Особенности применения антибактериальных препаратов в акушерской практике. Проблема антибиотикорезистентности. Международный студенческий научный вестник Основные подходы к определению антибиотикорезистентности

В последние годы внутрибольничные инфекции все чаще вызываются грамотрицательными микроорганизмами. Наибольшую клиническую значимость приобрели микроорганизмы, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae и Pseudomonas . Из семейства энтеробактерий микроорганизмы родов Escherichia , Klebsiella , Proteus , Citrobacter , Enterobacter , Serratia - стали часто упоминаться в литературе в качестве возбудителей послеоперационных осложнений, сепсиса, менингита . Большинство энтеробактерий относятся к условно-патогенным микроорганизмам, так как в норме эти бактерии (за исключением рода Serratia) являются облигатными или транзиторными представителями кишечной микрофлоры, вызывая инфекционные процессы при определенных условиях у ослабленных больных .

Кишечные грамотрицательные бациллы с резистентностью к цефалоспоринам третьего поколения были впервые выявлены в середине 80-х годов в Западной Европе. Большинство из этих штаммов (Klebsiella pneumoniae , другие виды клебсиелл и Escherichia coli ) были резистентны ко всем беталактамным антибиотикам, за исключением цефамицинов и карбапенемов . Гены, в которых закодирована информация о бета-лактамазах расширенного спектра, локализованы в плазмидах, что облегчает возможность диссеминации бета-лактамаз расширенного спектра среди грамотрицательных бактерий .

Изучение эпидемий нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра, указывало на то, что эти штаммы возникали в ответ на интенсивное использование цефалоспоринов третьего поколения .

Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бацилл варьирует в разных странах и среди учреждений внутри одной страны с частой зависимостью от набора применяемых антибиотиков. В большом исследовании, проведенном в США, от 1,3 до 8,6% клинических штаммов E.coli и K.pneumoniae были резистентны к цефтазидиму . Часть изолятов в этом исследовании подверглась более тщательному изучению, при этом установлено, что почти у 50% штаммов резистентность была обусловлена продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. В настоящее время идентифицировано более 20 бета-лактамаз расширенного спектра .

Клинические исследования антимикробной терапии инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, практически отсутствуют, а банк данных по борьбе с этими патогенами состоит только из единичных описаний случаев и ограниченной ретроспективной информации об эпидемиологических исследованиях. Данные о лечении нозокомиальных эпидемий, вызванных грамотрицательными бактериями, вырабатывающими эти ферменты, указывают на то, что некоторые инфекции (например, инфекции мочевого тракта) могут излечиваться цефалоспоринами четвертого поколения и карбапенемами, однако тяжелые инфекции такому лечению поддаются не всегда .

Отмечается резкое возрастание роли энтеробактера как возбудителя заболеваний . Enterobacter spp. печально известны из-за способности приобретать резистентность к беталактамным антибиотикам во время терапии , причем обусловлена она инактивирующими ферментами (бета-лактамазами). Появление мультирезистентных штаммов происходит за счет двух механизмов . В первом случае микроорганизм оказывается под воздействием индуктора фермента (такого, как беталактамный антибиотик), и повышенные уровни резистентности проявляются до тех пор, пока присутствует индуктор (антибиотик). Во втором случае развивается спонтанная мутация в микробной клетке до стабильно дерепрессированного состояния. Клинически почти все проявления неудач лечения объясняются этим. Индуцированные бета-лактамазы обусловливают развитие мультирезистентности в процессе антибиотикотерапии, охватывая в том числе второе (цефамандол , цефокситин ) и третье (цефтриаксон, цефтазидим) поколения цефалоспоринов, а также антипсевдомонадные пенициллины (тикарциллин и пиперациллин ).

Сообщение о вспышке нозокомиальных инфекций в отделении интенсивной терапии для новорожденных показывает, как рутинное применение цефалоспоринов широкого спектра действия может привести к появлению резистентных микроорганизмов . В этом отделении, где в течение 11 лет ампициллин и гентамицин были стандартными эмпирическими препаратами при подозрении на сепсис, стали появляться серьезные инфекции, вызванные резистентными к гентамицину штаммами K.pneumoniae. Гентамицин был заменен цефотаксимом, и вспышка была ликвидирована. Но вторая вспышка тяжелых инфекций, вызванная резистентными к цефотаксиму E.cloacae, произошла через 10 недель.

Heusser и соавт. предупреждают об опасности эмпирического применения цефалоспоринов при инфекциях центральной нервной системы, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами, которые могут обладать индуцируемыми бета-лактамазами. В связи с этим предлагаются альтернативные препараты, не чувствительные к бета-лактамазам (триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, имипенем). Комбинированная терапия с добавлением аминогликозидов или других антибиотиков может оказаться приемлемой альтернативой монотерапии цефалоспоринами в лечении заболеваний, вызванных Enterobacter .

В середине 80-х годов инфекции, вызываемые клебсиеллами, превратились в терапевтическую проблему во Франции и Германии, так как появились штаммы K.pneumoniae, резистентные к цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму, которые считались абсолютно стабильными к гидролитическому действию бета-лактамаз. У этих бактерий были обнаружены новые разновидности бета-лактамаз . Высокорезистентные клебсиеллы могут стать причиной внутрибольничных эпидемий раневых инфекций и сепсиса .

Псевдомонады не являются исключением в плане развития антибиотикорезистентности. Все штаммы P.aeruginosa в своем генетическом коде имеют ген цефалоспориназы. Для защиты от антипсевдомонадных пенициллинов в них могут импортироваться плазмиды, несущие ТЕМ-1-бета-лактамазу. Также через плазмиды передаются гены ферментов, которые гидролизируют антипсевдомонадные пенициллины и цефалоспорины. Не являются редкостью и аминогликозидинактивирующие ферменты . Даже амикацин , самый стабильный из всех аминогликозидов, оказывается бессилен. Штаммов P.aeruginosa, резистентных против всех аминогликозидов, становится все больше, и для врача при лечении муковисцидоза и ожоговых пациентов это часто оказывается неразрешимой проблемой. P.aeruginosa все чаще оказывается резистентной и к имипенему .

Haemophilus influenzae - как долго еще будут действовать цефалоспорины?

В 60-е и 70-е годы врачи следовали рекомендациям о целесообразности применения ампициллина против H.influenzae . 1974 год определил конец этой традиции. Тогда была открыта переносимая плазмидами бета-лактамаза, названная ТЕМ. Частота выделения устойчивых к бета-лактамазе штаммов H.influenzae варьирует между 5 и 55%. В Барселоне (Испания) до 50% штаммов H.influenzae резистентны к 5 и более антибиотикам, среди которых хлорамфеникол и ко-тримоксазол . Первое сообщение о резистентности этого микроорганизма к цефалоспоринам, а именно к цефуроксиму, когда была обнаружена повышенная МПК цефуроксима , уже появилось в Англии в начале 1992 года.

Борьба с антибиотикорезистентностью бактерий

Существует несколько способов преодоления резистентности бактерий, связанной с продукцией ими бета-лактамаз, среди них :

Синтез антибиотиков новых химических структур, не подверженных действию бета-лактамаз (например, хинолоны), или химическая трансформация известных природных структур;

Поиск новых беталактамных антибиотиков, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы , карбапенемы, тиенамицин);

Синтез ингибиторов бета-лактамаз.

Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества известных антибиотиков . Хотя идея о том, что бета-лактамные структуры могут ингибировать бета-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но клиническое применение ингибиторов началось только в 1976 году после открытия клавулановой кислоты . Клавулановая кислота действует как "суицидный" ингибитор энзима, вызывая необратимое подавление бета-лактамаз. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамный антибиотик связывается с пенициллинсвязывающими белками. По структуре клавулановая кислота является бета-лактамным соединением. Не обладая антимикробными свойствами, она необратимо связывает бета-лактамазы и выводит их из строя.

После выделения клавулановой кислоты в последующем были получены другие ингибиторы бета-лактамаз (сульбактам и тазобактам ). В комбинации с беталактамными антибиотиками (ампициллином, амоксициллином, пиперациллином и др.) они проявляют широкий спектр активности в отношении продуцирующих бета-лактамазы микроорганизмов.

Другой путь борьбы с антибиотикорезистентностью микроорганизмов состоит в организации мониторинга распространенности резистентных штаммов с помощью создания международной сети оповещения . Выявление возбудителей и определение их свойств, в том числе чувствительности или резистентности к антибиотикам, необходимо проводить во всех случаях, особенно при регистрации внутрибольничной инфекции. Результаты таких исследований необходимо обобщать по каждому родильному дому, больнице, микрорайону, городу, области и т.д. Полученные данные об эпидемиологическом состоянии нужно периодически доводить до сведения лечащих врачей. Это позволит правильно выбрать при лечении ребенка тот препарат, к которому большинство штаммов чувствительно, и не назначать тот, к которому в данном районе или лечебном учреждении большинство штаммов резистентны.

Ограничение развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть достигнуто при следовании определенным правилам , среди которых:

Проведение рационально обоснованной антибиотикотерапии, включая показания, целенаправленный выбор с учетом чувствительности и уровня резистентности, дозировку (опасна пониженная дозировка!), длительность (в соответствии с картиной заболевания и индивидуальным состоянием) - все это предполагает повышение квалификации врачей;

Обоснованно подходить к комбинированной терапии, используя ее строго по показаниям;

Введение ограничений на применение лекарственных средств ("барьерная политика"), что предполагает соглашение между клиницистами и микробиологами о применении препарата лишь при отсутствии эффективности уже используемых средств (создание группы антибиотиков резерва).

Развитие резистентности является неизбежным следствием широкого клинического применения антимикробных препаратов. Разнообразие механизмов приобретения бактериями резистентности к антибиотикам поражает. Все это требует усилий по поиску более эффективных путей применения имеющихся препаратов, направленных на минимизацию развития резистентности и определения наиболее эффективных методов лечения инфекций, вызваннных мультирезистентными микроорганизмами.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N4, стр. 43-49.

ЛИТЕРАТУРА

1. Burns J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 497-517.

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. New antimicrobial agents approved by the U.S. Food and Drug Administration in 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1010.

4. Cohen M.L. Science 1992; 257: 1050-1055.

5. Gibbons A. Ibid 1036-1038.

6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11: 433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.

17. Catalan M.J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13: 281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268: 2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172: 993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35: 770-776.

29. Centers for Dis Contr and Prevention 1994; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124: 9-13.

33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 399-404.

35. Gerber M.A. Pediatrics 1996; 97: Suppl: Part 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pдdiatr Prax 1994; 46: 739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chemotherapy 1993; 39: 400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.

44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.

46. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ibid 1993; 25: 287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 1135-1144.

Вернуться к номеру

Современные взгляды на проблему антибиотикорезистентности и ее преодоление в клинической педиатрии

Известно, что устойчивость к антибиотикам существовала всегда. До сих пор не был (и, вероятно, едва ли когда-нибудь будет) создан антибиотик, эффективный в отношении всех патогенных бактерий.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть истинной и приобретенной. Истинная (природная) устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступностью мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически — приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического шунта.

Причины развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам многообразны, среди них значимое место занимают нерациональность, а порой и ошибочность применения препаратов.

1. Необоснованное назначение антибактериальных средств.

Показанием для назначения антибактериального препарата является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Наиболее распространенная ошибка в амбулаторной практике, наблюдаемая в 30-70 % случаев, — назначение антибактериальных препаратов при вирусных инфекциях.

2. Ошибки в выборе антибактериального препарата.

Антибиотик должен выбираться с учетом следующих основных критериев: спектр антимикробной активности препарата in vitro, региональный уровень резистентности возбудителей к антибиотику, доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях.

3. Ошибки в выборе режима дозирования антибактериального препарата.

Ошибки в выборе оптимальной дозы антибактериального средства могут заключаться как в недостаточной, так и в избыточной дозе назначенного препарата, а также неправильном выборе интервалов между введениями. Если доза антибиотика недостаточна и не создает в крови и тканях дыхательных путей концентрации, превышающие минимально подавляющие концентрации основных возбудителей инфекции, что является условием эрадикации соответствующего возбудителя, то это становится не только одной из причин неэффективности терапии, но и создает реальные предпосылки для формирования резистентности микроорганизмов.

Неправильный выбор интервалов между введениями антибактериальных препаратов обычно обусловлен не столько сложностями парентерального введения препаратов в амбулаторных условиях или негативным настроем больных, сколько неосведомленностью практических врачей о некоторых фармакодинамических и фармакокинетических особенностях препаратов, которые должны определять режим их дозирования.

4. Ошибки комбинированного назначения антибиотиков.

Одной из ошибок антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций является необоснованное назначение комбинации антибиотиков. В современной ситуации при наличии широкого арсенала высокоэффективных антибактериальных препаратов широкого спектра показания к комбинированной антибактериальной терапии значительно сужены и приоритет в лечении многих инфекций остается за монотерапией.

5. Ошибки, связанные с длительностью антибактериальной терапии.

В частности, в настоящее время в некоторых случаях проводится необоснованно длительная антибактериальная терапия у детей. Такая ошибочная тактика обусловлена прежде всего недостаточным пониманием цели самой антибактериальной терапии, которая сводится в первую очередь к эрадикации возбудителя или подавлению его дальнейшего роста, т.е. направлена на подавление микробной агрессии.

Кроме указанных ошибок назначения антибактериальных препаратов, развитию антибиотикорезистентности способствует социальная проблема неадекватного доступа к лекарствам, что обусловливает появление на рынке некачественных, но дешевых препаратов, быстрое развитие резистентности к ним и, как следствие, пролонгирование времени болезни.

В целом развитие антибиотикорезистентности микроорганизмов связано с выработанными в ходе эволюции биохимическими механизмами. Различают следующие пути реализации антибиотикорезистентности у бактерий: модификация мишени действия антибиотика, инактивация самого антибиотика, уменьшение проницаемости внешних структур бактериальных клеток, формирование новых метаболических путей и активное выведение антибиотика из бактериальной клетки. Различным бактериям свойственны свои механизмы развития резистентности.

Устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам развивается при изменении нормальных пенициллинсвязывающих белков (РВР); обретении способности вырабатывать дополнительные РВР с низким сродством к бета-лактамам; чрезмерной выработке нормальных РВР (РВР-4 и -5) с более низким сродством к бета-лактамным антибиотикам, чем у РВР-1, -2, -3. У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликановому матриксу, в связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В противоположность этому наружная мембрана грамотрицательных микроорганизмов имеет существенно более сложную конструкцию: состоит из липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной клетки.

Снижение сродства РВР к бета-лактамным антибиотикам рассматривают как ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и S treptococcus pneumoniae к пенициллину. Метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) продуцируют РВР-2 (РВР-2а), которые характеризуются значительным снижением аффинности к пенициллиназарезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих «новых» РВР-2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к бета-лактамам) в конце концов приводит к формированию устойчивости MRSA ко всем цефалоспоринам.

Безусловно, объективно наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция бета-лактамаз .

Бета-лактамазы широко распространены среди грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом грамположительных бактерий (стафилококки). На сегодняшний день известно более 200 видов ферментов. В последнее время до 90 % резистентных штаммов бактерий, выделенных в клинике, способны к выработке бета-лактамаз, что и определяет их резистентность.

Не так давно были открыты и так называемые бета-лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum beta-lactamases — ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1 вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются преимущественно Klebsiella pneumoniae . Продукция ESBL ассоциируется с высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам ІІІ поколения — цефтазидиму и др.

Продукция бета-лактамаз находится под контролем хромосомных или плазмидных генов, и их выработка может быть индуцирована антибиотиками или опосредована конституциональными факторами в росте и распределении бактериальной резистентности, с которыми плазмиды переносят генетический материал. Гены, кодирующие резистентность к антибиотикам, возникают в результате мутаций либо попадают внутрь микробов извне. Например, при конъюгации устойчивой и чувствительной бактерий гены резистентности могут передаваться с помощью плазмид. Плазмиды — это мелкие генетические элементы в виде заключенных в кольцо нитей ДНК, способные переносить от одного до нескольких генов резистентности не только среди бактерий одного вида, но и среди микробов разных видов.

Помимо плазмид, гены резистентности могут попадать внутрь бактерий с помощью бактериофагов либо захватываться микробами из окружающей среды. В последнем случае носителями генов резистентности являются свободные ДНК погибших бактерий. Впрочем, занос генов резистентности с помощью бактериофагов или захват свободной ДНК, содержащей такие гены, еще не означает, что их новый хозяин стал устойчивым к антибиотикам. Для приобретения резистентности необходимо, чтобы кодирующие ее гены были инкорпорированы в плазмиды или в хромосомы бактерий.

Инактивация бета-лактамных антибиотиков бета-лактамазой на молекулярном уровне представляется следующим образом. В бета-лактамазах есть устойчивые сочетания аминокислот. Эти группы аминокислот образуют полость, в которую бета-лактам входит таким образом, что серин в центре перерезает бета-лактамную связь. В результате реакции свободной гидроксильной группы аминокислоты серина, входящей в активный центр фермента, с бета-лактамным кольцом образуется нестабильный ацилэфирный комплекс, быстро подвергающийся гидролизу. В результате гидролиза высвобождается активная молекула фермента и разрушенная молекула антибиотика.

С практической точки зрения при характеристике бета-лактамаз необходимо учитывать несколько параметров: субстратную специфичность (способность гидролизовать отдельные бета-лактамные антибиотики), чувствительность к действию ингибиторов, локализацию гена.

Общепринятая классификация Richmond и Sykes делит бета-лактамазы на 5 классов в зависимости от воздействия на антибиотики (по данным Ю.Б. Белоусова, выделяется 6 типов). К I классу относят ферменты, расщепляющие цефалоспорины, ко II — пенициллины, к III и IV — различные антибиотики широкого спектра действия. К V классу относят энзимы, которые расщепляют изоксазолилпенициллины. Бета-лактамазы, ассоциированные с хромосомами (I, II, V), расщепляют пенициллины, цефалоспорины, а плазмидассоциированные (III и IV) — пенициллины широкого спектра. В табл. 1 приведена классификация бета-лактамаз по K. Bush.

Отдельные представители семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp. , Citrobacter freundii , Morganella morganii , Serratia marcescens , Providencia spp.), а также Pseudomonas aeruginosa демонстрируют способность к продукции индуцибельных хромосомных цефалоспориназ, характеризующихся высоким сродством к цефамицинам и цефалоспоринам ІІІ поколения. Индукция или стабильное «дерепрессирование» этих хромосомных бета-лактамаз в период «давления» (применения) цефамицинов или цефалоспоринов ІІІ поколения в итоге приведет к формированию резистентности ко всем доступным цефалоспоринам. Распространение данной формы резистентности увеличивается в случаях лечения инфекций, прежде всего вызываемых Enterobacter cloaceae и Pseudomonas aeruginosa , цефалоспоринами широкого спектра действия.

Хромосомные бета-лактамазы, продуцирующиеся грамотрицательными бактериями, делят на 4 группы. К 1-й группе относят хромосомные цефалоспориназы (I класс ферментов по Richmond — Sykes), 2-я группа энзимов расщепляет цефалоспорины, в частности цефуроксим (цефуроксимазы), к 3-й относят бета-лактамазы широкого спектра активности, к 4-й группе — ферменты, вырабатываемые анаэробами.

Хромосомные цефалоспориназы делятся на два подтипа. К первому относят бета-лактамазы, продуцируемые E.coli , Shigella , P.mirabilis ; в присутствии бета-лактамных антибиотиков они не увеличивают выработку бета-лактамаз. В то же время P.aeruginosae , P.rettgeri , Morganella morganii , E.cloaceae , E.aerogenes , Citrobacter , Serratia spp. могут продуцировать большое количество ферментов в присутствии бета-лактамных антибиотиков (второй подтип).

Для инфекции, вызванной P.aeruginosae , выработка бета-лактамаз не является основным механизмом резистентности, т.е. лишь 4-5 % устойчивых форм обусловлены продукцией плазмид- и хромосомноассоциированных бета-лактамаз. В основном резистентность связана с нарушением проницаемости бактериальной стенки и аномальной структурой ПСП.

Хромосомные цефуроксимазы — низкомолекулярные соединения, активны in vitro против цефуроксима и частично инактивируются клавулановой кислотой. Цефуроксимазы вырабатываются P.vulgaris , P.cepali , P.pseudomallei . Лабильные цефалоспорины первого поколения стимулируют продукцию этого вида бета-лактамаз. Возможна индукция цефуроксимаз и стабильными цефалоспоринами. Клебсиеллы синтезируют хромосомно детерминированные бета-лактамазы IV класса, которые разрушают пенициллин, ампициллин, цефалоспорины первого поколения (бета-лактамазы широкого спектра), а также другие цефалоспорины.

Хромосомные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий (Morganella , Enterobacter , Pseudomonas ) более интенсивно вырабатываются в присутствии ампициллина и цефокситина. Однако их выработка и активность подавляются клавулановой кислотой и особенно сульбактамом.

Плазмидассоциированные бета-лактамазы, вырабатываемые грамотрицательными бактериями, в первую очередь кишечной палочкой и P.aeruginosae , определяют подавляющее число внутригоспитальных штаммов, резистентных к современным антибиотикам. Многочисленные ферменты бета-лактамаз инактивируют не только пенициллины, но и пероральные цефалоспорины и препараты первого поколения, а также цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Такие ферменты, как PSE-2, OXA-3, гидролизуют и определяют низкую активность цефтриаксона и цефтазидима. Описана стабильность цефокситина, цефотетана и лактамоцефа к ферментам типа SHV-2 и CTX-1.

Поскольку бета-лактамазы играют важную роль в экологии ряда микроорганизмов, они широко распространены в природе. Так, в хромосомах многих видов грамотрицательных микроорганизмов гены бета-лактамаз обнаруживаются в естественных условиях. Очевидно, что внедрение в медицинскую практику антибиотиков коренным образом изменило биологию микроорганизмов. Хотя детали этого процесса неизвестны, можно предполагать, что некоторые из хромосомных бета-лактамаз оказались мобилизованными в состав подвижных генетических элементов (плазмид и транспозонов). Селективные преимущества, которые обеспечивали микроорганизмам обладание этими ферментами, привели к быстрому распространению последних среди клинически значимых патогенов.

К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся бета-лактамазы класса С (группа 1 по Bush). Гены этих ферментов обнаруживаются в хромосомах практически всех грамотрицательных бактерий. Для бета-лактамаз класса С с хромосомной локализацией генов характерны определенные особенности экспрессии. У некоторых микроорганизмов (например, E.coli) хромосомные бета-лактамазы экспрессируются постоянно, но на очень низком уровне, недостаточном даже для гидролиза ампициллина.

Для микроорганизмов группы Enterobacter , Serratia , Morganella и др. характерен индуцибельный тип экспрессии. При отсутствии в среде антибиотиков фермент практически не вырабатывается, но после контакта с некоторыми бета-лактамами скорость синтеза резко возрастает. При нарушении регуляторных механизмов возможна постоянная гиперпродукция фермента.

Несмотря на то что в настоящее время уже описано более 20 бета-лактамаз класса С, локализованных на плазмидах, эти ферменты еще не получили широкого распространения, однако уже в ближайшем будущем они могут составить реальную клиническую проблему.

Хромосомные бета-лактамазы K.pneumoniae , K.oxytoca , C.diversus и P.vulgaris относятся к классу А, для них также характерны различия в экспрессии. Однако даже в случае гиперпродукции этих ферментов микроорганизмы сохраняют чувствительность к некоторым цефалоспоринам III поколения. Хромосомные бета-лактамазы клебсиелл относят к группе 2be по Bush, а бета-лактамазы C.diversus и P.vulgaris — к группе 2е.

По не совсем понятным причинам мобилизация бета-лактамаз класса А на подвижные генетические элементы происходит эффективнее, чем ферментов класса С. Так, есть все основания предполагать, что широко распространенные среди грамотрицательных микроорганизмов плазмидные бета-лактамазы SHV1 и их производные произошли от хромосомных бета-лактамаз K.pneumoniae .

Исторически первыми бета-лактамазами, вызвавшими серьезные клинические проблемы, были стафилококковые бета-лактамазы (группа 2а по Bush). Эти ферменты эффективно гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, возможен также частичный гидролиз цефалоспоринов I поколения, они проявляют чувствительность к действию ингибиторов (клавуланату, сульбактаму и тазобактаму).

Гены ферментов локализуются на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распро странение среди грамположительных микроорганизмов. Уже к середине 50-х годов в ряде регионов более 50 % штаммов стафилококков продуцировали бета-лактамазы, что привело к резкому снижению эффективности пенициллина. К концу 90-х годов частота продукции бета-лактамаз среди стафилококков практически повсеместно превосходит 70-80 %.

У грамотрицательных бактерий первая плазмидная бета-лактамаза класса А (ТЕМ-1) была описана в начале 60-х годов, вскоре после внедрения в медицинскую практику аминопенициллинов. Благодаря плазмидной локализации генов TEM-1 и две другие бета-лактамазы класса А (TEM-2, SHV-1) в течение короткого времени распространились среди представителей семейства Enterobacteriaceae и других грамотрицательных микроорганизмов практически повсеместно.

Перечисленные ферменты получили название бета-лактамаз широкого спектра. По классификации Bush бета-лактамазы широкого спектра относятся к группе 2b. Практически важными свойствами бета-лактамаз широкого спектра являются следующие:

— цефалоспорины III-IV поколения и карбапенемы устойчивы к ним;

— способность гидролизовать природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения, частично цефоперазон и цефамандол;

Период с конца 60-х и до середины 80-х годов отмечен интенсивным развитием бета-лактамных антибиотиков, в практику были внедрены карбокси- и уреидопенициллины, а также цефалоспорины трех поколений. По уровню и спектру антимикробной активности, а также по фармакокинетическим характеристикам эти препараты существенно превосходили аминопенициллины. Большинство цефалоспоринов II и III поколения, кроме того, оказались устойчивыми к бета-лактамазам широкого спектра.

В течение некоторого времени после внедрения в практику цефалоспоринов II-III поколений приобретенной устойчивости к ним среди энтеробактерий практически не отмечали. Однако уже в начале 80-х годов появились первые сообщения о штаммах с плазмидной локализацией детерминант устойчивости к этим антибиотикам. Достаточно быстро было установлено, что эта устойчивость связана с продукцией микроорганизмами ферментов, генетически связанных с бета-лактамазами широкого спектра (TEM‑1 и SHV-1), новые ферменты получили название бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

Первым идентифицированным ферментом расширенного спектра была бета-лактамаза ТЕМ-3. К настоящему времени известно около 100 производных фермента ТЕМ-1. Чаще всего бета-лактамазы ТЕМ-типа встречаются среди E.coli и K.pneumoniae , однако их обнаружение возможно практически среди всех представителей Enterobacteriaceae и ряда других грамотрицательных микроорганизмов.

По классификации Bush бета-лактамазы ТЕМ- и SHV-типа относятся к группе 2be. Практически важными свойствами БЛРС являются следующие:

— способность гидролизовать цефалоспорины I-III и в меньшей степени IV поколения;

— карбапенемы устойчивы к гидролизу;

— цефамицины (цефокситин, цефотетан и цефметазол) устойчивы к гидролизу;

— чувствительность к действию ингибиторов;

— плазмидная локализация генов.

Среди бета-лактамаз TEM- и SHV-типа описаны ферменты со своеобразным фенотипом. Они не чувствительны к действию ингибиторов (клавуланата и сульбактама, но не тазобактама), однако их гидролитическая активность в отношении большинства бета-лактамов ниже, чем у ферментов-предшественников. Ферменты, получившие название «ингибиторустойчивые ТЕМ» (inhibitor-resistant TEM — IRT), включены в группу 2br по классификации Bush. На практике микроорганизмы, обладающие этими ферментами, проявляют высокую устойчивость к защищенным бета-лактамам, но лишь умеренно устойчивы к цефалоспоринам I-II поколения и чувствительны к цефалоспоринам III-IV поколения. Следует, однако, отметить, что у отдельных бета-лактамаз сочетаются устойчивость к ингибиторам и расширенный спектр гидролитической активности.

К ферментам, количество представителей которых в последние годы достаточно быстро увеличивается, относятся бета-лактамазы СТХ-типа (цефотаксимазы), которые представляют собой четко очерченную группу, отличающуюся от других ферментов класса А. Предпочтительным субстратом указанных ферментов, в отличие от ТЕМ- и SHV-производных, является не цефтазидим или цефподоксим, а цефотаксим. Цефотаксимазы обнаруживают у различных представителей Enterobacteriaceae (преимущественно у E.coli и Salmonella enterica ) в географически отдаленных регионах земного шара. В то же время в Восточной Европе описано распространение клонально-родственных штаммов Salmonella typhimurium , продуцирующих фермент CTX-M4. По классификации Bush бета-лактамазы СТХ-типа относятся к группе 2be. Происхождение ферментов СТХ-типа неясно. Значительная степень гомологии обнаруживается с хромосомными бета-лактамазами K.oxytoca , C.diversus , P.vulgaris , S.fonticola . Недавно была установлена высокая степень гомологии с хромосомной бета-лактамазой Kluyvera ascorbata .

Известен также ряд редко встречающихся ферментов, относящихся к классу А и обладающих фенотипом, характерным для БЛРС (способностью гидролизовать цефалоспорины III поколения и чувствительностью к ингибиторам). Эти ферменты (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 и VEB-1) выделяли у ограниченного количества штаммов различных видов микроорганизмов в различных регионах мира от Южной Америки до Японии. Перечисленные ферменты различаются по предпочтительным субстратам (отдельные представители цефалоспоринов III поколения). Большинство из этих ферментов были описаны после публикации работы Bush и соавт., в связи с чем их положение в классификации не определено.

К БЛРС относят также ферменты класса D. Их предшественники, бета-лактамазы широкого спектра, гидролизующие преимущественно пенициллин и оксациллин, слабо чувствительны к ингибиторам, распространены в основном в Турции и Франции среди P.aeruginosa . Гены этих ферментов, как правило, локализованы на плазмидах. Большинство ферментов, демонстрирующих фенотип расширенного спектра (преимущественный гидролиз цефотаксима и цефтриаксона — ОХА-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28), происходят от бета-лактамазы ОХА-10. По классификации Bush бета-лактамазы ОХА-типа относятся к группе 2d.

Bush выделяет еще несколько групп ферментов, существенно различающихся по свойствам (в том числе и по спектру действия), но обычно не рассматриваемых как бета-лактамазы расширенного спектра. Для ферментов из группы 2с преимущественными субстратами являются пенициллины и карбенициллин, они встречаются среди P.aeruginosa , Aeromonas hydrophilia , Vibrio cholerae , Acinetobacter calcoaceticus и некоторых других грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, гены чаще локализованы на хромосомах.

Для ферментов группы 2е преимущественным субстратом являются цефалоспорины, в качестве типичного примера рассматривают хромосомные индуцибельные цефалоспориназы P.vulgaris . Бета-лактамазы этой группы описывают также у Bacteroides fragilis и, реже, у других микроорганизмов.

В группу 2f входят редкие ферменты класса А, способные гидролизовать большинство бета-лактамов, включая карбапенемы. Livermore относит эти ферменты к бета-лактамазам расширенного спектра, другие авторы — нет.

Кроме перечисленных бета-лактамаз необходимо упомянуть о двух последних группах ферментов, включенных в классификацию Bush. К ферментам группы 3 относятся редкие, но потенциально крайне важные металло-бета-лактамазы класса В, закономерно обнаруживаемые среди Stenotrophomonas maltophilia и редко встречающиеся у других микроорганизмов (B.fragilis , A.hydrophila , P.aeruginosa и др.). Отличительной особенностью этих ферментов является способность гидролизовать карбапенемы. В группу 4 включены плохо изученные пенициллиназы P.aeruginosa , подавляемые клавулановой кислотой.

Частота распространения БЛРС значительно варьирует в отдельных географических регионах. Так, по дан ным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (более 30 % среди всех изученных штаммов энтеробактерий). В отдельных лечебных учреждениях РФ частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90 %. В зависимости от специфики лечебного учреждения наиболее распространенными в нем могут быть различные механизмы устойчивости (метициллинрезистентность, устойчивость к фторхинолонам, гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз и др.).

БЛРС, как уже было сказано, обладают широким спектром активности, в той или иной степени они гидролизуют практически все бета-лактамные антибиотики, за исключением цефамицинов и карбапенемов.

Однако наличие у микроорганизма детерминанты устойчивости к какому-либо антибиотику далеко не всегда означает клиническую неудачу при лечении этим препаратом. Так, имеются сообщения о высокой эффективности цефалоспоринов III поколения при лечении инфекций, вызванных штаммами, продуцирующими БЛРС.

Во всем мире с целью повышения эффективности и безопасности антибактериальных и противовирусных средств и предотвращения развития антибиотикорезистентности создаются общества и ассоциации, принимаются декларации, разрабатываются образовательные программы по рациональной антибиотикотерапии. К важнейшим из них относятся:

— «План деятельности общественного здравоохранения по борьбе с антибиотикорезистентностью», предложенный Американским обществом микробиологов и рядом ведомств США, 2000 г.;

— «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию антибиотикорезистентности», 2001 г.

Кроме того, в Канаде (2002) была принята Всемирная декларация по борьбе с антимикробной резистентностью, в которой указывается, что резистентность к антибиотикам коррелирует с их клинической неэффективностью, она создается человеком, и только человек может решить эту проблему, а необоснованное применение антибиотиков населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, назначающими антибиотики, может привести к распространению резистентности.

В нашей стране в 2002 году, согласно приказу МЗ Украины № 489/111 от 24.12.2002 г., была создана комиссия по контролю за рациональным использованием антибактериальных и противовирусных средств.

Основными задачами при изучении антибиотикочувствительности и антибиотикорезистентности являются следующие:

— разработка локальных и региональных стандартов профилактики и терапии госпитальных и внебольничных инфекций;

— обоснование мероприятий по ограничению распространения антибиотикорезистентности в госпитальных условиях;

— выявление начальных признаков формирования новых механизмов устойчивости;

— выявление закономерностей глобального распространения отдельных детерминант резистентности и разработка мероприятий по его ограничению.

— осуществление долговременного прогноза распространения отдельных механизмов устойчивости и обоснование направлений разработки новых антибактериальных препаратов.

Антибиотикорезистентность и антибиотикочувствительность исследуют как «точечными» методами (в пределах одного учреждения, района, государства), так и посредством динамических наблюдений за распространением резистентности.

Достаточно сложно сравнивать данные, полученные с использованием коммерческих систем оценки антибиотикочувствительности различных изготовителей. Еще больше осложняет ситуацию наличие различных национальных критериев чувствительности. Так, только среди стран Европы национальные критерии чувствительности существуют во Франции, Великобритании, Германии и ряде других. В отдельных учреждениях и лабораториях методики забора материала и оценки клинической значимости изолятов часто значительно различаются.

Однако следует заметить, что использование антибиотика не всегда ведет к антибиотикорезистентности (свидетельство тому — чувствительность Enterococcus faecalis к ампициллину, не изменяющаяся на протяжении десятилетий) и тем более не зависит от длительности применения (резистентность может развиться в течение первых двух лет его применения или даже на стадии клинических испытаний).

Существует несколько путей преодоления резистентности бактерий к антибиотикам. Один из них — это защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий или от удаления из клетки посредством мембранных насосов. Так появились «защищенные» пенициллины — комбинации полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз. Имеется целый ряд соединений, которые подавляют продукцию бета-лактамаз, часть из них нашли свое применение в клинической практике:

— клавулановая кислота;

— пенициллановые кислоты;

— сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты);

— 6-хлорпенициллановая кислота;

— 6-йодпенициллановая кислота;

— 6-бромпенициллановая кислота;

— 6-ацетилпенициллановая кислота.

Различают два типа ингибиторов бета-лактамаз. К первой группе относят антибиотики, устойчивые к действию ферментов. Такие антибиотики помимо антибактериальной активности обладают ингибиторными свойствами в отношении бета-лактамаз, которые проявляются при высокой концентрации антибиотиков. К ним относят метициллин и изоксазолилпенициллины, моноциклические бета-лактамы типа карбапенема (тиенамицин).

Вторую группу составляют ингибиторы бета-лактамаз, проявляющие в низких концентрациях ингибиторную активность, а в высоких — обладающие антибактериальными свойствами. Примером может служить клавулановая кислота, галогенизированные пенициллановые кислоты, сульфон пенициллановой кислоты (сульбактам). Клавулановая кислота и сульбактам блокируют гидролиз пенициллина стафилококками.

Наиболее широко используют в качестве ингибиторов бета-лактамаз клавулановую кислоту и сульбактам, обладающие гидролитической активностью. Сульбактам блокирует бета-лактамазы II, III, IV и V классов, а также хромосомноопосредованный I класс цефалоспориназ. Аналогичными свойствами обладает клавулановая кислота. Различие между препаратами состоит в том, что в гораздо меньших концентрациях сульбактам блокирует образование хромосомноопосредованных бета-лактамаз, а клавулановая кислота — плазмидассоциированных ферментов. Причем на ряд лактамаз сульбактам оказывает необратимое ингибиторное воздействие. Включение в среду ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты повышает чувствительность пенициллинрезистентных стафилококков с 4 до 0,12 мкг/мл.

Перспективными подходами к преодолению резистентности бактерий к антибиотикам представляются также применение комбинаций антибиотиков; проведение целевой и узконаправленной антибактериальной терапии; синтез новых соединений, относящихся к известным классам антибиотиков; поиск принципиально новых классов антибактериальных препаратов.

В целях профилактики развития устойчивости микроорганизмов к лекарственным средствам необходимо руководствоваться следующими принципами:

1. Проводить терапию с применением антибактериальных препаратов в максимальных дозах до полного преодоления болезни (особенно в тяжелых случаях); предпочтительный способ введения препаратов — парентеральный (с учетом локализации процесса).

2. Периодически заменять широко применяемые препараты недавно созданными или редко назначаемыми (резервными).

3. Теоретически оправданно комбинированное использование ряда препаратов.

4. Препараты, к которым у микроорганизмов развивается устойчивость стрептомицинового типа, не следует назначать в виде монотерапии.

5. Не заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

6. К антибактериальным препаратам, назначаемым профилактически или наружно (особенно в аэрозольной форме), быстрее вырабатывается устойчивость, чем при их парентеральном введении или приеме внутрь. Местное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено к минимуму. При этом используются, как правило, агенты, не применяемые для системного лечения и с низким риском быстрого развития устойчивости к ним.

7. Проводить оценку вида антибактериального препарата (примерно один раз в год), который чаще всего применялся для лечебных целей, и анализ результатов лечения. Следует различать антибактериальные препараты, применяемые наиболее часто и в тяжелых случаях, резервные и глубокого резерва.

8. Систематизировать заболевания в зависимости от локализации очага воспаления и тяжести состояния больного; выделить антибактериальные препараты для применения в соответствующей области (органе или ткани) и для использования в исключительно тяжелых случаях, причем на их применение обязательно разрешение компетентных лиц, специально занимающихся антибактериальной терапией.

9. Оценивать периодически вид возбудителя и устойчивость штаммов микроорганизмов, циркулирующих в больничной среде, намечать меры борьбы для предупреждения внутрибольничной инфекции.

10. При бесконтрольном применении антибактериальных средств усиливается вирулентность возбудителей инфекции и возникают формы, устойчивые к лекарственным средствам.

11. Ограничить применение в пищевой промышленности и ветеринарии тех препаратов, которые используются для лечения людей.

12. В качестве способа снижения резистентности микроорганизмов рекомендуется применение препаратов с узким спектром действия.

ДЕКЛАРАЦИЯ

по борьбе с антимикробной резистентностью, принятая на Всемирном дне резистентности (16 сентября 2000 г., Торонто, Онтарио, Канада)

Мы нашли врага, и враг — это мы.

Признали:

1. Антимикробные препараты (АП) — это невосстановимые ресурсы.

2. Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью.

3. Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему.

4. Антибиотики — это социальные препараты.

5. Избыточное применение АП населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, назначающими АП, ведут к распространению резистентности.

6. Применение АП в сельском хозяйстве и ветеринарии способствует накоплению резистентности в окружающей среде.

Действия:

1. Мониторинг резистентности и эпидемиологический надзор должны стать рутинными как в поликлинике, так и в стационаре.

2. Во всем мире должно быть прекращено применение антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве.

3. Рациональное применение АП является основным мероприятием по снижению резистентности.

4. Создание образовательных программ для врачей и фармацевтов, назначающих АП.

5. Разработка новых АП.

Предложения:

1. Необходимо создание специализированных институтов для внедрения новых АП и осуществления контроля за развитием резистентности.

2. Должны быть созданы комитеты по контролю за АП как во всех лечебных учреждениях, в которых назначаются АП, так и в странах и регионах для разработки и внедрения политики их применения.

3. Должны быть пересмотрены продолжительность лечения и режимы дозирования АП в соответствии со структурой резистентности.

4. Целесообразно проводить исследования для определения наиболее активного препарата в группах антибиотиков для контроля за развитием резистентности.

5. Необходимо пересмотреть подходы к применению АП с профилактической и лечебной целью в ветеринарии.

7. Разработка антибиотиков, специфично действующих на патогены или тропных к различным органам и системам человеческого организма.

9. Больше внимания уделять просветительской работе среди населения.

Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к антимикробным препаратам

11 сентября 2001 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам. Эта программа направлена на обеспечение гарантий эффективности таких жизненно важных препаратов, как антибиотики, не только для нынешнего поколения людей, но и в будущем. Без согласованных действий всех стран многие великие открытия, сделанные учеными-медиками за последние 50 лет, могут утратить свое значение из-за распространения антибиотикорезистентности.

Антибиотики являются одним из наиболее значительных открытий ХХ века. Благодаря им стало возможно лечить и вылечивать те заболевания, которые ранее были смертельными (туберкулез, менингит, скарлатина, пневмония). Если человечество не сможет защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в постантибиотическую эру.

За последние 5 лет более чем 17 млн долларов было потрачено фармацевтической промышленностью на исследования и разработку лекарственных средств, применяемых для лечения инфекционных заболеваний. Если резистентность микроорганизмов к лекарственным средствам будет развиваться быстро, большинство этих инвестиций могут быть потеряны.

Стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам касается всех, кто в той или иной мере имеет отношение к применению или назначению антибиотиков, — от пациентов до врачей, от административных работников больниц до министров здравоохранения. Эта стратегия — результат 3-летней работы экспертов ВОЗ и сотрудничающих организаций. Она направлена на содействие разумному применению антибиотиков с целью минимизировать резистентность и дать возможность следующим поколениям применять эффективные антимикробные препараты.

Информированные пациенты смогут не оказывать давления на врачей, чтобы последние назначали им антибиотики. Образованные врачи будут назначать только те лекарственные средства, которые действительно требуются для лечения пациента. Административные работники больниц смогут проводить на местах детальное мониторирование эффективности лекарственных средств. Министры здравоохранения смогут сделать так, чтобы большинство действительно необходимых препаратов было доступно для использования, в то время как неэффективные препараты не применялись.

Использование антибиотиков в пищевой промышленности также способствует росту антибиотикорезистентности. На сегодняшний день 50 % всех производимых антибиотиков применяется в сельском хозяйстве не только для лечения больных животных, но и в качестве стимуляторов роста крупного рогатого скота и птиц. Устойчивые микроорганизмы могут передаваться от животных к человеку. Для предотвращения этого ВОЗ рекомендует последовательность действий, включая обязательное выписывание рецепта на все антибиотики, применяемые для лечения животных, и снятие с производства антибиотиков, использующихся в качестве стимуляторов роста.

Антибиотикорезистентность — естественный биологический процесс. Сейчас мы живем в мире, где антибиотикорезистентность быстро р аспространяется и растет число жизненнонеобходимых препаратов, которые становятся неэффективными. В настоящее время резистентность микроорганизмов зарегистрирована к антибиотикам, применяемым для лечения менингита, заболеваний, передающихся половым путем, госпитальных инфекций и даже к новому классу антиретровирусных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Во многих странах микобактерии туберкулеза резистентны как минимум к двум среди наиболее эффективных препаратов, применяемых для лечения туберкулеза.

Это проблема в одинаковой степени касается как высокоразвитых и индустриальных, так и развивающихся стран. Избыточное применение антибиотиков во многих развитых странах, недостаточная продолжительность курса лечения у бедных — в конечном счете создается одинаковая угроза для человечества в целом.

Антибиотикорезистентность — глобальная проблема. Нет страны, которая могла бы позволить себе игнорировать ее, и нет страны, которая могла бы не отвечать на нее. Только одновременно проводимые действия по сдерживанию роста антибиотикорезистентности в каждой отдельной стране смогут дать положительные результаты во всем мире.

Список литературы

1. Антибактериальная терапия: Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: РЦ «Фармединфо», 2000.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. — M., 1997.

3. Березняков И.Г. Резистентность микробов к антибиотикам // Клиническая антибиотикотерапия. — 1999. — № 1 (1).

4. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. — Харьков: Прапор, 2007. — 184 с.

5. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навч. посібник. — Тернопіль: ТДМУ, 2005.

6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002.

7. Яковлев С.В. Антимикробная химиотерапия. — М.: АО «Фармарус», 1997.

8. Bush К. Characterization of beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 1989. — 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units // Clinics in Chest Medicine. — 1999. — 20.

10. Guide to Antimicrobial Therapy / J.A. Sanford et al. (Ежегодный справочник).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. More extended-spectrum beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 1991. — 35.

12. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microbiol. Rev. — 1990. — V. 3.

13. Livermore D.M. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics // J. Infect. Dis. — 1991. — 78 (suppl.).

14. McGowan J.E.J. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use // Rev. Infect. Dis. — 1983. — V. 5 (6).

15. Norrby S.R. Antibiotic resistance: a self-inflicted problem // J. Intern. Med. — 1996. — V. 239.

16. Poole К. Bacterial multidrug resistance — emphasis on efflux mechanisms and Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. — 1994. — 34.

17. Red Book. Report of the Committee on Infectious Diseases / American Academy of Pediatrics (Ежегодное издание).

18. The Rational Use of Drugs. Report of the Conference of Experts. Nairobi, November 25-29. — Geneva: WHO, 1987.

19. Tipper D.J. Mode of action of beta-lactam antibiotics // Pharmacol. Ther. — 1985. — 27.

20. World Health Organization. Management of the child with a serious infection or severe malnutrition: guidelines for care at the first-referral level in developing countries. — Geneva, 2000.

19 сентября 2017 года вышел доклад всемирной организации здравоохранения, посвященный проблеме тяжёлой ситуации с антибиотиками на нашей планете.

Мы постараемся детально поговорить о проблеме, которую нельзя недооценивать, ведь она, является серьезной угрозой для жизни человека. Это проблема называется антибиотикорезистентность.

По данным всемирной организации здравоохранения ситуация на планете принципиально одинакова во всех странах. То есть антибиотикорезистентность развивается повсеместно и неважно, будь то США или Россия.

Когда мы говорим устойчивость к антибиотикам, то надо понимать что это своего рода жаргон. Под антибиотикорезистентности понимается не только устойчивость к антибиотикам но и к вирусным препаратам, антигрибковым препаратам и препаратам против простейших.

Так откуда берется антибиотикоустойчивость?

Всё довольно просто. Люди, живут на планете, хозяевами которой три с половиной млрд лет являются микроорганизмы. Эти организмы воюют друг с другом, пытаются выжить. И конечно, в процессе эволюции, они выработали колоссальное количество способов, как защищаться от любого типа нападение.

Источником устойчивых микроорганизмов в нашем быту, является медицина и сельское хозяйство. Медицина потому что, вот уже 3 поколения людей, начиная с 1942 года, применяют антибиотики для лечения все возможных заболеваний. Конечно, без антибиотиков пока никак не обойтись. Любая операция, любое лечение инфекции требует назначения антибактериального препарата. С каждым приемом такого препарата, часть микроорганизмов погибает, но остаётся выжившая часть. Вот она-то и передает следующему поколению резистентность. И со временем появляются супербактерии или сверх инфекты - микроорганизмы которые невосприимчивы практически к любому антибиотику. Такие супербактерии уже появились в нашем обиходе и к сожалению, собирают богатый урожай жертв.

Второй источник проблемы, это сельское хозяйство. От 80 до 90% всех антибиотиков применяется не в медицине и не для людей. Антибиотиками практически кормят крупный рогатый скот, иначе нет привеса и животное болеет. По-другому быть не может, потому что мы собираем миллионы голов скота в ограниченном пространстве, держим их в не натуральных условиях и кормим их теми кормами, которая природа не предусматривает для данного вида организма. Антибиотики являются своего рода гарантией того, что скотт не будет болеть и будет набирать положенный вес. В итоге десятки тысяч тонн антибиотиков оказываются в природе и там, начинается отбор устойчивых штаммов, которые к нам возвращаются с продуктами питания.

Конечно, не всё так просто и дело не только в медицине и в сельском хозяйстве. Здесь очень большую роль играет туризм и глобальная экономика (когда продукты питания, какое-то сырьё, удобрение, перевозится из одной страны в другую). Все это делает невозможным как-то заблокировать распространение супербактерий.

По сути, мы живём в одной большой деревни, поэтому какой-то супермикроб, возникший в одной стране, становится большой проблемой и в других странах.

Стоит затронуть такую важную причину развития антибиотикорезистентности, как применение препаратов без назначения врача. По американской статистике примерно 50% случаи в приёме антибиотиков относятся к вирусным инфекциям. То есть, любая простуда и человек начинает применять антибактериальный препарат. Мало того что это не эффективно (антибиотики на вирусы не действуют!!!), так это еще и приводит к возникновению более устойчивых видов инфекций.

И наконец, проблема, которая для многих покажется удивительной. У нас не осталось новых антибиотиков. Фармацевтическим компаниям просто неинтересно разрабатывать новые антибактериальные препараты. Разработка, как правило, занимает до 10 лет тяжёлой работы, много инвестиций и в итоге, даже если этот препарат попал на рынок, это не даёт никаких гарантий что через год или два к нему не появятся резистентность.

На самом деле в нашем медицинском арсенале, находится антибиотики, разработанные ещё много лет назад. Принципиально новых антибиотиков в нашем медицинском обиходе не появлялось уже 30 лет. То, что мы имеем - это модифицированные и переработанные старые версии.

И вот, перед нами возникает достаточно серьёзная ситуация. Мы самонадеянно взялись соревноваться с гигантским количеством микроорганизмов, у которых есть свое понимание как им жить, как им выживать и как им реагировать на самые неожиданные обстоятельства. Тем более что наши антибиотики, даже самые химические, не очень большая новость для микромира. Это потому что, в своей массе антибиотики, это и есть опыт самого микромира. Мы подглядываем как микробы борются друг с другом и делая выводы, создаем антибактериальный препарат (например пенициллин). Но даже сам изобретатель антибиотика, сэр Александр Флеминг, предупреждал: что активное применение антибиотиков непременно вызовет возникновение устойчивых к ним штаммов микроорганизмов.

В связи с вышесказанным, можно вывести простые правила личной безопасности при использовании антибактериальных препаратов:

1. Не торопитесь применять антибиотик, если вы или кто-то из ваших близких закашлял.
2. Применяйте только те антибиотики, которые вам назначил врач.
3. Покупайте лекарственные препараты только в аптеках.
4. Если начали принимать препарат, обязательно пройдите весь курс лечения.
5. Не запасайтесь антибиотиками, у каждого лекарства есть свой срок годности.
6. Не делитесь антибиотиками с другими людьми. Каждому человеку индивидуально подбирается тот или иной препарат.

Антибактериальные препараты являются важным и часто главным компонентом комплексной терапии инфекционной патологии в акушерской практике, их рациональное и обоснованное применение в большинстве случаев определяет эффективность проводимого лечения, благоприятные акушерские и неонатальные исходы.

В России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета неоригинальных) приближается к 200. В США показано, что одними из самых часто назначаемых беременным препаратов являются антибиотики: 3 из 5 применяемых препаратов во время беременности являются антибактериальными средствами. Несмотря на то, что небольшое количество исследований выявили возможные негативные последствия антибактериальной терапии во время беременности, частота использования противомикробных препаратов при гестации остается в значительной степени неизвестной.

Необходимо сказать, что микробиологической особенностью гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве, гинекологии и неонатологии является полимикробная этиология данных заболеваний. Среди возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у беременных и родильниц доминируют условно-патогенные энтеробактерии (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), часто в ассоциации с облигатными анаэробами семейства бактероидов - Prevotella spp. и анаэробными кокками. В последние годы увеличилась роль энтерококков в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и неонатологии, что, по-видимому, связано с устойчивостью этих бактерий к цефалоспоринам, широко используемым в акушерской практике. Общие закономерности динамики этиологической структуры гнойно-воспалительных заболеваний позволяют сказать, что в каждом стационаре имеются определенная эпидемиологическая ситуация, биологические особенности возбудителей и их чувствительность к антибиотикам, в связи с чем необходим локальный мониторинг за видовым составом и антибиотикорезистентностью выделяемых микроорганизмов, определяющий выбор препаратов для профилактики и лечения заболевания.

Применение антибактериальных препаратов в акушерской практике имеет ряд особенностей, которые следует учитывать для эффективного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных и родильниц. Антибактериальная терапия гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии может быть эффективной только с учетом их клиники, этиологии, патогенеза и ряда особенностей, возникающих в организме беременных женщин и определяющих правильный выбор и адекватное применение антибактериальных препаратов.

Во время беременности антибактериальная терапия должна быть направлена на ликвидацию инфекции, предупреждение заражения плода и новорожденного, а также развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Рациональное и эффективное применение антибиотиков при беременности предполагает выполнение следующих условий:

• необходимо использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии Управления по санитарному контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA));
• при назначении препаратов следует учитывать срок беременности, необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробных препаратов в I триместре гестации;
• в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Антибактериальные препараты для использования в акушерской практике не должны обладать ни тератогенными, ни эмбриотоксическими свойствами; по мере возможности при максимальной эффективности быть малотоксичными, с минимальной частотой нежелательных лекарственных реакций. Ряд современных антибиотиков полностью удовлетворяет этим требованиям, в частности ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины и макролиды. Современная антибиотикотерапия отдельных нозологических форм начинается с эмпирического лечения, когда антибиотики вводят сразу после диагностирования заболевания с учетом возможных возбудителей и их чувствительности к препаратам. При выборе препарата для стартовой терапии учитывают известные литературные данные о его спектре действия на микроорганизмы, фармакокинетических особенностях, этиологической структуре данного воспалительного процесса, структуре антибиотикорезистентности. Перед началом терапии следует получить материал от больной для проведения микробиологического исследования.

С первых дней заболевания целесо­образно назначать антибиотик или комбинацию антибиотиков, максимально перекрывающих спектр возможных возбудителей заболевания. Для этого необходимо использовать комбинации синергидно действующих антибиотиков с дополняющим друг друга спектром действия или один препарат с широким спектром действия. При положительной динамике заболевания на основании результатов микробиологического исследования можно перейти на препараты более узкого спектра действия. После выделения возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным препаратам при отсутствии клинического эффекта от начатой эмпирической терапии целесообразно продолжить лечение тем препаратом, к которому, по данным анализа, чувствителен возбудитель заболевания. Целенаправленная монотерапия часто бывает более эффективна, она выгоднее и в экономическом отношении. Комбинация антибактериальных препаратов показана при лечении заболеваний полимикробной этиологии с целью снижения возможности развития антибиотикорезистентности некоторых видов бактерий, для использования преимущества совместного действия антибиотиков, в т. ч. уменьшения дозы используемых препаратов и их побочного действия. Однако следует учитывать, что комбинированная терапия, как правило, менее выгодна экономически, чем монотерапия.

Антибактериальная терапия гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии должна быть системной, а не локальной. При системном лечении удается создать необходимую концентрацию антибиотиков в крови и очаге поражения, поддерживая ее требуемое время. Местное использование антибактериальных препаратов не позволяет достигнуть указанного эффекта, что в свою очередь может привести к селекции резистентных штаммов бактерий и недостаточной эффективности проводимой локальной антибиотикотерапии.

Антибиотикорезистентность микроорганизмов - одна из наиболее острых проблем современной медицины. Устойчивость микроорганизмов различают двух типов: первичную (видовую), обусловленную отсутствием мишени для лекарственного вещества, непроницаемостью мембраны клетки, ферментативной активностью возбудителя; и вторичную, приобретенную, - при использовании ошибочных доз препарата и др.

«Если современная медицина … в корне не пересмотрит отношение к использованию антибиотиков, рано или поздно наступит постантибиотическая эпоха, в которой многие распространенные инфекционные заболевания лечить станет нечем, и они вновь будут уносить множество человеческих жизней. Станут невозможными хирургия, трансплантология и многие другие отрасли медицины…» Эти горькие слова генерального директора Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), доктора Маргарет Чен, произнесенные во Всемирный день здоровья 2011 года, сегодня звучат еще актуальнее. Бактерии с лекарственной устойчивостью стремительно распространяются по планете. Все больше основных лекарственных средств перестает действовать на бактерии. Арсенал терапевтических средств стремительно сокращается. В наши дни в странах Европейского Союза, Норвегии и Исландии ежегодно около 25 тыс. человек умирают от инфекций, вызванных резистентными бактериями, причем большинство таких случаев наблюдается в больницах. Отечественная проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов также расценена как угроза национальной безопасности, что подтверждает Всемирный экономический форум, включивший Россию в список стран с глобальным риском, поскольку 83,6% российских семей бесконтрольно принимают противомикробные препараты. По данным Минздрава РФ, около 16% россиян на сегодняшний момент имеют антибиотикорезистентность. При этом 46% населения России убеждены в том, что антибиотики убивают вирусы так же, как и бактерии, и поэтому назначают себе антибиотики при первых симптомах ОРВИ и гриппа. В настоящее время 60–80% врачей в РФ для перестраховки назначают антибиотики, не проверяя, будет ли он действовать на данный штамм бактерии у данного конкретного пациента. Мы собственными руками выращиваем монстров - супербактерии. Вместе с этим за последние 30 лет не было открыто ни одного нового класса антибиотиков, но за это же время резистентность некоторых возбудителей к отдельным антибиотикам полностью исключила возможность их применения в настоящее время.

Ключевая причина развития резистентности - ненадлежащее использование антимикробных препаратов, такое как:

• применение препаратов без необходимости или же против заболевания, которое данный препарат не лечит;
• прием препаратов без назначения медицинским специалистом;
• несоблюдение предписанного режима приема антибиотиков (недостаточное или чрезмерное применение препаратов);
• излишнее назначение антибиотиков врачами;
• передача антибиотиков другим лицам или использование остатков предписанных лекарственных средств.

Устойчивость ставит под угрозу достижения современной медицины. Возвращение в доантибиотиковую эру может привести к тому, что многие инфекционные болезни в будущем станут неизлечимыми и неконтролируемыми. Во многих странах уже сейчас действуют государственные программы по борьбе с антибиотикорезистентностью.

Термин «супербактерия» (superbug) в последние годы стал все чаще появляться не только в профессиональной литературе, но и в СМИ для немедицинской аудитории. Речь идет о микроорганизмах, обладающих устойчивостью ко всем известным антибиотикам. Как правило, супербактериями оказываются внутрибольничные штаммы. Появление устойчивости к антибиотикам - это естественный биологический феномен, отражающий в действии эволюционные законы изменчивости и естественного отбора Чарльза Дарвина с той лишь разницей, что в качестве фактора «отбора» выступает деятельность человека, а именно - нерациональное применение антибиотиков. Устойчивость бактерий к антибиотикам развивается вследствие мутаций или в результате приобретения генов резистентности от других бактерий, уже имеющих устойчивость. Оказалось, что супербактерии отличает от остальных наличие фермента металло-b-лактамазы-1 Нью-Дели (NDM1; впервые он был обнаружен именно в Нью-Дели). Энзим обеспечивает резистентность к одному из наиболее действенных классов антибиотиков - карбапенемам. Как минимум каждый десятый штамм бактерий, несущих ген фермента NDM1, обладает дополнительным, пока не расшифрованным набором генов, обеспечивающим панрезистентность, - ни один антибиотик не способен воздействовать на этот микроорганизм ни бактерицидно, ни даже бактериостатически. Вероятность передачи гена NDM1 от бактерии к бактерии велика, так как он обнаружен в плазмидах - дополнительных внехромосомных носителях генетической информации. Эти формы жизни передают друг другу генетический материал горизонтально, без деления: они соединяются попарно цитоплазматическими мостиками, по которым из одной клетки в другую транспортируются кольцевые РНК (плазмиды). Разновидностей бактерий, включившихся в «суперпроцесс», становится все больше. Это в первую очередь возбудители анаэробной и аэробной раневой инфекции - клостридии, золотистый стафилококк (в некоторых странах устойчивыми к одному или многим антибиотикам являются более 25% штаммов этого инфекта), клебсиеллы, ацинетобактер, псевдомонады. А также самый частый патоген при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей - кишечная палочка.

Очень важно в борьбе с проблемой резистентности соблюдение правил назначения антимикотиков и антибиотиков. На фоне наступающих супербактерий стали появляться оптимистичные сообщения о том, что найдены способы борьбы с непобедимым врагом. Одни уповают на бактериофаги, другие - на покрытия с нанопорами, притягивающие любые бактерии за счет разности зарядов, третьи упорно ищут новые антибиотики.

К медицинским возможностям преодоления антибиотикорезистентности относят применение альтернативных способов лечения инфекционных процессов. В США, Европе и России происходит ренессанс таргетной терапии инфекций с помощью бактериофагов. Преимуществами фаготерапии является ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в т. ч. в биопленках, саморепликация бактериофагов в очаге поражения, т. е. «автоматическое дозирование», отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, хорошая переносимость и очень низкий химиотерапевтический индекс. Назначение бактериофагов можно без преувеличений назвать высокоспецифичной антибактериальной терапией. Исторически единственными лекарственными средствами, подавляющими рост бактерий, были антибактериальные вирусы - бактериофаги. Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства.

Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные в т. ч. и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.

Таким образом, в условиях формирования антимикробной резистентности, формирования устойчивых бактериальных пленок необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах приобретает все большую значимость. Перспективы применения бактериофагов касаются не только антимикробной терапии, но и высокоточной диагностики, а также онкологии.

Но все это не должно успокаивать. Бактерии все равно умнее, быстрее и опытнее нас! Самый верный путь - тотальное изменение системы использования антибиотиков, ужесточение контроля, резкое ограничение доступности препаратов без рецепта, запрет на нелечебное использование антибиотиков в сельском хозяйстве. В США принята программа «Getsmart» («Соображай!»), ориентированная на разумное использование антибиотиков. Канадская программа «Do bugs need drugs?» («А нужны ли микробам лекарства?») сократила почти на 20% применение антибиотиков при инфекциях дыхательных путей. В России же пока проблема широкого и бесконтрольного использования антибиотиков обсуждается мало и не встречает активного противодействия медицинского сообщества и государственных структур, регулирующих обращение лекарственных средств.

Во втором квартале 2014 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала отчет об антибиотикорезистентности в мире. Это один из первых детальных докладов за последние 30 лет, касающийся столь актуальной глобальной проблемы. В нем проанализированы данные из 114 стран, в т. ч. России, на основании которых сделан вывод о том, что резистентность к антибиотикам на сегодняшний день отмечается уже во всех странах мира, независимо от уровня их благосостояния и экономического развития. Российская Федерация в 2014 г. со своей стороны стала инициатором подписания документа, в котором закреплено, что оценка ситуации с антибиотикорезистентностью в стране является национальным приоритетом. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значение и рассматривается как угроза национальной безопасности. Для преодоления данной проблемы в 2014 г. был успешно проведен ряд саммитов специалистов по антибактериальной терапии в Самаре, Екатеринбурге, Санкт-Петербурге и Новосибирске. Экспертный совет по здравоохранению при Комитете по социальной политике Совета Федерации активно занимается разработкой стратегических направлений по данной проблеме. Проведение саммитов подобного формата позволит оформить и консолидировать мнение ведущих специалистов во всех регионах РФ и донести наши идеи до Министерства здравоохранения и Правительства РФ. Всемирная организация здравоохранения рекомендует реальные меры по профилактике инфекций на самом начальном этапе - за счет улучшения гигиены и доступа к чистой воде, борьбы с инфекциями в медицинских учреждениях и вакцинации, а также обращает внимание на необходимость разработки новых лекарственных средств и диагностических тестов микробной резистентности, а также разработку национальных рекомендаций по рациональному использованию антибиотиков и национальных регламентов для контроля их соблюдения. Примером действенности этих мер являются национальные компании в странах Европы. Например, принятая в Таиланде программа «Антибиотики: разумный подход» направлена на ужесточение контроля за назначением и отпуском антибактериальных препаратов и адресована как врачам, так и пациентам. Первоначально были разработаны и внедрены изменения принципов назначения антибиотиков, что привело к снижению объема их потребления на 18–46%. Далее созданы децентрализованные сети, объединившие местных и центральных парт­неров, для дальнейшего расширения программы. В Австралии был принят комплексный пакет мер, направленных на повышение культуры потребления антибиотиков. Ключевая роль в сдерживании антимикробной резистентности с учетом многолетнего периода борьбы с ней в настоящее время отводится правительствам и политикам, а также обучению работников здравоохранения. Многие страны реализуют программы непрерывного обучения по рациональному применению антибиотиков.

Анализ литературных источников, отчетов по выполнению задач глобальной стратегии и резолюций по антибиотикорезистентности показал малое количество сведений об участии России в данном мировом процессе, чему свидетельство недостаток проведенных исследований в этой области. В связи с этим перед отечественным здравоохранением стоят задачи по созданию надежной системы надзора за применением антибиотиков, организации сети наблюдения за антибиотикорезистентностью, систематического сбора данных антибиотикограмм и распространении клинических последствий этого явления. Для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам необходим системный межведомственный подход и активные действия на национальном уровне.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15–15–00109).

Литература

1. Балушкина А. А., Тютюнник В. Л. Основные принципы антибактериальной терапии в акушерской практике // Русский медицинский журнал. Акушерство и гинекология. 2014, № 19. С. 1425–1427.
2. Гуртовой Б. Л., Кулаков В. И., Воропаева С. Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М.: Триада-Х, 2004. 176 c.
3. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4?е изд., перераб. и доп. / Под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
4. Козлов Р. С., Голуб А. В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2011. № 13 (4). С. 322–334.
5. Кузьмин В. Н. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium medicinum. 2009. № 6, т. 11, с. 21–23.
6. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии / Под ред. акад. РАМН В. Н. Серова, акад. РАМН Г. Т. Сухих. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 320 с.
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. Изд-во НИИАХ СГМА, 2007. 384 с.
8. Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры. Всемирная организация здравоохранения, 2013. 130 с.
9. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A. et al. European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (6). P. 3–12.
10. Broe A., Pottegаrd A., Lamont R. F. et al. Increasing use of antibiotics in pregnancy during the period 2000–2010: prevalence, timing, category, and demographics // BJOG. 2014. Vol. 121 (8). P. 988–996.
11. Lapinsky S. E. Obstetric infections // Crit. Care Clin. 2013. Vol. 29 (3). P. 509–520.
12. Antimicrobial resistance Global Report on surveillance 2014/226 Ap2.2 Guiding WHO documents for surveillance of AMR General and comprehensive recommendations. Available at: http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm/en/WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance.
13. Reporting protocol: The European Antibiotic Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Version 3, 2013. 43 с.
14. Expert consultation on antimicrobial resistance/Report on a meeting Edited by: Dr Bernardus Ganter, Dr John Stelling. World Health Organization, 2011. Available at: http://www.euro.who.int/pubrequest .
15. The bacterial challenge: time to react/European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, 2009. Available at: http://www.ecdc.europa.eu.
16. European strategic action plan on antibiotic resistance 2011–2016/Dr Guenael Rodier, Director, Division of Communicable Diseases, Health Security and Environment - Европейский региональный комитет ВОЗ, 61 сессия, 12–15.09.2011.
17. Zsuzsanna Jakab. Prevention of health-care-associated infections (HAI) and antimicrobial resistance (AMR) in Europe WHO/V International Conference on Patient Safety, Healthcare Associated Infection and Antimicrobial Resistance, Madrid, Spain, 2010.
18. Antibiotic use in eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe // Lancet Infectious Diseases. 2014. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/S1473–3099 (14)70071–4.
19. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases // Treatment Guidelines. 2006. MMWR 2006; 55 (№ RR-11).
20. Bonnin R. A., Poirel L., Carattoli A. et al. Characterization of an IncFIIplasmid encoding NDM-1 from Escherichia coli ST131 // PLoS One. 2012. № 7 (4). e34752. Epub 2012. Apr 12.
21. Leski T., Vora G. J., Taitt C. R. Multidrug resistance determinantsfrom NDM-1?producing Klebsiellapneumoniae in the USA // Int. J. Antimicrob. Agents. 2012. № 17. Epub ahead of print.
22. Tateda K. Antibiotic-resistant bacteria and new directions of antimicrobial chemotherapy // RinshoByori. 2012. № 60 (5). P. 443–448.
23. Bolan G. A., Sparling P. F., Wasserheit J. N. The emerging threat of untreatable gonococcal infection // N. Engl. J. Med. 2012. № 9; 366 (6). P. 485–487.
24. Preventing Hospital-Aquired Infection // Clinical Guidelines. 2000. Р. 42.
25. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Bacterial Sepsis in Pregnancy // Green-top Guideline. 2012. № 64 a.
26. Rivers E. P., Katranji M., Jaehne K. A. et al. Early interventions in severe sepsis and septic shock: a review of the evidence one decade later // Minerva Anestesiol. 2012. № 78 (6). P. 712–724.
27. SOGC clinical practice guideline Antibiotic Prophylaxis // Obstetric Procedures. 2010. № 247.

Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
В. Н. Кузьмин 1 , доктор медицинских наук, профессор
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук
О. Н. Логинова, кандидат медицинских наук

ГБУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Решение проблемы антибиотикорезистентности в стационаре требует разработки стратегии по ее предотвращению и сдерживанию, которая бы включала несколько направлений. Ключевыми из них являются: мероприятия, направленные на ограничение использования антибиотиков, проведение целенаправленного эпидемиологического надзора, соблюдение принципов изоляции при инфекциях, образование медицинского персонала и реализация программ административного контроля.

Известные факты:

• Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам является глобальной проблемой.
• Осуществление эффективного контроля за рациональным использованием антибиотиков требует решение многочисленных проблем.
• Стратегии, которые жестко контролируют использование антибиотиков в стационаре, позволяют обеспечить снижение частоты их нерационального применения и ограничивают появление и распространение резистентных штаммов микроорганизмов.
• Изоляция источников инфекции и ликвидация потенциальных резервуаров возбудителей в стационаре являются важнейшими мероприятиями. К таким источникам относятся колонизированные патогенными микроорганизмами или инфицированные пациенты, а также колонизированный / инфицированный медицинский персонал и контаминированное медицинское оборудование и расходные материалы. Длительно пребывающие в стационаре пациенты представляют собой постоянный источник инфекции, особенно если они страдают хроническими заболеваниями, протекающими с различными патологическими выделениями, или имеют установленные постоянные катетеры.
• Основой эпидемиологического надзора является проведение постоянного мониторинга с целью выявления, подтверждения и регистрации инфекций, их характеристик, тенденций частоты развития и определения чувствительности к антимикробным препаратам их возбудителей. Особенно большое значение для решения проблемы антибиотикорезистентности имеет целенаправленный надзор, направленный на мониторирование и сбор информации о назначении антибиотиков в стационаре. Одним из наиболее важных объектов для такого целенаправленного надзора являются ОРИТ. Полученная в результате его проведения информация может служить основой для разработки политики применения антибиотиков в стационаре при поддержке администрации.
• Проведение микробиологической диагностики инфекции и быстрое предоставление ее результатов (выделенный возбудитель и его чувствительность к антибиотикам) являются основными факторами, определяющими рациональный выбор и назначение адекватной антимикробной терапии.

Спорные вопросы:

• Многие считают, что резистентность микроорганизмов является исключительно результатом нерационального использования антибиотиков. Однако резистентность к антимикробным препаратам будет развиваться даже при их правильном применении. В связи с тем, что в современной медицине антибиотики являются незаменимым классом препаратов и их использование необходимо, появление резистентных микроорганизмов будет неизбежным нежелательным явлением при их применении. В настоящее время возникла крайняя необходимость пересмотреть многие режимы антибактериальной терапии, которые, вероятно, и оказывают непосредственное влияние на появление полирезистентных штаммов микроорганизмов в условиях стационара.
• Известно, что в большинстве случаев тяжелые инфекции (бактериемия, пневмония), вызванные антибиотикорезистентными штаммами бактерий, сопровождаются более высокой частотой летальных исходов, чем те же инфекции, но вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов. Несмотря на это требует дальнейшего изучения вопрос о том, результатом чего является более высокий показатель летальности.
• В настоящее время во многих странах, особенно в развивающихся, отсутствует адекватная микробиологическая диагностика инфекций и двустороннее взаимодействие между микробиологами и клиницистами. Это в значительной степени препятствует рациональному выбору антимикробных препаратов и реализации мероприятий инфекционного контроля в стационаре.
• Использование антибиотиков и развитие к ним резистентности у микроорганизмов являются взаимосвязанными явлениями. Многие считают, что национальные рекомендации и различные стратегии, направленные на ограничение использования этой группы препаратов, себя не оправдали. Несмотря на это, в настоящее время существует неизбежная необходимость оценивать, пересматривать и реализовывать на практике рекомендации по рациональному выбору и применению антибиотиков, которые должны быть адаптированы в зависимости от существующей практики и условий в каждом конкретном стационаре.

• Разрабатывать и приводить в исполнение мероприятия административного контроля:
  • политику применения антибиотиков и больничные формуляры;
  • протоколы, соблюдение которых позволит быстро выявить, изолировать и проводить лечение пациентов, колонизированных или инфицированных резистентными к антибиотикам штаммами бактерий, что в свою очередь будет способствовать предотвращению распространения инфекций в стационаре.
• Разработать систему, позволяющую проводить мониторинг использования антибиотиков (выбор препарата, дозы, пути введения, кратности, количества курсов), оценивать его результаты и на их основе создавать соответствующие рекомендации, а также концентрировать ресурсы на эти цели.
• Разрабатывать образовательные программы и проводить обучение, направленное на повышение уровня знаний соответствующего медицинского персонала, касающихся: результатов нерационального использования антибиотиков, значения строгого выполнения мероприятий инфекционного контроля в случаях развития инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий и соблюдения общих принципов инфекционного контроля.
• Использовать междисциплинарный подход для стратегического решения проблемы антибиотикорезистентности.

По материалам Руководства по инфекционному контролю в стационаре. Пер. с англ./Под ред. Р. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера - Смоленск: МАКМАХ, 2003 г. - 272 с.