В статье представлены данные зарубежной и отечественной литературы, а также собственные данные по вопросу лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori , анализу причин низкой эффективности используемых режимов терапии. Рассмотрены возможные варианты терапии первой линии, тактика выбора схем второй и третьей линии в случае неэффективности инициальной эмпирической терапии.
From Maastricht I to Maastricht IV. Evolution of eradication therapy
This article presents foreign and domestic literature and own data on the treatment of diseases associated with Helicobacter pylori, the analysis of reasons for the low effectiveness of the treatment regimens. Possible options for first-line therapy, schemes used for the second- and third line therapies in case of failure of first line eradication therapy are discussed.
Открытие Warren и Marshall в 1983 году микроорганизма H.pylori перевернуло подходы к лечению язвенной болезни, а затем и других заболеваний, ассоциированных с H.pylori. В 1994 году (только через 12 лет) появились рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA), а в 1996 году - первые европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H.pylori . В них определяются показания к эрадикационной терапии и тактика ее проведения. Предлагается два варианта трехкомпонентной терапии и квадротерапия. Экспертный совет собрался в г. Маастрихте (Нидерланды), что и обусловило название рекомендаций. В России в 1997 году были опубликованы рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации.
По прошествии 4 лет возникла необходимость пересмотра рекомендаций, и в 2000 году выходят вторые Маастрихтские рекомендации. В них определяется стратегия антихеликобактерной терапии: лечение рассматривается как единое целое, состоящее из двух линий терапии. Трехкомпонентная терапия предлагается в качестве терапии первой линии, а при ее неэффективности рекомендуется продолжить лечение квадротерапией. Из рекомендаций исчезла схема трехкомпонентной терапии первой линии на основе препаратов висмута и схема на основе блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Контроль эрадикации проводится каждый раз через 4-6 недель после окончания лечения. В дальнейшем, в связи с получением новых данных о свойствах возбудителя, расширением спектра заболеваний, в возникновении которых H.pylori играет патогенетическую роль и появлением информации об эффективности различных схем эрадикационной терапии, были разработаны рекомендации Маастрихт-3 (2005) и Маастрихт-4 (2010). Последние рекомендации экспертов еще не опубликованы, однако они были доложены на XXIV Международном семинаре по изучению роли Helicobacter и родственных бактерий в развитии хронического воспаления пищеварительного тракта и рака желудка в сентябре2011 г., в Дублине (Ирландия), а также на XIX европейской гастроэнтерологической неделе в Стокгольме (Швеция) в октябре 2011 года. Четвертые Маастрихтские рекомендации расширили показания к проведению эрадикационной терапии, определили методы диагностики H.pylori и стратегию терапии в зависимости от резистентности H.pylori к кларитромицину. К имевшимся показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALTома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия.
По данным IV Маастрихтского консенсуса, преимущество в первичной диагностике и контроле за результатами терапии отдается неинвазивным методам: дыхательному тесту с мочевиной, меченой 13С, тесту на основе ИФА определения концентрации антигена H.pylori в кале. Контрольное исследование должно проводиться не ранее 4 недель после окончания приема лекарственных препаратов. Учитывая то, что в большинстве медицинских учреждений нашей страны диагностические методы, рекомендованные европейским сообществом, недоступны, последние российские рекомендации при отсутствии референсных методов диагностики предлагают комбинировать доступные диагностические тесты или (в случае применения методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка - бактериологического, морфологического) исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела .
В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности терапии. Так, мета-анализ, проведенный в 2000 году, показал несколько большую (на 7-9%) эффективность 14-дневного курса эрадикации по сравнению с 7-дневным. Одним из положений III Маастрихтского соглашения явились рекомендации по продлению курса эрадикации до 14 дней, повышающие эффективность эрадикации на 9-12%. В рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии, опубликованных в 2007 году, также предлагалось увеличить сроки проведения эрадикационной терапии, правда, только до 10 дней. Но, согласно положениям IV Маастрихтского соглашения по результатам исследований последних лет, эффективность эрадикации увеличилась только на 5%.
Резистентность к кларитромицину в настоящее время стала определять результаты эрадикационной терапии. Большое количество работ демонстрируют снижение эффективности эрадикации за последние годы ниже требуемых 80%, а результаты, получаемые в рутинной практике, еще ниже.
В исследованиях конца XX и начала XI веков эффективность эрадикации при использовании терапии первой линии превышала 90% . Однако в публикациях последних лет отмечается неуклонное снижение эффективности эрадикации H.pylori при применении стандартной терапии первой линии до 70%, а в некоторых странах - до 60% . Основной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является резиcтентность H.pylori к используемым препаратам . В странах Европы такое снижение эффективности эрадикационной терапии связано в первую очередь с ростом резистентности H.pylori к кларитромицину, который был предложен для лечения инфекции H.pylori в начале 90-х годов прошлого столетия. Хотя ни в одной из рекомендаций не предлагалось его использование в качестве монотерапии, попытки назначения кларитромицина как единственного антибиотика в схемах эрадикации привели к появлению резистентных штаммов H.pylori . Во второй половине 90-х годов наметились тенденции к быстрому росту числа таких штаммов. Если в некоторых странах Западной Европы резистентность к кларитромицину у нелеченных больных составляла всего 0-2% и не влияла на показатели эрадикации, то во многих центрах Европы она достигала 8-15% и более , а в Азии число резистентных штаммов достигало 60%. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что к началу XXI века средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составлял 9,8% с колебаниями от 4,2% в странах Северной Европы до 18,4% на юге Европы .
По данным некоторых авторов, показатели эрадикации снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H.pylori . Во всем мире продолжается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов H.pylori, что связано, по всей вероятности, с широким применением этого антибиотика для лечения респираторных инфекций . В одном из исследований, проведенном в Италии, показано, что за период с 1990 по 2005 год показатели резистентности H.pylori к кларитромицину увеличились в этой стране вдвое . Аналогичный феномен был обнаружен и в Англии, где резистентность к кларитромицину выросла на 57% с 2002 по 2006 год . В США число штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, выросло с 4% в 1993-1994 годах до 12,6% к 1995-1996 годам, в том числе в результате увеличения числа больных с неэффективно проведенной эрадикационной терапией. Интересно то, что за этот же период значительно (до 25%) увеличилась вторичная резистентность к кларитромицину . По данным других авторов, в 2001 году уровень резистентности H.pylori к кларитромицину в США был зафиксирован на уровне 10,1%. Существенный рост первичной резистентности к кларитромицину отмечен также в Италии, Японии, Китае и Корее .
Наблюдения за резистентностью H.pylori к антибактериальным препаратам в нашей стране начали проводиться Российской группой по изучению H.pylori с 1996 года. В отличие от европейских данных, где в середине 90-х годов во взрослой популяции уровень первичной резистенности H.pylori к кларитромицину составлял 7,6%, в России штаммов H.pylori, резистентных к этому антибактериальному препарату, выявлено не было. Относительный прирост штаммов H.pylori, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за первый год наблюдения (1996 г.) составил 8%, за второй год - 6,4%, за третий - 2,7%. В1998 г. в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину превысил среднеевропейский и составил 14,4%. В1999 г. среди взрослой популяции в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину достиг 17%.
В 2000 году наметилась тенденция к снижению уровня резистентности H.pylori к кларитромицину в России (16,6%), которая продолжилась и в 2001 году (13,8%). Это может быть объяснено последствиями общеэкономического кризиса, который привел к увеличению стоимости и так недешевого кларитромицина, что в свою очередь привело к удорожанию схем противохеликобактерной терапии, включающих кларитромицин, и ограничению его использования в виде монотерапии для лечения других инфекций. Однако, несмотря на тенденцию к снижению, в 2005 году в Москве был зафиксирован уровень резистентности H.pylori к кларитромицину, достигший 19.3%. . Эти тенденции могут не отражать истинного положения вещей в стране в целом, поскольку практически все выводы в отношении России базируются на результатах изучения штаммов, полученных в Москве и Московской области.
В целом о распространенности штаммов H.pylori имеются противоречивые данные. В одной из работ было показано, что резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге с 1999 по 2002 год сохранялась на одном уровне и составляла 15% . По данным других авторов , в период 2006-2008 годов резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге выявлялась на уровне 66%. По последним данным , минимально возможная резистентность к кларитромицину в С.-Петербурге составляет 32.1%, что значительно превышает допустимый порог (15-20%) для его использования в схемах антихеликобактерной терапии. Устойчивость H.pylori к кларитромицину у детей в С.-Петербурге в 2006 году составила 28% . В Москве в 2011 году при обследовании 62 больных с хроническим гастритом штаммы H.pylori резистентные к кларитромицину, выявлены у 9 пациннтов (14.4%) . В Смоленске резистентность к кларитромицину составила 5.3% . В Казани в конце 90-х гг. штаммов, резистентных к кларитромицину, выявлено не было . Позже (в 2005 году) были обнаружены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori, и уровень резистентности составил 3.5% . В 2011 году уровень резистентности повысился до 10% . Поскольку резистентность к макролидам связана с хромосомными мутациями, которые, по сути своей, являются необратимыми, то рост числа резистентных штаммов H.pylori происходит постоянно и связан с широким использованием этих антибиотиков в эрадикационных схемах и лечении респираторных инфекций . В целом резистентность Н.pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе . Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Н.pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое.
При использовании тройной терапии, включающей ИПП, метронидазол и кларитромицин, эрадикация может быть достигнута у 97% пациентов в случае чувствительности Н.pylori к обоим антибиотикам, тогда как при резистентности H.pylori к кларитромицину эффективность эрадикации снижается до 50%, к метронидазолу - у 72,6%, к обоим антибиотикам - практически до нуля. Таким образом, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии . В связи с этим по рекомендации IV Маастрихтского совещания терапию первой линии рекомендуется назначать дифференцированно в зависимости от уровня резистентности H.pylori к кларитромицину. В регионах с низкой распространенностью штаммов H.pylori резистентных к кларитромицину (менее 15-20%) рекомендуется назначать терапию первой линии на основе комбинации ИПП, кларитромицина и второго антибактериального препарата: амоксициллина, метронидазола или левофлоксацина. Длительность терапии 10-14 дней. В популяциях с высокой распространенностью штаммов Hp, резистентных к кларитромицину (более 15-20%), в качестве терапии первой линии рекомендуется схема квадротерапии на основе комбинации препарата висмута, ИПП и антибиотиков. Если препараты висмута недоступны, то могут быть использованы последовательная терапии или квадротерапия, не содержащая висмут. При неэффективности терапии первой линиипосле определенияH.pylori назначается терапия второй линии. В регионах с низкой резистентностью к кларитромицину это может быть квадротерапия, а в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину - трехкомпонентная терапия на основе левофлоксацина (ИПП+Амоксициллин+Левофлоксацин). Необходимо учитывать растущую резистентность к левофлоксацину.
В качестве альтернативы квадротерапии в терапии первой линии для регионов с высокой распространенностью штаммов Hp резистентных к кларитромицину (более 15-20%) рекомендуется последовательная терапия: ИПП + Амоксициллин → 5 дней, далее ИПП + Кларитромицин + Метронидазол → 5 дней. Дозы эквивалентны схеме 1 линии. Основной задачей такого подхода является преодоление резистентности к кларитромицину. Предполагается, что в течение первого этапа лечения применение амоксициллина ослабляет клеточную стенку бактерии, что создает условия для действия кларитромицина и уменьшает вероятность развития резистентности к препарату. Объясняется это тем, что в популяции преобладают микст-штаммы, поэтому при проведении последовательной терапии в течение первых пяти дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы, а в течение последующих пяти - все остальные с учетом высокой антихеликобактерной активности кларитромицина . Использование последовательного режима эрадикационной терапии, по данным ряда исследований, повышает эффективность эрадикации с 76,9% при применении стандартной тройной терапии до 93,4% . Было показано, что на эффективность последовательной терапии не оказывают влияния бактериальные факторы патогенности, такие как количество микроорганизмов, или бактериальная нагрузка, и CagA-статус, и факторы хозяина (н-р, курение), которые, как оказалось, способны влиять на эффективность стандартной тройной терапии. Даже при наличии штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, эффективность последовательной терапии достигает 82,2%, тогда как в случае тройной терапии эффективность эрадикации снижается у таких пациентов до 40,6% . По данным большого метаанализа, включающего 2747 пациентов, схемы последовательной терапии намного превосходят стандартные схемы трехкомпонентной терапии, а в случае кларитромицин резистентных штаммов оказываются в два раза эффективнее стандартных схем .
Учитывая столь высокие показатели эрадикации, в рекомендациях по лечению H.pylori, принятых в Италии, в качестве схем первой линии предлагается использование тройной или последовательной терапии. Наиболее существенным ограничением широкого применения последовательных режимов эрадикационной терапии является возможное уменьшение комплаенса, учитывая необходимость смены препаратов. В связи с этим существующие в настоящее время в разных странах рекомендации по лечению инфекции H.pylori указывают на необходимость проведения дальнейших исследований по изучению эффективности данных схем .
Терапия третьей линии
Сложным и до настоящего времени нерешенным остается вопрос о тактике ведения пациентов, у которых неэффективными оказываются оба курса терапии: первой и второй линии. В этой ситуации предлагается эмпирическое (без определения чувствительности) использование одного из следующих препаратов: рифабутина или фуразолидона .
Другим подходом при неэффективности терапии первой и второй линии является определение чувствительности штамма H.pylori к антибактериальным препаратам.
После курса эрадикационной терапии при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки продолжение приема ИПП для подавления секреции не требуется. При язвенной болезни желудка или осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки необходимо продолжить прием ИПП после курса антихеликобактерной терапии.
Р.А. Абдулхаков, С.Р. Абдулхаков
Казанский государственный медицинский университет
Абдулхаков Рустам Аббасович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии
Литература:
1. Current European concepts in the management of the Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report.European H.pylori Study Group // Gut/-1997. - Vol. 41 (1). - P. 8-13.
2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2012, - № 1. - С. 87-89.
3. Kearney D.J., Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in theUnited States. Dig Dis Sci 2000; 45: 265-71.
4. Saad R.J., Chey W.D. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1: 30-5.
5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends inTurkeyover 10 years. Clin Ther 2006; 28: 1960-6.
6. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance / Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 1143-1153.
7. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through2008 inJapan. Helicobacter 2009; 14: 86-90. 8 Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.
9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of threeUSmulticenter, double-blind trials // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 95. - P. 3393-3398.
10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Risk factors for failure of HP eradication therapy // Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H.Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. - 2000. - P. 601-608.
11. Me´graud F.H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.
12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5.
13 Boyanova L. Prevlance of multidrug-resistant Helicobacter pylori inBulgaria. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.
14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidone therapy for Helicobacter pylori: is it effective and safe? World J Gastroenterol 2009; 21:15.
15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres inEnglandandWalesover a six-year period (2000–2005). Euro Surveill 2007; 12: E3-4.
16. Clancy R., Borody T., Clancy C. What role for clarithromycin in the treatment of HP infection? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. - 2000. - P. 587-592.
17. Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano et at. Evaluation of Clarithromycin-Resistant Rate for Helicobacter pylori inJapan (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103 (Suppl. SI). - S50 (126).
18. DeFrancesco V. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period inItaly. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 59, No. 4. - P. 783-785.
19. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клинической медицины. - 2006. - Т. XIV. - С. 39-46.
20. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2/3. - С. 161.
21. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 2, (прил.1). - С. 18-19.
22. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперимент. и клинич. Гастроэнтерология. - 2009. - № 5. - С. 73-79.
23. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 5. - С. 46-50.
24. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Белоусова Н.Л., Варламичева А.А. XII съезд НОГР. - 1-2 марта 2012, Москва. - Тезисы докладов. - С. 17.
25. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2011. - № 5. - С. 27.
26. Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность H.pylori к основным компонентам эрадикационной терапии // Педиатрия. - 2002. - № 2. - С. 21-22.
27. Исаева Г.Ш., Поздеев О.К., Муфер К. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т. 7, № 2 (прил. 1). - С. 30-31.
28. Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р.и соавт. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3 М2).
29. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2/3. - С. 161.
30. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. - Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000. - V. 11. - P. 820-823.
31. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 412 с.
32. Essa S., Kramer J.R., Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010.
33. O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection / Helicobacter. - 2009. - Vol. 14. - P. 46-51.
34 .JafriN.S.et. al. Ann Intern Med 2008; 148: 923-931.
35. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81.
Очередное XXIV заседание Международной рабочей группы по Helicobacter pylori и родственным бактериям при хронических воспалительных процессах пищеварительного тракта и раке желудка - XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer - состоялось в г.Дублине (Ирландия) 11-13 cентября 2011 года. Ряд докладов и выступлений были посвящены наиболее острым для международной хеликобактерной общественности проблемам - нарастающей резистентности инфекции к кларитромицину и левофлоксацину, новым подходам к диагностике и лечению хеликобактерной инфекции. Доклад доктора F.Megraud
(INSERM U853 & Universite de Bordeaux, Bordeaux, France) под названием «Management of Helicobacter pylori infection Maastricht-4» опирался на основные Утверждения свежих Маастрихских соглашений. На основе этого доклада, а также ссылок на Утверждения Маастрихтских соглашений, которые присутствовали в докладе Лапиной Т.Л (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова) на 4 Украинской Гастронеделе можно почти вплотную приблизиться к содержанию "Четвертого Маастрихта". Ниже публикуются выбранные слайды докладов и ключевые Утверждения (Положения):
Положения по ФД
:
3.
Эрадикация НР вызывает полное и длительное устранение симптомов у 1 из 12 пациентов с НР и ФД с преимуществом по сравнению со всеми другими видами лечения.
4.
НР может повышать или снижать секрецию в зависимости от паттерна воспаления в желудке.
Положения по ГЭРБ
:
5.
H.pylori не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при ГЭРБ.
6.
Эпидемиологические исследования демонстрируют негативную ассоциацию между распространенностью НР и ГЭРБ и аденокарциномой пищевода.
Положения по НПВС
:
7.
НР повышает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у принимающих НПВС. Эрадикация НР редуцирует этот риск.
8.
Эрадикация НР особенно показана пациентам с отягощенным анамнезом по ЯБ.
9.
Эрадикация НР сама по себе не устраняет риск язвообразования.
Положения по кишечной метаплазии
:
11.
После эрадикации НР улучшаются функциональные возможности тела желудка, но насколько это связано с регрессией атрофии, остается спорным.
11b
. Убедительных доказательств, что эрадикация НР ведет к регрессии КМ, пока не получено.
Положения по внежелудочным заболеваниям
:
13.
Существуют доказательства связи НР и ЖДА, ИТП и вит.В12 ДА.
Пока недостаточно доказательств связи НР с другими ВЖЗ, включая кардиоваскулярные и неврологические.
14.
Доказано, что НР не оказывает протективного действия в отношении БА и атопии, ожирения и связанных с ним заболеваний.
15.
У НР (+) пациента эрадикация НР улучшает биодоступность тироксина.
Утверждение 1:
Диагностическая точность антигенового стул-теста равна УДТ при валидации первого моноклональным лабораторным тестом.
- Уровень доказательности: 1а
- Степень рекомендации: А
Утверждение 2:
Не все серологические тесты равноценны. В связи с вариабельностью точности различных коммерческих тестов следует использовать только валидированные IgG серологические тесты.
- Уровень доказательности: 1b
- Степень рекомендации: B
Утверждение 3:
Валидированная серология может использоваться для принятия решения о назначении антимикробных и антисекреторных препаратов, при язвенном кровотечении, атрофии и желудочных опухолях.
- Уровень доказательности: 1b
- Степень рекомендации: B
* экспертное мнение (5D)
Утверждение 4:
У пациентов, которых лечат с применением ИПП
1) Если возможно, прием ИПП должен быть остановлен на 2 недели перед тестированием с помощью культурального посева, гистологии, быстрого уреазного теста, УДТ или определения по калу.
- Уровень доказательности: 1b
- Степень рекомендации: А
2) Если это невозможно, может быть проведена валидированная серология.
- Уровень доказательности: 2b
- Степень рекомендации: B
Утверждение 5:
1)Важно проводить определение культуральной и стандартной чувствительности к антимикробным препаратам:
- перед назначением терапии первой линии, если принимается во внимание стандартная кларитромициновая схема, содержащая тройную терапию, в регионах, где население имеет высокую резистентность к кларитромицину.
- перед терапией второй линии во всех регионах, при выполнении эндоскопии по другой причине, и
- главным образом, в случае неудачного проведения терапии второй линии.
- Уровень доказательности: 5
- Степень рекомендации:D
2) Если стандартное определение восприимчивости невозможно, может быть применен молекулярно-генетический тест для определения H.pylori и к резистентности кларитромицину и/или флуоркинолу, непосредственно на биопсийном материале.
- Уровень доказательности: 1b
- Степень рекомендации: А
Утверждение 6:
1) Если H.pylori выделен из желудочных биоптатов, должен проводиться тест на чувствительность к антибиотикам и на метронидазол.
-Уровень доказательности: 1b
-Степень рекомендации:А
2)Если восприимчивость к кларитромицину определена молекулярно-генетически, дополнительное культуральное определение резистентности к метронидазолу не оправдано.
-Уровень доказательности: 5
-Степень рекомендации:D
Утверждение 7:
Следует отказаться от тройной терапии с ИПП и кларитромицином (без предварительного исследования чувствительности к кларитромицину) при уровне резистентности к кларитромицину в регионе более 15-20 %.
- Уровень доказательности:5
- Степень рекомендации: D.
Утверждение 8:
В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Альтернативой служит назначение квадротерапии с препаратом висмута.
- Степень рекомендации: А.
Как улучшить результаты стандартной тройной терапии?
Утверждение 9:
Назначение высокой дозы ИПП (дважды в день) повышает эффективность тройной терапии.
- Уровень доказательности: 1b
- Степень рекомендации: А.
Утверждение 10:
Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней повышает уровень успешной эрадикации на 5%, что следует учитывать.
- Уровень доказательности: 1а.
- Степень рекомендации: А.
Утверждение 11:
Эффективность схем «ИПП - кларитромицин + метронидазол» и «ИПП + кларитромицин + амоксициллин» эквивалентна.
- Уровень доказательности: 1а.
- Степень рекомендации: А.
Как улучшить результаты?
Утверрждение 12:
Определенные про- и пребиотики демонстрируют обнадеживающие результаты в качестве адъювантной терапии и редуцируют побочные эффекты.
Утверждение 13:
Стандартные схемы не должны быть адаптированы к особенностям пациента, кроме дозы.
Терапия второй линии
Утверждение 14:
1) После неэффективной схемы с ИПП и кларитромицином рекомендуется назначение квадротерапии с препаратом висмута или тройной терапии с левофлоксацином.
- Уровень докозательности:1а.
- Степень рекомендации: А.
- Уровень докозательности:2b.
- Степень рекомендации: B.
Терапия третьей линии
Утверждение 15:
После неэффективной терапии второй линии назначение лечения должно определяться при любой возможности тестированием чувствительности к антибиотикам.
- Уровень доказательности: 1с
- Степень рекомендации:А.
Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину
Утверждение 16:
В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве первой линии эмпирической терапии. Если эта схему невозможно осуществить, рекомендуется последовательная терапия или квадротерапия без препарата висмута.
- Уровень доказательности: 1а.
- Степень рекомендации: А.
Расчёт эффективности различных схем эрадикационной терапии с кларитромицином в зависимости от резистентности к кларитромицину
Резистентность к кларитромицину 10% 30%
Стандартная тройная терапия 83% 69%
Последовательная терапия 92% 87%
Терапия второй и третьей линии
Утверждение 14b.:
1) В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину после неудачи квадротерепии с препаратом висмута рекомендуется назначение тройной терапии с левофлоксацином.
- Уровень доказательности: 5.
- Степень рекомендации: D.
2) Следует учитывать растущие уровни резистентности к левофлоксацину.
- Степень рекомендации: В.
Утверждение 15b.:
После неудачной терапии второй линии обязательно назначение последующего лечения должно определяться тестированием чувствительности к антибиотикам.
- Уровень доказательности: 1с.
- Степень рекомендации: А.
При аллергии к пенициллину
Утверждение 17:
В регионах с низкой резистентностью к кларитромицину - ИПП+К+М
В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину - квадротерапия с висмутом - ИПП+В+М+Т.
- Уровень доказательности: 2С.
- Степень рекомендации: В.
Утверждение 18:
Как УДТ(уреазный дыхательный тест), так и лабораторный валидированный моноклональный тест по стулу рекомендованы в качестве неинвазивных тестов для определения успешности эрадикационной терапии. Серология не нужна.
- Уровень доказательности: 1а.
- Степень рекомендации: А.
Контроль проведения терапии
Утверждение 19
:
Для определения успешной эрадикациии H. pylori интервал после завершения эрацикационной терапии должен составлять как минимум 4 недели.
- Уровень доказательности: 2b.
- Степень рекомендации: В.
Специальные рекомендации
Утверждение 20:
1)При неосложненной ЯБДК продолжение лечения ИПП не рекомендуется.
- Уровень доказательности: 1А.
- Степень рекомендации: А.
2)При ЯЖ и осложненной ЯБДК продолжение ИПП рекомендуется.
- Степень рекомендации:А.
Утверждение 21
:
Эрадикационная терапия при кровотечениях из язв должна начинаться с момента реинтродукции питания через рот.
- Уровень доказательности: 1b.
3 марта 2016 года в рамках 42-ой научной сессии ЦНИИГ «Принципы доказательной медицины в клиническую практику» прошел Круглый стол «Рекомендации экспертов по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori и реальная клиническая практика: велик ли разрыв?».
Это одно из первых, если не первое публичное выступление в России с информацией о согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori – Маастрихт V, прошедшей в октябре 2015 года во Флоренции (Италия). Материалы конференции ещё не опубликованы, поэтому крайне интересна любая информация о принятых решениях.
Предыдущая согласительная конференция «Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: Маастрихт IV » также проходила во Флоренции в ноябре 2010 года, а итоговый текст соглашения был опубликован только в мае 2012 года.
Marcis Leja участвовал в качестве эксперта в обеих этих конференциях.
Доклад был сделан на русском языке. Текст со слайдов представлен ниже в рамках.
Как отметил Marcis Leja, ряд положений Маастрихта V перекликаются с Киотским глобальным консенсусом по Helicobacter pylori-ассоциированному гастриту .
|
Стратификация риска – Киотский консенсус:
Sugano et al. Gut. 2015 |
Marcis Leja рассказал, что создана новая европейская ассоциация Cancer Control Joint Action (CanCon ) – Совместные действия по контролю рака, www .cancercontrol.eu.
Российские организации к этой ассоциации пока не присоединились.
28 мая 2015 года в Риге прошло совещание CanCon – Gastric cancer screening working group meeting. От России в совещании участвовал Д.С. Бордин. Обсуждались возможности мониторинга рака желудка и риски, связанные с массовой эрадикацией H. pylori.
Marcis Leja отметил, что по результатам рижского совещания принято решение пока не проводить в Латвии массового мониторинга рака желудка и массовой эрадикации H. pylori. Это решение не соответствует европейским рекомендациям, но Латвия пока не готова следовать этим рекомендациям.
Участники согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori – «Маастрихт V» (Флоренция, 2015)
С момента открытия Helicobacter pylori в 1982 году прошло всего 30 лет, однако за эти три десятилетия были принципиально пересмотрены подходы к диагностике, терапии и профилактике ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта . Стоит отметить, что изучение использования антибиотиков и химиопрепаратов для эрадикации H. pylori по динамике и драматизму своего развития намного превосходит другие сферы применения антимикробной терапии. Это объясняется в первую очередь тем, что уже в начале разработки концепции эрадикации H. pylori было понятно, что с помощью относительно простого и непродолжительного курса антимикробной терапии возможно предупреждать развитие ряда серьезных заболеваний ЖКТ. В последующие десятилетия, в течение 80-90-х годов, арсенал антимикробных препаратов, применяемых для эрадикации, пополнялся новыми препаратами и основным направлением исследований были разработка и сравнение эффективности различных комбинаций и режимов дозирования антибиотиков в схемах эрадикации.
Однако начало нового века ознаменовалось возникновением проблемы, уже давно обозначившейся при терапии других инфекций, - проблемы развития устойчивости H. pylori к антимикробным препаратам. Первые работы, описывающие наличие резистентности H. pylori к метронидазолу, были опубликованы уже в конце 80-х годов, однако они не привлекали значительного внимания клиницистов в связи с небольшим влиянием на исходы терапии . Первые единичные случаи устойчивости к макролидам были зафиксированы в начале 90-х годов ХХ века и часто сопровождались клинической неэффективностью эрадикационной терапии. Как правило, это были случаи вторичной устойчивости H. pylori при проведении терапии азитромицином . Однако в концу 90-х четко обозначилась проблема, в корне изменившая подходы к выбору схем эрадикации, - развития устойчивости к одному из основных препаратов, входящих в схемы эрадикации, - кларитромицину .
В настоящее время популяционный уровень резистентности (частота выделения устойчивых штаммов в популяции) является одним из определяющих критериев выбора той или иной схемы эрадикации и лежит в основе Маастрихтских рекомендаций 4-го пересмотра, опубликованных в настоящем выпуске Вестника.
Активное использование данных по антибиотико- резистентности для прогнозирования эффективности антибактериальной терапии и оптимизации схем лечения возможно только в том случае, если накоплено достаточно данных о корреляции между популяционным уровнем устойчивости к антибиотику и снижением эффективности терапии. В области антихелико- бактерной терапии такая корреляция хорошо изучена, причем как при анализе индивидуальной устойчивости H. pylori (величина МПК H. pylori отдельных пациентов), так и при анализе популяционной устойчивости - уровня распространенности резистентных штаммов H. pylori в популяции. Очевидно, именно по этой причине значительная часть утверждений, касающихся выбора конкретных схем эрадикации в руководстве Маастрихт IV, так или иначе базируется или учитывает данные по устойчивости H. pylori к антибиотикам (утверждения 8, 14, 15, 16, 17, 18).
Необходимо принимать во внимание, что влияние резистентности H. pylori на эффективность антимикробных препаратов разных групп, применяемых в схемах эрадикации, проявляется в разной степени (табл. 1).
Табл. 1. Клиническое значение антибиотикорезистентности H. pylori для различных препаратов, используемых в схемах эрадикации
Наибольший объем данных по влиянию на эффективность терапии накоплен в отношении устойчивости H. pylori к макролидам, прежде всего к кларитро- мицину. Результаты исследований показывают, что при повышении МПК кларитромицина в отношении H. pylori выше 0,5 мг/л, и особенно >2-4 мг/л, происходит резкое снижение частоты эрадикации (рис. 1).
Рис. 1. Снижение частоты эрадикации при проведении эрадикации по трехкомпонентной схеме в случае повышения МПК H. pylori . По данным различных исследований
Подобная закономерность выявлена и для фтор- хинлонов. Показано, что при повышении МПК ле- вофлоксацина к H. pylori с 1 мг/мл происходит снижение частоты эрадикации с 84,1 до 50%, а при изменении МПК с 8 мг/мл, частота эрадикации снижается с 82,3 до 0% .
Несколько иная ситуация складывается с устойчивостью H. pylori к метронидазолу. Несмотря на достаточно широкое распространения устойчивых штаммов в популяции, столь драматического влияние на частоту эрадикации, как в случае макролидов и фторхиноло- нов, резистентность H. pylori к метронидазолу не оказывает. Частота эрадикации в схемах 3-компонентной терапии инфекции, вызванной метронидазол-резистентными штаммами, снижается не более чем на 25%. Более того, использование высоких доз и продление курса терапии метронидазолом позволяет сохранить приемлемый уровень клинической эффективности.
В последнее десятилетие сделан заметный шаг вперед в антимикробной терапии инфекции, вызванной H. pylori, связанный с активным внедрением методов молекулярной диагности (ПЦР, real-time ПЦР, секвенирование, ДНК-гибридизация и др.). Эти методы позволяют быстро, в течение нескольких часов, выявлять детерминанты антибиотикорезистентности и корректировать терапию. Использование геноти- пирования позволяет реально перейти к «золотому стандарту» антимикробной терапии - выбору схемы терапии, исходя из профиля устойчивости возбудителя. Установлено, что уже сейчас чувствительность генотипических методов при прогнозировании эффективности эрадикации составляет около 90% для левофлоксацина и 60-70% - для кларитромицина, а специфичность для обоих классов антибиотиков превышает 97% . Для генотипического определения резистентности к кларитромицину чаще всего используется выявление мутаций А21420 или А21430 в 23s -субъединице рибосомы H. pylori, в частности методом TaqMan real-time ПЦР. При выделении штаммов, у которых присутствует замена А21420, МПК H. pylori повышается до 32-256 мг/л, а эффективность трехкомпонентной схемы эрадикации снижается до 57,1%, при обнаружении замены А21430 МПК повышается до 4-128 мг/л, а эффективность эрадикации снижается до 30,7% .
Таким образом, данные по фенотипической и(или) генотипической резистентности H. pylori являются важнейшим инструментом прогнозирования эффективности антихеликобактерной терапии и выбора схемы эрадикации. В обсуждаемом руководстве особенно подчеркивается, что основной причиной снижения эффективности схем эрадикации является рост устойчивости к кларитромицину, в связи с чем неоправданно назначать трехкомпонентную схему, включающую кларитромицин, в регионах, где уровень резистентности превышает 15-20% (утверждение 7, часть 2), в то же время в регионах, где уровень резистентности к кларитромицину низкий, схема с клари- тромицином является рекомендованной эмпирической терапией первой линии (утверждение 8, часть 2).
В связи с этим важное значение при выборе оптимальной схемы эрадикации приобретают данные, полученные в эпидемиологических исследованиях по мониторингу резистентности H. pylori. Из крупных многоцентровых исследований, в силу прежде всего географического расположения, большой интерес представляет III Европейское многоцентровое исследование антибиотикорезистентности H. pylori, проведенное в 2008-2009 гг. . В исследование включено 2204 штамма из 32 европейских центров 18 стран ЕС (1 центр на 10 млн жителей), из каждого центра было представлено 50-100 штаммов H. pylori. Определение чувствительности к кларитромицину, амоксициллину, левофлоксацину, метронидазолу, тетрациклину, рифабутину проводилось методом Е-тестов (рис. 2).
Рис. 2. Частота выделения резистентных штаммов H. pylori. в Европе 2008-2009 гг.
Как видно из рисунка, уровень устойчивости H. pylori к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину был прогнозируемо низкий - около 1%, также ожидаемо высоким оказался уровень резистентности к метронидазолу - 34,9%. Наибольший клинический интерес представляют данные по устойчивости H. pylori к кларитромицину, которая в Европе составила в среднем 17,5%. Резистентность H. pylori к левофлоксацину также оказалась достаточно высокой - 14,1%. Интересно, что исследование подтвердило наличие достоверных региональных различий в географии резистентности H. pylori,которые определялись и в более ранних исследованиях, а именно более низкий уровень устойчивости в северных странах (Норвегия, Дания, Германия и др.) по сравнению с «восточными» (Чехия, Венгрия и др.) и «южными» (Италия, Португалия, Греция и др.), для кларитромицина и левофлоксацина: 8%, 20,9%, 24,3% и 6,4%, 12,3%, 14,2% соответственно (рис. 3).
Рис.
3. Частота выделения устойчивых штаммов H.
pylori в разных регионах ЕС
Очевидно, что при интерпретации данных, полученных в Европе, применительно к РФ оправданно использовать ту их часть, которая описывает устойчивость в центральных и восточных регионах ЕС. Однако более обоснованно использовать данные, непосредственно полученные в отечественных исследованиях. В настоящее время наибольший практический интерес представляет распространенность кларитромицин-резистентных штаммов (табл. 2).
|
Табл. 2. Частота выделения кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori в РФ по данным разных авторов
|
Безусловно, количество и объем выполненных в РФ исследований по чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам пока недостаточны и, вероятно, не в полной мере отражают существующую картину. В то же время анализ собранных данных позволяет сделать два вывода - 1) резистентность H. pylori к кларитромицину в РФ, как и в большинстве стран мира, с 90-х годов прошлого столетия нарастает;
2) уровень резистентности H. pylori к кларитромицину в РФ высокий и составляет 25-35%. Такой уровень устойчивости согласуется с данными, полученными в упомянутом выше европейском исследовании, для стран, находящихся на востоке ЕС.
В контексте обсуждения руководства Маастрихт IV представляет интерес анализ потенциальных причин роста популяционной устойчивости H. pylori к кларитромицину. В недавно опубликованном исследовании F. Megraud et al. впервые предпринята попытка ответить на этот вопрос с использованием двух эпидемиологических подходов - сопоставления данных по популяционной резистентности H. pylori в разных странах ЕС и данных по потреблению антимикробных препаратов . Интересно, что корреляционной связи между потреблением макролидов с коротким (эритромицин) и средним (кларитромицин) периодом полувыведения и ростом устойчивости H. pylori выявлено не было. В то же время установлена достоверная корреляция между увеличением частоты макролид-резистентных штаммов и потреблением макролидов с длительным периодом полувыведения (азитромицин).
Таким образом, индукция устойчивости к кларитромицину происходит косвенно - через рост потребления азитромицина, вероятно, в большей степени за счет назначений при респираторных инфекциях. Во всяком случае, доля потребления антибиотиков при респираторных инфекциях в ЕС составляет 54,6%, в то время как при инфекциях ЖКТ - лишь 0,9% от всего объема потребляемых антибиотиков. Необходимо подчеркнуть, что в РФ ситуация во многом сходна с ЕС, причем темпы роста потребления макролидов с длительным периодом полувыведения в РФ даже выше, чем в большинстве стран ЕС (рис. 4) .
Рис. 4. Динамика роста потребления макролидов в РФ. DDD (Defined Daily Dose – определенная суточная доза) на 1000 человек населения в день. Макролиды с длительным t1/2 –азитромицин, средним t1/2 – рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, с коротким
Требования к антимикробным препаратам, применяемым при эрадикации H. pylori, не ограничиваются наличием высокой активности против H. pylori in vitro. Не менее важными являются способность создавать достаточно высокие (выше МПК для H. pylori) концентрации в слизистой желудка, наличие пер- оральной формы, высокий профиль безопасности, невысокая кратность приема, приемлемая цена.
При выборе тех или иных препаратов для включения в схемы эрадикации нередко принимаются в расчет фармакокинетические параметры антимикробных препаратов, но при этом нередко можно столкнуться с мнением о том, что для эрадикации H. pylori антибиотик не обязательно должен создавать высокие системные концентрации - в связи с локализацией бактерии в слизистой желудка. Это в корне неверная позиция, которая базируется на недостаточно глубоком понимании фармакокинетики антимикробных препаратов. Антимикробные препараты при приеме внутрь находятся в просвете желудка в течение не более чем 1-1,5 часа, после чего всасываются в 12-перстной кишке. В свою очередь системные концентрации антибиотика выше МПК H. pylori поддерживаются, как правило, в течение всего периода между приемами доз препарата. Накопление антимикробных препаратов в слизистой желудка происходит во время фазы распределения из системного кровотока. В связи с этим концентрация антимикробного препарата в слизистой желудка прямо пропорциональна концентрации в сыворотке крови, которая, в свою очередь, зависит от биодоступности препарата . Таким образом, в схемах эрадикации преимущество имеют те препараты, которые обладают более высокой биодоступностью, например для эрадикации используется амоксициллин, а не ампициллин, который имеет сходную активность, но хуже всасывается из ЖКТ. Единственным исключением, подтверждающим правило, являются препараты висмута, которые реализуют свой анти- хеликобактерный потенциал подобно антисептикам - путем непосредственного контакта с бактериями, создания очень высоких локальных концентраций и быстрого развития бактерицидного эффекта.
С особенностями фармакокинетики антибиотиков связан еще один важный момент при проведении антихеликобактерной терапии - обязательное применение антисекреторных препаратов. Их использование позволяет существенно улучшить накопление антибиотиков в слизистой желудка и повысить стабильность препаратов. Известно, что некоторые препараты, например кларитромицин, хуже проникают в слизистую желудка при повышении кислотности .
У ряда антибиотиков (макролиды, фторхинолоны) в кислой среде снижается активность против H. pylori (табл. 3).
|
Табл. 3. Изменение МПК 90 различных антимикробных препаратов против диких штаммов H. pylori при различных значениях рН
|
Некоторые антибиотики, в частности кларитромицин, демонстрируют более низкую стабильность при низких значениях рН . Имеются прямые и косвенные доказательства, которые подробно обсуждаются в обновленном руководстве Маастрихт IV, того факта, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в высоких дозах увеличивают частоту успешного лечения инфекции H. pylori. Таким образом, приведенные выше данные объясняют включение в руководство (утверждение 9, часть 2) обоснования по использованию высоких доз ИПП два раза в день.
Природной активностью in vitro в отношении H. pylori обладает значительное количество антимикробных препаратов - многие бета-лактамы, макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, фениколы, фосфомицин, рифамицины, фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны, препараты висмута. Однако далеко не все из перечисленных препаратов и классов антибиотиков нашли применение в схемах эрадикации H. pylori. Это связано с особенностями фармакокинетики, профиля безопасности антимикробных препаратов и другими причинами.
Среди бета-лактамных антибиотиков единственным препаратом, полностью соответствующим установленным требованиям, является амоксициллин. Этот антибиотик обладает рядом уникальных свойств, позволяющих отнести его к препаратам первой линии в схемах эрадикации. Прежде всего это высокая активность против H. pylori, реализующаяся за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) и нарушения синтеза микробной стенки. Крайне важной особенностью амоксициллина является отсутствие клинически значимой устойчивости к этому антибиотику у H. pylori. За весь период наблюдения опубликованы единичные сообщения о выделении резистентных штаммов, а их распространенность в популяции не превышает 1% . Более частым механизмом устойчивости является модификация мишени -ПСБ, например за счет мутации 8ег- 414-АКО, реже встречаются штаммы, продуцирующие бета-лактамазы семейства ТЕМ-1 .
Метронидазол, представитель класса нитроимида- золов, - один их первых химиопрепаратов, применяемых для эрадикации H. pylori. Механизм антибактериального действия метронидазола до конца не ясен. Показано повреждающее действие на бактериальную ДНК. Реализация устойчивости происходит путем мутации гена гёхА, кодирующего синтез кислород-неза- висимой нитроредуктазы, ответственной за активацию нитроимидазолов внутри бактериальной клетки. Реже резистентность развивается за счет мутаций генов флавиноредуктазы frA и функционирования эффлюса То1С. Интересно, что резистентность H. pylori к метронидазолу не имеет такого выраженного влияния на исходы терапии, как устойчивость к макролидам или фторхинолонам. Повышение дозы метронида- зола, увеличение продолжительности терапии, сочетание с препаратами висмута позволяют преодолеть устойчивость H. pylori к этому препарату .
Тетрациклин, подавляя синтез белка путем связывания s30--субъединицей РНК, оказывает бактерио- статическое действие на H. pylori. Несмотря на то, что доксициклин является более поздним и по многим параметрам более совершенным антибиотиком, клиническая эффективность тетрациклина в схемах эра- дикации значительно выше. Замена тетрациклина на доксициклин привела к снижению эффективности. Частота выделения устойчивых к тетрациклину штаммов невысока и составляет
Из группы макролидных препаратов базовым анти- хеликобактерным препаратом является кларитроми- цин. Накоплен небольшой опыт использования ази- тромицина, однако его эффективность существенно уступает кларитромицину. В связи с ростом устойчивости H. pylori к кларитромицину и соответствующим снижением частоты успешной эрадикации осуществляются попытки использования в схемах терапии инфекции, вызванной H. pylori, других представителей из класса макролидов. Так, в исследовании Liu (2000) сравнивались две схемы эрадикации: первая, включающая висмута трикалия дицитрат, фуразолидон, джо- замицин и фамотидин, вторая - висмута трикалия дицитрат, кларитромицин и фуразолидон. Частота эрадикации была несколько выше в группе пациентов, получавших джозамицин, по сравнению с группой получавших кларитромицин - 95% и 88%, однако различия не были достоверными .
Фторхинолоны в последние годы привлекают пристальное внимание ученых и практических врачей в качестве препаратов, обладающих антихеликобактерной активностью. Фармакодинамика фторхинолонов обусловлена связыванием препаратов с ДНК-гиразой H. pylori что приводит к нарушению процесса топологических переходов в молекуле бактериальной ДНК. Все фторхинолоны в той или иной мере обладают активностью в отношении H. pylori, однако более активны препараты новых поколений. Активность фторхинолонов in vitro в отношении H. pylori распределяется следующим образом: ситафлоксацин > гаренофлоксацин > левофлоксацин ~ моксифлоксацин ~ ципрофлоксацин. Стоит отметить, что клиническое значение различной активности фторхинолонов in vitro в отношении H. pylori не установлено. В то же время при развитии резистентности H. pylori к одному из фторхинолонов отмечается перекрестная устойчивость к другим препаратам данной группы . Более того, для фторхинолонов характерно быстрое развитие антибиотикорезистентности в ходе как проведения терапии, так и распространения устойчивости в популяции. В схемах эрадикации наиболее хорошо изучены режимы, содержащие левофлоксацин. В инструкциях по применению фторхинолонов в РФ в настоящее время отсутствует показание «эрадикация H. pylori».
Нитрофураны имеют ограниченное применение в схемах эрадикации H. pylori. Наиболее изученным препаратом является фуразолидон. Эффективность антихеликобактерной терапии при включении в схемы эрадикации этого препарата составляет 78-81% . В РФ в официальной инструкции к фуразолидону отсутствует показание «эрадикация H. pylori», однако накоплен опыт использования другого препарата из группы нитрофуранов - нифуратела. Механизм действия нитрофуранов связан с нарушением клеточного дыхания бактерий, цикла Кребса, ингибированием некоторых бактериальных ферментов (пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы,
1-оксоглутаратредуктазы). Фармакодинамической особенностью нитрофуранов является низкий потенциал индукции резистентности .
Препараты висмута в силу особенностей фармакодинамики и фармакокинетики занимают особое место в режимах антихеликобактерной терапии. Препараты висмута используются в медицине более 300 лет,
|
Табл. 4. Сравнение особенностей действия системных антибиотиков и антисептиков на бактериальные клетки |
первый опыт их применения при диспепсии был получен в 1786 году . К особенностям препаратов висмута относятся: 1) многокомпонентный механизм действия в отношении H. pylori ; 2) практически отсутствие резистентности H. pylori ; 3) наличие «неантибиотических эффектов», оказывающих потенцирующее действие при заболеваниях желудка - обволакивающее, цитопротективное, противовоспалительное;
1) способность потенцировать действие других антимикробных препаратов.
Антибактериальный эффект препаратов висмута в отличие от антибиотиков реализуется за счет местного «антисептикоподобного» действия. При контакте препаратов висмута с H. pylori происходит подавление синтеза АТФ, белков бактериальной стенки, нарушаются бактериальная адгезия, синтез бактериальной протеазы, фосфолипазы и уреазы, повреждается внеклеточный бактериальный гликокаликс. Исследования последних лет показали, что одним из механизмов повреждения H. pylori является модификация метаболизма железа и никеля в бактериальной клетке .
Шептулин А.А.
Елена Александровна Полуэктова , врач, кандидат медицинских наук:
– Сейчас сообщение «Маастрихт-IV. Современные эрадикационные схемы», Аркадий Александрович Шептулин.
Аркадий Александрович Шептулин , профессор, доктор медицинских наук:
– Добрый день, глубокоуважаемые коллеги. Для того, чтобы лучше себе представить, что нового внесло согласительное совещание «Маастрихт-IV», давайте очень кратко, очень бегло вспомним основные положения предыдущего консенсуса «Маастрихт-III».
Консенсус «Маастрихт-III», прежде всего, определил основные показания для проведения эрадикационной терапии. Вы их хорошо знаете: это язвенная болезнь, это MALT-лимфома желудка, это атрофический гастрит, это состояние после резекции желудка по поводу раннего рака, это ближайшие родственники больных раком желудка и желание самого пациента в тех случаях, если у него нет для этого противопоказаний.
Консенсус «Маастрихт-III» рассмотрел три дискуссионных вопроса, касающихся взаимосвязи пилорического геликобактера и таких заболеваний, как функциональная диспепсия, гастропатия, ассоциированная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и связь пилорического геликобактера с широким кругом негастроэнтерологических заболеваний.
Что касается функциональной диспепсии, то проведенный достаточно давно мета-анализ большого числа работ показал, что эффективность эрадикации в отношении устранения симптомов диспепсии невысока. Показатель NNT равен 17: 17 пациентов нужно нам пролечить, чтобы у одного больного исчезли жалобы. Тем не менее, то, о чем говорила Татьяна Львовна – о значении пилорического геликобактера в развитии рака желудка, а также о том, что пилорический геликобактер является основным фактором риска развития язвенной болезни в странах с высокой обсемененностью – а мы, к сожалению, к таким странам относимся – при функциональной диспепсии целесообразно определение инфицированности пилорического геликобактера и при положительных результатах проведение эрадикации.
Что касается НПВП-ассоциированной гастропатии, то установлено, что риск развития НПВП-гастропатии у H.Pilori-позитивных больных выше, чем у H.Pilori-негативных, что проведение эрадикации снижает риск развития язв и эрозий желудка у больных, получающих НПВП. Перед началом приема НПВП целесообразно исследовать наличие этой инфекции и в случае подтверждения проводить ее эрадикацию. Но очень важная ремарка – что только эрадикации пилорического геликобактера недостаточно для профилактики возникновения НВПВ-гастропатии. Поэтому, если у больного есть еще дополнительно факторы риска НВПВ-гастропатии – пожилой возраст, наличие в анамнезе язвенной болезни, одновременный прием кортикостероидов или антикоагулянтов – то помимо эрадикации обязательно назначается прикрытие из ингибиторов протонной помпы.
Если брать широкий круг негастроэнтерологических заболеваний, то в связь с инфекцией пилорического геликобактера поставлены только две нозологические формы: это иммунная тромбоцитопения – здесь имеется перекрест антител к пилорическому геликобактеру и антител к тромбоцитам – и железодефицитная анемия, но в тех случаях, если обследование не выявило других причин железодефицитной анемии, в частности, кровотечения.
Что касается остальных заболеваний, в первую очередь ишемической болезни сердца, то в настоящее время убедительных доказательств для связи этих заболеваний с инфекцией пилорического геликобактера нет.
Консенсус «Маастрихт-III» определил основные положения в части диагностики инфекции пилорического геликобактера. Если больному не проводится эзофагогастродуоденоскопия, то для диагностики этой инфекции предпочтительно применять уреазный дыхательный тест, определение антигена пилорического геликобактера в кале или серологический метод. Чаще всего мы определяем наличие пилорического геликобактера в момент проведения гастродуоденоскопии: скажем, у больного обнаруживается язва или эрозия. Здесь для диагностики обычно применяется быстрый уреазный тест.
Для контроля эрадикации лучше всего использовать дыхательный уреазный тест. При невозможности его проведения – исследовать антиген пилорического геликобактера в кале. Очень важно, что текущая антисекреторная терапия снижает частоту обнаружения антигена пилорического геликобактера в кале и частоту положительных результатов дыхательного теста.
И важно, что определение штаммов пилорического геликобактера – в частности, cagA-штамм, vacA-штамм и других – не играет никакой роли в решении вопроса о лечении больных. При обнаружении любого штамма пилорического геликобактера, если больной входит в перечень показаний для проведения эрадикации, она проводится.
Что касается лечения, то консенсус «Маастрихт-III» определил схему первой, второй линии и резервной схемы терапии.
Схема первой линии – стандартная тройная терапия, о ней уже говорила Татьяна Львовна – включает в себя блокаторы протонного насоса в удвоенной дозе. Это Рабепразол, но раньше мы писали Париет, потому что у нас не было других препаратов. Татьяна Львовна сказала, что сейчас у нас уже появились и другие аналоги Рабепразола, а частности, Онтайм – в комбинации с Кларитромицином и Амоксициллином. Эта схема назначается, если резистентность к Кларитромицину в данном регионе не превышает 20%.
Что касается схемы второй линии, то здесь применяются блокаторы протонной помпы в двойной дозе – Тетрациклин, Метронидазол и препараты висмута. Было отдельно подчеркнуто, что эта схема эффективна и в случае резистентных к Метронидазолу.
Также консенсус «Маастрихт-III» установил, что эффективность для 14-дневного курса эрадикации примерно в среднем на 10% выше, чем семидневного.
И, наконец, если схемы первой и второй линии оказываются неэффективными, в распоряжении врача есть несколько возможностей дальнейшего действия. Это увеличить дозу Амоксициллина до трех граммов в сутки в комбинации с еще увеличенными в два раза – здесь не 4 раза в сутки, а четырехкратный – скажем, если это тот же Рабепразол, это не 40 миллиграммов, а 80 миллиграммов в сутки в течение 14 дней.
Было предложено заменить Метронидазол в схемах квадротерапии Фуразолидоном, применять в комбинации с блокаторами протонной помпы и Амоксициллином антибиотиков Рифабутина или Левофлоксацина. Лучший вариант резервной схемы – это индивидуальный подбор антибиотиков после определение чувствительности высеянных микроорганизмов.
Какова роль ингибиторов протонной помпы в схемах эрадикации? Прежде всего, они обладают самостоятельным антигеликобактерным действием: снижая объем желудочной секреции, они повышают концентрацию антибиотиков в желудочном соке, и, главное, создают оптимальный pH для действия антибиотиков.
Уже говорила Татьяна Львовна о значении Рабепразола. По рекомендациям Российской Гастроэнтерологической Ассоциации еще в 2000 году Рабепразол был признан наиболее предпочтительным для лечения больных язвенной болезнью. В чем его преимущества: в отличие от других ингибиторов протонной помпы он не взаимодействует с системой цитохрома P450 в печени, а соответственно снимаются все возможные побочные эффекты, связанные с лекарственным взаимодействием. Эффект Рабепразола развивается более быстро и оказывается более выраженным. Рабепразол более эффективно, чем другие ингибиторы протонной помпы, подавляет рост пилорического геликобактера. И было показано в свое время, что семидневный курс эрадикации с Рабепразолом оказывается более эффективным, чем десятидневный курс эрадикации с Омепразолом.
Здесь показано, что у Рабепразола во всех схемах эрадикации с Метронидазолом, Амоксициллином, Кларитромицином отмечается наименьшая минимальная ингибирующая концентрация, то есть он наиболее активен в отношении пилорического геликобактера по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы.
Здесь показано, что минимальная ингибирующая концентрация Рабепразола в 64 раза меньше, чем у Омепразола. Кроме того, Рабепразол усиливает выработку слизи и муцина, обеспечивая защиту слизистой оболочки. И вот тот слайд, который показывала уже Татьяна Львовна: Онтайм – это новая форма, новый вариант, новый аналог Рабепразола – он по своим фармакодинамическим и фармакогенетическим свойствам полностью аналогичен Париету.
Что же изменилось за годы, прошедшие с момента принятия консенсуса «Маастрихт-III»? Во-первых, получили распространение две новые схемы эрадикации: последовательная терапия и так называемая сопутствующая (concomitant). В чем смысл этих схем? Главная задача – преодолеть быстро растущую устойчивость к Кларитромицину. Последовательная схема предполагает два пятидневных курса: в начале комбинацией ингибиторов протонной помпы и Амоксициллина, вторые пять дней – это комбинация ингибиторов протонной помпы с Кларитромицином и Метронидазолом.
Сначала результаты этой схемы были восприняты сообществом гастроэнтерологов с недоверием хотя бы потому, что все работы шли из Италии, поэтому не было подтверждения. Но к 2011 году аналогичные результаты были получены и в европейских странах, в Соединенных Штатах Америки, поэтому в настоящее время эта схема действительно считается высокоэффективной.
Что касается сопутствующей схемы эрадикации, то это схема квадротерапии с дополнительным антибактериальным препаратом. Это квадротерапия без препаратов висмута. Это стандартная тройная терапия, к которой добавляется еще один антибактериальный препарат. Чаще всего им является Метронидазол. Вы видите, что эффективность сопутствующей терапии также высока и достигает 90%.
Широкое распространение получило применение схем с Левофлоксацином. В начале использовалась суточная доза 500 миллиграммов, в настоящее время – 1000 миллиграммов. Левофлоксацин назначался вместо Кларитромицина в схемах стандартной и последовательной терапии. Правда, тут же оказалась серьезной проблемой быстрорастущая устойчивость к Левофлоксацину.
Итак, к какому выводу пришел консенсус «Маастрихт-IV»? Вы видите: 45 экспертов из 26 стран обсуждали различные положения – показания к эрадикации, диагностику и лечение, профилактику и скрининг рака. Решение считалось принятым, если за него голосовало более 70% присутствующих, и вы видите три вопроса, которые обсуждались.
Итак, что касается функциональной диспепсии. Вообще, применительно к показаниям ничего, наверное, нового по сравнению с «Маастрихтом-III» позиционировано не было. В странах с высокой распространенностью инфекции пилорического геликобактера больным с функциональной диспепсией показано проведение эрадикации. Здесь я в скобках пишу диагноз «хронический гастрит с клиническими симптомами», потому что в нашей стране по-прежнему большинство врачей, особенно общей практики, до сих пор пользуются клиническим диагнозом «хронический гастрит».
Было вновь подтверждено, что эрадикация пилорического геликобактера не является причиной ГЭРБ, не вызывает обострения ГЭРБ, не влияет на эффективность ее лечения. Однако отмечено, что существует отрицательная корреляция между инфекцией пилорическим геликобактером, ГЭРБ, пищеводом Барретта и развитием аденокарциномы пищевода.
Что касается негастроэнтерологических заболеваний, то эрадикация, как мы уже говорили, проводится у больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенией и идиопатической железодефицитной анемией. Эрадикация может быть эффективна при B12-дефицитной анемии, однако уровень доказательности пока еще низкий.
Как и консенсус «Маастрихт-III», «Маастрихт-IV» установил, что пилорический геликобактер повышает риск развития НПВП-гастропатии, поэтому больным, длительно получающим эти препараты, показана эрадикация. Эрадикация может уменьшить выраженность атрофии в фундальном отделе желудка, что очень важно в плане канцеропревенции, но не влияет на выраженность кишечной метаплазии.
Если говорить о диагностике, то два основных теста – уреазный тест и определение антигена в кале – эквивалентны по своей точности. Что касается серологического метода, то это единственный метод, на результаты которого не влияют обсемененность пилорического геликобактера (я имею в виду степень), наличие атрофии слизистой, прием антисекреторных препаратов и антибиотиков. Но было специально подчеркнуто, что для получения точных результатов необходимо определять антитела только класса иммуноглобулина G.
Если больной получает ингибиторы протонной помпы, то их прием нужно прекратить за две недели до тестирования. Если нельзя отменить ингибиторы протонной помпы, то необходимо пользоваться серологическим методом. Что касается микробиологического метода, то культуру микроорганизмов необходимо получать у больных с неэффективностью лечения для индивидуального подбора препаратов.
Новое, что внесено в диагностику положением «Маастрихт-IV», это внедрение в клиническую практику молекулярных методов. Например, разная цепная реакция в режиме реального времени, которая применяется для выявления резистентности к Кларитромицину.
Консенсус «Маастрихт-IV» сократил число схем эрадикации, которые в настоящее время могут быть применены. Что оставлено? Это стандартная тройная схема (7 и более дней), это последовательная схема (10 дней), это схема квадротерапии с препаратами висмута (тоже 10 дней), это сопутствующая схема, о которой мы говорили (10 дней) и единственная резервная схема с Левофлоксацином (тоже продолжительностью не менее 10 дней).
Как применять эти схемы? Применение схем определяется показателями устойчивости к Кларитромицину в данном регионе. Если устойчивость не превышает 10%, то можно назначать в качестве схемы первой линии стандартную тройную терапию без предварительного тестирования. Если показатели устойчивости к Кларитромицину колеблются от 10 до 50%, то необходимо проводить предварительное тестирование на чувствительность к этому антибиотику.
Что мы видим по странам Западной Европы? Одинаковая чувствительность в Австрии и Венгрии показывает, что эти две страны были когда-то одной страной. Но в то же время мы видим очень низкие показатели устойчивости, скажем в Ирландии и в Германии.
Что касается нашей страны, то вы видите: различные исследования, проведенные в Санкт-Петербурге, Смоленске, Нижнем Новгороде и Новосибирске показали, что устойчивость к Кларитромицину в нашей стране меньше 10%. Это означает, что мы пользуемся рекомендациями для регионов с низкой резистентностью к Кларитромицину. В таком случае схемой первой линии остается стандартная тройная терапия. Может быть применена последовательная терапия или квадротерапия с препаратами висмута. В качестве схемы второй линии – схема квадротерапии с препаратами висмута или тройная терапия с Левофлоксацином. И схема третьей линии основывается на индивидуальном определении чувствительности к антибиотикам.
Вновь было подтверждено, что повышение дозы ингибиторов протонной помпы в два раза позволяет повысить ее эффективность примерно на 5%. Впервые было официально заявлено, что применение вместе с антибиотиками в схемах эрадикации пробиотиков как средств адьювантной терапии может повышать эффективность. Мы и раньше широко назначали пробиотики, в частности Энтерол, но в основном с целью снижения риска побочных эффектов, кишечных расстройств. Но оказалось, что можно таким образом повысить и эффективность эрадикации.
Контроль эффективности, как и раньше, необходимо проводить через 4 недели после эрадикации, используя для этого уреазный дыхательный тест или определение антигена в кале.
Что касается связи пилорического геликобактера и рака желудка – очень подробно говорила об этом Татьяна Львовна, что эрадикация предупреждает развитие рака желудка и его рецидива после оперативного лечения. Но лучшие результаты достигаются тогда, когда эрадикация проводится до выраженной атрофии и кишечной метаплазии.
Уже говорила Татьяна Львовна о рекомендациях Российской Гастроэнтерологической Ассоциации, сделанных на основе «Маастрихта-IV» с учетом специфики нашей страны. Учитывая, что резистентность к Кларитромицину в России не превышает 10%, схемой первой линии остается стандартная тройная терапия. Есть меры, которые позволяют повысить ее эффективность: это увеличение дозы ингибиторов протонной помпы, увеличение продолжительности лечения и добавление препаратов висмута, в частности трикалия дицитрата.
Как вариант эрадикационной схемы первой линии может быть использована классическая четырехкомпонентная терапия. Эта схема также может применяться и в качестве схемы терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. И тройная терапия с Левофлоксацином может быть назначена после неудачной попытки эрадикации схемой стандартной тройной терапии и квадротерапии с висмута трикалия дицитратом.
Итак, еще раз подытоживая, что схема первой линии в нашей стране – это стандартная тройная терапия и квадротерапия с препаратами висмута, схема второй линии – квадротерапия с препаратами висмута и тройная терапия с Левофлоксацином, и схема третьей линии подбирается индивидуально с учетом результатов определения антибиотикорезистентности.
Таким образом, если подытоживать, можно сказать, что основные показания к проведению эрадикации инфекции пилорического геликобактера остаются прежними. Выбор схемы эрадикации зависит от уровня резистентности штаммов пилорического геликобактера к Кларитромицину. Основными схемами эрадикации в настоящее время являются стандартная тройная схема, схема квадротерапии с висмута трикалия дицитратом. Что касается последовательной и сопутствующей терапии – вы заметили, мы их пока не рекомендуем в наших российских рекомендациях, поскольку не имеем опыта эффективности этой схемы в нашей стране. Когда мы получим первые результаты, тогда мы будем обсуждать место этих схем.
| (0) |
