Сон - состояние организма, которое характеризуется прекращением двигательной активности, снижением функции анализаторов, сокращением контакта с окружающей средой, более или менее полным отключением сознания. Сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных (способствующих наступлению сна) структур го-ловного мозга (отделы таламуса, гипоталамуса, ретикулярной формации) повышена, а функция активирующих структур (восходящая ретикулярная формация) снижена. Ест е-ственный сон состоит из двух фаз - "медленной" и "быстрой". "Медленный" сон (орто-доксальный, синхронизированный) занимает до 15% всей продолжительности сна, он обеспечивает физический отдых человека. "Быстрый" сон (парадоксальный, десинхро-низированный, сопровождающийся быстрым движением глаз) составляет 20-25% от общей продолжительности сна, в эту фазу происходят важные психические процессы, например, консолидация памяти. Фазы сна чередуются. Нарушение длительности каж-дой фазы (при использовании лекарственых средств, психических нарушениях) крайне неблагоприятно отражается на состояни организма. Например, при лишении человека "быстрого" сна, он в течение всего дня чувствует себя вялым, разбитым и в следующую ночь длительность этой фазы компенсаторно возрастает. При нарушениях сна назнача-ют снотворные средства. Так, при нарушении засыпания назначают короткодействую-щие снотворные средства, а для поддерживания необходимой продолжительности сна используют длительнодействующие препараты. Снотворные средства вызывают по-бочные эффекты: большинство препаратов нарушают естественный сон и вызывают постсомнические нарушения (вялость, заторможенность), развитие привыкания. К бар-битуратам может развиться физическое пристрастие.
Классификация снотворных средств по химическому строению
1. Производные бензодиазепина: нитразепам, флунитразепам.
2. Барбитураты: барбитал-натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий.
3. Препараты разных групп: имован, оксибутират натрия (см. средства для наркоза), ди-медрол (см. антигистаминные средства).
Кроме того, снотворные средства различают по силе гипнотического действия, скоро-сти наступления сна и его продолжительности.
Производные бензодиазепина (агонисты бензодиазепиновых рецепторов) Снотворный эффект бензодиазепинов связан с угнетающим влиянием препаратов на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию. Механизм дейс т-вия бензодиазепинов определяется взаимодействием со специальными бензодиазепино-выми рецепторами. Бензодиазепиновые рецепторы являются частью макромолекулярно-го комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостери-ческого взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКд-рецепторам и усиливают тормозное влияние ГАМК. Про-исходит более частое открывание ионофоров хлора, при этом повышается поступление хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического по-тенциала.
Нитразепам оказывает выраженное снотворное, анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Снотворное действие нитразепама насту-пает через 30-60 минут и продолжается до 8 часов. Препарат умеренно угнетает фазу "быстрого" сна. Он хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения, мета-болизируется в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание. Показания для назначения - расстройства сна, особенно связанные с эмо-циональным напряжением, беспокойством, тревогой.
Производные бензодиазепина - мидазолам (дормикум), флунитразепам (рогипнол), ал-празолам также используются в качестве снотворных средств.
Бензодиазепины отличаются от барбитуратов тем, что в меньшей степени изме-няют структуру сна, обладают большей широтой терапевтического действия, не выз ы-вают активации микросомальных ферментов.
Производные барбитуровой кислоты
Барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам. Этот механизм приводит к угнетению ретикулярной формации. Фенобарбитал - это производное барбитуровой кислоты, обладающее длительным сно-творным действием. При приеме препарата сон наступает через 30-60 минут. Продол-жительность снотворного действия фенобарбитала - 8 часов. Сон, который вызывают барбитураты, менее физиологичен, чем сон, вызванный бензодиазепинами. Барбитураты существенно укорачивают "быстрый" сон, что при отмене препарата может приводить к развитию синдрома "отдачи"(возникает компенсация в форме увеличения доли "быстро-го" сна). Барбитураты обладают противоэпилептической и противосудорожной активно-стью. Фенобарбитал вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, что по-вышает скорость биотрансформации ксенобиотиков и самого фенобарбитала. При по-вторном применении фенобарбитала активность его снижается, развивается привыка-ние. Симптомы привыкания появляются через две недели постоянного применения пре-парата. Длительное применение барбитуратов может приводить к развитию лекарствен-ной зависимости. После барбитуратного сна часто возникает вялость, разбитость, сни-жение внимания.
Передозировка барбитуратами приводит к угнетению дыхательного центра. Лече-ние отравления начинают с промывания желудка, форсированного диуреза. При кома-тозном состоянии используется искусственная вентиляция легких. Антагонист барбиту-ратов - аналептик - бемегрид.
Другие группы снотворных средств
Имован (зопиклон) является представителем нового класса психотропных средств -циклопирролонов, структурно отличных от бензодиазепинов и барбитуратов. Снотвор-ное действие имована обусловлено высокой степенью сродства к местам связывания на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Имован быстро вызывает сон и поддерживает его, не уменьшая доли "быстрого" сна. Отсутствие сонливости наутро выгодно отлич а-ют имован от препаратов бензодиазепинового и барбитуратового ряда. Период полу-жизни - 3,5-6 часов. Многократный прием имована не сопровождается кумуляцией пре-парата или его метаболитов. Имован показан для лечения бессонницы, в том числе за-трудненного засыпания, ночных и ранних пробуждений, а также вторичных нарушений сна при психических расстройствах. Длительное применение имована, как и других сно-творных, не рекомендуется; курс лечения не должен превышать 4 недели. Наиболее час-тым побочным эффектом является ощущение горького или металлического вкуса во рту. Реже встречаются желудочно*кишечные нарушения (тошнота, рвота) и психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение). При пробуждении может отмечаться сонливость и реже головокружение и нарушение коор-динации.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ И ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противосудорожные средства используют для устранения судорог любого прои с-хождения. Причиной возникновения судорог могут быть заболевания ЦНС (менингит, энцефалит, эпилепсия), нарушение обменных процессов (гипокальциемия), гипертермия, интоксикация. Механизм действия противосудорожных средств заключается в уг-нетении повышенной активности нейронов, участвующих в формировании судорожной реакции и в подавлении иррадиации возбуждения путем нарушения синаптической пе-редачи. К противосудорожным средствам относят оксибутират натрия (см. средства для наркоза), бензодиазепины. барбитураты, магния сульфат.
Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьше-ния судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря сознания, вегетативные рас-стройства), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии. Единого механизма противоэпилептического действия у препаратов нет. Одни (дифенин, карбамазепин) блокируют натриевые каналы, другие (барбитураты, бензодиазепины) активируют ГАМК-систему и увеличивают поток в клетку хлора, тр е-тьи (триметин) блокируют кальциевые каналы. Различают несколько форм эпилепсии:
большие припадки - генерализованные тонико-клонические судороги с потерей созна-ния, сменяющиеся через несколько минут общим угнетением ЦНС; малые припадки -кратковременная утрата сознания с миоклоническими судорогами; психомоторные автоматизмы - немотивированные действия с выключенным сознанием. В соответствии с клиническими проявлениями эпилепсии классифицируют противоэпи-лептические средства:
1. Средства, применяемые при больших эпилептических припадках: фенобарбитал, ди-фенин, гексамидин,.
2. Средства, применяемые при малых эпилептических припадках: этосукцимид, вальп-роат натрия, клоназепам.
3. Средства, применяемые при психомоторных припадках: карбамазепин, дифенин.
4. Средства, применяемые при эпилептическом статусе: сибазон, фенобарбитал-натрий.
Средства, применяемые при больших эпилептических припадках Фенобарбитал (см. снотворные средства) для лечения эпилепсии используют в субгип-нотических дозах. Эффективность препарата определяется его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. При длительном применении фенобарбитала увеличивается образование и активность микросомальных ферментов печени. Фенобарбитал медленно и хорошо вса-сывается в тонкой кишке, его биодоступность - 80%. Максимальная концентрация в крови создается через 6-12 часов после приема разовой дозы препарата. Период полу-жизни составляет в среднем около 10 часов. При назначении препарата, особенно в пер-вое время отмечается сонливость.
Дифенин блокирует натривые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению электрических разрядов в ЦНС и этим пре-дупреждает развитие судорог. Дифенин очень хорошо всасывается в ЖКТ, его биодос-тупность достигает почти 100%. На 90% он связывается с белками плазмы крови, даже небольшое снижение связывания с альбуминами приводит к значительному возраста-нию количества свободного вещества в крови, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации. Стабильная концентрация в крови достигается через 1-2 недели приема препарата. Метаболизм дифенина происходит за счет его гидроксилирования в печени с образованием глюкуронидов. Дифенин - активный индуктор микросомальных ферментов гепатоцитов. Он стимулирует собственную биотрансформацию, а также инактивацию в печени других противоэпилептических средств, стероидных гормонов, тироксина, витамина Д. Лечение эпилепсии длительное и поэтому большое внимание необходимо уделять развитию побочных эффектов. Длительный прием препарата вызы-вает развитие периферической нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, мегалобла-стическую анемию.
Гексамидин по химической структуре близок фенобарбиталу, но менее активен. Препа-рат хорошо всасывается. В процессе метаболизма в печени 25% гексамидина превраща-ется в фенобарбитал. Препарат может вызывать сонливость, головокружение.
Средства, применяемые при малых эпилептических припадках
Этосуксимид - быстро и полно всасывается при приеме внутрь, максимальная концен-трация в крови создается через 1-4 часа. С белками плазмы крови препарат не связыва-ется, биотрансформируется в печени путем гидроксилирования и глюкуронизации. С мочой в неизменном виде экскретируется около 20% введенной дозы этосуксемида. Не-желательные побочные эффекты: беспокойство, боли в животе, при длительном приме-нении - развитие эозинофилии и других нарушений кроветворения, красной волчанки. Натрия вальпроат - ингибитор ГАМК-трансаминазы - уменьшает инактивацию ГАМК -одного из основных тормозных нейромедиаторов. Препарат не только предупреждает развитие эпилептических припадков, но и улучшает психический статус больного, его настроение. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составлен около 100%. С белками плазмы крови натрия вальпроат связан приблизительно на 90%. При-знаками интоксикации натрия вальпроатом являются заторможенность, нистагм, нару-шения равновесия и координации. При длительном применении возможно поражение печени, панкреатит, снижение агрегации тромбоцитов.
Клоназепам относится к группе бензодиазепинов, являющихся ГАМК-потенцирующими средствами, способными повышать чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК. Биодоступность клоназепама составляет около 98%, биотрансформируется в печени. Побочные эффекты: повышенная утомляемость, дисфория, нарушения координации, нистагм.
Средства, применяемые при психомоторных припадках
Карбамазепин (финлепсин) похож по структуре на трициклические антидепрессанты. Механизм действия препарата связывают с блокадой натриевых каналов. Его противо-эпилептический эффект сопровождается улучшением поведения и настроения больных. Карбамазепин кроме противоэпилептического действия обладает способностью снимать боли при невралгии тройничного нерва. При приеме внутрь всасывается медленно, био-доступность - 80 %. Биотрансформируется с появлением активного метаболита в печени - эпоксида. Эпоксид обладает противоэпилептической активностью, составляющей 1/3 от таковой у карбамазепина. Карбамазепин относится к индукторам микросомальных ферментов печени, причем стимулирует и собственную биотрансформацию. Его период полужизни в течение первых недель лечения снижается примерно с 35 до 15-20 часов. Первые признаки интоксикации: диплопия, нарушения равновесия и координации, а также угнетение ЦНС, нарушение функции ЖКТ. При длительном применении препа-рата возможно появление сыпи на коже, поражение кроветворной функции костного мозга, нарушение функции почек и печени.
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Паркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, харак-теризующийся сочетанием тремора (дрожания), экстрапирамидной мышечной ригидно-сти (резко повышенным тонусом мышц) и акинезии (скованностью движений). Разли-чают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС. Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез симптомов схо-ден и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, при этом ак-тивность холинергических систем (которые также принимают участие в регуляции мо
торных функций) относительно или абсолютно повышается. Фармакотерапия паркинсо-низма направлена на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы. Для фармакотерапии паркинсонизма применяют:
1. Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга: а).Предшественник дофамина - леводопа, леводопа с ингибитором ДОФА-
декарбоксилазы - - карбидопой (наком);
б). Дофаминомиметики - прямые (бромокриптин) и непрямые (мидантан)
2. Вещества, угнетающие холинергические структуры мозга (центральные холиноли-тики) - циклодол.
Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга Леводопа
Так как дофамин (и другие катехоламины) не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина - леводопу, которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Лево-допа снижает мышечную ригидность и гипокинезию при небольшом воздействии на тремор Лечение начинают с субпороговой дозы и постепенно, в течение 1,5-2 мес, по-вышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желу-дочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит "преждевременное" декарбокси-лирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адрена-лина. Это в 50 - 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным диски-незиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давле-ния. "Преждевременному" декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизиру-ется церебральной ДДК с образованием дофамина. Поэтому целесообразно применение леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК - карбидопой или бенсе-разидом Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксили-рование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтеро-логических осложнений снижается до 4- 6%. В то же время торможение "преждевре-менного" декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводо-пы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене "чистой" леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы.
Бромкриптин - производное алкалоида спорыньи - эргокриптина. Является специфиче-ским агонистом О 2 -дофаминовых рецепторов. Препарат обладает отчетливой противо-паркинсонической активностью. В связи с влиянием на дофаминовые рецепторы гипо-талямуса бромкриптин оказывает тормозящее действие на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Недостатками являются мень-шая эффективность по сравнению с леводопой и большая частота побочных эффектов (тошнота, рвота, анорексия, понос, ортостатическая гипотония, периферический вазос-пазм, психические расстройства).
Амантадин (мидантан) эффективен почти у половины больных, особенно в сочетании с антихолинергическими средствами. Амантадин блокирует глутаматные рецепторы, уси-ливает выделение допамина в синаптическую щель. Его положительным качеством яв-ляется воздействие на тремор. Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, головокружение. Глюкуронид мидантана - глудантан уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.
Селегилин (депренил, юмекс) - селективный ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), которая участвует в деградации дофамина. Таким образом, селегилин потен-цирует эффект леводопы. Селегилин увеличивает продолжительность жизни больных, получающих леводопу. Этот препарат оказывает антиоксидантное действие на допами-нергические клетки, а возможно обладает нейропротекторным действием, замедляя про-грессирование заболевания.
Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ)
КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин - в 3-0-метипдофамин. Эти соединения не участвуют в осуществлении функ-ции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и на периферии, и в головном мозге, является толкапон. Добавление толкапона к леводопе повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%.
Холинолитические средства (См. холинолитики)
Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсо-лютное повышение активности холинергических систем. Все они являются антагони-стами холинорецепторов и клинически приблизительно равноценны. Улучшение насту-пает у 3/4 больных, причем особенно уменьшается ригидность. Холинолитические сред-ства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явле-ния: сухость во рту, нарушение зрения. Наиболее часто применяемый при паркинсо-низме холинолитик - циклодол.
Rp: Nitrazepami 0,005
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке на ночь
Rp: Phenobarbitali 0,05
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке на ночь
Rp:Diphenini 0,117
D.t.d. N 10 in tab.
Rp: Clonazepami 0,001
D.t.d. N 20 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Carbamasepini 0,2
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Sol. Sibazoni 0,5% - 2 ml
D.t.d. N 10 in ampull.
S. no 2 мл в/мышечно
Rp: Levodopi 0,25
D.t.d. N 100 in tab.
S. no 1 таблетке 4 раза в день
Rp: Tab. "Nakom"
D.t.d. N 50 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Cyclodoli 0,002
D.t.d. N 40 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Midantani 0,1
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
А) препараты короткого действия:
ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)
МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)
Б) препараты средней продолжительности действия:
НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)
ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)
ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)
НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)
В) препараты длительного действия:
ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)
ФЕНАЗЕПАМ
ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)
Препараты разного химического строения
- производное циклопирролона
ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)
- производное имидазопиридина
ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)
- производное пиразолопиримидина.
ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)
2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)
РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)
3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)
ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)
II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)
ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)
ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)
Соединения алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ
БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)
ХЛОРАЛГИДРАТ
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.
2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.
3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.
4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).
5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.
6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».
7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.
8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).
9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.
Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.
Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.
2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)
3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)
4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)
5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)
6. Вводный наркоз (флунитразепам)
7. Зудящие дерматозы (диазепам).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):
·- сонливость;
·- вялость, мышечной слабость;
·- замедление психических и двигательных реакций;
·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;
·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);
·- утрата полового влечения;
·- артериальная гипотензия;
·- усиление бронхиальной секреции.
ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.
2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.
3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.
4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
1. Наркомания,
2. Дыхательная недостаточность.
3. Миастения.
4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.
Снотворные средства - это лекарственные препараты, способствующие засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность и глубину сна. Они подавляют межнейронную (синаптическую) передачу в ЦНС.
Классификация снотворных препаратов
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов: производные бензодиазе-нину - нитразепам, диазепам (седуксен, сибазон), феназепам, нозе-пам, лоразепам, триазолам, мидазолам.
2. Препараты различного химического строения - Зопиклон (имован), золпидем (санвал, ивадал), доксиламин (донормил), бромизовал.
3. Снотворные средства наркотического типа действия
а) Производные барбитуровой кислоты: этаминал-натрий, барбамил, фенобарбитал, метогекситал (бриетала), ипронал.
б) Алифатические соединения: хлоралгидрат.
Производные бензодиазепина проявляют анксиолитическое (устранение психического напряжения), снотворное, седативное (успокаивающее), противосудорожное и мьязоворозслаблювальний эффекты. Механизм их снотворного действия связывают с взаимодействием со специальными бензо- диазепиновимы рецепторами, в результате чего они усиливают ГАМК (у-аминомасляная кислота) миметический, то есть тормозной, влияние на ЦНС.
Снотворный эффект после применения нитразепама наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Нитразепам потенцирует действие средств для наркоза, спирта этилового. Препарат кумулирует. При длительном применении вызывает привыкание. В отличие от барбитуратов, оказывает незначительное влияние на структуру сна, вызывает меньший риск развития лекарственной зависимости.
Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах и в комбинации с противосудорожными средствами для лечения больных эпилепсией.
Побочные эффекты: сонливость атаксия; нарушение координации движений; редко - тошнота, тахикардия, аллергические реакции.
Нитразепам противопоказан женщинам в период беременности, при миастении, заболеваниях печени и почек с нарушением их функций, а также водителям и другим лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.
Зопиклон (имован) оказывает седативное и снотворное действие. После приема препарата быстро наступает сон, который характеризуется нормальной структурой и длительностью (6-8 ч) фаз, не вызывает постсомнических нарушений. Применяют при нарушении сна (нарушение засыпания, ночные и ранние пробуждения, ситуационное и хроническая бессонница).
Побочные эффекты: горький или металлический привкус во рту, тошнота, рвота, раздражительность, подавленное настроение, редко-крапивница, сыпь, сонливость при пробуждении.
Золпидем (ивадал, санвал) - оказывает выраженное снотворное и седативное действие и незначительный анксиолитический, мьязоворозслаблювальний, противосудорожное эффект. Препарат практически не влияет на фазы сна. При употреблении внутрь быстро всасывается, действует 5-6 ч. Применяют при нарушении сна.
Побочные эффекты: аллергические реакции, артериальная гипотензия, атаксия, диспепсические явления, сонливость.
При длительном применении возможны привыкание и лекарственная зависимость.
Доксиламин (донормил) - препарат с выраженным седативным и М-холиноблокувальною действием. Вызывает снотворный эффект, сокращает время засыпания, продлевает продолжительность и качество сна, не влияет на его физиологические фазы. Применяют при нарушении сна, инсомнии.
Побочные эффекты: возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, возникновение сонливости.
Бромизовал (бромурал) - оказывает успокаивающее и умеренно снотворное действие, хорошо переносится. Назначают внутрь как успокаивающее средство по 0,3-0,6 г 1-2 раза в день и как снотворное - по 0,6-0,75 г на прием за полчаса до сна.
К снотворных средств с наркотическим типом действия относятся производные барбитуровой кислоты. Барбитураты имеют существенные недостатки и применяют их как снотворные ограничено.
Фенобарбитал - назначают как снотворное средство за 1 ч до сна (продолжительность действия - 6-8 ч) и как успокаивающее и противосудорожное средство. Для лечения больных эпилепсией назначают по схеме, начиная с дозы 0,05 г 2 раза в день, постепенно повышая дозу до устранения приступов, а для заключительного курса дозу постепенно снижают. Фенобарбитал обладает способностью вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, что следует учитывать при комбинированном применении с другими препаратами, эффект от которых может при этом снижаться.
Этаминал натрия назначают внутрь при нарушении засыпания за 30 мин до сна и как успокаивающее средство.
Побочные эффекты снотворных: постсомнических нарушения: сонливость, головная боль, мышечная слабость, нарушение координации, менструального цикла; раздражительность, невроз и даже психоз (вследствие сокращения парадоксальной фазы сна) психическая и физическая зависимость (наркомания) и толерантность вследствие длительного применения; симптомы абстиненции: потливость, нервозность, нарушения зрения; диспепсические явления; аллергические реакции.
Фармакобезпека:
-регламентоване Хранение, отпуск и назначение; - Курс лечения производными бензодиазепина составляет 7-14 дней, а барбитуратами - 2 нед.;
- Отменять препарат следует постепенно;
- Нельзя применять в период беременности и кормления грудью
- При лечении запрещено употреблять алкоголь;
- Необходимо предупредить пациентов о свойство препаратов вызывать последействие, что может негативно повлиять на их прооресийну деятельность.
Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению нормального физиологического сна.
Виды бессонницы :
Различают 3 основные формы нарушения сна:
1. Нарушение процесса засыпания. Чаще наблюдается у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и длительный сон со всеми фазами. В соответствии с патогенезом здесь применяют снотворные короткой или средней продолжительности действия.
2. Нарушен процесс засыпания и сон в целом. Сон поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Изменяется соотношение между фазами сна с преобладанием «быстрого» сна (больной отмечает, что всю «ночь ворочался в постели»). Применяют снотворные средства длительного действия.
3. Затрудненное засыпание и кратковременный сон. Чаще встречается у пожилых людей со склерозом сосудов мозга. Больной просыпается через 2 – 5 часов и больше не может заснуть («сон стариков»). Применяют снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью или длительного действия – перед сном.
Классификация:
1. Производные бензодиазепина:
1.1. Средней продолжительности действия:
Нитразепам – Nitrazepamum (Радедорм, Эуноктин, Берлидорм)(Т1/2 = 24 ч)
Флунитразепам – Flunitrazepamum (Рогипнол) (Т1/2 = 20 ч)
Триазолам – Triazolamum (Хальцион) (Т1/2 = 7ч)
1.2. Короткого действия:
Мидазолам – Midazolamum (Дормикум, Флормидал) (Т1/2 = 1,5 – 2,5 ч)
1.3. Длительного действия:
Феназепам (Т1/2 = 100 ч)
Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) (Т1/2 = 48 ч)
2. Производные барбитуровой кислоты:
2.1. Препараты длительного действия:
Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). Входит в комбинированные препараты: Беллатаминал, Корвалол, Валокордин, Андипал. (Т1/2 = 85 ч)
Эстимал - Aesthymalum (Амобарбитал) (Т1/2 = 24 – 48 ч)
2.2. Препараты средней продолжительности действия:
Циклобарбитал – Cyclobarbitalum (комб. препарат – Реладорм) (Т1/2 = 12 – 24 ч)
3. Производные ГАМК (гамма – аминомасляной кислоты):
Натрия оксибутират – Natrii oxibutyras
Фенибут - Phenibutum
4. Препараты других групп:
Имован – Imovanum (Зопиклон, Пиклодорм, Релаксон, Сомнол)
Ивадал – Ivadalum (Золпидем)
Донормил – Donormilum (Доксиламин)
Хлоралгидрат – Chlorali hydras
Бромизовал – Bromisovalum (Бромурал)
Мелатонин (Мелаксен)
Сравнительная характеристика препаратов разных групп:
Производные бензодиазепина :
Обладают противотревожным (анксиолитическим), снотворным, противосудорожным действием. При внутривенном введении в больших дозах – свойства общих анестетиков. Противотревожный эффект в сочетание со снотворным полезен, так как бессонница очень часто вызвана невротическими расстройствами (стрессы, конфликты, психоэмоциональное напряжение, умственное переутомление). В меньшей степени, чем барбитураты влияют на структуру сна. В основном применяют препараты средней продолжительности действия. Препараты длительного действия (сибазон, феназепам - Т1/2 = 48 – 100 ч) как снотворные средства используются редко.
Механизм действия: усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС. ГАМК – это основной тормозной медиатор ЦНС.
Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Существенно не влияет на фазу «быстрого» сна.
Засыпание происходит через 20 – 30 минут. Продолжительность снотворного действия 6 – 8 часов (у мидазолама 2 – 4 часа).
Применяют:
При затруднении засыпания, препараты
При нарушение сна в целом, средней продолжительности
При коротком сне у пожилых людей. действия
Мидазолам применяют при кратковременном сне в момент пробуждения и при длительной терапии бессонницы.
Побочные действия:
После пробуждения синдром последствия (вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, сонливость, снижение настроения и памяти, затруднение координации внимания);
При длительном применении развивается привыкание, лекарственная зависимость и синдром «отдачи» (особенно у мидазолама);
Потенцируют депрессивное действие алкоголя (прием на фоне алкогольного опьянения может привести к угнетению ЦНС и дыхательной недостаточности).
Противопоказаны водителям транспорта и людям, чья профессия требует концентрации внимания.
Барбитураты:
Продолжительность действия циклобарбитала и реладорма – 4 – 6 часов, фенобарбитала и эстимала – 6 – 8 часов. Эффект наступает через 30 – 40 минут (у фенобарбитала 60 – 90 минут).
Механизм действия:
Усиливают тормозное влияние ГАМК на ЦНС;
Блокируют активирующие медиаторы – глутамин и аспартат;
Угнетают восходящую активирующую систему ствола мозга, что приводит к ослаблению передачи импульсов в кору.
Барбитураты укорачивают засыпание, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Влияют на фазы сна: увеличивают фазу «медленного сна», избирательно подавляют фазу «быстрого» сна.
Применяют при нарушении сна в целом с явным преобладанием фазы «быстрого» сна. Препараты средней продолжительности можно назначать при нарушениях засыпания.
Побочное действие: синдром «отдачи», который проявляется:
Отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;
Увеличение доли «быстрого» сна;
Медленное восстановление нормальной физиологии сна;
Повышение частоты и длительности ночных пробуждений, поверхностный сон, обрывки сновидений (у больного создается ощущение, что он не спит вообще);
Раздражительность, тревожность, утомляемость, снижение настроения, работоспособности;
После пробуждения последствия более выражены, чем у бензодиазепинов;
Лекарственная зависимость;
Из – за малой терапевтической широты при превышении дозы могут вызвать глубокий наркоз и угнетение дыхания.
Производные ГАМК:
Увеличивают естественную концентрацию ГАМК, угнетают ЦНС.
Натрия оксибутират удлиняет фазу «медленного» сна при отсутствии влияния на фазу «быстрого» сна. Последствия и синдром «отдачи» отсутствуют или выражены незначительно. Эффект наступает через 30 – 40 минут. Длительность действия индивидуально – от 2- 3 часов до 6 – 8 часов.
Фенибут увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений, не влияет на структуру сна. Как снотворное менее активен, применяют в основном как седативный дневной препарат.
Препараты других групп:
Имован и Ивадал : применяют при различных нарушениях сна. Увеличивают тормозное влияние ГАМК на ЦНС. Эффект наступает через 30 минут, продолжительность действия – 6 – 8 часов. Не нарушают структуру сна, не вызывают последствий и синдром «отдачи». Не рекомендуется принимать более 4 недель непрерывно.
Побочное действие: возможны аллергические реакции.
Донормил : препарат средней продолжительности действия. Обладает седативным эффектом за счет центрального Н1 – антигистаминного и М – холинолитического действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна. Не вызывает последствий.
Побочное действие:
Сухость во рту;
Нарушение зрения;
Задержка мочеиспускания;
Мелатонин : синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Регулирует цикл «сон – бодрствование». Улучшает качество сна, настроение, делает сновидения яркими, снижает головные боли. Проникает через ГЭБ. Повышает концентрацию сератонина. Применяют при нарушениях циркадного ритма. Не вызывает синдрома последствия и синдрома отдачи. При применении препарата нельзя находится на солнце.
Хлоралгидрат: применяют редко, так как раздражает слизистые ЖКТ. Назначают чаще в виде клизмы. Сон наступает через 30 – 60 минут, длится 6 – 8 часов. Оставляет последствия применения, вызывает побочные эффекты со стороны почек, печени, миокарда.
Бромизовал : используют редко из – за слабого действия.
Осложнения и токсические эффекты:
1. Последствия: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т.д. Возникает при приеме снотворных средней и длительной продолжительности действия с периодом полувыведения более 8 часов. Не свойственно для препаратов, которые быстро метаболизируются (имован, ивадал, мидазолам);
2. Синдром «отдачи»: продолжительное нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает при прекращение приема препарата. Наиболее характерно для барбитуратов (может возникнуть уже после 5 – 7 дневного приема);
3. Привыкание: при длительном применение происходит снижение терапевтического эффекта, дозу препарата приходится увеличивать. Особенно характерно для барбитуратов.
4. Лекарственная зависимость: При длительном приеме возникает психическая и физическая зависимость (у барбитуратов через 2 недели непрерывного приема). Чаще вызывают препараты короткого действия и средней продолжительности действия. В случае наркомании (тяжелая зависимость) лишение препарата может вызвать тяжелые судороги и бред;
5. Аллергические реакции (желтуха, кожные высыпания, лихорадка) – возникают у 3 – 5 % больных. Чаще всего на фенобарбитал.
Острое отравление снотворными :
Коматозное состояние с резким угнетением дыхания;
Подавление всех рефлексов;
Зрачки сначала узкие и реагируют на свет, далее наступает паралитическое расширение;
Понижение артериального давления;
Ацидоз, нарушение функций почек из–за нарушения дыхания и кровообращения;
Ателектаз и отек легких.
Смерть наступает из–за нарушения кровообращения и паралича дыхательного центра.
Промывание желудка;
Форсированный диурез;
Назначение щелочей;
Продолжаем рассматривать нейротропные средства, которые делятся на 3 группы:
Средства, влияющие на афферентную иннервацию;
Центральнодействующие средства;
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, которые были рассмотрены на четырёх предыдущих лекциях.
Начинаем изучать средства, действующие на центральную нервную систему. Следует сразу отметить, что механизм действия многих средств, действующих на центральную нервную систему, до конца неясен, так как ограничены сведения о физиологии и патологии центральной нервной системы: во-первых, недостаточно изучены взаимоотношения между различными функциональными системами; во- вторых, нет полных данных о медиаторах и рецепторах, с которыми они взаимодействуют; в третьих, отсутствуют адекватные экспериментальные модели для большинства заболеваний центральной нервной системы. Тем не менее, благодаря многочисленным исследованиям в этой области, хотя и в общих чертах, мы можем представить механизм возникновения эффектов этих средств.
Центральнодействующие средства имеют большое значение для практической медицины. С помощью этих средств, во-первых, можно подействовать на разные отделы центральной нервной системы; например, на кору головного мозга психостимуляторами и седативными средствами; на подкорку антидепрессантами и антипсихотическими средствами; на спинной мозг препаратами группы стрихнина; во-вторых, с помощью этих средств можно по-разному изменять функциональное состояние центральной нервной системы: 1) повысить её активность психостимуляторами, аналептиками и общетонизирующими средствами; 2) вызвать её угнетение средствами для наркоза, снотворными средствами и др.
Фармакология снотворных средств.
Снотворные средства способствуют наступлению сна и обеспечивают его нормальную продолжительность, но не течение, так как медикаментозный сон отличается от естественного. Следует отметить, что до сих пор до конца не ясен механизм возникновения сна. В медицине долго существовал взгляд И.П. Павлова на сон. Он говорил, что сон есть разлитое торможение коры, спускающееся на подкорку. Но с открытием микроэлектродной техники оказалось, что это не так. Было показано, что во сне некоторые структуры мозга не только не угнетены, а даже находятся в состоянии повышенной активности. Сон- особым образом организованная специфическая деятельность головного мозга (тоже ничего определенного нет, но нет и неправды). В организме есть две системы: гипногенная, к которой относятся некоторые структуры талямуса, гипоталямуса и каудальных отделов ретикулярной формации, при повышении ее активности наступает сон; пробуждающая система, к которой относится восходящая часть ретикулярной формации.
Роль восходящей части ретикулярной формации.
В 1949 году зарубежные нейрофизиологии показали активирующую роль восходящей части ретикулярной формации на кору головного мозга. При этом тонус клеток коры повышается, а рефлекторные реакции становятся более точными и выраженными. Она также поддерживает поток афферентных импульсов, идущих от анализаторов к коре головного мозга. Известно, что импульсы от анализаторов идут по специфическому пути к определенным клеткам коры головного мозга, то есть к корковому представительству анализаторов. При этом от специфического пути обязательно отходят коллатерали на восходящую часть ретикулярной формации, откуда импульсы распространяются веерообразно ко всем клеткам коры, повышая их активность. Это есть неспецифический путь поступления импульсов к коре головного мозга. Биологический смысл этих коллатералей заключается в том, что они способствуют более яркому восприятию импульсов, идущих по специфическому пути, придавая им определенную эмоциональную окраску (пример с тел.). Эти сведения необходимы не только для рассмотрения фармакодинамики снотворных средств, но и некоторых других средств, действующих на центральную нервную систему.
Структура сна.
Различают «медленный» и «быстрый» сон. Медленный сон (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный) сопровождается появлением на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) высокоамплитудных медленных волн. В эту фазу нет сновидений, повышается тонус блуждающего нерва, отсюда может быть брадикардия, некоторое снижение артериального давления, урежение дыхания, про- цессы синтеза веществ превалируют над процессами их распада. Медленный сон занимает 75-80% от всей продолжительности сна. «Быстрый» сон (парадоксаль- ный, заднемозговой, десинхронизированный) сопровождается появлением на ЭЭГ беспорядочных низкочастотных колебаний. В эту фазу отмечаются сновидения, быстрые движения глазных яблок, повышается тонус симпатических нервов, отсюда может возникнуть тахикардия, повышение артериального давления и его нестабильность, учащение дыхания, процессы распада веществ превалируют над процессами их синтеза. Этот сон менее глубокий и занимает 20-25% от всей продолжительности сна. Фазы меняются 4-5 раз в течение 7-8 часов. У детей первых месяцев жизни фаза быстрого сна несколько больше. Дефицит медленного сна вызывает хроническую усталость, тревогу, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность. Недостаточность быстрого сна может вызвать повышенную возбудимость, неврозы (Маркова, Михайлов).
Причины бессонницы.
Могут быть разные: 1)снижение мышечной активности, информационная перегрузка, психоэмоциональное перенапряжение, нарушение гигиены, сна, пита-
ния, режима дня и т.д. 2)самые различные функциональные и органические заболевания центральной нервной системы, заболевания внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др., сопровождающиеся болью, одышкой, лихорадкой и т.д.
Виды бессонницы.
Различают юношескую бессонницу, когда нарушен процесс засыпания (характерна главным образом для молодых), и старческую, когда проблемы с засы- панием нет, но сон поверхностный и прерывистый. Бессонница не только субъек- тивно переносится тяжело, она может привести к патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Так, в эксперименте у животных возникает кровоизлияние в мозг, язвы желудочно-кишечного тракта и т.д. Следует отметить, что в промышленноразвитых странах бессонница возникает у 20-40% населения. (Маркова, Михайлов).
Эффекты снотворных средств:
1) снотворный, ради чего их в основном применяют;
2) в больших дозах они могут вызвать наркоз, но для этой цели их не при- меняют, так как имеют небольшую наркотическую широту, то есть диапазон меж- ду дозой, вызывающей наркоз, и дозой, вызывающей угнетение жизненноважных центров, в связи с чем наркоз становится неуправляемым;
3) в малых дозах (1/3, 1/5, 1/10 от снотворной) они вызывают седативный (успокаивающий) эффект, за счет чего потенцируют эффект анальгетиков, сосудо- расширяющих, спазмолитических и других средств;
4) фенобарбитал обладает противоэпилептической активностью;
5) диазепам купирует судорожный синдром и др. эффекты.
Классификация. В зависимости от химической структуры они делятся на:
производные барбитуровой кислоты,
производные бензодиазепина,
препараты разного химического строения; (даже в новом учебнике Харкевича говорится про производное алифатического ряда хлоралгидрате, который в настоящее время в качестве снотворного средства не применяется и перенесен в группу противосудорожных средств, поэтому здесь про него говориться не будет).
Характеристика барбитуратов. Они внедрились в практическую медицину в 1903 году и являются препаратами первого поколения. Барбитуровая кислота лежит в основе химческой структуры не только некоторых снотворных средств, но и некоторых средств для наркоза и противоэпилептических средств. Сама барбитуровая кислота снотворной активностью не обладает, таковой обладают ее производные, которые получают путем замещения атомов водорода при углероде, находящегося в 5 положении различными радикалами. Механизм снотворного эффекта. 1) Барбитураты главным образом в восходящей части ретикулярной формации возбуждают барбитурановые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора, при этом возрастает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, вследствие чего повышается проницаемость мембраны нейронов к отрицательно заряженному хлору, он более активно поступает в клетку, увеличивая электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, вызывая гиперполяризацию клетки, что приводит к увеличению постсинаптического тормозного материала. И активность восходящей части ретикулярной формации, то есть пробуждающей системы снижается, устраняется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что создает условия для повышения функциональной активности гипногенной системы, и наступает сон. 2) Но это не единственный механизм действия барбитуратов, есть основания полагать, что они нарушают функцию и других ионных каналов (Nа, К, Са); 3) также конкурируют с некоторыми возбуждающими медиаторами (глутамат и др.).
Препараты. Раньше к барбитуратам относили много препаратов, сейчас они почти все сняты с производства. В этой группе остались только фенобарбитал и комбинированный препарат, который состоит из диазепама и производного бар-битуровой кислоты реладорм. Хотя в учебнике Харкевича описывается еще этаминал натрия, о нем говориться не будет, так как он вычеркнут из списка лекарственных средств. Итак, фенобарбитал хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, 50% его связывается с белками в основном с альбуминами, хорошо проникает через барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Метаболизируется ферментами микросомального аппарата печени, выводится почками в измененном и в 25% в неизмененном виде. Период полувыведения препарата, то есть снижение концентрации в плазме крови на 50% от введенной дозы равен 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 суткам Машковский). Препарат вызывает сон продолжительностью 8 часов. В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко , так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Беллатамин», «Теофедрин» и др. Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.В настоящее время в качестве снотворного средства широко применяется реладорм (Маркова).
Проблемы возникающие при применении барбитуратов:
1.Как уже было сказано, они вызывают последействие.
2.Нарушают структуру сна. При длительном применении в достаточных дозах они укорачивают фазу быстрого сна, а при их быстрой отмене компенсатор- но эта фаза удлиняется, в связи с чем возникает феномен «отдачи», который выражается в кошмарных сновидениях, в поверхностном и прерывистом сне. Для уменьшения этого явления в больших дозах и длительно (более месяца) их назначать нельзя, делать короткие перерывы и медленно отменять.
3.К ним быстро развивается привыкание, во-первых, потому что они начи- нают быстро инактивироваться в печени, так как сами повышают активность ее ферментов.
4.При регулярном применении в достаточных дозах через 1-3 месяца они вызывают психическую и физическую зависимость к ним. А при их быстрой отмене возникает тяжелый абстинентный синдром, который может закончиться смертельно. Учитывая это, барбитураты заслуживают к себе внимания и в социальном аспекте.
Производные бензодиазепина.
Они появились в 50- е годы прошлого столетия и являются препаратами второго поколения.
Механизм действия. Главным образом в лимбической системе, являющейся центром формирования эмоций, они возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора. При этом чувствительность ГАМК-рецепторов повышается к ГАМК, а что будет дальше см. в механизме действия барбитуратов. При этом функциональная активность лимбической системы снижается, нарушается ее связь с другими структурами мозга, вследствие чего снижается эмоциональный фон, больной успокаивается, и засыпает. Их эффект связан также с возбуждением бензодиазепиновых рецепторов в восходящей части ретикулярной формации, что приводит к снижению ее функции, а что это значит, об этом говорилось ранее.
Классификация препаратов основана на фармакокинетике, т.е. на скорости элиминации из организма и степени их кумуляции, а соответственно на выраженности и длительности побочных эффектов, то есть последействия, которое выражается в виде общей и мышечной слабости, снижением умственной и физической работоспособности. К препаратам: 1) коротко действующим относится триазолам (t 1 / 2 = 1,5-5 ч.); 2) к средней продолжительности действия – лоразепам, нозепам, темазепам, нитразепам (t 1 / 2 = от 12 до 24 часов); 3) длительно действующим – феназепам, флуразепам, диазепам (t 1 / 2 = 30-40 ч.). Эти средства все вызывают сон продолжительностью 6-8 часов и в настоящее время в качестве снотворных средств применяются широко. Именно они вытеснили из практической медицины большинство барбитуратов, потому что лучше. А именно: они меньше кумулируют и вызывают в связи с этим менее выраженное последействие, к ним медленнее, чем к барбитуратам, развивается привыкание и лекарственная зависимость, они меньше нарушают «структуру» сна, в связи с чем феномен «отдачи» у них выражен слабо.
В последнее время синтезированы золпидем и зопиклон, это препараты третьего поколения и относятся они к группе снотворных средств разного химического строения. Хотя они и не являются производными бензодиазепина, они также возбуждают бензодиазепиновые рецепторы (один подтип) и похожи по фармакодинамике на производные бензодиазепина. Но в отличии от них они обладают большей избирательностью действия, а лучшей переносимостью. Флумазенил – функциональный антогонист производных бензодиазепина, золпидема и зопиклона (подробно о них в новой книге Харкевича).
Принципы назначения.
Снотворные средства оказывают симптоматическое действие, т.е. устраняют бессонницу, но не устраняют ее причину. Поэтому прежде, чем назначить эти средства, необходимо выяснить причину бессонницы и попытаться ее устранить. Снотворные средства применяют тогда, когда причина бессонницы не ясна или ясна, но ее устранить быстро не возможно, а больному надо помочь.
Выбор снотворного средства.
Если снотворное средство показано, необходимо правильно его выбрать. При юношеской бессоннице применяют снотворные средства более короткого действия, тогда как при старческой бессоннице – более длительного действия.
С одной стороны потребность в снотворных средствах в настоящее время растет, а при их применении возникают, как уже было сказано, много проблем. Поэтому подходить к их назначению в каждом отдельном случае необходимо индивидуально, и больной, получающий снотворные средства, должен находиться под наблюдением.
Острое отравление
Оно, как правило, бывает при умышленном применении больших доз этих средств. Характеризуется угнетением центральной нервной системы, при тяжелом отравлении может развиться кома, когда отсутствует сознание и ослаблена рефлек торная деятельность, угнетены жизненноважные центры, что приводит к уменьшению объема легочной вентиляции и к острой сосудистой слабости. Нарушается функция почек. При остром отравлении этими средствами проводится этиотропная и патогенетическая терапия. К этиотропной терапии относится промывание желудка водой, введение активированного угля, на котором осаждается снотворное средство и замедляется его всасывание. Необходимо также ввести солевое слабительное, например, сернокислую магнезию, которая не всасывается из кишечника, тем самым повышает в нем осмотическое давление, что приводит к увеличению объема химуса, а это раздражает барорецепторы кишечника, и возникает понос. Вместе с химусом выводится и снотворное средство. Для ускорения выведения уже всосавшегося снотворного средства проводят форсированный диурез, который заключается в введении большого количества изотонического раствора хлористого натрия, 5% раствора глюкозы и активного мочегонного средства, например, фуросемида (лазикса). 4% раствор гидрокарбоната натрия также ускоряет выведение снотворного средства. При тяжелом отравлении проводят гемосорбцию или гемодиализ (искусственная почка). Патогенетическая терапия направлена на устранение эффектов, вызванных снотворным средством, и на их профилактику. Для этого вводят функциональные антагонисты, например, аналептик кордиамин или психомоторный стимулятор кофеин-бензоат натрия. Эти средства, стимулируя жизненноважные центры, повышают потребность мозговой ткани в кислороде. Их применяют только при легких форма отравления, когда дыхательный и сосудодвигательный центры не очень угнетены и могут возбудиться функциональными антагонистами. В этом случае повышение потребности мозговой ткани в кислороде нивелируется, т.е. перекрывается восстановлением функции жизненноважных центров. И состояние улучшается. При тяжелом отравлении аналептики или психомоторные стимуляторы противопоказаны в связи с тем, что очень угнетенные центры возбудиться не могут, а потребность в кислороде мозговой ткани все равно растет. При этом увеличивается кислородный дефицит головного мозга, и состояние пациента ухудшается. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. При сосудистой слабости вводят внутривенно прессорные средства, например, мезатон, при сердечной недостаточности – сердечные гликозиды. Из-за уменьшения объема легочной вентиляции может возникнуть пневмония, поэтому таким больным с профилактической целью назначают антибактериальные средства (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.). Прогноз зависит от дозы снотворного средства, своевременного начала лечения и состояния организма.
Хроническое отравление снотворными средствами сопровождается сонливостью, общей слабостью, возможны различные психические нарушения, могут нарушаться функции внутренних органов. Возможно развитие лекарственной зависимости. При лечении этого состояния снотворные средства отменяют постепенно и проводят симптоматическую терапию.
