Вторичная лекарственная устойчивость мбт. Виды лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулёза. III режим химиотерапии назначают

В.Ю. Мишин

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:

• больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
• больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
• больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
• больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:

1. больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
2. больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 - к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 - к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах - 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.

Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.

Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид ) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид , как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70-90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин ) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.

Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5-15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20-40%.

Лекарственная устойчивость - закономерное и одно из самых зна­чимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной био­логический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препара­там - мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активно­сти, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ по­зволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

Появление нового пути обменных процессов, обходящего те об­менные процессы, на которые воздействует данный препарат;

Увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный пре­парат;

Синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

Уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изуче­ны практически все гены, контролирующие лекарственную устойчи­вость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной попу­ляции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популя­ции составляет 10 -8… -11 там имеются мутанты ко всем противотуберку­лезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специ­фичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндоген­ной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практиче­ского значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противо­туберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количе­ством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противо­туберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобакте­риальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчи­вость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость -

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не прини­мавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкуле­зом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, цир­кулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяет­ся как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ - объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чув­ствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответ­ствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

монорезистентными (МР) - к одному противотуберкулезному пре­парату;

полирезистентными (ПР) - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) - как минимум к со­четанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекци­онных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространен­ности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препара­там - изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких - инфекционное заболевание, при котором раз­витие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулиру­ющих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наи­более эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уров­ню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотера­пии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, вы­деляющих МБТ, разделяют на три группы:

Больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режи­мов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и ком­бинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.

О.А. Воробьева (Иркутский институт усовершенствования врачей)

Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, хотя с 2003 года стала отмечаться некоторая тенденция к стабилизации эпидемической ситуации. Наиболее неблагополучной по туберкулезу была в 1999 году территория Западной Сибири, где показатели заболеваемости занимали первое место среди всех субъектов России. Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества.

Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии. Лекарственная устойчивость - природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.

Согласно классификации ВОЗ (1998), микобактерии туберкулеза (МБТ) могут быть:

• монорезистентные - устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
• полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам (ПТП);
• множественно лекарственно резистентные - устойчивые как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП.

В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ). В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором - устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии. Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» лекарственной устойчивости. Истинная резистентность чаще выявляется у постоянных бактериовыделителей. При истинной лекарственной устойчивости одна МБТ устойчива к нескольким антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие
- к другим.

Вопрос скрытой лекарственной устойчивости требует дальнейшего изучения. Достоверная идентификация этого вида лекарственной устойчивости возможна лишь при микробиологическом исследовании каверн, т.к. при бактериологическом исследовании мокроты у данных больных обнаруживают лекарственно-чувствительные МБТ. Последний вид лекарственной устойчивости, встречается довольно редко. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной лекарственной устойчивости.

Появление первых антибиотико-резистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. и широким применением стрептомицина как эффективного противотуберкулезного препарата. Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониазиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований. Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем лекарственной устойчивости к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.

В России подобные исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться с середины 50-х годов Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956-1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.

Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х - рифампицин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости. Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными.

Крупномасштабное изучение тенденции развития лекарственной устойчивости в России за 20-летний период (1979-1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изониазиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), этионамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%). Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели лекарственной устойчивости, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК - не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне.

Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991-2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами. Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности. Обсуждаются тревожные данные о вспышках мультирезистентного туберкулеза в тесных коллективах. С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире. Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты.

Рост общей частоты лекарственной устойчивости, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели лекарственной устойчивости МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне. Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной лекарственной устойчивости от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной лекарственной устойчивости практически повсеместно превышают 50-70, достигая в отдельных областях до 80-86%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса. Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.

Частота встречаемости МЛУ у вновь выявленных больных являются невысокой (2-10%), поэтому не может оказывать серьезного влияния на основные эпидемиологические показатели по туберкулезу. Большее эпидемиологическое значение имеет вторичная резистентность. Воздействие противотуберкулезных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции.

Причины формирования лекарственной устойчивости различны . В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых - с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов. Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственно-устойчивые МБТ.

Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии. Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности.

Подобные мутации могут встречаться в микобактериальной популяции еще до контакта МБТ с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов МБТ, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, вариабельна. В литературе описывается феномен кросс-резистентнтности - состояния, при котором наблюдается лекарственная устойчивость, генетически обусловленная к нескольким препаратам одновременно. Кросс-резистентность характерна для изониазида и этионамида, рифампицина и его производных, а также стрептомицина, канамицина, амикацина. Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов МБТ, контролирующих лекарственную устойчивость и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда.

Устойчивость к изониазиду кодируется несколькими генами : kat G - осуществляет контроль клеточной каталазно-пероксидазной активности; inh A - контроль синтеза миколитических кислот; kas A - контроль протеиновых взаимодействий. Устойчивость к рифампицину связывают с единственным геном rpo B, контролирующим процесс транскрипции (синтеза РНК). Rps L и rrs - гены, кодирующие процессы трансляции и связанные с синтезом клеточного белка. Мутации в этих генах являются ключевыми при формировании устойчивости к стрептомицину и канамицину. Устойчивость к этамбутолу кодируется геном emb B, контролирующим процесс нормального построения клеточной стенки при конверсии глюкозы в моносахариды. Ген pcn A - отвечает за работу фермента энзимпиразимидазы, который осуществляет трансформацию пиразинамида в активный комплекс (пиразинодоновую кислоту).

Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным . Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе. Наличие резистентности к 1-2 препаратам практически не отражается на результатах лечения. Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно МЛУ, затрудняет процесс лечения и снижает его эффективность. Это выражается в замедлении темпов негативации мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.

Проблема повышения эффективности профилактических мероприятий, для предотвращения заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом вызывает широкий интерес. Заболеваемость туберкулезом контактных лиц в семьях больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, в 2 раза выше по сравнению с заболеваемостью контактов в семьях бактериовыделителей лекарственно-чувствительных МБТ.

Предпринимаются попытки совершенствования профилактических и лечебных мероприятий. Подтверждено совпадение спектра лекарственной устойчивости МБТ заболевших из контакта детей и взрослых с источником инфекции. Предпринимаются попытки разработки модели больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Получен тренд линейности между возрастом и резистентностью. Дальнейшее изучение проблемы лекарственной устойчивости создает перспективные возможности для ограничения туберкулезной инфекции.

Несмотря на высокий уровень развития современной фармакологии и медицины, человечеству так и не удается победить туберкулез. Обычную форму заболевания научились успешно лечить, вплоть до полного выздоровления. Но из-за способности бактерии мутировать она часто становится нечувствительной к антибиотикам. Такая форма заболевания получила название «туберкулез МЛУ».

Туберкулез является инфекционным бактериальным заболеванием. В схему его лечения обязательно входит несколько антибиотиков. Если провести лечение до конца, возможно полное излечение от недуга.

Множественная лекарственная устойчивость туберкулеза – это приобретенная устойчивость микобактерий палочки Коха к противотуберкулезным препаратам первого ряда. Изониазид и Рифампицин считаются самыми эффективными медикаментами в борьбе с туберкулезом. Длительность лечения посредством этих препаратов составляет больше 6 месяцев.

Виды ЛУ туберкулеза

Если пройти лечение до конца, не делая перерывы и не прекращая прием медикаментов, зачастую удается полностью устранить данный недуг, но в некоторых случаях, чаще при неправильной схеме терапии, бактерия становится нечувствительной к этим средствам.

В целом, симптомы заболевания не отличаются от обычного туберкулеза. Он может протекать как в закрытой, так и в открытой форме, возможно скрытое течение. Возможно образование каверн и инфильтрация бактерией всего органа. В редких случаях возможна внелегочная форма туберкулеза МЛО. Но лечение данного заболевания будет в разы дольше и тяжелее.

Несмотря на потерю чувствительности к двум антибиотиком, ТБ-МЛУ удается лечить рядом препаратов второго ряда. Они, несмотря на длительность лечения и множественные побочные действия, способны подавить и уничтожить патогенную флору.

Существует более тяжелая форма заболевания – туберкулез ШЛУ. Данное заболевание с широкой лекарственной устойчивостью вызывает огромные трудности в лечении. В данном случае спектр препаратов, к которому у палочки развилась устойчивость, значительно расширяется. Чаще всего предшественником этого заболевания является туберкулез МЛУ.

Причины и проявления

Одной из основных причин возникновения устойчивости к препаратам является недостаточно полное соблюдение врачебных рекомендаций, в частности, прекращение не доведенного до конца курса лечения. Часто это происходит из-за значительного улучшения состояния, и пациент принимает этот «период благополучия» за полное выздоровление.

На самом деле это не так. Не уничтоженная до конца бактерия, которая испытала влияние препарата, начинает претерпевать генные мутации, направленные на ее защиту от воздействия препарата. Это происходит не со всеми бактериями, но измененные бактерии в скором времени вытеснят неустойчивые микроорганизмы.

Через некоторое время заболевание вновь начнет себя проявлять, в некоторых случаях его течение будет скрытое. Но препараты, которые применялись в предыдущей схеме терапии, уже не будут работать.

ШЛУ – это следствие не до конца доведенного лечения множественного туберкулеза. В данном случае устойчивость инфекции наблюдается к препаратам, которые подобрали для терапии МЛУ. Таким образом, количество эффективных препаратов значительно уменьшается после каждого срыва лечения.

Также множественный туберкулез может стать причиной повторного заражения после выздоровления. Зачастую это возникает у людей из группы риска. С каждым новым заражением список устойчивых препаратов может увеличиваться. Возможно заражение уже устойчивой к лекарствам бактерией. Это происходит при контакте с больным открытой формой МЛУ или ШЛУ. Палочка Коха у таких пациентов передается людям уже с устойчивостью к лекарствам.

Исходя из вышеизложенных причин возникновения, можно выделить факторы, которые способствуют возникновению устойчивости к антибиотикам. Более подвержены развитию МЛУ такие люди:

Часто устойчивость возникает из-за приема препаратов низкого качества (подделок). В данном случае поступление действующего вещества прекращается по независящим от пациента причинам. Подобные события являются севодня достаточно распространенными, несмотря на тщательный контроль фармакологических учреждений.

Иногда прием препаратов прекращается из-за отсутствия лекарства в регионе или в стране. Это происходит, когда препарат находится на перерегистрации или по каким-то другим причинам.

Огромную опасность несут люди, болеющие открытой формой устойчивого туберкулеза. Заражение от них происходит уже невосприимчивой к лечению инфекцией. Из-за этого рекомендуется лечить данных пациентов в изолированных палатах инфекционных больниц.

Это заболевание зачастую протекает как обычный туберкулез. Оно сопровождается потерей веса, повышением температуры, кашлем дольше 2 недель, кровохарканьем и другими симптомами. Отличием является невосприимчивость к стандартному лечению и дальнейшее прогрессирование заболевания. Зачастую, на фоне приема медикаментов пациент начинает себя чувствовать значительно лучше еще после первого месяца лечения. При МЛУ симптоматика будет только усиливаться, а состояние ухудшаться.

Особенности диагностики и лечения

Часто наличие ТБ-МЛУ начинают подозревать после отсутствия положительного эффекта от применяемой терапии. Для выявления устойчивости можно использовать старые методы, которые подразумевают посев на питательные среды с различными антибиотиками.

В зависимости от антибиотика, на котором будет происходить рост бактерии, определяют антибиотик, к которому она не восприимчива. Данное исследование проводится несколько дней.

В настоящее время для постановки диагноза используют специальные тесты, быстро определяющие чувствительность бактерии. Они могут быть молекулярными и культуральными. Наиболее быстрый результат дают молекулярные тесты – от 2 часов до 1-2 дней. Несмотря на высокую эффективность, они не требуют больших финансовых вложений, что дает возможность использовать их даже в бедных регионах.

В случае первичного инфицирования, вначале применяют стандартные способы диагностики:

• проба Манту;
• флюорография;
• рентгенография;
• микроскопическое исследование мокроты.

При обнаружении туберкулеза используют вышеописанные методы для мониторинга эффективности терапии.

Если у пациента обнаруживается устойчивый туберкулез легких, то лечение его становится крайне затруднительным. Обязательной является психологическая работа с пациентом, так как длительная терапия негативно сказывается на психическом здоровье больного.

Из-за невозможности применять менее опасные препараты первого выбора, необходимо принимать препараты второй линии, более опасные для всего организма:

1. Хинолины.
2. Циклосерин.
3. Линезолид.
4. Протионамид/Этионамид.

Многие врачи сравнивают терапию данными препаратами с химиотерапией, применяемой в терапии онкологических болезней. Препараты вызывают сильнейшие желудочные расстройства, боли в животе, тошноту, сильные мышечные и суставные боли.

Из-за токсичности страдают печень, почки, сердце и другие органы. Необходимо обязательно применять препараты, защищающие их. В некоторых случаях возможны нарушения со стороны психики пациента, вплоть до попыток суицида. Несмотря на это следует придерживаться назначенной схемы лечения, так как это единственный вариант лечения ТБ-МЛУ.

Риски и прогнозы

Из-за отсутствия безопасного лечения возможно возникновение полиорганной недостаточности, как на фоне заболевания, так и из-за токсичности заболевания. Болезнь может привести к развитию туберкулезного менингита, возможно распространение инфекции по всему организму.

Принципы терапии туберкулеза

Заболевание крайне опасно для общества. Инфекция, характеризующаяся устойчивостью, тяжело поддается терапии.

Наибольшую опасность представляет бактерия, выработавшая устойчивость к препаратам второго ряда. Данные препараты являются последними работающими медикаментами. Фармакология, не смотря на постоянные разработки, еще не разработала препараты, которые сумели бы быстро и эффективно лечить данное заболевание.

Несмотря на проводимое лечение, возникает множество трудностей с устранением данной инфекции. Многие пациенты из-за тяжелых побочных эффектов не выдерживают лечение. Из-за длительного течения болезни, в организме возникает множество функциональных и морфологических изменений, которые в дальнейшем невозможно восстановить.

В случае излечения человека от инфекции, зачастую он остается инвалидом. Также возможно повторное инфицирование. Часто заболевание заканчивается летальным исходом.

Предотвращение развития патологии

Для предотвращения перехода обычного туберкулеза в устойчивый необходимо четко и добросовестно придерживаться лечебной схемы. Значительное улучшение состояния в первые месяцы терапии не является признаком уничтожения инфекции и требует продолжения приема препаратов.

Для снижения количества передачи инфекции от ее источников рекомендуется изолировать пациентов с открытой формой МЛУ и ШЛУ. Но данные меры не всегда удается применять, многие пациенты, чаще из асоциальных слоев населения, отказываются от госпитализации и терапии.

Следует стараться избегать повторного инфицирования. Если есть факторы, способствующие заражению – необходимо их устранять. Обязательными являются своевременные диагностические мероприятия, направленные на раннее выявление заболевания. Важную роль играет общественная пропаганда диагностики заболевания.

Обязательным для профилактики является отказ от вредных привычек, особенно курения.

Необходимо вести здоровый образ жизни с полноценным питанием и физическими упражнениями. В период обострения недуга у носителей (весна, осень) следует избегать многолюдных мест, особенно в закрытом помещении.

Данное заболевание является следствием безответственности, в первую очередь пациентов. Ученые совершили огромный прорыв в терапии туберкулезной инфекции. Если раньше от нее в 100% случаев умирали – сейчас удается полностью излечить больных людей.

Но если в дальнейшем количество прерываемых курсов лечения не снизится – существует огромный риск прогрессирования МЛУ и ШЛУ в обществе, вплоть до развития устойчивости бактерии ко всем существующим препаратам. В таком случае излечение данной патологии будет невозможным.

Устойчивый туберкулез вызывают бактерии Коха, имеющие большую степень живучести по сравнению с аналогичными возбудителями. Устойчивая форма туберкулеза с трудом поддается лечению, а характер ее течения - тяжелый. Лекарственно устойчивый туберкулез стал активно прогрессировать среди населения планеты. Избавить организм от него под силу только врачу-фтизиатру, самолечение в этом случае может отрицательно отразиться на состоянии пациента.

Устойчивый туберкулез чаще всего встречается у следующих категорий граждан:

1. Лица с диагнозом «СПИД»

Если человек поражен СПИДом, иммунные свойства в его теле слабы. Проникновение в организм таких людей бацилл Коха в большинстве случаев оборачивается в туберкулез. Ослабленный организм не способен бороться с туберкулезными возбудителями, поэтому последние становятся более сильными и выносливыми.

1. Граждане со сниженным иммунитетом.

Распространены случаи заражения организма туберкулезом, если в теле человека ослаблен иммунитет. Неспособность лейкоцитов тела быстро реагировать на поступивших в тело болезнетворных агентов приводит к развитию устойчивого туберкулеза.

1. Страдающие наркоманией и алкоголизмом.

Устойчивая туберкулезная форма чаще встречается у наркоманов и алкоголиков. Люди с таким асоциальным образом жизни ежедневно подвергают свой организм пагубному воздействию вредными привычками. На фоне частого поступления в тело опасных соединений начинается разрушение многих клеток тела, в том числе и лейкоцитов. В результате ослабевает иммунитет, и организм становится бессильным к болезнетворным агентам, проникнувшим в тело.

1. Бомжи.

Если человек не имеет постоянного места жительства и большую часть суток проводит в антисанитарных холодных условиях, устойчивый вид туберкулеза ему обеспечен.

1. Бацилловыделители.

При частых контактах здоровых граждан с бациловыделителями, многочисленные агрессии туберкулезного возбудителя приводят к заражению организма данным заболеванием. Если не проводится нужное лечение, заболевание переходит в устойчивую форму, лечение которой значительно затрудняется. Большое количество бацилловыделителей находится на территории тюрем и следственных изоляторов.

1. Люди с недолеченным туберкулезом.

Когда человек полностью не избавился от туберкулеза, на его фоне может начаться устойчивая форма этого заболевания. Такая картина часто наблюдается при самолечении указанной патологии больными, образование которых далеко от медицинского.

Лицам «группы риска» следует больше внимания уделять собственному здоровью, так как их лёгкое в большей мере подвержено поражению устойчивой формой туберкулеза.

Устойчивый туберкулез легких и его лечение имеет особый подход, основанный на имеющихся признаках патологии.

Научный совет мирового сообщества врачей относит к указанной патологии следующие симптомы:

1. Приступы кашля с мокротой.

Больные устойчивой формой туберкулезного поражения легкого часто страдают от сильного и продолжительного кашля, вместе с которым из организма выходит много мокроты, содержащие болезнетворных агентов. Такой симптом не должен остаться незамеченным!

1. Выделение крови при харканье.

Для лекарственно-устойчивой формы туберкулеза характерно выделение некоторого количества крови при харканье. Это говорит о разрушении мельчайших кровеносных сосудов, которые питали до этого альвеолы (легочные пузырьки).

1. Ощущение слабости.

Постоянное чувство усталости и немощи также свидетельствует о заболевании организма. Если при этом человек жалуется на приступы кашля, скорее всего слабость развилась на его фоне.

1. Потеря в массе.

Согласно последним проведенным исследованиям, было доказано, что лекарственно-устойчивый туберкулез приводит к резкому похудению. Стремительную потерю в весе на фоне сильного кашля считают симптомом описанной патологии.

1. Приступы потливости.

Часто больные указанной болезнью жалуются на чрезмерную потливость. Этот симптом не стоит также оставлять незамеченным, так как он служит дополнением при постановке диагноза.

Выявить в человеческом теле туберкулез опытному фтизиатру под силу даже до проведения необходимого исследования. Поэтому при имеющихся симптомах не стоит дожидаться самостоятельного выздоровления организма, а немедленно нужно идти в больницу. Излечимый вариант заболевания удается получить при своевременном посещении доктора.

Среди таких факторов стоит отметить:

• недолеченность туберкулезного поражения легких;
• тесное и продолжительное контактирование с больными.

Рассмотрим отмеченные факторы более подробно.

Из-за недолеченности туберкулезного поражения лёгких возможно изменение видового состава микроорганизмов, проникнувших в человеческое тело. Так, известно много случаев, когда бактерии под воздействием определенных факторов могли мутировать прямо не выходя из человеческого организма. Устойчивая форма туберкулеза является наглядным тому подтверждением.

В результате появившихся мутаций многие бактерии становятся устойчивыми к влиянию на них ранее губительных лекарственных препаратов. Поэтому принимаемые лекарства становятся бездейственными перед новыми возбудителями-мутантами. Последние начинают активно питаться и размножаться, распространяясь по дыхательной системе. Спустя некоторое время в организме развивается устойчивый туберкулез.

Если человек лечил туберкулезное поражение лёгких в медицинских условиях под контролем опытного доктора, его иммунитет сможет самостоятельно уничтожить имеющихся в теле бактериальных мутантов. В случае отсутствия правильной схемы лечения иммунитет становится менее сильным, что не препятствует свободному размножению патогенных частиц в теле. Это приводит к увеличению числа мутантных бактерий по сравнению с количеством обычных туберкулезных возбудителей. Именно мутантные формы в данном противовесе начинают преобладать, с легкостью уничтожая своих оппонентов. Таким образом может передаться устойчивый туберкулез.

Лекарственно-устойчивый туберкулез передается при контактах больного организма и здорового. При этом микобактерии туберкулеза (МБТ) беспрепятственно проникают по воздуху из зараженных лёгких в здоровые области. Учитывая жизнестойкость и агрессию данных возбудителей, они мгновенно попадают в здоровые дыхательные пути, откуда проникают в легкие. Подростковый либо зрелый организм в одинаковой мере способен подвергаться воздействию этих агентов. Спустя положенный срок заболевание начинает проявляться соответствующими признаками.

Устойчивому туберкулезу характерно определенное течение на этапе лечения. В медицинской практике описано большое количество случаев, когда данная патология при хроническом течении имела множественные обострения.

На основании этого следует сделать вывод, что лечением описанной болезни должен заниматься только фтизиатр, используя необходимое оборудование и препараты.

Если в результате проведения рентгеновского исследования на поверхности легкого были обнаружены не мельчайшие пятна, а значительных размеров полоски, значит туберкулезное заболевание перешло в устойчивую для многих лекарственных препаратов форму. Такое явление вполне нормально для данной болезни.

Лекарственно-устойчивый туберкулез способен вступать во взаимодействие со следующими агентами:

• вирусные частицы;
• бактерии;
• отдельные категории заболеваний;
• инфекции.

В результате такого взаимодействия может образоваться множественный вид туберкулезной патологии, действенного лекарства от которой не изобретено. Поэтому так важно стараться долечить заболевание до конца, используя правильный противотуберкулезный препарат. Последний может назначаться исключительно доктором после прохождения больным необходимых диагностических процедур.

Выделяющаяся из пораженного туберкулезом тела мокрота богата многочисленными микробактериями, многие из которых весьма опасны. Ребенок или взрослый должен стараться избавиться от такой опасной слизи, минуя ее обратное заглатывание. Данное действие позволит уменьшить количество в теле патогенных частиц, замедляя тем самым ход распространения заболевания. Таковы основные особенности течения лекарственно-устойчивого туберкулеза в процессе его лечения.

Лечением лекарственно-устойчивого туберкулезного поражения легких должен заниматься специалист соответствующей квалификации. Такой доктор хорошо знает, что для борьбы с указанной патологией следует применять особые медикаменты, отличные от стандартного набора противотуберкулезных средств. Причиной этому является сама специфика болезни.

Как было уже отмечено ранее, при лекарственно-устойчивом туберкулезе в человеческом теле могут образовываться многочисленные бактерии-мутанты. Естественно, такие частицы будут наделены особыми свойствами и повышенным фоном выживаемости. Даже Рифампицин в этом случае становится бессильным! Действие обычных противотуберкулезных медикаментов на такие микроорганизмы будет слабым и неэффективным, что никак не сможет препятствовать распространению патологии по организму.

В большинстве случаев врачи-фтизиатры используют в лечении указанной патологии особый набор лекарственных средств, соответствующий индивидуальному типу чувствительности микроорганизмов отдельного человека. Перед таким назначением больного подвергают особому тестированию на восприимчивость его организмом антибиотиков и других противотуберкулезных средств.

В среднем продолжительность лечения от лекарственно-устойчивого туберкулеза длится не менее года, но в тяжелых случаях оно может быть гораздо дольше. Соблюдение больным всех предписаний доктора в большинстве случаев приводит к избавлению организма от этой страшной болезни. В некоторых случаях спасает даже удаление пораженной доли легкого.

В лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза хорошо помогает медведка. С помощью введенных в кровь больного туберкулезом лейкоцитов азиатской медведки удается существенно снизить количество бацилл Коха. Устойчивые к воздействию ядов туберкулезной палочки лейкоциты насекомого быстро «подплывают» к болезнетворным агентам и начинают пожирать их. Многочисленные исследования ученых во многих странах мира доказали положительный эффект лечения туберкулеза лейкоцитами медведки. Такой положительный результат есть минусовый ход для бацилл Коха.

Положительный результат в лечении описанного вида туберкулеза дает соблюдение докторами и больными следующих принципов:

• дисциплинарное поведение пораженного туберкулезом лица;
• тщательный контроль со стороны врачей;
• применение разных лекарственных комбинаций;
• непрерывный характер введения медикаментов;
• применение длительного курсового лечения.

Кроме всего прочего, больному рекомендуется соблюдать:

• здоровый режим дня;
• рациональное питание;
• чистоту одежды и помещения;
• режим проветривания комнаты;
• позитивный эмоциональный настрой.

Самолечение лекарственно-устойчивого туберкулеза приводит к образованию в организме человека новых мутаций микроорганизмов, справиться с которыми будет очень сложно. Поэтому не стоит ставить эксперименты над собственным здоровьем, а при подозрениях на описанную патологию обратиться за помощью к доктору.

Пройдите бесплатный онлайн-тест на туберкулез

Лимит времени: 0

Навигация (только номера заданий)

0 из 17 заданий окончено

Информация

Вы уже проходили тест ранее. Вы не можете запустить его снова.

Тест загружается...

Вы должны войти или зарегистрироваться для того, чтобы начать тест.

Вы должны закончить следующие тесты, чтобы начать этот:

Результаты

Время вышло

• Поздравляем! Вероятность того что вы более туберкулезом близиться к нулю.

  Но не забывайте так же следить за своим организмом и регулярно проходить медицинские обследования и никакая болезнь вам не страшна!
  Так же рекомендуем ознакомиться со статьей по .

• Есть повод задуматься.

  С точностью сказать, что вы болеете туберкулезом сказать нельзя, но такая вероятность есть, если это и не , то с вашим здоровьем явно что то не так. Рекомендуем вам незамедлительно пройти медицинское обследование. Так же рекомендуем ознакомиться со статьей по .

• Срочно обратитесь к специалисту!

  Вероятность того что вы поражены очень высока, но дистанционно поставить диагноз не возможно. Вам следуем немедленно обраться к квалифицированному специалисту и пройти медицинское обследование! Так же настоятельно рекомендуем ознакомиться со статьей по .

1. С ответом
2. С отметкой о просмотре

1. Задание 1 из 17

   1 .

   Связан ли ваш образ жизни с тяжелыми физическими нагрузками?

2. Задание 2 из 17

   2 .

   Как часто вы проходите тест на выявление туберкулеза(напр. манту)?

3. Задание 3 из 17

   3 .

   Тщательно ли соблюдаете личную гигиену (душ, руки перед едой и после прогулок и т.д.)?

4. Задание 4 из 17

   4 .

   Заботитесь ли вы о своем иммунитете?

5. Задание 5 из 17

   5 .

   Болели ли у Ваши родственники или члены семьи туберкулезом?

6. Задание 6 из 17

   6 .

   Живете ли Вы или работаете в неблагоприятной окружающей среде (газ, дым, химические выбросы предприятий)?

7. Задание 7 из 17

   7 .

   Как часто вы находитесь в помещении с сыростью или запыленными условиями, плесенью?

8. Задание 8 из 17

   8 .

   Сколько вам лет?

9. Задание 9 из 17

   9 .

   Какого вы пола?