vasculari. Hormoni endoteliali. Endotelină. Funcția de reglare a hormonilor endoteliali vasculari. Factor hiperpolarizant endotelial.
6. Stresul. Hormonii stresului. Sindromul general de adaptare. Sprijin hormonal al sindromului general de adaptare sau stres.
7. Eliberarea hormonilor în caz de deteriorare a țesuturilor. Regenerare. Reparații. Reglarea hormonală a reacțiilor compensatorii locale.

Renin. Sistemul renină - angiotensină - aldosteron. Formarea reninei și principalele funcții ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Renin se formează sub formă de rorenină și se secretă în aparat juxtaglomerular (YUGA) (din cuvintele latine juxta - despre, glomerulus - glomerulus) ale rinichilor de către celulele mioepitelioide ale arteriolei glomerulare, numite juxtaglomerular (UGC)... Structura YUGA este prezentată în Fig. 6.27. În YUGA, pe lângă JGC, este inclusă și partea tubului distal al nefronului adiacent arteriolelor, al cărui epiteliu multistrat formează aici un loc dens - macula densa. Secreția de renină în SGC este reglementată de patru influențe principale. În primul rând, magnitudinea tensiunii arteriale în arteriola aducătoare, adică gradul de întindere a acesteia. Scăderea întinderii activează și crește suprimă secreția de renină. În al doilea rând, reglarea secreției de renină depinde de concentrația de sodiu din tubul urochadistal, care este percepută de macula densa, un fel de receptor de Na. Cu cât este mai mult sodiu în urina tubului distal, cu atât este mai mare nivelul de secreție de renină. În al treilea rând, secreția de renină este reglată de nervii simpatici, ale căror ramuri se termină în JGC; mediatorul de norepinefrină prin receptorii beta-adrenergici stimulează secreția de renină. În al patrulea rând, reglarea secreției de renină se efectuează în funcție de mecanismul de feedback negativ, care este activat de nivelul din sânge al altor componente ale sistemului - angiotensină și aldosteron, precum și efectele acestora - conținutul de sodiu, potasiu în sânge, tensiunea arterială, concentrația de prostaglandine în rinichi formată sub influența angiotensinei.

Figura: 6.27. Diagrama aparatului juxtaglomerular al rinichilor, incluzând celulele juxtaglomerulare ale peretelui arteriolei aferente, celulele maculei dense (macula densa) ale peretelui distal al tubulului și celulele mezangiale. Locul principal de producție a reninei este celulele juxtaglomerulare ale arteriolei glomerulare.

Pe lângă formarea rinichilor reninăapare în endoteliul vaselor de sânge din multe țesuturi, miocard, creier, glandele salivare, zona glomerulară a cortexului suprarenal.

Secretat în renină din sânge provoacă scindarea alfa globulinei plasmatice - angiotensinogen, care se formează în ficat. În acest caz, se formează o decapeptidă angiotensină-I inactivă în sânge (Fig. 6.1-8), care în vasele rinichilor, plămânilor și altor țesuturi este expusă acțiunii unei enzime de conversie (carboxicatepsină, kininază-2), care scindează angiotensina-1 doi aminoacizi. Octapeptida rezultată angiotensina II are un număr mare de efecte fiziologice diferite, inclusiv stimularea cortexului suprarenal glomerular, secretând aldosteron, care a dat motive să numească asta sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Figura: 6.28. Activarea secreției de renină și formarea angiotensinei-II în sânge. Sunt prezentate trei tipuri de stimuli pentru secreția de renină de către celulele renale juxtaglomerulare: o scădere a tensiunii arteriale în arteriola glomerulară, o creștere a activității simpatice și efectul macula densa cauzat de schimbări ale nivelurilor de sodiu. Sub influența enzimei renină, decapeptida, angiotensina-I, este scindată din molecula proteinei angiotensinogenului. Această peptidă este expusă la o enzimă de conversie (IF) dipeptidă carboxilază a celulelor endoteliale vasculare ale plămânilor, rinichilor etc., care scindează doi aminoacizi. Octapeptida rezultată este angiotensina II.

Angiotensina II, pe lângă stimularea producției de aldosteron, are următoarele efecte:

Provoacă constricția vaselor arteriale,
activează sistemul nervos simpatic atât la nivelul centrelor, cât și promovând sinteza și eliberarea de norepinefrină la sinapse,
crește contractilitatea miocardului,
crește reabsorbția de sodiu și slăbește filtrarea glomerulară la rinichi,
contribuie la formarea unui simț al setei și al comportamentului de băut.

În acest fel, sistemul renină-angiotensină-aldosteron participă la reglarea circulației sanguine sistemice și renale, a volumului circulant de sânge, a metabolismului și a comportamentului apei sărate.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron este un complex de enzime și hormoni care mențin homeostazia. Reglează echilibrul de sare și apă din organism și nivelul tensiunii arteriale.

Mecanism de lucru

Fiziologia sistemului renină-angiotensină-aldosteron își are originea la limita corticală și acolo unde există celule juxtaglomerulare care produc peptidază (o enzimă) - renină.

Renina este un hormon și o legătură inițială în RAAS.

Situații în care renina este eliberată în sânge

Există mai multe afecțiuni în care hormonul intră în sânge:

1. Scăderea fluxului sanguin în țesutul renal - cu procese inflamatorii (glomerulonefrita etc.), cu nefropatie diabetică, tumori renale.
2. Scădere (cu sângerări, vărsături repetate, diaree, arsuri).
3. Scăderea tensiunii arteriale. În arterele rinichilor există baroreceptori care răspund la modificările presiunii sistemice.
4. Modificarea concentrației ionilor de sodiu. În corpul uman, există grupuri de celule care răspund la modificările compoziției ionice a sângelui prin stimularea producției de renină. Sarea se pierde cu transpirație abundentă și vărsături.
5. Stresul, stresul psiho-emoțional. rinichiul este inervat de nervii simpatici, care sunt activați de influențe psihologice negative.

În sânge, renina se întâlnește cu o proteină - angiotensinogen, care este produs de celulele hepatice și ia un fragment din acesta. Se formează angiotensina I, care este o sursă de acțiune pentru enzima de conversie a angiotensinei (ECA). Ca rezultat, se obține angiotensina II, care servește ca a doua verigă și este un puternic vasoconstrictor al sistemului arterial (vasoconstricție).

Efectele angiotensinei II

Scop: creșterea tensiunii arteriale.

1. Promovează sinteza aldosteronului în zona glomerulară a cortexului suprarenal.
2. Acționează asupra centrului foamei și setei din creier, inducând pofta de „sare”. Comportamentul uman devine motivat să caute apă și mâncare sărată.
3. Afectează nervii simpatici, favorizând eliberarea de norepinefrină, care este și un vasoconstrictor, dar mai puțin slab în acțiune.
4. Afectează vasele de sânge, provocându-le spasm.
5. Participă la dezvoltarea insuficienței cardiace cronice: favorizează proliferarea, fibroza vaselor de sânge și miocardul.
6. Reduce
7. Inhibă producția de bradikinină.

Aldosteronul este a treia componentă care acționează asupra tubulilor finali ai rinichilor și promovează eliberarea ionilor de potasiu și magneziu din organism și reabsorbția (reabsorbția) de sodiu, clor și apă. Datorită acestui fapt, volumul de lichid circulant crește, numărul tensiunii arteriale crește și fluxul sanguin renal crește. Receptorii pentru aldosteron se găsesc nu numai în rinichi, ci și în inimă și în vasele de sânge.

Când corpul ajunge la homeostază, încep să se producă vasodilatatoare (substanțe care dilată vasele de sânge) - bradichinină și calidină. Iar componentele RAAS sunt distruse în ficat.

Diagrama sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Ca orice sistem, RAAS poate eșua. Fiziopatologia sistemului renină-angiotensină-aldosteron se manifestă în următoarele condiții:

1. Deteriorarea cortexului suprarenalian (infecție, hemoragie și traume). Se dezvoltă o stare de deficit de aldosteron, iar organismul începe să piardă sodiu, clor și apă, ceea ce duce la scăderea volumului fluidului circulant și la scăderea tensiunii arteriale. Starea este compensată prin introducerea de soluții saline și stimulente ale receptorilor pentru aldosteron.
2. O tumoare a cortexului suprarenal duce la un exces de aldosteron, care își dă seama de efectele sale și crește tensiunea arterială. Procesele de diviziune celulară sunt, de asemenea, activate, apare hipertrofia și fibroza miocardică și se dezvoltă insuficiența cardiacă.
3. Patologia ficatului, când distrugerea aldosteronului este perturbată și are loc acumularea acestuia. Patologia este tratată cu blocanți ai receptorilor de aldosteron.
4. Boală renală inflamatorie.

Semnificația RAAS pentru viață și medicină

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron și rolul său în organism:

• participă activ la menținerea unei tensiuni normale;
• asigura echilibrul apei si sarurilor din corp;
• menține echilibrul acido-bazic al sângelui.

Este posibil ca sistemul să se blocheze. Acționând asupra componentelor sale, puteți lupta împotriva hipertensiunii. Mecanismul hipertensiunii renale este, de asemenea, strâns legat de RAAS.

Grupuri foarte eficiente de medicamente care sunt sintetizate prin studiul RAAS

1. „Prilah”. APF. Angiotensina I nu este convertită în angiotensina II. Fără vasoconstricție - fără creștere a tensiunii arteriale. Medicamente: Amprilan, Enalapril, Captopril etc. Inhibitorii ECA îmbunătățesc semnificativ calitatea vieții pacienților cu diabet zaharat, asigurând prevenirea insuficienței renale. Medicamentele sunt luate în doza minimă, ceea ce nu determină o scădere a presiunii, ci doar îmbunătățește fluxul sanguin local și filtrarea glomerulară. Medicamentele sunt indispensabile pentru insuficiența renală, bolile cronice de inimă și servesc drept unul dintre mijloacele de tratare a hipertensiunii (dacă nu există contraindicații).
2. „Sartani”. Blocante ale receptorilor angiotensinei II. Navele nu răspund la aceasta și nu contractează. Preparate: Losartan, Eprosartan etc.

Sistemul opus renină-angiotensină-aldosteron este kinina. Prin urmare, blocarea RAAS duce la o creștere a componentelor sistemului kininei din sânge (bradikinină etc.), care are un efect benefic asupra țesuturilor inimii și ale pereților vasculari. Miocardul nu suferă de foame, deoarece bradikinina îmbunătățește fluxul sanguin local, stimulează producția de vasodilatatoare naturale în celulele medulare renale și microcitele canalelor colectoare - prostaglandinele E și I2. Ele neutralizează efectul presor al angiotensinei II. Vasele nu sunt spasmodice, ceea ce asigură o alimentare adecvată cu sânge a organelor și țesuturilor corpului, sângele nu este reținut și formarea plăcilor aterosclerotice și a cheagurilor de sânge este redusă. Kininele au un efect benefic asupra rinichilor, cresc diureza (debitul zilnic de urină).

prof. Kruglov Sergey Vladimirovich (stânga), Kutenko Vladimir Sergeevich (dreapta)

Editor pagină: Kutenko Vladimir Sergeevici

Kudinov Vladimir Ivanovici

Kudinov Vladimir Ivanovici, Candidat la științe medicale, profesor asociat al Universității medicale de stat din Rostov, președinte al Asociației endocrinologilor din regiunea Rostov, doctor - endocrinolog de cea mai înaltă categorie

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doctor în științe medicale, profesor asociat, endocrinolog

CAPITOLUL 6. SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN

T. A. KOCHEN, M. U. ROI

(T... A. KOTCHEN,M... W. ROY)

În 1898, Tigerstedt și colab. a subliniat că rinichii secretă o substanță presoră, care a primit ulterior denumirea de „renină”. S-a constatat că aceeași substanță, prin formarea angiotensinei, stimulează secreția de aldosteron de către glandele suprarenale. Apariția metodelor de determinare biologică, ulterior radioimunologică a activității reninei a contribuit în mare măsură la elucidarea rolului reninei și aldosteronului în reglarea tensiunii arteriale atât în \u200b\u200bcondiții normale, cât și în hipertensiune. În plus, deoarece renina este produsă în arteriolele aferente ale rinichilor, efectul reninei și al angiotensinei asupra ratei de filtrare glomerulară în condiții normale și cu scăderea patologiei renale a fost studiat pe larg. Acest capitol prezintă informații actuale privind reglarea secreției de renină, interacțiunea reninei cu substratul acesteia, rezultând în formarea angiotensinei și rolul sistemului renină-angiotensină în reglarea tensiunii arteriale și a RFG.

SECRETIA RENIN

Renina se formează în acea parte a arteriolelor aferente ale rinichilor, care este adiacentă segmentului inițial al tuburilor distorsionați - un punct dens. Aparatul juxtaglomerular include un segment producător de renină al arteriolei aferente și o pată densă. Enzimele asemănătoare reninei - izoreninele - se formează și în alte țesuturi, de exemplu: în uterul gravid, creier, cortex suprarenal, pereții arterelor și venelor mari și în glandele submandibulare. Cu toate acestea, dovezile identității acestor enzime față de renina renală lipsesc adesea și nu există date care să indice participarea izoreninelor la reglarea tensiunii arteriale. După nefrectomie bilaterală, nivelul reninei plasmatice scade dramatic sau chiar devine nedetectabil.

BARORECEPTOR RENAL

Secreția de renină de către rinichi este controlată de cel puțin două structuri independente: baroreceptorul renal și pata densă. Cu o creștere a presiunii în arteriola aferentă sau tensiunea pereților săi, secreția de renină este inhibată, în timp ce cu o tensiune redusă a pereților arteriole, aceasta crește. Cele mai convingătoare dovezi ale existenței unui mecanism baroreceptor au fost obținute folosind un astfel de model experimental în care nu există filtrare glomerulară și, prin urmare, nu există flux de fluid în tubuli. Rinichiul, lipsit de funcția de filtrare, își păstrează capacitatea de a secreta renină ca răspuns la vărsarea sângelui și îngustarea aortei (deasupra deversării arterelor renale). Infuzia în artera renală a papaverinei, care dilată arteriolele renale, blochează răspunsul reninei în rinichiul denervat și nefiltrat la scurgere de sânge și îngustarea venei cave în cavitatea toracică. Acest lucru indică reacția receptorilor vasculari tocmai la o modificare a tensiunii pereților arteriole.

PUNCT INTUNGIT

Secreția de renină depinde și de compoziția fluidului din tubuli la nivelul punctului dens; perfuzia în artera renală cu clorură de sodiu și clorură de potasiu inhibă secreția de renină în timp ce rinichiul își păstrează funcția de filtrare. Creșterea volumului lichidului filtrat cu ajutorul clorurii de sodiu inhibă secreția de renină mai puternic decât aceeași creștere a volumului cu ajutorul dextranului, ceea ce se pare că se explică prin efectul clorurii de sodiu asupra locului dens. Se presupune că scăderea activității reninei plasmatice (ARP) cu administrarea de sodiu depinde de prezența simultană a clorurii. Când este administrat cu alți anioni, sodiul nu scade ARP. ARP scade, de asemenea, odată cu introducerea clorurii de potasiu, a clorurii de colină, a clorurii de lizină și a HCl, dar nu a bicarbonatului de potasiu, a glutamatului de lizină sau a H 2 SO 4. Semnalul principal este aparent transportul clorurii de sodiu prin peretele tubulului, mai degrabă decât intrarea acestuia în filtrat; secreția de renină este invers legată de transportul clorurii în partea groasă a genunchiului ascendent al buclei Henle. Secreția de renină este inhibată nu numai de clorură de sodiu, ci și de bromură, al cărei transport, într-o măsură mai mare decât alți halogeni, seamănă cu transportul clorurii. Transportul bromurii inhibă competitiv transportul clorurii prin peretele părții groase a genunchiului ascendent al buclei Henle, iar bromura poate fi reabsorbită activ în condiții de clearance-ul scăzut al clorurii. În lumina datelor privind transportul activ al clorurii în genunchiul ascendent al buclei Henle, aceste rezultate pot fi interpretate în sprijinul ipotezei că secreția de renină este inhibată de transportul activ al clorurii în zona punctului dens. Inhibarea secreției de renină de către bromura de sodiu poate reflecta incapacitatea unui receptor situat în zona punctului dens de a distinge bromura de clorură. Această ipoteză este, de asemenea, în concordanță cu datele directe din experimentele cu micropunctură, în care o scădere a ARP cu perfuzie de NaCI a fost însoțită de o creștere a reabsorbției cu clorură în bucla Henle. Atât o scădere a nivelurilor de potasiu, cât și diuretice care acționează la nivelul buclei Henle pot stimula secreția de renină prin inhibarea transportului de clorură în partea groasă a genunchiului ascendent al acestei bucle.

Pe baza rezultatelor unui număr de studii cu microperfuzie retrogradă și determinarea conținutului de renină în aparatul juxtaglomerular al unui singur nefron, Thurau a concluzionat, de asemenea, că transportul clorurii prin locul dens servește ca principal semnal pentru „activarea” reninei. În contradicție evidentă cu observațiile in vivo, Thurau a constatat că renina JAI a unui singur nefron este „activată” nu printr-o scădere, ci printr-o creștere a transportului clorurii de sodiu. Cu toate acestea, activarea reninei în JAI a unui singur nefron poate să nu reflecte modificările secreției de renină de către întregul rinichi. Într-adevăr, Thurau consideră că creșterea activității reninei în JAI reflectă mai degrabă activarea reninei preformate decât o creștere a secreției sale. Pe de altă parte, se poate presupune că o creștere a conținutului de renină în JGA reflectă o inhibare acută a secreției acestei substanțe.

SISTEM NERVOS

Secreția de renină este modulată de sistemul nervos central în principal prin sistemul nervos simpatic. Terminalele nervoase sunt prezente în aparatul juxtaglomerular, iar secreția de renină crește odată cu stimularea electrică a nervilor renali, perfuzia de catecolamine și o creștere a activității sistemului nervos simpatic utilizând o serie de tehnici (de exemplu, inducerea hipoglicemiei, stimularea mecanoreceptorilor cardiopulmonari, ocluzia arterelor carotide) vagotomie cervicală sau răcirea nervului vag). Bazându-se în principal pe rezultatele experimentelor cu utilizarea antagoniștilor și agoniștilor adrenergici, se poate concluziona că influențele neuronale asupra secreției de renină sunt mediate de receptorii β-adrenergici (mai specific, receptorii β 1) și că stimularea β-adrenergică a secreției de renină poate fi efectuată prin activarea adenilat ciclazei și acumularea ciclului monofosfat de adenozină. Datele obținute în secțiuni renale in vitro și în studii pe rinichi perfuzați izolați indică faptul că activarea receptorilor α-adrenergici în rinichi inhibă secreția de renină. Cu toate acestea, rezultatele studierii rolului receptorilor α-adrenergici în reglarea secreției de renină in vivo sunt contradictorii. În plus față de adenoreceptorii renali, receptorii de întindere pre-anterioară și cardiopulmonară sunt implicați în reglarea secreției de renină; semnalele aferente de la acești receptori trec prin nervul vag, iar semnalele eferente prin nervii simpatici ai rinichilor. La o persoană sănătoasă, imersiunea în apă sau „ridicarea” într-o cameră de presiune suprimă secreția de renină, posibil datorită creșterii volumului central al sângelui. Similar cu secreția de hormon adrenocorticotrop (ACTH), există o frecvență zilnică și secreție de renină, indicând prezența influențelor unor factori încă neidentificați ai sistemului nervos central.

PROSTAGLANDINS

Prostaglandinele modulează, de asemenea, secreția de renină. Acid arahidonic, PGE 2, 13,14-dihidro-PGE 2 (metabolitul PGE 2) și prostaciclină stimulează producția de renină prin secțiuni ale cortexului renal in vitro, precum și prin filtrarea și nefiltrarea rinichilor in vivo. Rămâne neclară dependența de stimularea prostaglandinei a secreției de renină de formarea AMPc. Indometacinul și alți inhibitori de prostaglandin sintetază atenuează secreția bazală de renină și răspunsurile sale la sodiu dietetic scăzut, diuretice, hidralazină, poziția de înclinare, scurgere de sânge și îngustare aortică. Datele privind inhibarea răspunsului reninei la perfuzia de catecolamină de către indometacin sunt contradictorii. Inhibarea sintezei de prostaglandine reduce creșterea ARP observată la câini și cu o scădere a nivelului de potasiu din organism, precum și la pacienții cu sindrom Barter. Scăderea secreției de renină sub influența inhibitorilor sintezei prostaglandinelor nu depinde de retenția de sodiu și se observă chiar și în rinichi, lipsită de funcția de filtrare. Suprimarea răspunsurilor la renină în condiții de inhibare a sintezei prostaglandinelor la toți acești diverși stimuli este în concordanță cu presupunerea că stimularea secreției de renină prin baroreceptorul renal, locul dens și, eventual, sistemul nervos simpatic este mediată de prostaglandine. În ceea ce privește interacțiunea prostaglandinelor cu mecanismul de reglare a secreției de renină prin pata densă, s-a arătat recent că PGE 2 inhibă transportul activ al clorurii prin partea groasă a genunchiului ascendent al buclei Henle în medula renală. Este posibil ca efectul stimulator al PGE 2 asupra secreției de renină să fie asociat cu acest efect.

CALCIU

Deși există o serie de date negative, în experimentele celor mai mulți cercetători, o concentrație crescută de calciu extracelular a inhibat secreția de renină atât in vitro, cât și in vivo și a slăbit efectul stimulant al catecolaminelor asupra acesteia. Acest lucru distinge brusc celulele JGA de alte celule secretoare în care calciul stimulează producția de hormoni. Cu toate acestea, deși concentrații mari de calciu extracelular inhibă eliberarea reninei, pot fi necesare niveluri minime ale acestui ion pentru secreția acestuia. Deficitul prelungit de calciu previne creșterea secreției de renină de către catecolamine și reducerea presiunii de perfuzie.

In vivo, inhibarea calciului la secreția de renină este independentă de fluxul de lichid tubular. Calciul poate afecta direct celulele juxtaglomerulare, iar modificările concentrației sale intracelulare pot media acțiunea diferiților stimuli ai secreției de renină. Se presupune că depolarizarea membranei celulare juxtaglomerulare creează posibilitatea pătrunderii calciului în ea, urmată de inhibarea secreției de renină, în timp ce hiperpolarizarea membranei scade nivelul de calciu intracelular și stimulează secreția de renină. Potasiul, de exemplu, depolarizează celulele juxtaglomerulare și inhibă secreția de renină. Această inhibiție apare doar într-un mediu care conține calciu. Ionoforii de calciu slăbesc, de asemenea, secreția de renină, care se datorează probabil unei creșteri a concentrației intracelulare a ionului. Sub influența stimulării β-adrenergice, are loc hiperpolarizarea celulelor juxtaglomerulare, ducând la un flux de calciu și la o creștere a secreției de renină. Deși ipoteza care leagă modificările secreției de renină cu transportul calciului la celulele juxtaglomerulare este atractivă, este dificil de testat din cauza dificultăților metodologice în determinarea nivelului de calciu intracelular și evaluarea transportului acestuia către celulele corespunzătoare.

Verapamil și D-600 (metoxiverapamil) blochează canalele de calciu dependente de sarcina electrică (canale lente), iar administrarea acută a acestor substanțe previne efectul inhibitor al depolarizării potasiului asupra secreției de renină. Aceste substanțe, totuși, nu interferează cu scăderea secreției de renină cauzată de hormonul antidiuretic sau de angiotensina II, deși ambele își exercită efectul doar într-un mediu care conține calciu. Aceste date indică existența unor căi dependente de sarcină și independente de sarcină pentru pătrunderea calciului în celulele juxtaglomerulare, iar calciul care intră în oricare dintre aceste căi determină inhibarea secreției de renină.

Deși efectul direct al calciului asupra celulelor juxtaglomerulare este de a slăbi secreția de renină, o serie de reacții sistemice care decurg din introducerea calciului ar putea fi însoțite teoretic de stimularea acestui proces. Aceste reacții includ: 1) constricția vaselor renale; 2) inhibarea absorbției clorurii în bucla Henle; 3) eliberarea crescută a catecolaminelor din medulla suprarenală și de la capetele nervilor renali. Prin urmare, reacțiile reninei in vivo la calciu sau la substanțele farmacologice care afectează transportul acestuia pot depinde de severitatea efectelor sistemice ale acestui ion, care ar fi trebuit să-și mascheze efectul inhibitor direct asupra celulelor juxtaglomerulare. În plus, s-a observat că efectul calciului asupra secreției de renină poate depinde de anionii furnizați cu acest cation. Clorura de calciu inhibă secreția de renină într-o măsură mai mare decât gluconatul de calciu. Nu este exclus ca, pe lângă efectul inhibitor direct asupra aparatului juxtaglomerular, influențele experimentale care măresc aportul de clorură la locul dens să suprime și mai mult secreția de renină.

Secreția de renină depinde și de multe alte substanțe. Angiotensina II inhibă acest proces prin afectarea directă a aparatului juxtaglomerular. Infuzia intravenoasă de somatostatină și perfuzia de ADH în artera renală au un efect similar.

REACȚIA ÎNTRE RENIN ȘI SUBSTRATUL SĂU

Greutatea moleculară a reninei active conținute în sânge este de 42.000 daltoni. Metabolismul reninei apare în principal în ficat, iar timpul de înjumătățire plasmatică al reninei active în sângele uman este de aproximativ 10-20 de minute, deși unii autori consideră că atinge 165 de minute. Într-o serie de afecțiuni (de exemplu, sindrom nefrotic sau leziuni hepatice alcoolice), o creștere a ARP poate fi determinată de o modificare a metabolismului reninei hepatice, dar acest lucru nu joacă un rol semnificativ în hipertensiunea renovasculară.

S-au identificat diferite forme de renină în plasma sanguină, rinichi, creier și glandele submandibulare. Activitatea sa enzimatică crește atât cu acidificarea plasmei, cât și cu stocarea pe termen lung la -4 ° C. Renina activată cu acid este prezentă și în plasma persoanelor fără rinichi. Activarea acidului este considerată o consecință a transformării reninei, care are un mol mai mare. masă, într-o enzimă mai mică, dar mai activă, deși acidificarea poate crește activitatea reninei fără a-i reduce molul. masele. Tripsina, pepsina, calikreina de urină, calikreina glandulară, factorul Hageman, plasmina, catepsina D, factorul de creștere a nervilor (arginina esteropeptidază) și veninul de șarpe (o enzimă care activează proteinele serine) cresc, de asemenea, activitatea reninei plasmatice. Unii inhibitori de protează neutri din punct de vedere farmacologic blochează efectul stimulator al congelării și (parțial) al acidului asupra activității reninei. În plasma însăși, sunt prezenți și inhibitori ai proteinazei, care limitează efectul enzimelor proteolitice asupra reninei. Prin urmare, rezultă că activarea crio- și acidă poate fi redusă la o scădere a concentrației inhibitorilor serinei proteazei neutre, care este de obicei prezentă în plasmă, iar după restabilirea pH-ului său alcalin, proteaza poate fi eliberată (de exemplu, factorul Hagemann, calikreina), care transformă renina inactivă în una activă. Factorul Hageman în absența unui inhibitor (după acțiunea acidului) este capabil să activeze indirect prorenina prin stimularea conversiei precallikreinei în calikreină, care la rândul său convertește prorenina în renină activă. Acidificarea poate activa, de asemenea, o protează acidă care transformă renina inactivă în una activă.

Activitatea enzimatică a porcinei puternic purificate și a reninei umane nu crește după adăugarea de acid. Inhibitorii de renină se găsesc și în extracte de plasmă și renale, iar unii autori consideră că activarea reninei prin acidificare sau expunere la frig se datorează (cel puțin parțial) denaturării acestor inhibitori. Se crede, de asemenea, că renina inactivă cu molecule mari este legată reversibil de o altă proteină și, într-un mediu acid, această legătură se descompune.

În ciuda studiilor atente asupra reninei inactive in vitro, semnificația sa fiziologică in vivo rămâne necunoscută. Există puține date despre posibila activare a reninei in vivo și intensitatea acesteia. Concentrația plasmatică a proreninei variază, la persoanele sănătoase poate reprezenta mai mult de 90-95% din conținutul total de renină plasmatică. De regulă, se observă o corelație între concentrațiile de prorenină și renină activă, atât la persoanele cu tensiune arterială normală, cât și la hipertensiune sau modificări ale bilanțului de sodiu. La pacienții diabetici, această conexiune poate fi întreruptă. În plasma și rinichii pacienților diabetici și animalelor cu diabet experimental, se observă concentrații relativ ridicate de renină inactivă (sau prorenină) și concentrații scăzute de renină activă. În plasma pacienților cu deficit de factori de coagulare (XII, VII, V și în special X), sunt prezente și cantități mici de renină activă, ceea ce sugerează o încălcare a conversiei reninei inactive în activ.

Fiind în sânge, renina activă descompune legătura leucină-leucină din molecula substratului său α 2 -globulină, sintetizată în ficat și o transformă în decapeptidă angio tensinI. Km din această reacție este de aproximativ 1200 ng / ml și la o concentrație de substrat de aproximativ 800-1800 ng / ml (în sănătate rovspersoane), rata de producție a angiotensinei depinde atât de nivelul substratului, cât și de concentrația enzimei. Pe baza determinărilor activității enzimatice a reninei, unii cercetători consideră că inhibitorii reninei sunt prezenți în plasmă, identificându-se anumiți compuși inhibitori ai reninei (de exemplu, fosfolipide, lipide neutre și acizi grași nesaturați, analogi sintetici polinesaturați ai lipofosfatidiletanolaminei și analogi sintetici ai substratului natural renin). În plasma pacienților cu hipertensiune sau insuficiență renală, s-a constatat o activitate enzimatică crescută a reninei; se crede că acest lucru se datorează unei deficiențe a inhibitorilor de renină prezenți în mod normal în sânge. De asemenea, a fost raportată prezența unui factor de activare a reninei în plasma pacienților cu hipertensiune arterială. Apariția agenților farmacologici care inhibă activitatea sistemului renină-angiotensină a crescut interesul pentru sinteza inhibitorilor de renină.

Greutatea moleculară a substratului de renină la om este de 66.000-110.000 daltoni. Concentrația sa în plasmă crește odată cu introducerea glucocorticoizilor, estrogenilor, angiotensinei II, cu nefrectomie și hipoxie bilaterale. La pacienții cu afecțiuni hepatice și insuficiență suprarenală, concentrația substratului în plasmă este redusă. Plasma poate conține diferite substraturi de renină, care au afinitate diferită pentru enzimă. Administrarea de estrogeni, de exemplu, poate stimula producerea unui substrat cu greutate moleculară mare cu o afinitate crescută pentru renină. Cu toate acestea, se știe puțin despre implicațiile fiziologice ale modificărilor concentrației substratului de renină. Deși estrogenii stimulează sinteza substratului, încă nu există dovezi convingătoare ale rolului acestui proces în geneza hipertensiunii induse de estrogeni.

METABOLISMUL ANGIOTENSINEI

Enzima de conversie a angiotensinei clivează histidilleucina din regiunea COOH-terminală a moleculei de angiotensină I, transformând-o în octapeptidă angiotensină II. Activitatea enzimei de conversie depinde de prezența clorurii și a cationilor divalenți. Aproximativ 20-40% din această enzimă provine din plămâni într-un singur pasaj de sânge prin ele. Enzima de conversie se găsește, de asemenea, în plasmă și endoteliu vascular la alte locuri, inclusiv la rinichi. Enzima purificată din plămânii umani are un debarcader. o masă de aproximativ 200.000 daltoni. Cu deficit de sodiu, hipoxie, precum și la pacienții cu leziuni pulmonare obstructive cronice, activitatea enzimei de conversie poate scădea. La pacienții cu sarcoidoză, nivelul acestei enzime crește. Cu toate acestea, este răspândit pe scară largă în sânge și țesuturi și are o capacitate foarte mare de a transforma angiotensina I în angiotensina II. În plus, se crede că etapa de conversie nu limitează rata de producție a angiotensinei II. Prin urmare, o modificare a activității unei enzime de conversie nu ar trebui să aibă o semnificație fiziologică. Enzima de conversie a angiotensinei inactivează simultan bradichinina vasodilatatoare. Astfel, aceeași enzimă promovează formarea substanței presoare angiotensina II și inactivează kininele depresoare.

Angiotensina II este eliminată din sânge prin hidroliză enzimatică. Angiotensinazele (peptidaze sau enzime proteolitice) sunt prezente atât în \u200b\u200bplasmă, cât și în țesuturi. Primul produs al acțiunii aminopeptidazei asupra angiotensinei II este angiotensina III (des-asp-angiotensina II), o hectapeptidă COOH-terminală a angiotensinei II, care are o activitate biologică semnificativă. Aminopeptidazele transformă, de asemenea, angiotensina I în nonapeptidă des-asp-angiotensină I; cu toate acestea, activitățile presoare și steroidogene ale acestei substanțe depind de conversia acesteia în angiotensină III. La fel ca enzima de conversie, angiotensinazele sunt atât de răspândite în organism încât o modificare a activității lor nu ar trebui să afecteze în mod vizibil activitatea generală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

EFECTE FIZIOLOGICE A ANGIOTENSINEI

Efectele fiziologice ale reninei în sine sunt necunoscute. Toate acestea sunt asociate cu formarea angiotensinei. Răspunsurile fiziologice la angiotensină pot fi determinate atât de sensibilitatea organelor sale țintă, cât și de concentrația sa în plasmă, iar variabilitatea răspunsurilor este atribuită modificărilor numărului și (sau) afinității receptorilor angiotensinei. Receptorii angiotensinei suprarenale și vasculare nu sunt aceiași. Receptorii angiotensinei se găsesc și în glomerulii renali izolați, iar reactivitatea receptorilor glomerulari diferă de cea a receptorilor vasculari renali.

Atât angiotensina II, cât și angiotensina III stimulează biosinteza aldosteronului în zona glomerulară a cortexului suprarenal, iar în efectul său steroidogen, angiotensina III este cel puțin nu inferioară angiotensinei II. Pe de altă parte, activitatea presorului angiotensinei III este de numai 30-50% din cea a angiotensinei II. Acesta din urmă este un vasoconstrictor puternic, iar perfuzia acestuia duce la o creștere a tensiunii arteriale atât datorită unui efect direct asupra mușchiului neted vascular, cât și datorită unui efect indirect prin sistemul nervos central și sistemul nervos simpatic periferic. Angiotensina II, în doze care nu modifică tensiunea arterială în timpul perfuziei sistemice, duce la o creștere a tensiunii arteriale atunci când este perfuzat în artera vertebrală. Zona postrema este sensibilă la angiotensină și, probabil, zona localizată în trunchiul cerebral este ceva mai mare. Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de catecolamine din medula suprarenală și de la capetele nervilor simpatici. La animalele experimentale, perfuzia cronică sistemică intra-arterială de cantități subpresoare de angiotensină II duce la o creștere a tensiunii arteriale și a retenției de sodiu, indiferent de modificările secreției de aldosteron. Prin urmare, rezultă că în mecanismul efectului hipertensiv al angiotensinei, efectul său direct asupra rinichilor, însoțit de retenție de sodiu, poate juca un rol. Când este perfuzată în doze mari, angiotensina are un efect natriuric.

Activitatea sistemului renină-angiotensină poate fi afectată la mai multe niveluri, iar studiile care utilizează inhibitori farmacologici au dat date care indică rolul acestui sistem în reglarea circulației sanguine în condiții normale și într-o serie de boli însoțite de hipertensiune arterială. Antagoniștii receptorilor β-adrenergici inhibă secreția de renină. Peptidele care inhibă conversia angiotensinei I în angiotensina II au fost extrase din veninul Bothrops jararca și al altor șerpi. Au fost sintetizate mai multe peptide prezente în veninul de șarpe. Acestea includ, în special, SQ20881 (teprotid). S-a obținut, de asemenea, substanța activă oral SQ14225 (captopril), un inhibitor al unei enzime de conversie. Analogii angiotensinei II au fost, de asemenea, sintetizați, concurând cu aceasta pentru legarea la receptorii periferici. Cel mai utilizat antagonist al angiotensinei II de acest fel este capcosina-1, valina-5, alanina-8-angiotensina (saralazina).

Dificultatea în interpretarea rezultatelor obținute folosind acești agenți farmacologici se datorează faptului că reacțiile hemodinamice care apar după administrarea lor pot să nu fie o consecință specifică a inhibării sistemului renină-agiotensină. Reacția hipotensivă la antagoniștii β-adrenergici este asociată nu numai cu inhibarea secreției de renină, ci și cu efectul lor asupra sistemului nervos central, precum și cu o scădere a debitului cardiac, kininaza II este o enzimă care distruge bradichinina, care are un efect vasodilatator, este identică cu conversia angiotensinei I enzima, prin urmare, efectul antihipertensiv al inhibitorilor acestora din urmă se poate datora acumulării de bradikinină cu o creștere a efectului acesteia. Atunci când concentrația angiotensinei II în sânge crește, saralizina acționează ca antagonist al acesteia, dar saralazina însăși este un agonist slab al angiotensinei. Ca urmare, răspunsul tensiunii arteriale la perfuzia de saralazină poate să nu ofere o imagine completă a rolului sistemului renină-angiotensină în menținerea hipertensiunii.

Cu toate acestea, utilizarea acestui tip de fonduri a făcut posibilă elucidarea rolului angiotensinei în reglarea tensiunii arteriale și a funcției renale în condiții normale. La persoanele fără hipertensiune sau la animalele experimentale care consumă cantități normale de sodiu împreună cu alimente, aceste substanțe nu au practic niciun efect asupra tensiunii arteriale (indiferent de poziția corpului). Pe fondul deficitului de sodiu, acestea reduc tensiunea arterială într-o măsură moderată, iar postura verticală potențează răspunsul hipotensiv. Acest lucru indică rolul angiotensinei în menținerea tensiunii arteriale în ortostazie în deficitul de sodiu.

Similar cu presiunea în absența hipertensiunii arteriale, la oameni și animale hrănite cu o dietă bogată în sodiu, vasele renale sunt, de asemenea, relativ refractare la blocarea farmacologică a legăturilor individuale ale sistemului renină-angiotensină. Mai mult, în absența hiperreninemiei, saralazina poate crește chiar rezistența vasculară la rinichi, ceea ce se pare că se datorează efectului său agonist sau activării sistemului nervos simpatic. Cu toate acestea, în condiții de restricție de sodiu, atât saralazina, cât și inhibitorii enzimei de conversie determină o creștere dependentă de doză a fluxului sanguin renal. Creșterea acesteia din urmă ca răspuns la inhibarea enzimei de conversie de către SQ20881 în hipertensiune poate fi mai pronunțată decât în \u200b\u200btensiunea arterială normală.

În mecanismul de feedback dintre procesele glomerulare și tubulare din rinichi, un rol important revine transportului clorurii la nivelul punctului dens. Acest lucru a fost găsit în studii cu perfuzia unui singur nefron, în care un aflux crescut de soluții (în special, clorură) în zona punctului dens a provocat o scădere a GFR în nefron, reducând volumul fracției filtrate și intrarea acesteia în zona corespunzătoare a tubului și astfel închiderea buclei de feedback. Există contradicții cu privire la rolul reninei în acest proces. Datele privind inhibarea secreției de renină de către clorură, precum și rezultatele experimentelor cu micropunctură, care au arătat că clorura joacă un rol major în mecanismul feedback-ului glomerular-tubular, indică o posibilă legătură între aceste fenomene.

Thurau și colab. Ipoteza este că renina acționează ca un hormon intrarenal care reglează GFR. Autorii cred că un nivel crescut de clorură de sodiu în zona punctului dens „activează” renina prezentă în aparatul juxtaglomerudal, ducând la formarea intrarenală a angiotensinei II, urmată de constricția arteriolelor aferente. Cu toate acestea, după cum au arătat alți cercetători, efectul clorurii de sodiu în zona punctului dens este de a inhiba mai degrabă decât de a stimula secreția de renină. Dacă acesta este cazul și dacă sistemul renină-angiotensină este într-adevăr implicat în reglarea GFR, închiderea buclei de feedback, atunci efectul principal al angiotensinei II ar trebui să fie direcționat către arteriolele eferente, mai degrabă decât aferente. Cercetări recente susțin această posibilitate. Astfel, succesiunea așteptată a evenimentelor poate fi următoarea: creștere; conținutul de clorură de sodiu din zona punctului dens determină o scădere a producției de renină și, în consecință, nivelul de angiotensină intrarenală II, în urma căruia arteriolele eferente ale rinichilor se extind și GFR scade.

O serie de observații indică faptul că autoreglarea se efectuează, în general, independent de fluxul de lichid din zona punctului dens și a sistemului renină-angiotensină.

DEFINIȚIA RENINULUI

Activitatea reninei plasmatice este determinată de rata formării angiotensinei în timpul incubației in vitro. PH-ul optim pentru renina umană este de 5,5. Incubația plasmatică poate fi efectuată într-un mediu acid pentru a crește sensibilitatea determinărilor sau la pH 7,4, care este mai fiziologic. În majoritatea laboratoarelor, angiotensina II formată este determinată în prezent prin radioimunoanaliză, nu prin metodă biologică. Pentru a suprima activitatea angiotensinazelor și a enzimei de conversie, se adaugă inhibitori corespunzători mediului de incubație in vitro. Pentru că viteza. formarea angiotensinei depinde nu numai de concentrația enzimei, ci și de nivelul substratului reninei; un exces de substrat exogen poate fi adăugat la plasmă înainte de incubare pentru a crea condiții de cinetică de ordin zero în raport cu concentrația sa. Aceste definiții se referă adesea la „concentrația” reninei. În trecut, determinările începeau adesea cu acidificarea pentru a denatura substratul endogen și apoi se adăuga substratul exogen. Cu toate acestea, mediile acide sunt acum cunoscute pentru a activa renina inactivă - iar adăugarea de acid este utilizată în prezent pentru a obține date plasmatice ale reninei totale (active plus inactive), mai degrabă decât „concentrația” reninei. Conținutul de renină inactivă se calculează din diferența dintre renină totală și renină activă. Pentru a evita influența diferențelor în concentrația substratului endogen, viteza de formare a angiotensinei în plasmă poate fi determinată și în absența și prezența unui număr de concentrații cunoscute ale standardului de renină. Un studiu cooperativ recent a arătat că, deși metodele utilizate au fost diferite, nivelurile ridicate, normale și scăzute de renină au fost consistente în toate laboratoarele.

Deși unele laboratoare au obținut preparate de renină renală și anticorpi foarte purificați, încercările de a determina în mod direct nivelul de renină din sânge prin radioimunotest direct rămân fără succes. În mod normal, concentrația de renină în sânge este extrem de scăzută și nu atinge limitele sensibilității unor astfel de metode. În plus, este posibil ca testul radioimuno să nu poată separa renina activă de cea inactivă. Cu toate acestea, dezvoltarea unei metode pentru determinarea directă a reninei în sânge (mai degrabă decât determinarea indirectă a acesteia prin viteza de formare a angiotensinei) ar putea contribui în mare măsură la studiul secreției de renină și la reacția dintre această enzimă și substratul acesteia.

Au fost dezvoltate metode pentru determinarea radioimunologică directă a concentrațiilor de angiotensină I și angiotensină II în plasmă. Deși recent s-a propus o metodă similară pentru substratul de renină, în majoritatea laboratoarelor aceasta continuă să fie determinată în echivalenți de angiotensină, adică concentrațiile de angiotensină formate după epuizarea incubației plasmei cu renină exogenă. Activitatea unei enzime de conversie a fost determinată anterior din fragmente de angiotensină I. În prezent, majoritatea metodelor se bazează pe înregistrarea capacității unei enzime de conversie de a descompune substraturile sintetice; este posibil să se determine atât cantitatea de dipeptidă separată de substratul tripeptidic, cât și aminoacidul N-terminal protejat format în timpul hidrolizei moleculei de substrat.

Renina plasmatică este afectată de aportul de sare, poziția corpului, exerciții fizice, ciclul menstrual și practic toate medicamentele antihipertensive. Prin urmare, pentru definiții adecvate care să ofere informații clinice utile, acestea trebuie efectuate în condiții standard controlate. O abordare frecvent utilizată este compararea rezultatelor ARP cu excreția urinară de sodiu de 24 de ore, în special în condiții de sodiu scăzut. În astfel de examinări, s-a constatat că aproximativ 20-25% dintre pacienții cu tensiune arterială crescută au un ARP scăzut în raport cu excreția de sodiu, iar la 10-15% dintre acești pacienți, ARP este crescut comparativ cu cel la persoanele cu tensiune arterială normală. La pacienții cu hipertensiune, a fost determinată și reacția reninei la stimulii acuti, cum ar fi administrarea de furosemid; În general, a existat un acord bun între rezultatele diferitelor metode de clasificare a hipertensiunii arteriale după starea sistemului renină-angiotensină. În timp, pacienții se pot deplasa de la un grup la altul. Deoarece există o tendință spre o scădere a ARP odată cu vârsta și întrucât conținutul de renină plasmatică în rasa negroidă este mai mic decât la albi, clasificarea pacienților cu hipertensiune în funcție de nivelul de renină ar trebui să ia în considerare indicatorii corespunzători la indivizii sănătoși, în funcție de vârstă, sex și rasă.

RENIN ȘI HIPERTENSIUNE

Clasificarea nivelului de renină la pacienții hipertensivi este de mare interes. În principiu, pe baza acestui indicator, se poate judeca mecanismele hipertensiunii, clarifica diagnosticul și alege abordări raționale ale terapiei. Opinia inițială cu privire la o incidență mai mică a complicațiilor cardiovasculare în hipertensiunea arterială scăzută este insuficient confirmată.

Mecanisme ale hipertensiunii radiculare ridicate și scăzute

Pacienții cu hipertensiune arterială crescută a reninei sunt mai sensibili la efectele hipotensive ale blocadei farmacologice a sistemului renină-angiotensină decât pacienții cu hipertensiune arterială normorenină, ceea ce indică rolul acestui sistem în menținerea tensiunii arteriale crescute la pacienții din primul grup. În schimb, pacienții cu hipertensiune scăzută a rădăcinii sunt relativ rezistenți la blocarea farmacologică a sistemului renină-angiotensină, dar sunt hipersensibili la efectele hipotensive ale diureticelor, incluzând atât antagoniștii mineralocorticoizi, cât și preparatele tiazidice. Cu alte cuvinte, pacienții cu niveluri scăzute de renină reacționează ca și când ar avea un volum crescut de lichid în organism, deși măsurătorile de plasmă și volumele de lichid extracelular nu arată întotdeauna o creștere. Laragh și colab. Sunt susținătorii activi ai ipotezei volum-vasoconstrictor de creștere a tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială. Conform acestei ipoteze atractive, atât tensiunea arterială normală, cât și cea mai mare parte a hipertensiunii arteriale sunt susținute de un mecanism vasoconstrictor predominant dependent de angiotensină II, un mecanism dependent de sodiu sau de volum și de interacțiunea efectelor de volum și angiotensină. Forma de hipertensiune în care medicamentele care blochează producția de renină sau angiotensină au un efect terapeutic este denumită vasoconstrictor, în timp ce forma sensibilă la diuretice se numește volumetrică. O creștere a tensiunii arteriale se poate datora unor condiții intermediare, adică un grad sau altul de vasoconstricție și o creștere a volumului.

Hipertensiunea arterială Vysokoreninovaya poate fi asociată cu afectarea vaselor renale mari sau mici. Există dovezi convingătoare ale rolului creșterii secreției de renină de către rinichiul ischemic în mecanismul hipertensiunii renasculare. Deși cea mai pronunțată creștere a nivelului de renină se observă în stadiile acute ale hipertensiunii arteriale, totuși, pe baza rezultatelor unui studiu cu blocarea farmacologică a sistemului renină-angiotensină, se poate considera că activarea sa joacă un rol la fel de important în menținerea tensiunii arteriale cronice în hipertensiunea renovasculară clinică și experimentală. La șobolani, remisia hipertensiunii arteriale cauzată de îndepărtarea rinichiului ischemic poate fi prevenită prin perfuzie de renină cu o rată care creează ARP apropiată de cea observată înainte de nefrectomie. La șobolanii cu hipertensiune de tip 1C2P, crește și sensibilitatea la efectele presoare ale reninei și angiotensinei. În hipertensiunea experimentală de tip 1C1P (îndepărtarea rinichiului contralateral), o creștere a tensiunii arteriale pe un fond de ARP scăzut este asociată cu aportul de sodiu. În acest caz, blocarea sistemului renină-angiotensină în condiții de aport ridicat de sodiu nu are practic niciun efect asupra tensiunii arteriale, deși cu restricție de sodiu poate reduce tensiunea arterială. La pacienții cu hipertensiune vysokorenin fără semne evidente de afectare vasculară renală (judecând după rezultatele arteriografiei), Hollenberg și colab. folosind tehnica xenonului, s-a constatat ischemia cortexului renal. De asemenea, se crede că la pacienții cu hipertensiune arterială crescută a reninei există simultan o creștere a activității sistemului nervos simpatic și că un nivel ridicat de renină servește ca marker al genezei neurogene a creșterii tensiunii arteriale. Acest punct de vedere este în concordanță cu sensibilitatea crescută a pacienților cu hipertensiune vysokorenin la efectul hipotensiv al blocadei β-adrenergice.

Au fost propuse diferite scheme pentru a explica scăderea ARP în hipertensiunea cu rădăcină scăzută, iar această boală nu este probabil o formă nosologică separată. Un procent mic de pacienți cu niveluri scăzute de renină au secreție crescută de aldosteron și aldosteronism primar. La majoritatea pacienților din acest grup, rata producției de aldosteron este normală sau redusă; cu unele excepții, nu există dovezi convingătoare că creșterea tensiunii arteriale în aceste cazuri se datorează aldosteronului sau altor mineralocorticoizi suprarenali. Cu toate acestea, au fost descrise mai multe cazuri de hipertensiune la copiii cu hipokaliemie și niveluri scăzute de renină, în care secreția unor mineralocorticoizi încă neidentificați este de fapt crescută. În plus față de creșterea volumului de lichide, au fost sugerate și alte mecanisme de reducere a ARP la pacienții cu hipertensiune arterială scăzută. Acestea includ neuropatia autonomă, creșterea nivelului sanguin al unui inhibitor de renină și afectarea producției de renină din cauza nefrosclerozei. Mai multe studii populaționale au descoperit o corelație inversă între tensiunea arterială și ARP; după cum sa arătat recent, la tinerii cu tensiune arterială relativ ridicată, persistând mai mult de 6 ani, activitatea fizică crește ARP mai puțin decât în \u200b\u200bgrupul de control cu \u200b\u200btensiune arterială mai mică. Astfel de date sugerează că o scădere a nivelului de renină este un răspuns fiziologic adecvat la o creștere a tensiunii arteriale și că la pacienții cu hipertensiune arterială „normorenină”, acest răspuns este insuficient, adică nivelul de renină rămâne inadecvat ridicat.

La mulți pacienți cu hipertensiune esențială, reacțiile reninei și aldosteronului sunt modificate, deși nu a fost stabilită corelația acestor modificări cu creșterea tensiunii arteriale. Pacienții cu hipertensiune cu greutate moleculară mică reacționează la angiotensina II cu o creștere mai mare a presiunii și a secreției de aldosteron decât grupul martor. Creșterea reacțiilor suprarenale și presoare a fost, de asemenea, observată la pacienții cu hipertensiune normorenină care au primit o dietă cu conținut normal de sodiu, ceea ce indică o creștere a afinității receptorilor vasculari și suprarenali (în zona glomerulară) pentru angiotensina II. Suprimarea secreției de renină și aldosteron sub influența încărcării clorurii de sodiu la pacienții cu hipertensiune esențială este mai puțin pronunțată. De asemenea, au slăbit efectul conversiei inhibitorilor enzimei asupra secreției de renină.

La pacienții cu aldosteronism primar, secreția de aldosteron nu depinde de sistemul renină-angiotensină, iar efectul de păstrare a sodiului al mineralocorticoizilor determină o scădere a secreției de renină. La astfel de pacienți, nivelul scăzut de renină este relativ insensibil la stimulare, iar nivelul ridicat de aldosteron nu scade sub influența încărcăturii de sare. În aldosteronismul secundar, secreția crescută de aldosteron se datorează producției crescute de renină și, în consecință, de angiotensină. Astfel, spre deosebire de pacienții cu aldosteronism primar, ARP este crescută în aldosteronismul secundar. Aldosteronismul secundar nu este întotdeauna însoțit de o creștere a tensiunii arteriale, de exemplu, cu insuficiență cardiacă congestivă, ascită sau sindrom Barter.

Diagnosticul hipertensiunii arteriale nu necesită de obicei testarea ARP. Deoarece ARP este redusă la 20-25% dintre pacienții hipertensivi, astfel de definiții dau rezultate prea nespecifice pentru a servi drept test de diagnostic util pentru screeningul de rutină al aldosteronismului primar. Potasiul seric poate fi un indicator mai fiabil în hipertensiunea mineralocorticoidă; detectarea hipokaliemiei neprovocate (care nu este asociată cu administrarea diureticelor) la persoanele cu tensiune arterială ridicată face să fie foarte probabil să suspectăm aldosteronismul primar. La pacienții cu hipertensiune arterială renovasculară, se observă adesea și o creștere a ARP, dar pot fi utilizate și alte teste de diagnostic mai sensibile și specifice (de exemplu, o serie rapidă de pielograme intravenoase, arteriografie renală) dacă sunt justificate de situația clinică.

La pacienții cu hipertensiune cu stenoză de arteră renală stabilită radiologic, determinarea ARP în sângele venei renale poate fi utilă pentru rezolvarea problemei semnificației funcționale a modificărilor ocluzive ale vasului. Sensibilitatea acestui indicator crește dacă determinarea ARP în sângele venei renale se efectuează în ortostază, pe fondul vasodilatației sau al restricției de sodiu. Dacă ARP în fluxul venos din rinichiul ischemic este de peste 1,5 ori mai mare decât cel din sângele venos al rinichiului contralateral, atunci aceasta servește ca o garanție destul de fiabilă că restaurarea chirurgicală a vascularizației organelor la persoanele cu funcție renală normală va duce la o scădere a tensiunii arteriale. Probabilitatea unui tratament chirurgical de succes al hipertensiunii arteriale crește dacă raportul ARP în fluxul venos din rinichiul neischemic (contralateral) și în sângele venei cave inferioare sub ostiul venei renale este de 1,0. Acest lucru indică faptul că producția de renină de către rinichiul contralateral este inhibată de angiotensină, care se formează sub influența creșterii secreției de renină de către rinichiul ischemic. La pacienții cu leziuni unilaterale ale parenchimului renal în absența tulburărilor renovasculare, relația dintre conținutul de renină din sângele ambelor vene renale poate servi și ca semn prognostic al efectului hipotensor al nefrectomiei unilaterale. Cu toate acestea, experiența în acest sens nu este la fel de mare ca la pacienții cu hipertensiune arterială renovasculară, iar dovezile privind valoarea predictivă a rezultatelor determinării reninei în venele renale în astfel de cazuri sunt mai puțin convingătoare.

Hipertensiunea arterială malignă este un alt exemplu de hipertensiune vysokorenin. Acest sindrom se găsește de obicei cu aldosteronism secundar sever și un număr de cercetători consideră că secreția crescută de renină este cauza hipertensiunii maligne. La șobolanii cu hipertensiune de tip 1C2P, debutul hipertensiunii maligne coincide cu o creștere a natriurezei și a secreției de renină; ca răspuns la aportul de apă sărată sau perfuzia de antiser angiotensin II, tensiunea arterială scade și semnele de hipertensiune arterială malignă sunt slăbite. Pe baza acestor observații, Mohring; a ajuns la concluzia că, odată cu o creștere critică a tensiunii arteriale, pierderea de sodiu activează sistemul renină-angiotensină și acest lucru, la rândul său, contribuie la trecerea hipertensiunii la faza malignă. Cu toate acestea, într-un alt model experimental de hipertensiune arterială malignă indusă la șobolani prin ligarea aortei asupra originii arterei renale stângi, Rojo-Ortega și colab. a arătat recent că administrarea clorurii de sodiu cu suprimarea parțială a secreției de renină nu numai că nu are un efect benefic, ci, dimpotrivă, înrăutățește cursul hipertensiunii și starea arterelor. Pe de altă parte, este posibil ca hipertensiunea arterială severă în combinație cu vasculita necrozantă să conducă la ischemie renală și să stimuleze în mod secundar secreția de renină. Oricare ar fi procesul inițial în hipertensiunea malignă, în final se creează un cerc vicios: hipertensiune ascuțită - ischemie renală - stimularea secreției de renină - formarea angiotensinei II - hipertensiune arterială severă. Conform acestei scheme, bucla scurtă de feedback, datorită căreia angiotensina II inhibă în mod direct secreția de renină, în acest caz nu funcționează sau efectul său nu se manifestă datorită puterii mai mari a stimulului pentru secreția de renină. Pentru a sparge acest cerc vicios, este posibilă o abordare terapeutică dublă: 1) suprimarea activității sistemului renină-angiotensină sau 2) utilizarea unor agenți antihipertensivi puternici care acționează în primul rând în afara acestui sistem.

O creștere a nivelului de renină poate provoca hipertensiune la un procent relativ mic de pacienți cu insuficiență renală în stadiu final. În majoritatea covârșitoare a acestor pacienți, valoarea tensiunii arteriale este determinată în principal de starea echilibrului de sodiu, cu toate acestea, la aproximativ 10% dintre aceștia, nu este posibil să se realizeze o reducere suficientă a tensiunii arteriale utilizând dializa și modificările conținutului de sodiu din dietă. Hipertensiunea este de obicei severă, iar ARP este semnificativ crescută. Dializa intensivă poate duce la creșterea tensiunii arteriale sau la hipotensiune tranzitorie, dar hipertensiunea severă se recuperează în curând. Creșterea tensiunii arteriale la acești pacienți scade în condiții de blocare a acțiunii angiotensinei de către saralazin, iar nivelul crescut de renină în plasmă și răspunsul hipotensiv la saralazină sunt, aparent, semne care indică necesitatea nefrectomiei bilaterale. În alte cazuri, scăderea tensiunii arteriale poate fi realizată cu captopril sau cu doze mari de propranolol. Prin urmare, problema necesității nefrectomiei bilaterale pentru tratamentul hipertensiunii arteriale vysokorenin ar trebui ridicată numai în raport cu pacienții cu boală renală ireversibilă în stadiul final. La pacienții cu insuficiență renală mai puțin severă, hipertensiunea arterială este tratabilă cu inhibitori ai enzimei de conversie chiar și în absența unei creșteri a ARP; acest lucru sugerează că nivelurile normale de renină pot fi, de asemenea, inadecvate pentru retenția de sodiu. Această ipoteză este în concordanță cu datele privind concentrațiile excesiv de mari de renină și angiotensină II în raport cu nivelul de metabolizare a sodiului în corpul pacienților cu uremie.

În 1967, Robertson a descris un pacient a cărui hipertensiune a dispărut după îndepărtarea unui hemangiopericitru benign al cortexului renal, care conține o cantitate mare de renină. Ulterior, au fost raportați mai mulți pacienți cu tumori producătoare de renină; toți aveau aldosteronism secundar pronunțat, hipokaliemie și un nivel crescut de renină în sângele care curge din rinichiul afectat, comparativ cu cel contralateral pe fondul absenței modificărilor vaselor renale. Tumora renală Wilms poate produce, de asemenea, renină; după îndepărtarea tumorii, tensiunea arterială revine de obicei la normal.

Pe baza datelor privind scăderea tensiunii arteriale cu suprimarea farmacologică a activității sistemului renină-angiotensină, rolul reninei în apariția hipertensiunii arteriale este de asemenea văzut în cazurile de uropatie obstructivă, coarctație aortică și boala Cushing. În boala Cushing, o creștere a ARP este asociată cu o creștere a nivelului substratului de renină sub influența glucocorticoizilor. Hiperreninemia reactivă ca răspuns la restricția de sodiu și / sau diuretice poate slăbi efectul antihipertensiv al acestor intervenții terapeutice la pacienții hipertensivi.

RENIN ȘI ECHIPAMENT RENAL ACUT

Nivelul reninei plasmatice și al angiotensinei în insuficiența renală acută la om crește adesea și revine la normal după eliminarea unui astfel de eșec. O serie de date indică posibila participare a sistemului renină-angiotensină la patogeneza insuficienței renale acute, cauzată în experiment de glicerol și clorură de mercur. Măsurile care duc la scăderea atât a conținutului de ARP cât și a conținutului de renină din rinichi (încărcături cronice cu clorură de sodiu sau potasiu) împiedică dezvoltarea insuficienței renale sub influența acestor substanțe. S-a demonstrat că o scădere (imunizare cu renină) sau supresie acută (încărcare acută cu clorură de sodiu) numai ARP fără o scădere simultană a conținutului de renină în rinichi în sine nu are efect protector. Astfel, dacă modificările funcționale caracteristice insuficienței renale cauzate de glicerol sau clorură de mercur sunt asociate cu sistemul renină-angiotensină, atunci, aparent, numai cu renină intrarenală (și care nu este conținută în sânge).

În insuficiența renală acută indusă de glicerol cu \u200b\u200bmioglobinurie, saralazina și SQ20881 cresc fluxul sanguin renal, dar nu și rata de filtrare glomerulară. În mod similar, în ciuda creșterii fluxului sanguin renal cu perfuzie salină la 48 de ore după administrarea de clorură de mercur, viteza de filtrare glomerulară nu este restabilită. În consecință, încălcarea inițială a procesului de filtrare se dovedește a fi ireversibilă.

Încărcarea cronică a bicarbonatului de sodiu nu scade nici ARP, nici renina intrarenală; Spre deosebire de clorura de sodiu, bicarbonatul de sodiu are un efect protector relativ slab în insuficiența renală acută cauzată de clorura de mercur, în ciuda faptului că încărcarea cu ambele săruri de sodiu provoacă reacții similare la animale: bilanț pozitiv de sodiu, creșterea volumului plasmatic și excreția solutelor. Încărcarea cu clorură de sodiu (dar nu cu bicarbonat) scade conținutul de renină intrarenală și modifică cursul acestor forme nefrotoxice de insuficiență renală experimentală, care subliniază importanța suprimării producției de renină, mai degrabă decât a încărcării cu sodiu ca atare, în efectul protector. În contradicție aparentă cu aceste rezultate, Thiel și colab. a constatat că la șobolanii la care se menține un debit mare de urină după administrarea de clorură de mercur, insuficiența renală nu se dezvoltă, indiferent de modificările nivelului de renină din cortexul renal sau din plasmă.

Se crede că rolul reninei intrarenale în patogeneza insuficienței renale acute este de a schimba echilibrul tubular-glomerular. În diferite tipuri de insuficiență renală acută experimentală, nivelul reninei într-un singur nefron crește, probabil din cauza transportului afectat al clorurii de sodiu la nivelul punctului dens. O scădere a GFR sub influența activării reninei într-un singur nefron este în concordanță cu această ipoteză.

Spre deosebire de efectul său în formele nefrotoxice de insuficiență renală acută, încărcarea cronică de sare nu protejează animalele de insuficiența renală acută cauzată de norepinefrină. Dacă punctul de plecare în patogeneza tulburărilor de filtrare este îngustarea arteriolei aferente, atunci se poate înțelege similitudinea efectelor norepinefrinei și angiotensinei, precum și faptul că fiecare dintre aceste substanțe vasoactive este capabilă să inițieze o cascadă de reacții care duc la insuficiență renală.

SINDROMUL DE BARTER

Persoanele cu sindrom de barter

Sindromul Barter este un alt exemplu de aldosteronism secundar fără hipertensiune. Acest sindrom se caracterizează prin alcaloză hipokalemică, pierderi renale de potasiu, hiperplazie a aparatului juxtaglomerular, insensibilitate vasculară la angiotensina injectată și secreție crescută de ARP și aldosteron în absența hipertensiunii, edemului sau ascitei. Inițial, s-a crezut că aldosteronismul pronunțat secundar este asociat fie cu pierderea de sodiu prin rinichi, fie cu insensibilitatea vasculară la angiotensina II. Cu toate acestea, unii pacienți cu acest sindrom își păstrează capacitatea de a reține în mod adecvat sodiul în organism, iar insensibilitatea lor la angiotensină poate fi secundară concentrației sale crescute în sânge. La pacienții cu sindrom Barter, excreția PGE în urină este crescută, iar blocarea farmacologică a biosintezei prostaglandinelor reduce pierderea de potasiu prin rinichi și severitatea aldosteronismului secundar. La câinii cu niveluri scăzute de potasiu, Galves și colab. au identificat multe dintre anomaliile biochimice necesare caracteristice sindromului Barter, inclusiv creșterea ARP, creșterea excreției de PGE și insensibilitate vasculară la angiotensină. Indometacina a redus atât ARP, cât și excreția urinară a PGE și a redat sensibilitatea la angiotensină. La pacienții cu sindrom Barter, există o încălcare a eliminării libere a apei, ceea ce indică un transport modificat al clorurii în genunchiul ascendent al buclei Henle. Restabilirea nivelului de potasiu în organism nu duce la eliminarea acestui defect. În mușchii și eritrocitele pacienților cu sindrom Barter, a existat, de asemenea, o încălcare a proceselor de transport catalizate de Na, K-ATPaza. Acest lucru sugerează prezența unui defect mai generalizat în sistemul de transport la astfel de pacienți. Datele experimentale obținute recent indică faptul că transportul clorurii în genunchiul ascendent al buclei Henle este inhibat de prostaglandinele medularei renale; creșterea producției renale de prostaglandine ar putea fi implicată în mecanismul transportului afectat de clorură la pacienții cu sindrom Barter. Cu toate acestea, după administrarea indometacinei sau ibuprofenului, în ciuda inhibării sintezei prostaglandinelor în rinichi, rămâne clearance-ul redus al apei libere.

Un defect specific în transportul clorurii în genunchiul ascendent al buclei Henle determină stimularea secreției de renină și, în consecință, producția de aldosteron. Acest singur defect ar putea „declanșa” o întreagă cascadă de reacții care duc la dezvoltarea sindromului Barter. Întreruperea transportului activ în genunchiul ascendent ar putea stimula nu numai secreția de renină, ci și creșterea aportului de sodiu și potasiu în tubul distal. O cantitate crescută de sodiu către nefronul distal poate fi, pe lângă aldosteronism, o cauză directă a pierderii urinare de potasiu. Deficitul de potasiu prin stimularea producției de PGE ar putea agrava afectarea transportului de clorură în bucla Henle. Prin urmare, inhibarea sintezei PGE ar trebui să conducă doar la o slăbire parțială a simptomelor sindromului. Dacă defectul putativ al reabsorbției de sodiu în tubul proximal există, atunci ar putea media și accelerarea sodiului pentru schimbul de potasiu în nefronul mai distal.

HIPOALDOSTERONISM HIPORENINEMIC

După cum știți, la pacienții cu nefrită interstițială și la pacienții diabetici cu nefropatie, se observă hipoaldosteronism selectiv. Au reacții slabe ale reninei și aldosteronului la stimulii provocatori și o reacție normală a cortizolului la ACTH pe fondul hiperkaliemiei, hipercloremiei și acidozei metabolice. Hiperpotasemia distinge brusc astfel de pacienți de pacienții cu hipertensiune scăzută a rădăcinii, la care conținutul de potasiu din sânge rămâne normal. Hiperpotasemia răspunde la terapia mineralocorticoidă.

Nivelurile scăzute de renină la pacienții cu diabet zaharat sunt atribuite neuropatiei autonome, nefrosclerozei și alterării conversiei reninei inactive în renină activă. În diabetul cu hipoaldosteronism hiporeninemic, se găsesc, de asemenea, semne ale unui defect enzimatic în glandele suprarenale, ceea ce duce la o încălcare a biosintezei aldosteronului. Recent, a fost descris un pacient diabetic cu niveluri ridicate de renină, dar secreție slabă de aldosteron din cauza insensibilității suprarenale la angiotensina II.

CONCLUZIE

Secreția de renină pare a fi reglementată de o serie de mecanisme diferite, iar interacțiunea lor rămâne neclară. Secvența de reacții care a dus la producerea de agiotensină II și aldosteron s-a dovedit a fi mai complexă decât se credea anterior. Plasma conține renină inactivă sau prorenină și, eventual, inhibitori ai reacției dintre renină și substratul acesteia. Toți acești compuși au potențialul de a afecta puternic activitatea generală a reninei. Testele farmacologice propuse cu suprimarea activității sistemului renină-angiotensină au permis obținerea de dovezi convingătoare despre importanța angiotensinei II în patogeneza hipertensiunii însoțitoare a diferitelor boli. Implicarea sistemului renină-aldosteron în mecanismele de creștere și scădere a tensiunii arteriale rămâne o zonă de cercetare intensivă menită să elucideze patogeneza hipertensiunii. Datele privind rolul reninei în reglementarea GFR sunt contradictorii. Existența sindroamelor caracterizate prin exces și deficiență de renină în absența hipertensiunii testifică rolul important al sistemului renină-aldosteron în reglarea metabolismului electrolitic.

Programare cu un endocrinolog

Dragi pacienți, oferim posibilitatea de a face o programare direct o programare cu medicul căruia doriți să îl consultați. Sunați la numărul listat în partea de sus a site-ului, veți primi răspunsuri la toate întrebările. În prealabil, vă recomandăm să studiați secțiunea.

Cum să faci o întâlnire cu un medic?

1) Apelați numărul 8-863-322-03-16 .

1.1) Sau utilizați un apel de pe site:

Solicitați un apel

Chemați un doctor

1.2) Sau utilizați formularul de contact.