РОССИЙСКИЙ РЫНОК АНТИГЕРПЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ О.А. Мирошник, Э.Ф. Зайкова
ЗАО "Биомедсервис", ГКИБ №1 им. Д.М. Далматова (Омск)
Последнее десятилетие характеризуется неуклонным ростом герпетических заболеваний у взрослых и детей. В настоящее время описано более 100 типов герпесвирусов, из которых клинически значимы по крайней мере 8 типов:
- Вирус простого герпеса 1 и 2 типов (возбудители простого герпеса (ПГ) кожи и слизистых, офтальмогерпеса, генитального герпеса (ГГ), нейрогерпеса у новорожденных).
- Вирус варицелла-зостер - 3 тип (возбудитель опоясывающего герпеса (ОГ)).
- Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) - 4 тип (возбудитель инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта, рака носоглотки).
- Цитомегаловирус - 5 тип (возбудитель цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ)).
- Герпесвирус 6 типа (вызывает фатальные интерстициальные пневмонии и инфекционные розеолы новорожденных).
- Герпесвирус 7 типа (предположительно вызывает синдромом хронической усталости).
- Герпесвирус 8 типа (ассоциированный с саркомой Капоши и лимфопролиферативными заболеваниями).
Наибольшее клиническое значение представляют заболевания, обусловленные первыми 5 типами вирусов, среди которых, в свою очередь, доминируют инфекции, связанные с вирусом простого герпеса 1 и 2 типов, охватывающими по различным данным от 50 до 100% населения.
Широкое распространение герпесвирусных инфекций диктует необходимость разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных проявлений данной патологии. Арсенал существующих противогерпетических препаратов за последние несколько лет существенно увеличился [ 2, 3, 4, 9, 10 ]. Однако многие из новых препаратов, доступные для использования в клинической практике, практическим врачам не известны. Задачей настоящей работы является ревизия и систематизация препаратов разных фармакотерапевтических групп, применяемых для лечения герпетической инфекции. При этом наибольший акцент сделан на препаратах, применяемых для лечения герпетической инфекции, вызываемой первыми двумя из названных выше типов герпесвирусов.
Среди всех существующих на российском фармацевтическом рынке препаратов нами были отобраны противовирусные или иммуномодулирующие препараты, в сопроводительной документации к которым указано на возможность их применения для лечения герпетической инфекции. Препараты систематизированы по фармакотерапевтическим группам в виде сводной таблицы. Помимо наименования, состава, формы выпуска, фармакологического действия, показаний, способа применения и дозировки препаратов указана также их розничная цена, что должно ориентировать врача в экономической целесообразности выбора той или иной схемы лечения для пациентов с различным уровнем доходов. В таблице указаны средние розничные цены на иммуноактивные препараты в г. Омске (в аптеке ЗАО "Биомедсервис") в первом полугодии 2002 г.
В таблицу не вошли традиционно упоминающиеся в обзорах данной тематики препараты, производство которых в России остановлено (хелепин, флакозид, флореналь, таблетированная форма бонафтона, теброфеновая мазь), еще не начато (гефин (3,13 % крем фоскарнета), кемантан, бромантан) или экспорт которых не осуществляется (госсипол, менасин, ларифан, леакадин, крем виразол (рибавирин) и триаптен (фоскарнет), глазные капли вира-МП (видарабин), витоптик (трифлюридин) и берофор). В России в настоящее время не производится и не экспортируется инъекционная форма фоскарнета - препарата резерва при формировании резистентности к ганцикловиру и ацикловиру при лечении ЦМВИ и герпеса у иммунодефицитных больных.
В таблицу не включены цитарабин и рибавирин. Цитарабин нецелесообразно рассматривать как реальный противогерпетический препарат в силу его цитотоксичности и иммуносупрессивного действия. Рибавирин, обладая широким спектром противовирусного действия, вряд ли найдет практическое применение в России в качестве средства для лечения герпеса из-за токсичности и, в большей степени, из-за высокой стоимости (от 6,5$ за 1 капсулу 200 мг Ребитола производства "Шеринг-Плау" до 1,3$ за 1 капсулу 200 мг производства ЗАО "Биофарма", Россия).
Зарегистрированные в России препараты,
используемые в лечении больных с герпетической инфекцией
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Основными задачами противогерпетической терапии являются уменьшение клинических проявлений инфекции, частоты рецидивов, а также предупреждение передачи инфекции половому партнеру или новорожденному. Лечение при этом нацелено на подавление репродукции вирусов герпеса в период обострения, формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации вирусов в очагах персистенции. Существуют два основных подхода к лечению герпетической инфекции: этиотропная противовирусная терапия и комбинированная терапия с одновременным или поэтапным использованием иммуномодуляторов и противовирусных средств.
1. Этиотропная противовирусная терапия
Основное место в этиотропной терапии занимают аномальные нуклеотиды (препараты группы 1.1.). При низкой терапевтической эффективности этой группы препаратов применяются противогерпетические лекарственные средства с другим механизмом противовирусного действия (препараты групп 1.2. и 1.3.). Большинство зарубежных специалистов отдают предпочтение противовирусной химиотерапии аномальными нуклеотидами, так как применение иммуномодулирующих препаратов, по их мнению, нецелесообразно в связи с несформированной концепцией иммунодефицита, возникающего при герпетической инфекции.
В рамках этиотропного подхода к терапии герпетической инфекции выделяют два варианта противовирусной терапии: эпизодическая (в период обострения) и превентивная супрессивная терапия (ежедневно в непрерывном режиме в течение года и более).
2. Комбинированное использование иммуномодуляторов и противовирусных средств
Именно этот комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции получил в России наиболее широкое распространение. Вместе с тем необходимо признать, что в связи с недостаточной расшифровкой иммунопатогенеза герпетической инфекции и наличием в арсенале герпетологов достаточно большого перечня иммуноактивных препаратов, в настоящее время не еще выработана единая схема или тактика иммунотерапии при данной инфекционной патологии. По нашему мнению, при назначении иммуномодуляторов целесообразно придерживаться общих принципов иммунотерапии, разработанных в ГНЦ "Институт Иммунологии" [ 8 ]:
- Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с противовирусными средствами. Тем самым достигается эффект двойного удара, когда иммуномодулятор повышает активность иммунной системы, а химиотерапевтическое средство снижает функциональную активность возбудителя.
- Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, а именно с первого дня применения химиотерапевтических этиотропных средств.
- При вторичной иммунной недостаточности основанием для назначения иммуномодуляторов является клиническая картина заболевания.
- Применение иммуномодуляторов желательно проводить под контролем иммунного статуса.
- Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий (т.е. при восстановлении
Герпетические заболевания многие привыкли лечить при помощи мазей и таблеток, однако далеко не все знают, что бывают также уколы от герпеса. Как правило, к данной разновидности лечения прибегают, если инфекция начинает часто рецидивировать и распространяться на обширные участки тела.
Подбирать инъекционные лекарственные средства необходимо с учетом общего состояния больного и индивидуальных его особенностей. Далеко не во всех ситуациях одни и те же инъекции одинаково хорошо помогают пациентам с аналогичными диагнозами, даже если их клинические симптомы во многом схожи.
В каких случаях назначаются?
Использование уколов против герпеса может потребоваться в следующих случаях:
- когда на остром этапе заболевания не применялось адекватное лечение;
- при выраженном иммунодефиците;
- когда пациенту предстоит оперативное вмешательство;
- когда наблюдаются обширные инфекционные процессы, который затрагивает кожный покров, слизистые оболочки, дыхательные пути, пищеварительные органы, головной мозг и гепатобилиарную область;
- все чаще повторяются случаи рецидивов заболевания;
- в случаях инфицирования сексуального партнера;
- при дегенеративно-деструктивном пораженим периферических нервов;
- при нарушениях или задержки процессов мочеиспускания;
- у женщин при вирусе герпеса в комбинации с ВПЧ.
Инъекции от герпетической инфекции оказывают серьезное влияние на организм. Терапия может осуществляться при помощи иммуностимулирующих или противовирусных препаратов, а также может быть комбинированной с применением нескольких фармакологических средств одновременно. Правильно организованная терапия является залогом продолжительного периода, когда вирус будет пребывать в «спящем» состоянии и не будет проявляться в виде патологических симптомов.
Итак, какие уколы при герпесе эффективны?
Противовирусные медикаменты
Все противовирусные средства для инъекционного использования делятся на две категории:
- растительные, которые способны устранить признаки заболевания и перевести вирус в продолжительное неактивное состояние;
- неорганические, производимые на основе ацикловира, которые проникают в структуры поврежденных клеток, проявляя функциональность на уровне ДНК, лишая вирусы возможности размножаться.
Инъекции против герпетической инфекции успешно купируют и предупреждают рецидивы патологи, ускоряют процессы регенерации кожного покрова и слизистых, снижают частоту и тяжесть патологических проявлений болезни и предупреждают распространение вируса на окружающих людей.
Уколы от герпеса необходимо подбирать с учетом устойчивости конкретной разновидности вируса к ним. На здоровые клетки данные медикаментозные средства не воздействуют.
Названия
Популярные лекарственные препараты:
- «Панавир»;
- «Зовирак»;
- «Ацикловир»;
- «Медовир»;
- «Герпевир».
Эти названия уколов от герпеса известны многим.
«Панавир»
Данное противовирусное лекарство содержат биологически активный элемент - гексозный гликозид, добываемый из Solanum tuberosum. Он является высокомолекулярным полисахаридом, который увеличивает уровень общей сопротивляемости организма к разнообразным вирусным возбудителям и повышает выработку собственного интерферона белыми клетками крови. Помимо этого, он оказывает незначительное противовоспалительное и обезболивающее действие.
При парентеральном введении этого медицинского средства его действующее вещество в высокой концентрации обнаруживается в плазме через 5 минут. Выведение медикамента начинается примерно через полчаса. Он покидает организм через мочевыделительную систему и дыхательные пути. Лекарство «Панавир» рекомендовано к применению в следующих ситуациях:
- При развитии патологий, вызванных герпесвирусом (включая оральный, глазной и генитальный), ВПЧ (включая возникновение остроконечных кондилом), а также другими ДНК и РНК энтеровирусами.
- При цитомегаловирусной инфекции у женщин.
- При нарушении функций иммунной системы на фоне инфекционных заболеваний либо после них.
- При локальных дефектах слизистого покрова гастродуоденальной зоны, природно-очаговых вирусных инфекциях, передающихся клещами, воспалительных процессах в простате бактериального происхождения и аутоиммунных заболеваниях суставов и соседних тканей в сочетании с рецидивирующим герпесвирусом.
При заражении герпесвирусом первого и второго типа назначают, как правило, 2 инъекции раствора «Панавир» (5 мл) с интервалом в 24 часа либо двое суток. Если возникает такая необходимость, то терапия повторяется по прошествии еще одного месяца.
Фармакологическое средство «Панавир» вводится внутривенно. Набирать это лекарство в один шприц с другими нельзя. Введение медикамента должно быть струйным и очень медленным.
Какие еще уколы от герпеса применяются?
«Ацикловир»
Данный медикаментозный препарат активно применяется против герпеса Ⅰ типа. Им лечат герпетические инфекции на гениталиях, а также в форме опоясывающего лишая. Парентеральная форма представляет собой лиофилизат с активным действующим элементом, из которого приготавливают растворы для инфузий. Каждый флакончик содержит 250 мг ацикловира в виде натриевой соли.
Взрослым и детям назначают капельницы с ацикловиром или осуществляют внутривенную инъекцию данным медикаментом. Расчет дозировки производится индивидуально с учетом массы тела и возраста больного. Интервал между введениями должен составлять 8 часов. Для парентерального использования содержимое флакона необходимо растворить в 10 мл инъекционной воды или в физиологическом растворе.
Если лекарственное средство вводится методом струйной инъекции, то такое мероприятие должно проводиться очень медленно (по времени - приблизительно 60 минут). Если лекарство вводится капельно, то медицинский раствор разводят дополнительно в растворителе (общий объем раствора должен составить 50 мл).
При необходимости введения препарата в высоких дозировках (до 1000 мг), объем вводимого раствора пропорционально увеличивается. Длительность терапевтического курса зависит от состояния пациента и его реакции на проводимое лечение. Инъекции осуществляются, как правило, на протяжении 7 дней.
В качестве уколов для лечения герпеса применяются иммуномодулирующие медикаменты.
Иммуномодулирующие медикаменты
Иммунитет защищает организм от агрессивного влияния внешних патогенов и внутренней агрессии (аутоиммунные процессы). Одним из способов улучшения иммунитета является применение в организме уменьшается уровень Т и В-лимфоцитов, падает их функциональная активность, изменяется работа зрелых моноцитов и процессы выработки интерферонов.
Кроме противовирусной терапии лечение патологии подразумевает коррекцию выработки антител и процесса фагоцитоза. Широко используются иммуноглобулин и интерферон в качестве уколов от герпеса.
Названия лекарств следующие:
- «Витагерпавак»;
- «Тактивин»;
- «Иммуноглобулин»;
- «Тимоген»;
- «Имунофан»;
- «Галавит»;
- «Полиоксидоний»;
- «Циклоферон»;
- «Ферровир».
«Витагерпавак»
Этот медикамент является противогерпетической вакциной и используется при лечении и профилактики обострения простого герпеса.
Несмотря на то, что это лекарство не способно навсегда избавить от данного заболевания, она имеет множество преимуществ:
- способствует клеточного иммунитета;
- защищает от рецидивов;
- не оказывает токсичного влияния.
Препарат вводится подкожно на предплечье в объеме 0,2 мл. Курс уколов от герпеса должен составить 5 инъекций - раз в 7 дней.
«Иммуноглобулин»
Активными веществами средства являются антитела к антигенам герпеса, которые способны нейтрализовать его действие. При рецидиве или первичной инфекции препарат вводится внутримышечно по 1,5 мл раз в 3 дня. Для полноценного лечебного курса необходимо сделать семь уколов. Для усиления эффекта данное лекарственное средство применяют местно - раствор используется для обработки пузырчатых высыпаний в зоне гениталий.
В зоне риска находятся беременные женщины, однако использование данного препарата возможно только после первого триместра. Средство вводят внутримышечно по той же схеме, как и прочим пациентам, но для терапевтического курса будущей матери достаточно шести инъекций. После этого делается перерыв и повторяется курс уже после 36 недели вынашивания.
Для цитирования:
Семенова Т.Б. Принципы лечения простого герпеса // РМЖ. 2002. №20. С. 924
Московский городской противогерпетический центр
С реди вирусных заболеваний герпетическая инфекция занимает одно из ведущих мест, что определяется повсеместным распространением вируса простого герпеса (ВПГ) , более чем 90%-ным инфицированием им человеческой популяции, пожизненной персистенцией вируса в организме, полиморфизмом клинических проявлений заболевания, торпидностью к существующим методам лечения.
К сожалению, современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими элиминировать ВПГ из организма человека. Поэтому целью лечебных мероприятий является: а) подавление репродукции ВПГ в период обострения, б) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции, в) предотвращение развития или восстановление тех нарушений, которые вызывает активация ВПГ в организме.
В настоящее время существуют два основных направления в лечении простого герпеса:
1) использование противовирусной химиотерапии , основное место в которой отводится ациклическим нуклеозидам и в первую очередь ацикловиру;
2) комплексный метод лечения , включающий иммунотерапию (специфическую и неспецифическую) в сочетании с противовирусной терапией.
Создание ацикловира (АЦВ) открыло новый этап в лечении герпеса. Во многих странах мира налажен промышленный выпуск ацикловир-содержащих препаратов (АЦВ-препаратов).
Противовирусная химиотерапия
Этиопатогенетическая терапия основана на способности химиотерапевтических препаратов избирательно нарушать процесс взаимодействия ВПГ и клетки, включаться в цикл развития только ВПГ на стадиях синтеза вирусной ДНК и сборки вирусных частиц, тормозя их репродукцию, что приводит в конечном итоге к вирусостатическому эффекту. Химиотерапия занимает ведущее место при острой герпетической инфекции, протекающей с поражением ЦНС и других систем и органов, а также при герпесе новорожденных. Велико значение противовирусных средств при лечении рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи, слизистых оболочек.
Ацикловир - синтетический ациклический аналог дезоксигуанозина, природного компонента ДНК, и сегодня остается стандартом противогерпетического лечения. Ацикловир проникает преимущественно в зараженную вирусом клетку, где под воздействием вирусспецифической тимидинкиназы переходит в результате фосфорилирования в активную форму с образованием моно-, ди- и трифосфата. Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения) позволяют широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике.
Установлено, что у 5-7% пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом (РГ) , в процессе лечения развивается резистентность к ацикловиру или он изначально не оказывает лечебного действия. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНК-полимеразы.
На основе ацикловира разработан препарат второго поколения валацикловир , представляющий собой L-валиновый эфир ацикловира. Достоинство валацикловира в сравнении с ацикловиром состоит в том, что его оральный прием создает концентрации ацикловира в сыворотке крови и других внутренних средах, эквивалентные тем, которые достигаются только при внутривенном введении ацикловира. Именно это позволяет пациенту уменьшить число приемов препарата при рецидиве до 2-х раз в день (в отличие от ацикловира, который принимают 5 раз в день) и принимать валацикловир 1 раз в день при супрессивной терапии.
Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение - пенцикловир, эффективный в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и других герпесвирусов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где он превращается в трифосфат под действием вирусной тимидинкиназы.
Ацикловир, вал ацикловир и фамцикловир являются средствами «скорой помощи» при любых формах герпеса. Однако АЦВ-препараты оказывают свой опосредованный вирусостатический эффект, взаимодействуя с тимидинкиназой герпесвирусов, что в определенной степени ограничивает универсальность их действия на штаммы ВПГ с генетически измененной активностью вирусной тимидинкиназы. Поэтому список специфических противогерпетических препаратов дополнен фоскарнетом.
Фоскарнет представляет собой конкурентный ингибитор пирофосфата и обладает широким спектром противовирусной активности, угнетая ДНК-полимеразу герпесвирусов. Вместе с тем необходимо отметить, что этот фосфорсодержащий препарат обладает большей токсичностью, чем ацикловир, что, возможно, будет ограничивать его применение.
Известен целый ряд препаратов с различным механизмом противовирусного действия, которые можно применять при герпесе: бривудин, рибамидил, метисазон. И все же они значительно уступают ацикловиру в терапевтической эффективности.
Иммунотерапия простого герпеса
Нарушение иммунного ответа - важнейшее звено в патогенезе простого герпеса. Как правило, заболевание протекает на фоне подавления иммунных реакций: отмечаются снижение общего количества Т- и В-клеток, изменение их функциональной активности, нарушения в макрофагальном звене иммунитета, в системе интерферона. Коррекция нарушений неспецифического и специфического звеньев иммунитета - одно из направлений в комплексной терапии простого герпеса.
Неспецифическая иммунотерапия включает в себя использование:
1) иммуноглобулина;
2) интерферонов и индукторов интерферона;
3) препаратов, стимулирующих Т- и В-звенья клеточного иммунитета и фагоцитоз.
Механизм действия иммуноглобулинов при герпесе длительное время объясняли заместительным эффектом на фоне присущей для этого заболевания несостоятельности гуморального иммунитета. В последние годы было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают также иммуномодулирующим и антитоксическим действием, активируют опсоно-фагоцитарные реакции.
Для лечения рецидивирующего герпеса применяют иммуноглобулин человеческий нормальный. Препарат содержит достаточное для достижения терапевтического эффекта количество специфических противогерпетических антител, что объясняется почти 100%-ным носительством ВПГ в популяции.
Для лечения тяжелых форм герпетической инфекции (поражение ЦНС, герпес новорожденных, первичный герпес у беременной) можно использовать иммуноглобулин человека с повышенным содержанием противогерпетических антител (Сандоглобулин) или отечественный иммуноглобулин для внутривенного введения.
Широкий спектр противовирусной активности, отсутствие резистентных к интерферону (ИФ) штаммов вирусов предопределили перспективу использования интерферона, как средства этиопатогенетической терапии простого герпеса. Интерфероны являются факторами естественного иммунитета, продуцируются клетками в ответ на воздействие вирусов, бактерий, чужеродных антигенов и вызывают активацию эффекторных клеток иммунитета, участвующих в реакциях элиминации из организма возбудителей инфекции. Согласно современным представлениям интерфероны наряду с противовирусной активностью обладают антипролиферативным и иммунорегулирующим действием. ИФ повышает неспецифическую резистентность клеток (стимулирует фагоцитоз, увеличивает активность естественных киллеров), а по уровню интерферонообразования можно судить об общей иммунологической реактивности организма.
Выпускаемые отечественной промышленностью коммерческие серии человеческого лейкоцитарного интерферона (ЧЛИ) обладают видовой специфичностью, быстро выводятся из организма (при в/в введении через 4-6 часов, при в/м - через 20 часов). Дороговизна и сложность промышленного получения ЧЛИ в известной мере ограничивают его применение. В практическом здравоохранении в настоящее время используют ЧЛИ в нескольких лекарственных формах: 1) капли в нос; 2) ЧЛИ для инъекций - смесь интерферонов-a , продуцируемых лейкоцитами клинически здоровых доноров, вводится в/м, п/к, в/в; активность 1 дозы препарата составляет 100.000 МЕ, 500.000 МЕ, 1000.000 МЕ; 3) лейкинферон (для инъекций) - природный комплексный препарат, содержащий интерферон-a и цитокины (1 доза - 10000 МЕ); 4) интерлок (для инъекций), в 1,0 мл - 50000 МЕ.; 5) ЧЛИ в ректальных свечах (в 1 свече 40000 МЕ противовирусной активности).
Свое развитие идея интерферонотерапии нашла в создании генно-инженерных интерферонов и в использовании индукторов эндогенного интерферона.
Для лечения различных форм рецидивирующего герпеса используются отечественные ректальные свечи виферон, в состав которых входит рекомбинантный a 2 -интерферон. Создан комбинированный препарат кипферон (состоит из иммуноглобулинов и рекомбинантного a 2 -интерферона) в виде суппозиториев для ректального и вагинального введения.
С помощью препаратов интерферона (природных или генно-инженерных) осуществляется заместительная терапия, в результате чего может блокироваться продукция собственного эндогенного ИФ пациента. Это необходимо принимать во внимание при назначении длительных (более 2-х недель) курсов ИФ-терапии, особенно генно-инженерных форм (реаферон, виферон). В случаях длительного назначения больным ИФ отменять их следует постепенно, урежая прием до 3-х, далее 2-х раз в неделю с последующей полной отменой препарата.
Способностью индуцировать выработку эндогенного ИФ обладает большая группа природных и синтетических соединений: левамизол, дибазол, витамин В 12 , пирогенал, продигиозан, являющиеся препаратами выбора при лечении герпеса.
Выраженным лечебно-профилактическим эффектом при рецидивирующем герпесе обладает синтетический индуктор интерферона - отечественный препарат полудан (поли А:У), который с 1970-х гг. и до настоящего времени широко используется в виде глазных капель и субконъюнктивальных инъекций для лечения офтальмогерпеса и других вирусных заболеваний глаз. Получены убедительные клинические данные о высокой эффективности полудана для лечения рецидивирующего герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек. При поражении гладкой кожи при рецидивирующем герпесе ягодиц, бедер проводят обкалывание очага поражения полуданом (200-400 мкг под очаг). Полудан обладает общим иммуностимулирующим действием, что позволяет использовать его при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных не только герпесвирусными инфекциями.
Преимуществом, безусловно, будут пользоваться индукторы ИФ, применяемые per os , что позволяет больным самостоятельно проводить рекомендуемые врачом профилактические и противорецидивные курсы лечения.
Амиксин, алпизарин, флоказид, арбидол, являясь индукторами ИФ, стимулируют выработку эндогенного ИФ в организме больного. Этим объясняется положительный терапевтический эффект перечисленных препаратов при многих вирусных заболеваниях (рецидивирующем герпесе, гриппе, аденовирусной инфекции), что позволяет рекомендовать их в комплексном лечении герпесвирусных инфекций, особенно у больных, страдающих частыми простудными заболеваниями и ОРВИ.
Для стимуляции Т- и В-звеньев клеточного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом успешно применяются препараты тактивин, тималин, тимоген, миелопид и др. Лечение необходимо проводить под контролем иммунограммы.
Специфическая иммунотерапия состоит в применении отечественной герпетической вакцины (поливалентной, тканевой, убитой). Лечебный эффект вакцины связан со стимуляцией специфических реакций противовирусного иммунитета, восстановлением функциональной активности иммунокомпетентных клеток и специфической десенсибилизацией организма.
Комплексное лечение простого герпеса
Учитывая особенности патогенеза простого герпеса, наиболее целесообразным для достижения терапевтического эффекта является использование препаратов с различным механизмом действия. Так, использование химиопрепаратов с различным механизмом противовирусного действия препятствует появлению резистентных штаммов ВПГ; применение интерферонов и их индукторов в сочетании с герпетической вакциной и иммуномодуляторами позволяет комплексно решать вопросы терапии простого герпеса.
Схемы лечения рецидивирующего герпеса могут быть различны, что определяется клиническими проявлениями ВПГ-инфекции, иммунным статусом больного и выбором врача.
Лечение рецидивирующего герпеса
Наиболее выраженный терапевтический эффект достигается при комплексном подходе к терапии
, который включает в себя несколько этапов:
1) противовирусная терапия в сочетании с иммунокоррекцией и интерферонотерапией, с учетом данных иммунологического обследования и изучения интерферонового статуса;
2) противорецидивное лечение герпетической вакциной в сочетании с иммуномодуляторами и симптоматическое использование противовирусных препаратов;
3) применение адаптогенов, повторные курсы вакцинотерапии (ревакцинация), симптоматическое использование противовирусных препаратов.
Длительность наблюдения и интенсивность терапии больных зависят от тяжести герпетической инфекции, которая определяется частотой рецидивов, наличием или отсутствием продромального периода, явлений интоксикации, болевого синдрома и вовлечением в инфекционный процесс различных систем и органов (табл. 1).
Эффективность проводимой терапии оценивается по уменьшению длительности и частоты рецидивов, а также интенсивности общих симптомов заболевания.
Основным средством для купирования рецидивов простого герпеса являются АЦВ-препараты (ацикловир, вал ацикловир и фамцикловир). Существуют два принципиально отличающихся подхода к назначению противогерпетических химиопрепаратов:
а) эпизодическое лечение - прием АЦВ-препаратов в момент рецидива, в терапевтических дозах, с соблюдением кратности и длительности приема препарата.
б) супрессивная терапия - длительный, многолетний, постоянный прием АЦВ-препаратов вне рецидива в более низких дозах.
При эпизодическом лечении в период рецидива больным рекомендуется включать в курс лечения препарат ИФ или оральный индуктор интерферона с целью усиления противовирусного иммунитета и профилактики возможных осложнений вирусной инфекции (например, виферон и арбидол).
Лечение легкой формы РГ нередко ограничивается назначением во время рецидива АЦВ-препарата в мазевой и таблетированной формах и одного-двух курсов амиксина или алпизарина, поливитаминов. Учитывая, что у большинства больных РГ есть нарушения интерферонового статуса, им целесообразно во время рецидива назначать индуктор ИФ или виферон, кипферон.
При отсутствии эффекта от нескольких повторных курсов неспецифической иммунотерапии больным с легкой формой герпеса показана вакцинотерапия. Методами выбора являются: повторные курсы иммуноглобулина (2-3 в год), длительное (до 1,5 месяцев) назначение амиксина или алпизарина в сочетании с антиоксидантами, курсовой прием дибазола с элеутерококком, поливитаминов, продигиозана и др.
В курс лечения больных, страдающих среднетяжелой и тяжелой формами РГ, необходимо включать герпетическую вакцину. Целесообразно сочетать вакцинотерапию с иммуномодуляторами (полудан, миелопид), повышающими ее иммуногенность. В этом случае противогерпетическая вакцина назначается после курса иммуномодулятора.
Терапию больных с частыми рецидивами (среднетяжелая «б» и тяжелая формы) начинают с неспецифической иммунотерапии, включающей иммуноглобулин, стимуляторы Т- и В-клеточного иммунитета (под контролем иммунограммы). На фоне проводимой иммунотерапии больные отмечают улучшение общего самочувствия, повышение работоспособности и уменьшение частоты и тяжести рецидивов. По окончании неспецифической иммунотерапии больным назначается герпетическая вакцина.
Больным с непрерывно рецидивирующей формой герпеса показано проведение вакцинации на фоне 3-4-х месячного курса супрессивной терапии АЦВ-препаратами.
Каждые 6-8 месяцев больным, страдающим РГ, необходимо проводить ревакцинацию. В промежутках между ревакцинациями больным этих групп (по показаниям) можно назначать поддерживающие курсы неспецифической иммунотерапии.
Особенности местного лечения при РГ
Проблема местного лечения РГ кожи и слизистых оболочек была решена с появлением ацикловира в виде крема и мази. При своевременном применении препарата (при первых признаках рецидива или при появлении продромальных местных явлений) рецидив купируется за 1-2 суток. Пациентам с непереносимостью АЦВ или при низкой его эффективности назначают кремы, мази, гели, примочки, спреи с другими противогерпетическими препаратами.
Наружное назначение противовирусных препаратов при герпесе кожи и слизистых оболочек необходимо для уменьшения клинических проявлений в очаге поражения, ускорения эпителизации и сокращения длительности выделения вируса из очага.
Без проведения местного лечения при герпетическом поражении органов мочеполовой системы у мужчин значимого терапевтического эффекта достичь почти невозможно. Для лечения герпетического уретрита можно использовать линимент циклоферона или полудан, которые в виде инстилляций вводят в уретру. При герпетическом проктите выраженный терапевтический эффект наблюдается при назначении больным раствора полудана в виде микроклизм, а также при ректальном введении свечей кипферон.
Наряду с лекарственным местным лечением мужчинам с хроническими герпетическими заболеваниями органов малого таза проводят традиционные местные манипуляции: бужирование уретры, массаж простаты с последующей тотальной инстилляцией раствора полудана или линимента циклоферона. Для достижения более выраженного противовоспалительного, рассасывающего и анальгезирующего эффекта таким больным в курс лечения следует включать низкочастотную лазеротерапию.
Местное лечение уретрита и проктита у женщин проводится так же, как и у мужчин. Для лечения герпетических цервицитов, кольпитов используются свечи кипферон (вагинально), линимент циклоферона.
Вместе с тем даже при таком комплексном подходе к лечению РГ встречаются случаи с низкой терапевтической эффективностью , проявляющиеся:
1) торпидностью к проводимой терапии, когда несмотря на проводимое противовирусное и иммунокорригирующиее лечение (включая вакцинотерапию), частота и интенсивность рецидивов герпеса у больных остается прежней;
2) сохранением симптомов стойкого нарушения общего самочувствия (слабость, недомогание, психоастения) и снижения трудоспособности на фоне достигнутого в результате лечения выраженного улучшения в клиническом течении РГ (уменьшение частоты и длительности рецидивов).
При вирусологическом обследовании больных с низкой терапевтической эффективностью часто выявляется ассоциация двух герпесвирусов: ВПГ и ЦМВ , что требует коррекции в проводимой терапии.
Заключение
Современные международные стандарты ведения больных с герпесвирусными инфекциями определяют следующие требования к врачам:
1. Минимальный стандарт наблюдения за больным - установить точный диагноз. Для этого необходимо осмотреть больного, взять мазок с места поражения кожи или слизистых и провести вирусологическое обследование.
2. Больной должен получить аргументированные советы по здоровому образу жизни и рекомендации по противовирусной терапии. Врач должен отдавать себе отчет в том, что пациент нуждается в полной информации о болезни.
3. Как и при других ЗППП, при генитальном герпесе необходимо получить биологические материалы для диагностики других генитальных инфекций, и это должно быть обсуждено совместно врачом и больным.
4. Обязанностью врача является:
- постановка диагноза больному с клинической симптоматикой герпеса;
- ознакомление больного на основе диагноза с прогнозом заболевания, риском передачи инфекции и с возможностями противогерпетического лечения;
- вовлечение больного в решение вопроса о выборе метода (эпизодического или профилактического) и программы лечения при рецидивирующих формах генитального герпеса.
| Историческая справка
.
До появления противовирусных препаратов для наружного применения важное место при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек занимала симптоматическая терапия . Лечение состояло в местном применении антисептических препаратов, способствующих обеззараживанию и ограничению распространения очагов инфекции, уменьшению субъективных ощущений. В течение 60-80 гг. ХХ века советскими учеными был создан ряд противовирусных препаратов различного механизма действия, позволяющих проводить этиотропную терапию . К наиболее многочисленной группе противовирусных препаратов относятся аналоги нуклеозидов, сходные по структуре с промежуточными продуктами биосинтеза ДНК и РНК. Механизм противовирусного действия пуриновых и пиримидиновых аналогов заключается в том, что они включаются в молекулу вирусной ДНК, замещая тимидин, и это приводит к образованию дефектной вирусной нуклеиновой кислоты, лишенной инфекционных свойств. Выраженный ингибирующий эффект в отношении ДНК-содержащих вирусов, в том числе ВПГ, оказывает группа химических соединений - галогенопроизводных дезоксиуридина: 5-бром-2"-дезоксиуридин (ИДУ), 5-бромуридин, 5-фторурацил, цитозинарабинозид, аденин-арабинозид (видорабин, Ара-А). Для системной терапии применялся рибавирин, проявляющий антивирусную активность против 20 РНК- и ДНК-вирусов. Клинически наиболее изученными из этих препаратов являются ИДУ и АЗУР (6-азауридин). Они нашли применение в офтальмологии, преимущественно при поверхностных формах кератита. Однако препараты этой группы не обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер, что не позволяло использовать их при ВПГ-поражении ЦНС. Для наружного применения при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек отечественными учеными были созданы: оксолин, флореналь, теброфен, бонафтон, риодоксол, адималь, госсипол, мегосин и др. |
Существует несколько групп противовирусных препаратов, различающихся по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования:
противогерпетические,
противоцитомегаловирусные,
противогриппозные,
препараты расширенного спектра,
антиретровирусные.
ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ
К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир, соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.
При резистентности ВПГ и вируса varicella-zoster применяют фоскарнет в/в .
Для местного применения используются ацикловир, пенцикловир, идоксуридин , фоскарнет и тромантадин.
В России при офтальмогерпесе применяется отечественный препарат полудан, обладающий интерфероногенными и иммуномодулирующими свойствами, однако рандомизированных клинических испытаний этого препарата не проводилось.
Аналоги нуклеозидов
Механизм действия
Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.
Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7–20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Но он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.
В целом, все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамцикловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.
Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.
Спектр активности
Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа. Вирус varicella-zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ в 470 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1 типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении к ВПГ 1 и 2 типа и вируса varicella-zoster .
Резистентность к противогерпетическим препаратам является редким явлением, особенно у пациентов с нормальным иммунитетом. Ацикловирорезистентные штаммы при умеренном иммунодефиците могут встречаться у 6–8% пациентов, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и при СПИДе резистентность возрастает до 17%. Следует учитывать, что ацикловирорезистентные штаммы также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет .
Лекарственная форма для в/в введения не зарегистрирована в России
Фармакокинетика
Для перорального применения используются три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а в/в вводится только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15–20%), но даже суточная доза 0,8–1,0 г достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир является валиновым эфиром ацикловира, предназначенным для приема внутрь, и имеет значительно более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания в ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир.
Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%. В ЖКТ превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.
Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).
Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.
Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60–90% в неизмененном виде. Ацикловир выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения – 2–3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.
Фармакокинетика фоскарнета при местном применении не исследована.
Нежелательные реакции
Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НР развиваются редко.
Местные
Жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;
флебит при в/в введении.
Системные
ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: у 1–4% пациентов при в/в введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высоким уровнем ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере его понижения. Факторы риска: почечная недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных препаратов, интерферона, метотрексата.
Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при в/в введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Факторы риска: детский возраст, быстрое в/в введение, большие дозы, высокие концентрации ацикловира в плазме, обезвоживание, заболевания почек, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов (например, циклоспорина). Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.
Другие: головная боль, головокружение (чаще у пожилых людей).
Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Особенностью являются редкие случаи развития тромботической микроангиопатии у пациентов с иммуносупрессией (больные СПИДом, онкологические пациенты), получающих множественную фармакотерапию.
По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частыми НР являются головная боль и тошнота.
Показания
Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа:
инфекции кожи и слизистых оболочек;
офтальмогерпес (только ацикловир);
генитальный герпес;
герпетический энцефалит;
неонатальный герпес.
Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster :
опоясывающий лишай;
ветряная оспа;
пневмония;
энцефалит.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).
Местная терапия
Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ.
Противопоказания
Аллергические реакции.
Предупреждения
Беременность. Безопасность системной терапии ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром беременных полностью не доказана. Назначение ацикловира в I триместре беременности не увеличивает риска возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного применения. Однако ацикловир может с осторожностью применяться у беременных внутрь как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.
Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко, поэтому ацикловир и валацикловир следует применять с осторожностью женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. Основным препаратом для применения в педиатрии является ацикловир, так как он наиболее хорошо изучен у детей. Имеются рекомендации о возможности применения валацикловира и фамцикловира у детей старше 12 лет с иммунодефицитом. Однако валацикловир нельзя применять у детей с иммунодефицитом, вызванным ВИЧ. Дозу ацикловира у детей до 12 лет лучше рассчитывать на площадь поверхности тела: 0,25 г/м 2 , вместо 5 мг/кг; 0,5 г/м 2 , вместо 10 мг/кг.
Гериатрия. Учитывая возрастное понижение функции почек, перед началом терапии, особенно внутрь в больших дозах и при в/в введении, следует оценивать клубочковую фильтрацию. Может потребоваться коррекция режима дозирования.
Нарушение функции почек. Перед применением системных противогерпетических препаратов желательно определять клубочковую фильтрацию. Это обязательно следует делать при использовании внутрь в больших дозах и при в/в введении. У пациентов с нарушением функции почек дозу следует уменьшить. У пациентов, получающих гемодиализ, валацикловир применяют в дозе, рекомендуемой при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин, причём препарат лучше принимать после сеанса гемодиализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы ацикловира и валацикловира не требуется, однако опыт применения этих препаратов у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточен. При печеночной недостаточности дозу фамцикловира следует уменьшить.
СПИД. При использовании валацикловира в больших дозах (0,8–3,2 г/сут) у пациентов со СПИДом отмечено повышение частоты развития тромботической микроангиопатии. При длительной супрессивной терапии валацикловиром в дозе 0,25–1 г/сут частота её развития не повышается.
Лекарственные взаимодействия
При сочетании ацикловира с аминогликозидами или другими нефротоксичными ЛС возрастает риск неблагоприятного воздействия на почки.
При сочетании ацикловира с зидовудином увеличивается риск развития нейротоксических реакций.
При сочетании валацикловира с циметидином увеличивается концентрация в крови ацикловира.
Информация для пациентов
Применение противогерпетических препаратов следует начинать как можно раньше, после появления первых симптомов заболевания. Внутрь можно принимать независимо от приема пищи.
Следует строго соблюдать предписанный режим назначений во время всего курса лечения, не прекращать лечение раньше положенного срока. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее. Не принимать ее, если почти наступило время приема следующей дозы (не удваивать дозу).
Необходимо проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.
Пораженные участки кожи следует содержать в чистоте и по возможности не носить плотно прилегающую к ним одежду. При герпетических высыпаниях на половых органах воздерживаться от половых контактов до полного заживления изъязвлений. Прием противогерпетических препаратов не предотвращает передачу генитального герпеса при половом контакте, поэтому рекомендуется пользоваться барьерными методами контрацепции (презерватив).
Применение противогерпетических препаратов не ведет к полному излечению, так как вирус герпеса сохраняется в организме в неактивном (латентном) состоянии.
Идоксуридин
Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ВПГ.
Нежелательные реакции
Раздражение, боль, зуд краснота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.
Аллергические реакции в редких случаях.
Показания
Герпетический кератит, вызванный ВПГ, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма.
Профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату.
Беременность.
Предупреждения
Не применять при глубоких формах кератита.
Соблюдать осторожность при совместном применении с глюкокортикоидами.
Неэффективен при аденовирусных конъюнктивитах.
Тромантадин
Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.
В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).
Нежелательные реакции
Контактный дерматит.
Показания
Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и varicella-zoster .
Противопоказания
Аллергические реакции на препарат.
Предупреждения
Данные о безопасности применения тромантадина при беременности и кормлении грудью отсутствуют.
Таблица. Противогерпетические препараты.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % |
Т ½ , ч * | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
Ацикловир |
Табл. 0,2 г; 0,4 г и 0,8 г Капс. 0,2 г Сусп. 0,2 г/5 мл Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г и 1,0 г в амп. Крем 5% Мазь 5% Глаз. мазь 3% |
Внутрь
Взрослые и дети: 0,2 г - 5 раз в сутки или по 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней Пациенты с иммунодефицитом: 0,4 г - 5 раз в сутки в течение 5–10 дней. Для супрессивной терапии генитального герпеса - 0,2–0,4 г каждые 8–12 ч в течение 1 года и более. При герпесе varicella-zoster - 0,8 г - 5 раз в сутки в течение 7–10 дней. При ветряной оспе у детей 2–16 лет - 20 мг/кг (но не более 0,8 г) каждые 6 ч в течение 5 дней. Для профилактики и супрессивной терапии при Herpes zoster у пациентов с иммунодефицитом после трансплантации - 0,4–0,8 г каждые 6 ч до 3–6 мес. В/в Взрослые и дети старше 12 лет: 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 7 дней. Дети до 12 лет - 0,25 г/м 2 . При слизистокожном герпесе у пациентов с иммунодефицитом - 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 7 дней. При герпесе varicella-zoster у пациентов с иммунодефицитом - 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 7–10 дней. При герпетическом энцефалите - 10–15 мг/кг каждые 8 ч в течение 2–3 недель. При неонатальном герпесе - 1,5–3 г/м 2 /сут в 3 введения в течение 3 нед. Местно Крем или мазь 5% наносят на пораженные участки кожи. Глаз. мазь 3% закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5–6 раз в сутки в течение 5–10 дней |
Ведущий противогерпетический препарат. Действует только на клетки, пораженные вирусом. Обладает хорошей переносимостью. Основной противогерпетический препарат для детей. Препарат выбора для в/в введения. При использовании 5 раз в сутки препарат принимают каждые 4 ч, независимо от приема пищи, с ночным перерывом 8 ч. В/в вводят медленно, не менее чем за 1 ч. На 1 г ацикловира вводят 1 л жидкости. В/в ацикловир имеет выраженную щелочную реакцию и при попаданию под кожу может вызывать раздражение и флебит, поэтому необходимо не допускать его экстравазации. При местном применении менее эффективен, чем при системном. Крем или мазь 5% используют только при инфекциях кожи и слизистых оболочек. При офтальмогерпесе местно применяют только глаз. мазь 3% |
||
Валацикловир |
Табл. 0,5 г |
Внутрь
Взрослые и дети старше 12 лет: при слизистокожном герпесе - 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней; при слизистокожном герпесе у пациентов с иммунодефицитом - 1 г каждые 12 ч в течение 5–10 дней; при опоясывающем лишае - 1 г каждые 8 ч в течение 7–10 дней. При первичном эпизоде генитального герпеса -0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней. При рецидивах генитального герпеса - 0,5 г каждые 12 ч в течение 3–5 дней. При длительной супрессивной терапии рецидивирующего генитального герпеса - 0,5 г каждые 24 ч или по 0,25–0,5 г каждые 12 ч. Для профилактики ЦМВ инфекции после трансплантации - 2 г каждые 6 ч в течение 3 мес |
Отличия от ацикловира:
- пролекарство ацикловира, при всасывании превращается в ацикловир; - применяется только внутрь; - имеет более высокую биодоступность и более длительный Т ½ ; - принимается с меньшей кратностью (2 раза в сутки); - не используется у детей; - у пациентов со СПИДом при приеме в больших дозах иногда вызывает тромботическую микроангиопатию |
||
| Пенцикловир | Крем 1% | Местно
Крем наносят на пораженные участки каждые 2 ч (в дневное время) в течение 4 дней |
По структуре и спектру активности близок к ацикловиру. Отличия от ацикловира: - эффективен на поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула); - применяется только местно; - создает более высокие внутриклеточные кон- центрации; - имеет более длительный Т ½ |
||
| Фамцикловир | Табл. 0,25 г | 70–80 | 2–3 | Внутрь
Взрослые: при слизистокожном и генитальном герпесе - 0,25 г каждые 8 ч (при первичном эпизоде) и 0,125 г каждые 12 ч (при рецидивах) в течение 5 дней При слизистокожном герпесе у пациентов с иммунодефицитом - 0,5 г каждые 12 ч в течение 5–10 дней. Для супрессивной терапии генитального герпеса - 0,25 г при нормальном иммунитете и 0,5 г при иммунодефиците каждые 12 ч в течение 1 года и более. При опоясывающем лишае - 0,25–0,5 г каждые 8 ч в течение 7–10 дней |
Отличия от ацикловира:
- пролекарство пенцикловира, при всасывании превращается в пенцикловир; - применяется только внутрь; - имеет более высокую биодоступность; - имеет более длительный Т ½ ; - принимается с меньшей кратностью (2–3 раза в сутки); Имеет более узкие показания: - инфекции, вызванные H. simplex: генитальный герпес, слизистокожный герпес; - опоясывающий лишай (Herpes zoster ) у пациентов без иммунодефицита |
| Идоксуридин | Глаз. кап. 0,1% во флак.-кап. | - | - | Местно
Закапывают по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждый час днем и каждые 2 ч ночью. При улучшении состояния по 1 капле каждые 2 ч днем и каждые 4 ч ночью. Продолжают еще в течение 3–5 дней после исчезновения клинических симптомов Длительность терапии не более 3 нед |
Применяется в офтальпологии для лечения инфекций вызванных ВПГ: герпетический кератит, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма; профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперацион- ном периоде после лечебной кератопластики |
| Фоскарнет | Крем 3,13% в тубах по 3 г | - | - | Местно
Наносят на пораженные участки 6 раз в сутки |
Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ. Контролируемые клинические исследования не проводились |
| Тромантадин | Гель 1% | - | - | Местно
Наносят на пораженные участки 3–5 раз в сутки, слегка втирают |
Является производным амантадина. Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и вирусом varicella-zoster |
Противовирусными препаратами именуют лекарственные средства, подавляющие жизнедеятельность микробов и вирусов, попавших в организм и привёдших к различным. Противовирусные препараты применяют и для лечения болезней, и в профилактических целях.
Противовирусных препаратов . владеющих клинически доказанной эффективностью, существует значительно меньше, чем антибиотиков. Исходя из изюминок преимущественного применения, противовирусные препараты возможно поделить на пара групп: противогерпетические, антиретровирусные, противоцитомегаловирусные, противогриппозные и владеющие расширенным спектром активности.
Римантадин. Амантадин, Осельтамивир (Озельтамивир), Арбидол. Занамивир
Диданозин, Нелфинавир, Ставудин, Зидовудин. Индинавира сульфат, Ритонавир, Ампренавир, Саквинавир, Абакавир, Залцитабин, Эфавиренз, Ламивудин, Фосфазид, Индовир
Противовирусные препараты c расширенным спектром активности
В зависимости от заболевания и свойств разные противовирусные средства используют вовнутрь, парентерально либо местно (в виде мазей, кремов, капель).
Противогриппозные препараты
Блокаторы М2-каналов
Препараты данной группы, блокируя ионные М2-каналы вируса гриппа, нарушают его свойство попадать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Так угнетается наиболее значимая стадия репликации вирусов. Амантадин и римантадин действуют лишь на вирус гриппа А.
Амантадин первый противогриппозный препарат с доказанной клинической эффективностью. В настоящее время как противовирусное средство в России не назначают. В связи с наличием дофаминер-гической активности амантадин используют при болезни Паркинсона.
Римантадин отечественный препарат, близкий аналог амантадина. Он охотно всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации создаются в тканях, и слизи полости носа, слюне, слёзной жидкости. Показания к применению лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусом А. Лечение римантадином направляться затевать не позднее чем через 1824 ч по окончании появления первых симптомоз заболевания. Профилактически его принимают (эффективность 7090%), в случае если противогриппозная вакцинация не проводилась либо с момента её проведения прошло менее 2 нед. Препарат в большинстве случаев хорошо переносится, время от времени приводит к головной боли, головокружение, раздражительность, нарушение концентрации внимания.
Ингибиторы нейроаминидазы
Нейраминидаза фермент, входящий в состав оболочки некоторых вирусов, а также вируса гриппа. Нейраминидаза оказывает помощь вирусным частицам высвобождаться из инфицированной клетки и активизирует проникновение вируса в другие клетки дыхательных путей, снабжая распространение инфекции.
Ингибиторы это вещества, замедляющие либо предотвращающие течение какой-либо химической реакции. Ингибиторы подавляют активность нейраминидаз вирусов гриппа, что ограничивает проникновение вируса в клетку и выход новой вирусной частицы из клетки по окончании цикла размножения. Т.о. предотвращается поражение вирусом новых клеток. Ингибиторы нейраминидазы действенны против всех типов вируса гриппа, включая их разнообразные штаммы. На сегодня наиболее известными ингибиторами нейраминидазы являются Озельтамивир и Занамивир.
направляться подчернуть, что использование для лечения и профилактики гриппа многих других противовирусных препаратов, таких как дибазол. оксолиновая мазь. теброфен. флореналь. интерферон в виде носовых капель, не имеет оснований с позиций доказательной медицины, потому, что их эффективность не изучена в рандомизированных клинических изучениях.
Основные препараты данной группы, имеющие клинически доказанную эффективность: Ацикловир. Пенцикловир, Фамцикловир, Валацикловир. Эти лекарственные средства имеют сходные структуру и механизм действия. Они подавляют синтез ДНК у тех вирусов герпеса, каковые проходят стадию репликации, но не воздействуют на те вирусы, каковые будут в дремлющем неактивном состоянии.
Пока не доказано, что использование на протяжении беременности противогерпетических препаратов безвредно. С шепетильно выверенной дозировкой, беременным возможно принимать Ацикловир, но лишь по окончании переговоры с личным доктором.
При кормлении препарат попадает в грудное молоко, так что его использование в этом случае также нежелательно. Дозировки препаратов для детей рассчитываются лично по особой схеме. Имеются сведения, что ВИЧ-положительным детям назначение некоторых противовирусных препаратов данной группы противопоказано. Сочетанное воздействие противогерпетических препаратов с некоторыми другими может привести к нарушению функций почек, к нейротоксическим реакциям.
Антиретровирусные препараты
Антиретровирусные препараты используют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:
1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
3. Ингибиторы протеазы ВИЧ.
Простота устройства вируса ВИЧ очень сильно затрудняет борьбу с ним. Такие средства, как кипячение либо обработка крепкой кислотой, каковые легко убивают вирус, не подходят для лечения людей. Более надёжные средства – антибиотики, каковые хорошо справляются с бактериями, не смогут оказать помощь в случае с вирусом, поскольку не действуют на него.
Лекарства, действующие на ВИЧ, именуют антиретровирусными препаратами. Они воздействуют на вирус, блокируя воздействие тех или других его ферментов и тем самым не давая вирусу размножаться в лимфоцитах. Воздействие различных антиретровируснымх препаратов направлено на разные этапы жизненого цикла ВИЧ. К сожалению, фактически все антиретровирусные препараты очень сильно токсичны, причем значительно больше, чем антибиотики.
Другие противовирусные препараты
Йодантипирином называется соединение йода и антипирина. Синтезирован данный препарат более 120 лет назад, но в медицине стал активно использоваться около 60 лет назад. Препарат владеет интерферогенными, иммуномодулирующими, противовоспалительными свойствами. Значительно чаще его используют для лечения клещевого энцефалита. Побочными действиями на организм являются тошнота, отёки, аллергия.
Оксолин это популярный противовирусный препарат, используемый наружно. Притом, эффективность данного препарата есть недоказанной. Оксолиновая кислота и Оксолин это различные по фармакологическим свойствам вещества.
Флакозид это противовирусное вещество растительного происхождения, получаемое из растений семейства рутовых. Используется в лечении гепатитов, герпеса, кори, лишая. По своей структуре близок к флавоноидам.
Интерферонами именуют большой спектр белков, имеющих сходные свойства, каковые организм выделяет как ответ на вторжение инородного микроорганизма вируса. Это защитные вещества, благодаря которым клетки становятся нечувствительными по отношению к вирусам. Интерфероны подразделяются на пара групп. К сожалению, интерфероны довольно часто дают побочные эффекты, как со стороны сердца, так и со стороны желудка и кишечника.
История
Первым препаратом, предложенным в качестве специфического противовирусного средства, был K-тиосемикарбазон, вирулоцидное воздействие которого обрисовал Г. Домагк (1946).
Препарат данной группы тиоацетазон владеет некоторой противовирусной активностью, но не хватает действен; его применяют в качестве противотуберкулезного средства.
Производное данной группы 1,4-бензохинон-гуанил-гидразинотио-семикарбазон называющиеся Фарингосепт (Faringosept, Румыния) используют в виде “перлингвальных” (рассасываемых в полости рта) пилюль для лечения инфекционных болезней верхних дыхательных путей (тонзиллит, гингивит, стоматит и др.).
В будущем был синтезирован Kметисазон, действенно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г.- нуклеозид K идоксуридин. оказавшийся действенным антивирусным средством, подавляющим вирус несложного герпеса и вакцинии (вакцинальная заболевание). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого применения идоксуридина, но он сохранился как действенное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических кератитах. За идоксуридином начали получать другие нуклеозиды, среди которых были распознаны высокоэффективные противовирусные препараты. а также Kацикловир, Kрибамидил (Kрибавирин) и др.
В 1964 г. был синтезирован Kамантадин (см. Мидантан), после этого ремантадин и другие производные адамантана, оказавшиеся действенными противовирусными средствами.
Выдающимся событием явилось открытие эндогенного K интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого применения интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других болезней.
Отечественными исследователями создан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных болезнях (см. Бонафтон. Арбидол. Оксолин. Дейтиформин. Теброфен. Алпизарин и др.).
В настоящее время установлено, что воздействие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (см. Продигиозан. Полудан. Арбидол и др.) связано с их интерфероногенной активностью, т. е. свойством стимулировать образование эндогенного интерферона.
