Т-клеточная лимфома обнаруживается преимущественно у лиц пожилого поколения, хотя временами встречается в детском и подростковом возрасте. Патология предпочитает пациентов мужского пола, встречаясь у женщин значительно реже. Чаще всего Т-клеточная лимфома поражает лимфосистему и кожные клеточные структуры.
Что это такое?
Т-клеточные лимфомы обычно характеризуются эпидермотропным происхождением.
Непосредственные причины и патогенетические факторы у данных лимфоопухолей окончательно не определены, хотя большинство ученых сходятся во мнении, что вирус HTLV-1 (или человеческий т-клеточный лейкозный вирус первого типа) рассматривается в качестве основополагающего фактора в развитии кожных Т-клеточных лимфом злокачественного происхождения.
Классификация
Существует определенная классификация подобных :
- Лимфома кожного покрова.
Часто периферические лимфоопухоли, состоящие из Т-лимфоцитарных клеток, поражают внутренние органы, костномозговые ткани, кожные покровы, периферическую кровь. Пораженные лимфоузловые ткани имеют диффузную инфильтрацию, целиком стирающую нормальную узловую структуру.
- Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.
Ангиоиммунобластные лимфоопухоли из Т-образных клеточных структур представляют собой лимфоузловое уплотнение, состоящее из иммунобластов и плазматических клеток. В дальнейшем структура подобного уплотнения изменяется, и образуются новые патологические кровеносные сосуды.
Для данной лимфоопухоли характерны плохие прогнозы. В среднем пятилетняя выживаемость наблюдается только у трети пациентов, а средняя продолжительность жизни составляет порядка 2,5-3 лет.
- Т-лимфобластные лимфообразования.
Т-лимфобластные опухоли состоят из недозрелых лимфоцитарных клеточных структур. Они имеют неправильное ядро, а их клетки быстро делятся и размножаются. Опухоль сложно отличить от лейкоза острой лимфоидной формы, хотя встречается она довольно-таки редко.
Если подобная форма не поразила костномозговые структуры, то прогнозы носят благоприятный характер, при наличии подобных поражений шансы на благополучное выздоровление не превышают 20%.
Причины
Специалисты затрудняются назвать конкретные причины Т-клеточных лимфом, хотя и выделяют несколько предрасполагающих факторов:
- Т-клеточный вирус лейкоза первого типа;
- Вирус HHV-6;
- Вирус Эпштейн-Барра;
- Иммунопатологические процессы в эпидермальных клетках;
- Наследственно обусловленный фактор;
- Пожилой возраст, потому как подобные пациенты чаще поражаются Т-клеточной лимфоопухолью;
- Иммунные мутации, хирургическая коррекция иммунологической деятельности, трансплантация с вынужденным подавлением иммунитета, аутоиммунные патологии;
- Длительное радиационное, химическое либо ультрафиолетовое воздействие на организм;
- Иммунодефицитные состояния наследственного происхождения.
Перечисленные факторы доказывают, что Т-клеточные лимфообразования носят мультифакториальный характер, зарождаясь вследствие патологической лимфоцитарной активности.
Симптомы
Одним из распространенных проявлений Т-клеточных опухолей выступает микоз грибовидного типа, на долю которого приходится порядка 7 из десятка случаев.
О начале подобного онкологического процесса говорит увеличение лимфоузловых структур в паховой, подмышечной или шейной зоне.
При назначении антибиотикотерапии лимфоузловые опухоли не проходят, а при пальпации они не вызывают болезненных ощущений либо дискомфорта.
Если говорить о кожных разновидностях Т-клеточных лимфообразований, то они временами сопровождаются гиперемическими поражениями кожных покровов, разного рода высыпаниями вроде бляшек, эритем, узелков или язвочек. На коже могут появиться участки шелушения, отечности, гиперпигментации, инфильтрации и пр.
О развитии Т-клеточной лимфоонкологии говорит также такая симптоматика:
- Гиперпотливость по ночам;
- Беспричинная апатия и слабость, склонность к стрессовым состояниям;
- Гипертермическая симптоматика, чаще сохраняющаяся в субфебрильных пределах, хотя иногда способная достигать фебрильных показателей;
- Проблемы с пищеварением и интенсивное похудение без видимых на то причин.
Стадии
Специалисты выделяют четыре последовательных этапа в развитии Т-клеточных лимфообразований.
- На первом этапе в онкологический процесс вовлекается исключительно одна лимфоузловая структура.
- На второй стадии данные процессы распространяются уже на две лимфоузловые области, которые располагаются по одну сторону от диафрагмы.
- На третьем этапе развития онкология охватывает лимфоузловые зоны уже с обеих сторон относительно диафрагмы.
- А на четвертой стадии онкопроцессы распространяются не только на отделы лимфосистемы, но и на внутриорганические локализации. Метастазирование может распространиться на , почечные и печеночные ткани, и пр.
Лечение
Подбираются в соответствии с состоянием здоровья пациента, разновидностью и стадией лимфоопухолевого процесса.
Временами лимфообразования, отличающиеся медленным прогрессированием, вовсе не нуждаются в лечении – за ними просто ведется контрольное наблюдение. Если же пациента начинают беспокоить проявления вроде гипертермии, указывающие на прогрессирование лимфоонкологического процесса, то возникает острая необходимость в срочном принятии лечебных мер.
Лимфоопухолевые процессы, как и прочие онкообразования, обуславливаются клеточным делением и пролиферацией, поэтому применяемые терапевтические методы основываются на уничтожении активно делящихся клеточных структур.
Основной методикой обычно выступает химиотерапевтическое воздействие, а в редких клинических случаях прибегают к удалению опухоли. Нередко в качестве дополнительной методики используется радиотерапия.
Чтобы навсегда и окончательно избавить пациента от рака, необходимо уничтожить в его организме все раковые клеточные структуры. Если после терапии сохранится незначительное число опухолевых клеток, то впоследствии они снова приведут к формированию лимфообразования. В силу подобных особенностей терапевтические процессы занимают немало времени, отличаясь особенной длительностью.
Химиотерапия предполагает применение сразу нескольких препаратов, уничтожающе воздействующих на онкоклеточные структуры сразу в нескольких направлениях. Подобный подход минимизирует вероятность развития особенной устойчивости у клеток рака к медикаментозному воздействию.
Лекарства для химиотерапевтического лечения могут приниматься внутрь в форме сиропа или таблеток либо вводятся внутривенно. В ряде клинических случаев показано введение препаратов в спинномозговой канал.
Радиационное лечение предполагает воздействие на опухоль пучком высокоэнергоемких лучей, но у детей подобная методика обычно не применяется. В целом процесс лечения Т-клеточных лимфообразований длится порядка 2 лет.
Сначала пациент долго находится в больнице, проходя химиотерапевтические курсы лечения, затем необходимость в стационарной терапии отпадает, и пациента переводят на амбулаторное излечение.
Прогноз Т-клеточной лимфомы
Прогностические данные обуславливаются формой Т-клеточного лимфоопухолевого процесса и стадией его развития.
Наибольшую опасность Т-клеточные лимфообразования несут людям пожилым, хотя в целом своевременное лечение подобной патологии имеет благоприятные прогнозы.
Подобная разновидность ракового заболевания положительно реагирует на лечение, начатое на ранних этапах развития заболевания.
Если терапия была подобрана правильно и проведена в начале развития онкологии, то 5-летняя выживаемость в подобных клинических случаях составляет порядка 85-90%. Если с момента проведения лечения проходит пятилетний период, в течение которого не возникает рецидивов, то говорят о полном излечении и отсутствии в дальнейшем угроз со стороны лимфоцитарных клеточных структур.
При отсутствии рецидивов после курса терапии с диагнозом Т-клеточной лимфоопухоли многие пациенты благополучно живут на протяжении десятков лет.
Если же терапевтические мероприятия начинают проводить уже после образования опухолей (на 3-4 этапе патологического процесса), то прогнозы складываются для пациентов менее благоприятно. В подобных клинических случаях жизнь больного можно продлить лишь на пару лет.
Видео о причинах, видах, симптомах и методах диагностики Т-клеточной лимфомы кожи:
Т-клетки это фактически приобретенный иммунитет, способный защитить от цитотоксического повреждающего воздействия на организм. Чужеродные клетки-агрессоры, попадая в организм вносят “хаос”, который внешне проявляется в симптомах заболеваний.
Клетки-агрессоры повреждают по ходу своей деятельности в организме все, что могут, действуя в своих интересах. А задача иммунной системы найти и уничтожить все чуждые элементы.
Специфическая защита организма от биологической агрессии (чужеродных молекул, клеток, токсинов, бактерий, вирусов, грибов и т.д.) осуществляется при помощи двух механизмов:
- продуцирования специфических антител в ответ на чужеродные антигены (потенциально опасных для организма веществ);
- выработки клеточных факторов приобретённого иммунитета (Т-клетки).
При попадании в организм человека «клетки-агрессора», иммунная система распознаёт чужеродные и собственные измененные макромолекулы (антигены) и удаляет их из организма. Также при первичном контакте с новыми антигенами происходит их запоминание, что способствует их более быстрому удалению, в случае вторичного попадания в организм.
Процесс запоминания (презентация) происходит благодаря антиген-распознающим рецепторам клеток и работе антиген представляющих молекул (МНС молекул- комплексов гистосовместимости).
Что такое Т-клетки иммунной системы, и какие функции они выполняют
Функционирование иммунной системы обуславливается работой
. Это клетки иммунной системы, являющиеся
разновидностью лейкоцитов и способствующие формированию приобретённого иммунитета. Среди них выделяют:
- В-клетки (распознающие «агрессора» и вырабатывающие к нему антитела);
- Т-клетки (выполняющие функцию регулятора клеточного иммунитета);
- NК- клетки (разрушающие отмеченные антителами чужеродные структуры).
Однако, помимо регуляции иммунного ответа, Т-лимфоциты способны выполнять эффекторную функцию, разрушая опухолевые, мутировавшие и чужеродные клетки, участвовать в формировании иммунологической памяти, распознавать антигены и индуцировать иммунные реакции.
Справочно. Важной особенностью T-клеток является их способность реагировать только на презентированные антигены. На одном T-лимфоците находится только один рецептор к одному конкретному антигену. Это обеспечивает отсутствие реакции T-клеток на собственные аутоантигены организма.
Разнообразие функций Т-лимфоцитов обусловлено наличием в них субпопуляций, представленных Т-хелперами, Т-киллерами и Т-супрессорами.
Субпопуляция клеток, их стадия дифференцирования (развития), степень зрелости и т.д. определяется при помощи специальных кластеров дифференцировки, обозначаемых как СD. Наиболее значимыми являются СD3, СD4 и СD8:
- СD3 находится на всех зрелых T-лимфоцитах, он способствует передаче сигнала от рецептора к цитоплазме. Это важный маркер функционирования лимфоцитов.
- СD8 – это маркер цитотоксических T-клеток.
- СD4 является маркером T-хелперов и рецептором к ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)
Читайте также по теме
Гемотрансфузионные осложнения при переливании крови
Т-хелперы
Около половины Т-лимфоцитов имеют антиген CD4, то есть являются Т-хелперами. Это помощники, стимулирующие процесс секреции антител В-лимфоцитами, стимулируют работу моноцитов, тучных клеток и предшественников Т-киллеров к «включению» в иммунную реакцию.Справочно. Функция хелперов осуществляется за счёт синтеза цитокинов (информационных молекул, регулирующих взаимодействие между клетками).
В зависимости от продуцируемого цитокина, их разделяют на:
- T-хелперные клетки 1-го класса (продуцируют интерлейкин-2 и гамма-интерферон, обеспечивая гуморальный иммунный ответ на вирусы, бактерии, опухоли и трансплантанты).
- T-хелперные клетки 2-го класса (секретируют интерлейкины-4,-5,-10,-13 и отвечают за образование IgЕ, а также иммунного ответа, направленного на внеклеточные бактерии).
Т-хелперы 1-го и 2-го типа всегда взаимодействуют антагонистически, то есть повышенная активность первого типа угнетает функцию второго типа и наоборот.
Работа хелперов обеспечивает взаимодействие между всеми клетками иммунитета, определяя какой тип иммунного ответа будет преобладать (клеточный либо гуморальный).
Важно. Нарушение работы клеток-помощников, а именно недостаточность их функции, наблюдается у больных с приобретённым иммунодефицитом. Т-хелперы являются основной мишенью ВИЧ. В результате их гибели нарушается иммунная реакция организма на стимуляцию антигенов, что приводит к развитию тяжёлых инфекций, росту онкологических новообразований и летальному исходу.
Это так называемые T-эффекторы (цитотоксические клетки) или клетки убийцы. Такое название обусловлено их способностью уничтожать клетки-мишени. Осуществляя лизирование (ли́зис (от греч. λύσις - разделение) - растворение клеток и их систем) мишеней, переносящих чужеродный антиген или мутировавший аутоантиген (трансплантанты, опухолевые клетки), они обеспечивают реакции противоопухолевой защиты, трансплантационного и противовирусного иммунитета, а также аутоиммунные реакции.
Т-киллеры при помощи собственных МНС-молекул распознают чужеродный антиген. Связываясь с ним на поверхности клетки, они продуцируют перфорин (цитотоксический белок).
После лизирования клетки «агрессора» Т-киллеры остаются жизнеспособными и продолжают циркулировать в крови, разрушая чужеродные антигены.
Т-киллеры составляют до 25-ти процентов от всех Т-лимфоциотов.
Справочно. Помимо обеспечения реакций нормального иммунного ответа, Т-эффекторы могут участвовать в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности, способствуя развитию гиперчувствительности второго типа (цитотоксической).
Это может проявляться лекарственными аллергиями и различными аутоиммунными заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, гемолитическая анемия аутоиммунного характера, злокачественная миастения, аутоиммунные тиреоидиты, и т.д.).
Подобным механизмом действия обладают некоторые лекарственные средства, способные запускать процессы некроза опухолевых клеток.
Важно. Препараты с цитотоксическим действием используют в химиотерапии онкологических заболеваний.
Например, к таким медикаментам относится Хлорбутин. Это средство применяют для лечения хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и рака яичников.
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые объединили методы иммунотерапии, цитотерапии и генотерапии для перепрограммирования Т-лимфоцитов в потенциальных «убийц» раковых клеток. Но и этого оказалось недостаточно - следующим шагом стало создание молекулярного «выключателя», с помощью которого можно регулировать время и силу действия активированных Т-клеток. Инновационный метод закладывает основу для резкого сокращения серьезных (а иногда и смертельных) побочных эффектов, вызванных терапией с использованием модифицированных Т-клеток.
Обратите внимание!
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни ». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon .
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science .
Медицина перешла на новый уровень: клетки стали живым лекарством
В последнее время в терапии опухолевых заболеваний особое внимание уделяется адоптивной иммуноцитотерапии (от англ. adoptive - приемный). При этом часть клеток иммунной системы пациента искусственно «натравливают» на опухолевые клетки. Суть метода состоит в том, чтобы отобрать у пациента необходимые иммунные клетки, обработать их - например, иммунными цитокинами (небольшими белками, выполняющими функции регуляторов деления и дифференцировки специфических иммунных клеток), - а затем вернуть в организм уже активированные клетки, которые и будут помогать бороться с опухолями* (рис. 1).
* - Эта тема является одной из самых горячих направлений клинической иммунологии - см. статью «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль » . - Ред.
Впервые метод адоптивной иммуноцитотерапии был описан еще в 1988 году - у пациентов с метастатической меланомой (то есть раком кожи на четвертой стадии) наблюдалась регрессия заболевания при терапии с помощью их TIL-клеток (лимфоцитов, инфильтрующих опухоль) . В настоящее время терапия метастатической меланомы на основе TIL-клеток является наиболее эффективным способом лечения данного заболевания, поскольку регрессия опухоли наблюдается у половины пациентов .
Существует несколько вариантов клеток, которые используются в адоптивной иммунотерапии; из них три используются при терапии опухолевых заболеваний: уже знакомые нам TIL-клетки (лимфоциты, инфильтрующие опухоль), LAC-клетки (лимфокин-активированные киллеры) и CIK-клетки (цитокин-индуцированные киллеры). На самом деле собственные Т-клетки организма тоже стараются бороться с опухолевыми клетками, только зачастую опухолевые клетки им «не по зубам». Не то, чтобы совсем - ведь существует иммунный надзор, осуществляемый Т-клетками и естественными киллерами (NK-клетками), с помощью которых иммунная система старается защититься от опухолей, - однако это вовсе не стопроцентная защита. Однако случается, что иммунный надзор не всегда достаточно силен, чтоб предотвратить развитие опухолей: так, при длительном применении иммунодепрессантов после трансплантаций органов повышается частота развития многих опухолей .
Необходима система наведения
Несмотря на сложность получения модифицированных клеток, а также сопутствующий риск возникновения серьезных побочных эффектов, все же главной проблемой метода иммуноцитотерапии является отсутствие способов прицельной доставки вводимых модифицированных иммунных клеток в опухоль. Раковые клетки часто делаются практически «невидимыми» для иммунной системы, и они образуют микросреду, которая подавляет активность и миграцию Т-клеток . Для того, чтобы сбросить мантию-невидимку с опухолевых клеток, Т-лимфоциты надо не только активировать, но и придать им способность прицельно узнавать опухолевые клетки. Т-клетки могут быть перепрограммированы методами генной инженерии путем введения генов, кодирующих рецепторы к опухолевым антигенам (TAA, tumour-associated аntigens) - оснащения собственной «системой наведения». Также можно заодно ввести гены для придания Т-клеткам устойчивости к иммуносупрессии для увеличения выживаемости или облегчения проникновения сконструированных Т-клеток в опухоль. В итоге, могут быть получены высокоактивные «наемные убийцы» раковых клеток .
Для получения эффективных «убийц» Т-лимфоциты модифицируют путем оснащения их искусственными химерными антигенными рецепторами (CAR, chimeric antigen receptors). Рецепторы химерные, поскольку одна часть (распознающая) была «позаимствована» у моноклональных антител, а часть, передающая сигнал, - у Т-клеточного рецептора (ТCR). В качестве внеклеточной «распознающей» части обычно служат вариабельные домены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов необходимой специфичности (scFv), которые образуют специфичный к опухолевым клеткам антиген-связывающий участок (рис. 2).
Рисунок 2. Структура химерного антигенного рецептора (CAR). CAR состоит из внеклеточного домена (одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела (scFv)), соединенного с помощью цепей и трансмембранных доменов с цитоплазматической сигнальной областью. Гены, кодирующие scFv, получены из В-клеток, продуцирующих антитела, специфичные к опухолевому антигену. CAR существует в виде димера, и распознавание опухоли происходит напрямую (без участия MHC). Рисунок из .
Все новое - это хорошо забытое старое. Первые Т-клетки с химерным антигенным рецептором были получены командой ученых под руководством профессора Эсхара (Zelig Eshhar ); результаты работы были опубликованы еще в 1989 году . Эсхар понял, что, обладая данной техникой, Т-клетки можно запрограммировать на нацеленную атаку.
Однако с момента обнаружения химерных антигенных рецепторов до внедрения технологии в практику прошло больше 20 лет. За это время были улучшены химерные антигенные рецепторы - были созданы CAR 2-го поколения, в которые был внесен дополнительный сигнальный домен костимулирующей молекулы, который позволил улучшить активацию Т-клеток и их распространение. В CAR 3-го поколения был добавлен еще один сигнальный домен, что в конечном итоге повысило уровни выживания и размножения модифицированных Т-клеток (рис. 3). В конечном итоге были улучшены способность к «выслеживанию» опухолевых клеток, а также уменьшены побочные эффекты.
Рисунок 4. Бутылка с питательной средой для Т-клеток , которые после введения в них нового рецептора выращивают около 10 дней до достижения ими количества в несколько миллиардов. Тогда они могут быть введены в вены пациента. Рисунок из .
Первые клинические испытания генетически модифицированных Т-лимфоцитов, несущих химерные антигенные рецепторы, прошли в 2012 году. Они выпали на долю девочки по имени Эмили, больной острой лимфобластной лейкемией. После того, как генетически модифицированные Т-клетки были обратно введены девочке, ее состояние резко ухудшилось, и она провела несколько недель в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких. В какой-то момент жизнь Эмили висела на волоске, но в итоге девочка поправилась, и уже три года в ее организме врачи не находят даже единичных раковых клеток .
Побочные эффекты новой терапии
Несмотря на то, что иммуноцитотерапия Т-клетками с CAR является прорывом в области лечения опухолевых заболеваний, есть еще ряд опасностей, которые могут поджидать за углом. Доктор Карл Джун (Carl June ) из университета Пенсильвании был одним из первых, кто опубликовал успешные результаты лечения модифицированными Т-клетками, сравнил то, что происходит внутри тела пациента с «серийным убийством» и «массовым убийством». Когда миллиарды Т-клеток, которые были введены в организм, поделятся, то они смогут обнаружить и убить несколько фунтов опухоли. Но в этом тоже немало риска - многие пациенты страдают от синдрома высвобождения цитокинов (цитокинового шторма) - при борьбе Т-клетки с опухолевой клеткой высвобождается большое количество молекул цитокинов, что представляет угрозу для самого организма. Так, семь пациентов умерло вследствие этого синдрома .
Побочные эффекты связаны с мощной иммунной активностью модифицированных Т-клеток. Одним из камней преткновения является риск высокой токсичности, не позволяющий ввести подобное лечение на регулярной основе. «Т-клетки - действительно мощные создания» , - говорит профессор Венделл Лим (Wendell Lim ), заведующий отделом Департамента клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета. - «Будучи активированными, они могут вызвать смерть. Нам необходима система удаленного контроля, которая сохранит силу этих модифицированных Т-клеток, и позволит специфично „общаться“ с ними и управлять Т-клетками, находящимися в организме» .
Т-клетки взяли под контроль
Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско создали молекулярный «включатель», с помощью которого можно управлять действиями генноинженерных Т-лимфоцитов. Как и обыкновенные Т-клетки, несущие CAR, новые Т-клетки с «включателем» будут взаимодействовать с опухолевыми клетками, но не будут переходить «в атаку», пока не будет введен специальный препарат. Данный препарат является своеобразным «химическим мостиком» внутри Т-клеток: он запускает иммунные реакции, «включает» их, переводя в активное состояние. Когда препарат перестает циркулировать в крови, Т-клетки снова переходят в «выключенное» состояние (рис. 5).
Рисунок 5. Титруемый контроль генноинженерных Т-клеток с помощью включаемого химерного антигенного рецептора. С обычным CAR Т-клетки активируются при соединении с клеткой-мишенью, при этом из-за очень сильного иммунного ответа есть риск высокой токсичности. «Включаемый» CAR требует небольшую стимулирующую молекулу для запуска терапевтической функции. Величину ответа (например, «убийства» клеток-мишеней) можно титровать, тем самым уменьшая токсичность при уменьшении количества небольшой стимулирующей молекулы. Рисунок из .
Внедрение «пульта управления» в Т-клетку с химерным антигенным рецептором - это пример простой и эффективной стратегии совмещения собственных и автономных решений клетки (например, обнаружение сигналов болезни) с контролируемыми пользователем из вне. Перегруппировка и расщепление основных частей CAR обеспечивает возможность «включения» и «выключения» химерных антигенных рецепторов. Данная работа также подчеркивает важность разработки оптимизированных биоинертных «пультов управления», таких как небольшие молекулы и свет, вместе с их клеточными компонентами реагирования, в целях повышения точности контролируемой терапии .
Таким образом, правильно дозируя препарат, можно управлять уровнем иммунной активности модифицированных Т-клеток. В частности, благодаря данной технологии можно снизить отрицательные последствия синдрома высвобождения цитокинов. Также иногда нормальные клетки экспрессируют небольшие количества белков, которые являются мишенью для Т-клеток с CAR. Поскольку модифицированные Т-клетки вводят в кровяное русло и они проходят через сердце и легкие, ткани этих органов могут быть повреждены прежде, чем Т-клетки достигнут своих намеченных целей в других частях тела. А с новой технологией Т-клетки будут в «выключенном» состоянии, пока не достигнут цели .
Иммунотерапия с помощью Т-клеток с CAR успешна против рака крови, но, когда дело доходит до твердых опухолей, которые образуются в толстой кишке, молочных железах, мозге и других тканях, модифицированные Т-клетки до сих пор не показывают высокой эффективности. Возможно, метод дистанционного управления Т-клетками позволит разработать более мощные версии химерных антигенных рецепторов, которые позволят Т-клеткам поражать твердые опухоли, при этом не обладая серьезными побочными эффектами.
Литература
- Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль ;
- Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M., Solomon D., Topalian S.L., Toy S.T. et al. (1988). Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report . ;
- Regalado A. (2015). Biotech’s coming cancer cure . MIT Technology Review ;
- Farley P. (2015). ‘Remote control’ of immune cells opens door to safer, more precise cancer therapies . University of California San Francisco ;
- Wu C., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. (2015). Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor . Science . 350 , aab4077..
Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) - поверхностные белковые комплексы Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на поверхности антиген-представляющих клеток. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является ключевой точкой в запуске иммунного ответа.
TCR представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц - α и β либо γ и δ, представленных на поверхности клетки. Субъединицы закреплены в мембране и связаны друг с другом дисульфидной связью.
По своей структуре субъединицы TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Каждая из субъединиц образована двумя доменами с характерной иммуноглобулиновой укладкой, трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим участком.
N-концевые домены являются вариабельными (V) и отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами главного комплекса гистосовместимости. В составе вариабельного домена содержится характерный для иммуноглобулинов гипервариабельный участок (CDR). За счет необычайного разнообразия данных участков, различные Т-клетки способны распознавать широчайший спектр различных антигенов.
Второй домен - константный (C) и его структура одинакова у всех субъединиц данного типа у конкретной особи (за исключением соматических мутаций на уровне генов любых других белков). На участке между С-доменом и трансмембранным сегментом имеется остаток цистеина, с помощью которого между двумя цепями TCR образуется дисульфидная связь.
Субъединицы TCR агрегированы с мембранным полипептидным комплексом CD3. CD3 образован четырьмя типами полипептидов - γ, δ, ε и ζ. Субъединицы γ, δ и ε кодируются тесно сцепленными генами и имеют близкую структуру. Каждая из них образована одним константным иммуноглобулиновым доменом, трансмембранным сегментом и длинной (до 40 аминокислотных остатков) цитоплазматической частью. Цепь ζ имеет маленький внеклеточный домен, трансмембранный сегмент, и большой цитоплазматический домен. Иногда вместо цепи ζ в состав комплекса входит цепь η - более длинный продукт того же гена, полученный путем альтернативного сплайсинга.
Поскольку структура белков комплекса CD3 инвариантна (не имеет вариабельных участков), они не способны определять специфичность рецептора к антигену. Распознавание является исключительно функцией TCR, а CD3 обеспечивает передачу сигнала в клетку.
Трансмембранный сегмент каждой из субъединиц CD3 содержит отрицательно заряженный аминокислотный остаток, а TCR – положительно заряженный. За счет электростатических взаимодействий они объединяются в общий функциональный комплекс Т-клеточного рецептора. На основании стехиометрических исследований и измерения молекулярной массы комплекса наиболее вероятным его составом является (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.
TCR, состоящие из αβ-цепей и γδ-цепей весьма близки по структуре. Эти формы рецепторов по-разному представлены в различных тканях организма.
Структура рецептора Т-лимфоцита во многом напоминает структуру молекулы антитела. Молекулы Т-клеточных рецепторов (ТКР) состоят из двух цепей - а и р. Каждая из них содержит V- и С-домены, их структура закреплена дисульфидными связями. Вариабельные домены а- и р-цепей имеют не 3-4, как у антител, а не менее 7 гипервариабельных участков, которые формируют активный центр рецептора. За С-доменами, около мембраны, располагается шарнирная область из 20аминокислотных остатков. Она обеспечивает соединение а- и р-цепей с помощью дисульфидных связей. За шарнирной областью располагается трансмембранный гидрофобный домен из 22 аминокислотных остатков, он связан с коротким внутрицитоплазматичеким доменом из 5-16 аминокислотных остатков. Распознавание Т-клеточным рецептором представляемого антигена происходит следующим образом. Молекулы МНС классаП, как и рецепторы Т-лимфоцитов, состоят из двух полипептидных цепей - а и р. Их активный центр для связывания представляемых антигенных пептидов имеет форму «щели». Она формируется спиральными участками а- и р-цепей, соединенными на дне «щели» между собой неспиральной областью, образованной сегментами той и другой цепи. В этом центре (щели) молекула МНС присоединяет процессированный антиген и таким образом представляет его Т-клеткам (рис. 63). Активный центр Т-клеточного рецептора образуется гипервариабельными участками а- и р-цепей. Он также представляет собой своеобразную «щель», структура которой соответствует пространственной структуре представляемой молекулой МНС классаП пептидного фрагмента антигена в такой же степени, как структура активного центра молекулы антитела соответствует пространственной структуре детерминанта антигена. Каждый Т-лимфоцит несет рецепторы только для одного какого-то пептида, то есть специфичен в отношении конкретного антигена и связывает процессированный пептид только одного типа. Присоединение представляемого антигена к Т-клеточному рецептору индуцирует передачу сигнала от него на геном клетки.
Для функционирования любого ТКР необходим его контакт с молекулой CD3. Она состоит из 5субъединиц, каждая из которых кодируется своим геном. Молекулы CD3 имеют все субклассы Т-лимфоцитов. Благодаря взаимодействию Т-клеточного рецептора с молекулой CD3 обеспечиваются следующие процессы: а)вынос ТКР на поверхность мембраны Т-лимфоцита; б)придание соответствующей пространственной структуры молекуле Т-клеточного рецептора; в)прием и передача сигнала Т-клеточным рецептором после его контакта с антигеном в цитоплазму, а затем в геном Т-лимфоцита через фосфатидилинозитольный каскад с участием посредников.
В результате взаимодействия молекулы МНС классаП, несущей антигенный пептид, с рецептором Т-лимфоцита пептид как бы встраивается в «щель» рецептора, которую образуют гипервариабельные участки а- и р-цепей, контактируя при этом с той и другой цепью
Т-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи составляют 75-90% общего количества больных лимфомой кожи. Сведения о частоте возникновения вторичных специфических поражений кожи при Т-клеточных неходжскинских лимфом кожи в литературе отсутствуют.
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников
Это агрессивная НЛ, развивающаяся из предшественников Т-клеток (лимфобластов). Проявляется обычно быстро растущей опухолью в средостении и/или периферической лимфаденопатией. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи.
Вторичное специфическое поражение кожи характеризуется возникновением крупных узлов, иногда залегающих глубоко в подкожной жировой клетчатке. Высыпания могут носить как распространенный, так и ограниченный характер. Гистология кожи не имеет отличий от В-лимфобластной лимфомы/лейкоза из клеток-предшественников. Наличие кожного поражения ассоциируется с более серьезным прогнозом.
Очаги разрешаются при химиотерапии.
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Это агрессивная неходжскинская лимфома, развивающаяся из пролим-фоцитов. Лейкоцитоз в большинстве случаев превышает 100х109/л. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается у одной трети пациентов с этой лимфомой. Высыпания представлены папулами, бляшками или узлами и похожи на поражения при грибковидном микозе. Гистологическая картина напоминает таковую при шрибковидного микоза и характеризуется эпи-дермотропным инфильтратом, состоящим из малых или среднего размера лимфоцитов, иногда в эпидермисе имеются микроабсцессы Потрие. Поражения кожи разрешаются при химиотерапии.
Лимфома, напоминающая «световую оспу»
Синонимы: гидроа оспенновидно-подобная Т-клеточная лимфома; ангиоцентрическая кожная Т-клеточная лимфома детского возраста.
Определение.
Лимфома, напоминающая «световую оспу» (hydroa vacciniforme) - редкая ВЭБ-положительная T-клеточная лимфома, которая регистрируется преимущественно у детей в Азии (Япония, Китай и др.), Центральной и Южной Америке.
Возраст и пол. В среднем заболевание регистрируется в возрасте 8 лет (в промежутке 1-15 лет). Иногда встречается у взрослых людей.
Клиническая картина. Характеризуется повторяющейся везикулопапулезной сыпью с дальнейшим формированием оспенновидных рубцов, что клинически напоминает световую оспу. У пациентов нередко имеется характерный отек носа, губ и периорбитальной области. Повреждения кожи локализуются, как правило, только на открытых солнцу участках кожного покрова. У большинства пациентов отмечаются лихорадка, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия.
Иммунофенотип. У пациентов опухолевые клетки имеют или супрессорный фенотип (CD8+), или фенотип NK-клеток, у некоторых больных могут быть одновременно оба фенотипа.
Генетика.
Выявляются клоны клеток с перестройками TCR.
Гистология. В эпидермисе, дерме и нередко в подкожной клетчатке определяется фокусное или диффузное расположение лимфоидных инфильтратов, преимущественно периваскулярно. Инфильтраты состоят из малых и средних атипичных лимфоцитов с умеренно бледно окрашенной цитоплазмой.
Дифференцируют с экстранодальной NK/T-кле-точной лимфомой, назальным типом, Т-клеточной панникулитоподобной лимфомой подкожной клетчатки и первичной кожной гамма-дельта Т-клеточной лимфомой.
Течение и прогноз. В большинстве случаев заболевание является агрессивным (треть пациентов умирают в течение 2 лет, в среднем через 5-6 мес после постановки окончательного диагноза). Иногда болезнь имеет индолентное, хроническое течение (длительно без гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии). При наличии у пациентов фенотипа NK-клеток данная лимфома протекает менее агрессивно, чем при супрессорном фенотипе (CD8+). Высокие титры вируса Эбштейна-Барр, связанных антител в сыворотке крови свидетельствуют часто о неблагоприятном прогнозе.
Лечение. Ацикловир, ИФНа, глюкокортикоиды. Химиотерапия используется нечасто, эффективна только у 30% больных, также применяют кетотифен.
Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1+)
Это агрессивная неходжскинская лимфома, в этиологии которой играет роль инфицирование человеческим Т-лимфотропным вирусом (HTLV-1). Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое отмечается часто (более чем в 50% случаев). В 34,7% определяются узлы (возможно изъязвление), в 22,6% - пятна, в 19,4% - папулы, встречаются крупные бляшки. Очаги могут быть единичными или множественными. Гистология: в верхних и средних слоях дермы перива-скулярные или диффузные инфильтраты из крупных атипичных лимфоцитов, эпидермис обычно не затронут; иногда инфильтраты в дерме плотные, а в эпидермисе встречаются микроабсцессы Потрие. Очаги разрешаются при полихимиотерапии.
Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип
Это агрессивная неходжскинская лимфома, развивающаяся из неопластических аналогов так называемых НК-подобных Т-лимфоцитов, которые характеризуются экспрессией на их поверхности CD56-антигенов. Наиболее часто поражаются область носа, нёбо, кожа, легкие и центральная нервная система. При возникновении очагов на коже и слизистых клиническая картина болезни может напоминать гранулематоз Вегенера. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается часто. Появляются бляшки, или быстрорастущие узлы, или четко ограниченные участки кожи, ярко-синюшной окраски, размером до 2-3 см в диаметре, напоминающие по цвету гематомы или крупные фурункулы в стадии инфильтрации, чаще на конечностях.
В терминальном периоде возникают новые образования в большом количестве, которые изъязвляются. При полихимиотерапии очаги регрессируют. При разрешении ярко-синюшная окраска узлов приобретает бурый оттенок. При гистологическом исследовании кожи опухолевый инфильтрат состоит из малых лимфоцитов с круглыми или расщепленными ядрами и атипичных лимфоидных клеток малых и больших размеров. На препаратах, окрашенных по методу Гимзы, в цитоплазме крупных клеток различимы азурофильные гранулы. Опухолевые клетки нередко инфильтрируют сосуды с последующим их разрушением и зональным некрозом. Очаги разрешаются при химиотерапии.
Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
Это агрессивная неходжскинская лимфома, при которой опухолевый клон развивается в подкожной жировой клетчатке.
Симптомы. Заболевают обычно взрослые люди. Пациенты могут иметь эозинофилию, зуд и гемофаго-цитарный синдром. Поражаются ЛУ, кожа, гиподерма, печень, селезенка и другие органы. Отмечаются лихорадка, слабость, потеря массы тела. Очаги поражения представлены множественными или одиночными узлами либо бляшками с преимущественной локализацией на конечностях и животе, реже - на туловище и голове. Клинически заболевание похоже на изъязвляющийся геморрагический панникулит или острую узловатую эритему.
Гистология. Гистологические признаки укладываются в модель лобулярного панникулита. Имеются плотные очаговые или диффузные инфильтраты в подкожной жировой клетчатке. Они состоят из малых, средних или больших лимфоидных клеток с выраженным плеоморфизмом ядер, а также макрофагов, содержащих опухолевые лимфоциты и фрагменты их ядер. Характерно расположение опухолевых клеток вокруг липоцитов в виде колец. Иногда наблюдается эритрофагоцитоз. В нижней части дермы опухолевые клетки образуют скопления вокруг сосудов глубокой сети.
Иммунофенотип. Описаны варианты этой лимфомы с супрессорным (CD2+, CD3+, CD4-, CD5+, CD8+, CD43+, CD56-, TIA-1+) и хелперным фенотипом (CD3+,CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-). Описаны опухоли с реаранжировкой генов, кодирующих β-цепь TCR.
Дифференцируют с узловатой эритемой, узловатым васкулитом и неходжскинская лимфома с поражением гиподермы. При узловатой эритеме воспалительная лимфоцитар-ная инфильтрация подкожной клетчатки наиболее выражена в областях фиброзных перегородок, тогда как дольки жировой ткани инфильтрированы слабо. Очаги некроза обычно отсутствуют, а у инфильтрирующих лимфоцитов нет признаков атипии. Иногда при узловатой эритеме в инфильтратах присутствуют гистиоциты и гигантские клетки; крупные клетки бобовидной формы отсутствуют. Сложнее отличить эту лимфому от узловатого васкулита, при котором обнаруживают зоны некроза. Обычно они окружены формирующими гранулему клетками; гистологическаякартина напоминает таковую при поражении туберкулезом. При узловатом васкулите в инфильтрате обычно присутствуют как гистиоциты (в том числе многоядерные), так и нейтрофилы. Чаще всего есть признаки васкулита. Отсутствуют атипия лимфоцитов и некроз значительной части инфильтрирующих клеток.
Течение и прогноз. Пятилетняя выживаемость 80%. Средняя продолжительность жизни - 2 года после установления диагноза. Больные с опухолевым фенотипом CD3+, CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-, TCRa/β+ имеют несколько лучший прогноз по сравнению с пациентами, у которых фенотип CD3+, CD4-, CD8-, CD56+/-, TCRγ/δ+.
Лечение. полихимиотерапия, лучевая терапия, системная стероидная терапия.
Грибовидный микоз
Это гетерогенная группа Т-клеточных лимфом кожи, у которых опухолевый инфильтрат состоит преимущественно из мелких и средних клеток, имеющих в большинстве случаев церебриформные ядра и фенотип зрелых лимфо цитовхелперов (CD4+).
Частота. От всех неходжскинских лимфом - 1 и 50% среди лимфом кожи и 65% всех Т-клеточных лимфом кожи. Заболеваемость грибковидным микозе в мире составляет 6-7 случаев на 1 млн населения в год.
Возраст и пол. Средний возраст в дебюте болезни - 49±14,3 лет. Грибковидный микоз может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение мужчин и женщин - 2:1.
Симптомы. Часто возникают множественные очаги на туловище и нижних конечностях. В крови нередко эозинофилия, скорось оседания эритроцитов более 30 мм/ч, повышение β2-микроглобулина и лактатдегидрогеназ (характеризуют активность грибковидного микоза). В терминальном периоде - нормо-или гипохромная анемия. Увеличиваются периферические ЛУ, в начале, как правило, подмышечные и паховые. Гистологические изменения в них могут быть реактивными и опухолевыми. В ранних стадиях гибковидного микоза они почти всегда реактивные и соответствуют так называемому дерматопатическому лимфадениту.
Специфическое поражение ЛУ, гистологически доказанное, выявляется, как правило, на IV стадии болезни при их увеличении более 2 см или наличии конгломератов. В зависимости от характера поражения кожи, течения болезни и некоторых гистологических особенностей выделяют следующие формы грибковидного микоза: классическую, пойкилодермическую, фолликулотропную, эритродермическую, синдром гранулематозной «вялой» кожи, педжетоидный ретикулез.
Описывают и другие формы грибковидного микоза: буллезную, ихтиозиформную, гипо- и гиперпигментную, подобную центробежной эритеме, псориазиформную, моноочаговую. Они имеют морфоиммуногистохимические признаки классической формы грибковидного микоза, встречаются крайне редко, поэтому их не выделяются отдельно.Гистология. В дерме очаговые или полосовид-ные инфильтраты, состоящие из малых лимфоцитов с церебриформными ядрами, которые проникают в эпидермис диффузно или с образованием микроабсцессов Потрие. Среди атипичных гистологических форм выделяют спонгиотический, пустулезный, буллезный, гранулематозный, фолликулотропный и сиринготропный варианты.
Иммунофенотип. Всегда выявляются CD4+ опухолевые клетки, а также CD7+, CD45+, CD45RO+, CD2+, CD3+, CD5+, редко CD8+, CD4-. Часто отмечается демонстрация аберрантного фенотипа (т. е. потеря пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7). В 10% случаев - экспрессия цитотоксических протеинов (T-cell intracellular antigen-1 - TIA-1, гранзим В) опухолевыми Т-лимфоцитами.
Генетика. Обнаруживается клональная перестройка генов, кодирующих β- и/или γ-цепь TCR, специфические хромосомные транслокации пока не выявлены.
Диагноз ставят на основании клинической картины и морфоиммуногистохимических результатов исследования. Диагностический период - чаще 5-6 лет.
Дифференцируют с доброкачественными болезнями кожи: экзематиды, экзема, бляшечный парап-сориаз, склеродермия, псориаз и др. Наибольшую трудность вызывает дифференциальная диагностика между начальными стадиями грибковидного микоза и мелко- и крупнобляшечным парапсориазами. Крупнобляшечный парапсориаз может трансформироваться в грибковыдный микоз.
Течение и прогноз. У пациентов с ранними стадиями (IA, IB, IIA; см. табл. 36.1) средняя выживаемость равна 12 годам, с поздними стадиями (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB; см. табл. 36.1) (без поражения внутренних органов) - 5 лет, с вовлечением внутренних органов - меньше 2,5 лет. Прогноз у пациентов с узлами хуже, чем у пациентов с эритродермией. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму грибковидного микоза, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения.
Плохой прогностический признак - наличие множественных узлов, возникновение крупноклеточной трансформации, снижение количества CD8+-Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови и потеря лимфоцитами маркера CD7. Средняя продолжительность жизни - 207,0±170,6 мес. Пятилетняя выживаемость с I стадией 90%, 10-летняя выживаемость с Т2 - 60%, с Т3 - 40%, с Т4 - 40%. Двухлетняя выживаемость с IV стадией - 50%. Причины смерти - прогрессирование грибковидного микоза, вторичные инфекции (разрушение барьера, создаваемого нормальной кожей), тромбоэмболия легочной артерии.
Лечение зависит от стадии грибковидного микоза. Согласно пересмотренной для ГМ/СС TNM-классификации 2007 г., стадии грибковидного микоза принято условно разделять на ранние (IA, IB, IIA) и поздние (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB). Определение эффективности лечения проводится согласно рекомендациям ISCL-EORTC-USCLC 2011 г.
Терапия ранних стадий (IA-IIA) ГМ. Предпочитаемым лечением первой линии является наружная терапия. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача. У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды наружной терапии.
1. Топические глюкокортикоиды наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения, но желательно не более 2 нед с последующим 2-недельным перерывом и применением в этот период наружно кремов-эмольянтов, восстанавливающих липидную пленку.
2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В (311 нм). Облучение проводится 2-5 раз в неделю. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек. При расположении опухолевых инфильтратов глубоко в дерме (толстые бляшки и узлы) данный вид терапии неэффективен. Выраженных побочных эффектов нет.
3. Тотальное облучение кожи проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии больных с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии. Тотальное облучение кожи проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти, разовая очаговая доза в классическом фракционировании лучевой терапии 1-1,2-1,5 Гр, суммарная очаговая доза 30-40 Гр. Длительность полного курса может составлять до 3 мес. Тотальное облучение кожи ведет к полной ремиссии у 80-95% пациентов. Частота рецидивов выше на поздних стадиях грибковидного микоза. Большинство рецидивов возникают в первый год после завершения терапии, а через 3 года рецидивы очень редки. Возможны лучевые повреждения: эритема кожи, частичная или полная алопеция, дистрофия ногтей, атрофия потовых желез и кожи в целом. У большинства больных эти явления обратимы (
Рецидивы и последующее наблюдение. При рецидиве или прогрессировании грибковидного микоза выполняют повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточнойтрансформации, при необходимости - повторное стадирование. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии. Больные грибковидным микозом должны проходить регулярные обследования: при ранней стадии грибковидного микоза - ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических ЛУ); при поздней стадии грибковидного микоза - каждые 6 мес (физикальное обследование с картированием кожи, УЗИ периферических ЛУ, компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).