Антибиотикотерапия при сепсисе имеет два уровня:
1. эмпирическая терапия. Назначается после уточнения нозологического диагноза до получения результатов бактериологического исследования.
2. После получения результатов бактериологического исследования режим антибактериальной терапии может быть изменен с учетом выделенной микрофлоры и ее чувствительности.
ВАЖНО – антибиотикотерапия назначается только после стабилизации гемодинамики, поскольку разрушаемые антибиотиками микроорганизмы увеличивают воспалительный медиатоз.
Эмпирическая терапия
Доказано, что ранняя, адекватная эмпирическая антибактериальная терапия сепсиса приводит к снижению летальности и частоты осложнений. Эмпирический выбор антибактериальных препаратов заключается в применении комбинации антибиотиков с широким спектром активности, учитывая перечень потенциальных возбудителей с предполагаемой чувствительностью. Выбор эмпирического режима терапии сепсиса должны базироваться на основе следующих критериев:
· Спектр предполагаемых возбудителей в зависимости от локализации первичного очага;
· Тяжесть инфекции, оцененная по шкале SOFA или APACHE II. Тяжелый сепсис, характеризующийся наличием выраженной полиорганной недостаточности (ПОН), имеет более высокий процент летальности, чаще приводит к развитию терминального септического шока. Результаты антибактериальной терапии тяжелого сепсиса с выраженной ПОН значительно хуже по сравнению с сепсисом с элементами ПОН, поэтому применение максимального режима антибактериальной терапии у больных с тяжелым сепсисом должно осуществляться на самом раннем этапе лечения. Следовательно, фактор эффективности должен доминировать над фактором стоимости .
· Условия возникновения сепсиса – внебольничный или нозокомиальный;
· Уровень резистентности нозокомиальных возбудителей по данным микробиологического мониторинга. Рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиального сепсиса без учета локального уровня антибиотикорезистентности имеют условный характер.
В программах терапии антибактериальные препараты ранжированы на два уровня – средства 1-го ряда (оптимальные) и альтернативные средства.
Средства 1-го ряда – режимы антибактериальной терапии, применение которых с позиций доказательной медицины и по мнению экспертов, позволяет с наиболее высокой вероятностью достичь клинического эффекта. При этом также учитывался принцип разумной достаточности, то есть по возможности в качестве средств выбора рекомендовались антибиотики с более узким спектром антимикробной активности.
К альтернативным средствам отнесены препараты, эффективность которых при данной патологии также установлена, но рекомендуются они во вторую очередь по различным причинам (стоимость, переносимость, уровень устойчивости) и назначаются при недоступности или непереносимости средств 1-го ряд а.
Сепсис с неустановленным очагом инфекции (табл.6)
Рациональный выбор режима антибактериальной терапии сепсиса определяется не только локализацией источника (очага) инфекции, но и условиями возникновения инфекции (внебольничная или нозокомиальная).
| Условие возникновения | Средства 1-го ряда | Альтернативные средства |
| Внебольничный сепсис 1 | Амоксициллин/клавуланат+/-аминогликозид Ампициллин/сульбактам+/-аминогликозид Цефотаксим+/-метронидазол Цефтриаксон+/-метронидазол Левофлоксацин+/- метронидазол Моксифлоксацин | Амоксициллин/клавуланат +/- аминогликозид Ампициллин/сульбактам +/- аминогликозид Ципрофлоксацин+/-метронидазол Офлоксацин+/-метронидазол Пефлоксацин+/-метронидазол Левофлоксацин+/-метронидазол Моксифлоксацин |
| Нозокомиальный сепсис, APACHE <15, без ПОН | Цефепим +/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам | Имипенем Меропенем Цефтазидим+/-метронидазол Ципрофлоксацин+/-метронидазол |
| Нозокомиальный сепсис, APACHE >15 и/или ПОН 2 | Имипенем Меропенем | Цефепим+/-метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин+/-метронидазол |
| 1 При тяжелом сепсисе с ПОН или критическом состоянии пациента наибольший клинический эффект ожидается при назначении карбапенема (имипенем, меропенем, эртапенем) или цефепима с метронидазолом или новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). | ||
| 2 При высоком риске MRSA следует обсудить целесообразность присоединения ванкомицина или линезолида к любому режиму терапии | ||
| При локализации первичного очага в брюшной полости и ротоглотке следует предполагать участие в инфекционном процессе анаэробных микроорганизмов. |
Если предполагается внебольничный характер инфекции , то препаратами выбора могут быть цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) или фторхинолоны нового поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающие более высокой активностью против грамположительных бактерий.
Допустимо использование цефалоспоринов II поколения или защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) в комбинации с аминогликозидами (гентамицин, нетилмицин). Хотя Гельфанд еще 3 года назад выступая у нас в Волгограде сказал – гентамицин применять уже нельзя!
Учитывая высокую вероятность абдоминальных источников инфекции цефалоспорины и фторхинолоны целесообразно комбинировать с метронидазолом.
При тяжелом внебольничном сепсисе с полиорганной недостаточностью и критическом состоянии пациента (APACHE II более 15 баллов) наиболее эффективно применение карбапенемов (имипенем, меропенем, эртапенем) или цефалоспорина IV поколения цефепима в сочетании с метронидазолом или фторхинолоном последнего поколения (левофлоксацин или моксифлоксацин).
При терапии нозокомиального сепсиса следует предполагать возможность участия в инфекционном процессе полирезистентных госпитальных штаммов микроорганизмов. Необходимо учитывать широкое распространение в медицинских учреждениях метициллинорезистентных стафилококков, некоторых энтеробактерий – продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (что снижает эффективность цефалоспоринов, аминогликозидов, фторхинолонов), синегнойной палочки, устойчивой к гентамицину, ципрофлоксацину, ингибитор-защищенным пенициллинам.
В настоящее время необходимо признать, что оптимальным режимом эмпирической терапии тяжелого нозокомиального сепсиса с ПОН являются карбапенемы (имипенем, меропенем), как препараты, к которым отмечается наименьший уровень резистентности среди внутрибольничных штаммов грамотрицательных бактерий.
В некоторых ситуациях достойной альтернативой карбапенемам являются цефепим, защищенные антипсевдомонадные бета-лактамы (цефоперазон/сульбактам, пиперациллин/тазобактам) и ципрофлоксацин в адекватных дозах.
В случае неэффективности указанных режимов терапии следует оценить целесообразность дополнительного назначения ванкомицина или линезолида, а также системных антимикотиков (флуконазол, амфотерицин В).
Сепсис с установленным первичным очагом инфекции
Программы эмпирической антибактериальной терапии сепсиса с установленным очагом представлены в таблице 7.
| Локализация первичного очага | Характер инфекции | Средства 1-го ряда | Альтернативные средства | |
| Брюшная полость | Внебольничная | Амоксицилин/клавуланат +/- аминогликозид (гентамицин, нетилмицин) Цефотаксим + метронидазол Цефтриаксон + метронидазол | Ампициллин/сульбактам +/- аминогликозид (гентамицин, нетилмицин) Левофлоксацин + метронидазол Моксифлоксацин Офлоксацин + метронидазол Пефлоксацин + метронидазол Тикарциллин/клавуланат Цефуроксим + метронидазол +/- аминогликозид (гентамицин, нетилмицин) Эртапенем | |
| Нозокомиальная APACHE <15, без ПОН | Цефепим + метронидазол Цефоперазон/сульбактам | Имипенем Левофлоксацин + метронидазол Меропенем Цефтазидим + метронидазол Ципрофлоксацин + метронидазол | ||
| Нозокомиальная APACHE >15 и/или ПОН | Имипенем Меропенем | Цефепим + метронидазол Цефоперзон/сульбактам +/- амикацин Ципрофлоксацин+ метронидазол+/-амикацин | ||
| Легкие | Нозокомиальная пневмония вне ОРИТ | Левофлоксацин Цефотаксим Цефтриаксон | Имипенем Меропенем Офлоксацин Цефепим Эртапенем | |
| Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE <15, без ПОН | Цефепим Цефтазидим + амикацин | Имипенем Меропенем Цефоперзон/сульбактам +/- амикацин Ципрофлоксацин+/-амикацин | ||
| Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE >15 и/или ПОН 1 | Имипенем Меропенем | Цефепим +/- амикацин | ||
| Кожа, мягкие ткани, кости | III уровень поражения (кожа, подкожная клетчатки, фасции, мышцы) | Амоксициллин/клавуланат Левофлоксацин +/- клиндамицин или метронидазол | Имипенем Меропенем Цефепим + клиндамицин или метронидазол Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин или метронидазол Ципрофлоксацин/офлоксацин + клиндамицин или метронидазол Эртапенем | |
| Кожа, мягкие ткани, кости | С вовлечением костей | Имипенем Меропенем Цефепим + метронидазол или клиндамицин | Левофлоксацин + метронидазол Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин или метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин/офлоксацин + клиндамицин или метронидазол | |
| Некротизирую-щие инфекции | Имипенем Меропенем | Цефепим + клиндамицин Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин | ||
| Укусы | Амоксициллин/клавуланат | Доксициклин | ||
| На фоне трофических нарушений | Предложить однозначные рекомендации по лечению данной группы инфекций не представляется возможным, в связи с крайним разнообразием клинических форм и этиологии. Для выбора режима антибактериальной терапии необходима консультация специалистов по антибактериальной терапии. | |||
| Почки | Внебольничный | Офлоксацин Цефотаксим Цефтриаксон | Левофлоксацин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин | |
| Нозокомиальный 2 | Левофлоксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин | Имипенем Меропенем Цефепим | ||
| После спленэктомии | Цефотаксим Цефтриаксон | Амоксициллин/клавуланат Имипенем Левофлоксацин Меропенем Цефепим | ||
| ЦНС | Внебольничные инфекции, в том числе открытые травмы черепа и позвоночника | Цефотаксим Цефтриаксон | Меропенем Хлорамфеникол | |
| Нозокомиальные инфекции 1 | Меропенем Цефепим | Пефлоксацин Хлорамфеникол | ||
| Катетер-ассоциированный | Ванкомицин Линезолид | Оксациллин + гентамицин Цефазолин + гентамицин Рифампицин + ципрофлоксацин (ко-тримоксазол) Фузидиевая кислота + ципрофлоксацин (ко-тримоксазол) | ||
1 При высоком риске MRSA целесообразно присоединение ванкомицина или линезолида к любому режиму терапии; линезолид характеризуется лучшим проникновением в ткань легких и ЦНС.
Антимикробные средства являются важнейшим компонентом комплексной терапии сепсиса. В последние годы были получены убедительные данные, что ранняя, адекватная эмпирическая антибактериальная терапия сепсиса приводит к снижению летальности и частоты осложнений (категория доказательности С). Серия ретроспективных исследований позволяет также заключить, что адекватная антибактериальная терапия снижает летальность при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами (категория доказательности С), грамположительными микроорганизмами (категория доказательности D) и грибами (категория доказательности С). Учитывая данные об улучшении исходов заболевания при ранней адекватной антибактериальной терапии, антибиотики при сепсисе должны назначаться неотложно после уточнения нозологического диагноза и до получения результатов бактериологического исследования (эмпирическая терапия). После получения результатов бактериологического исследования режим антибактериальной терапии может быть изменен с учетом выделенной микрофлоры и ее антибиотикочувствительности.
Этиологическая диагностика сепсиса
Микробиологическая диагностика сепсиса является определяющей в выборе адекватных режимов антибактериальной терапии. Антибактериальная терапия, направленная на известного возбудителя, обеспечивает значительно лучший клинический эффект, чем эмпирическая, направленная на широкий круг вероятных возбудителей. Именно поэтому микробиологической диагностике сепсиса следует уделять не меньше внимания, чем вопросам выбора режима терапии.
Микробиологическая диагностика сепсиса предполагает исследование вероятного очага(ов) инфекции и периферической крови. В том случае если из предполагаемого очага инфекции и из периферической крови выделяется один и тот же микроорганизм его этиологическую роль в развитии сепсиса следует считать доказанной.
При выделении различных возбудителей из очага инфекции и периферической крови необходимо оценивать этиологическую значимость каждого из них. Например, в случае сепсиса, развив
шегося на фоне поздней нозокомиальной пневмонии, при выделении из дыхательных путей P . aeruginosa в высоком титре, а из периферической крови – коагулазонегативного стафилококка, последний, скорее всего, следует расценивать как контаминирующий микроорганизм.
Эффективность микробиологической диагностики полностью зависит от правильности забора и транспортировки патологического материала. Основными требованиями при этом являются: максимальное приближение к очагу инфекции, предотвращение контаминации материала посторонней микрофлорой и пролиферации микроорганизмов во время транспортировки и хранения до начала микробиологического исследования. Перечисленные требования удается соблюсти в наибольшей степени при использовании специально разработанных приспособлений промышленного производства (специальные иглы или системы для забора крови, совместимые с транспортными средами, контейнерами и т.д.).
Использование приготовленных в лаборатории питательных сред для гемокультуры, ватных тампонов для забора материала, а также различного рода подручных средств (посуда из-под пищевых продуктов) должно быть исключено. Конкрентные протоколы забора и транспортировки патологического материала должны быть согласованы с микробиологической службой учреждения и строго выполняться.
Особо важное значение в диагностике сепсиса имеет исследование периферической крови. Наилучшие результаты удается получить при использовании сред промышленного производства (флаконов) в сочетании с автоматическими анализаторами роста бактерий. Однако необходимо иметь ввиду, что бактериемия присутствие микроорганизма в системном кровотоке не является патогномоничным признаком сепсиса. Обнаружение микроорганизмов даже при наличии факторов риска, но без клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспалительного ответа, должно расцениваться не как сепсис, а как транзиторная бактериемия. Её возникновение описано после лечебных и диагностических манипуляций, таких как бронхо- и фиброгастроскопия, колоноскопия.
При соблюдении строгих требований к правильному забору материала и использовании современных микробиологических методик положительная гемокультура при сепсисе наблюдается более чем в 50% случаев. При выделении типичных патогенов, таких как Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas aeruginosa , грибы, для постановки диагноза, как правило, достаточно одного положительного результата. Однако при выделении микроорганизмов, являющихся кожными сапрофитами и способных контаминировать образец (Staphylococcus epidermidis , другие коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), для подтверждения истинной бактериемии требуется две положительные гемокультуры. Современные автоматические методы исследования гемокультуры позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в течение 6-8 часов инкубации (до 24 часов), что позволяет еще через 24-48 часов получить точную идентификацию возбудителя.
Для проведения адекватного микробиологического исследования крови следует строго соблюдать следующие правила.
1. Кровь для исследования необходимо забирать до назначения антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальную терапию, то кровь следует забирать непосредственно перед очередным введением препарата. Ряд коммерческих сред для исследования крови имеют в своем составе сорбенты антибактериальных препаратов, что повышает их чувствительность.
2. Стандартом исследования крови на стерильность является забор материала из двух периферических вен с интервалом до 30 минут, при этом из каждой вены кровь необходимо отбирать в два флакона (со средами для выделения аэробов и анаэробов). Однако в последнее время целесообразность исследования на анаэробы подвергается сомнению из-за неудовлетворительного соотношения стоимость-эффективность. При высокой стоимости расходных материалов для исследования частота выделения анаэробов крайне низка. На практике при ограниченных финансовых возможностях достаточно ограничиться забором крови в один флакон для исследования аэробов. При наличии подозрений на грибковую этиологию необходимо использовать специальные среды для выделения грибов.
Показано, что большее количество проб не имеет преимуществ в плане частоты выявления возбудителей. Забор крови на высоте лихорадке не повышает чувствительности метода (категория доказательности С ). Имеются рекомендации по забору крови за два часа до достижения пика лихорадки, однако это выполнимо только у тех пациентов, у которых подъем температуры имеет устойчивую периодичность.
3. Кровь для исследования необходимо забирать из периферической вены. Не показано преимуществ забора крови из артерии (категория доказательности С ).
Не допускается забор крови из катетера! Исключением являются случаи подозрения на катетер-ассоциированный сепсис. В этом случае целью исследования является оценка степени контаминации микробами внутренней поверхности катетера и забор крови из катетера является адекватным поставленной цели исследования. Для этого следует провести одновременное количественное бактериологическое исследование крови, полученной из интактной периферической вены и из подозрительного катетера. Если из обоих образцов выделяется один и тот же микроорганизм, а количественное соотношение обсемененности образцов из катетера и вены равно или более 5, то катетер, по всей видимости, является источником сепсиса. Чувствительность данного метода диагностики составляет более 80%, а специфичность достигает 100%.
4. Забор крови из периферической вены следует проводить с тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункции дважды обрабатывают раствором йода или повидон-йода концентрическими движениями от центра к периферии в течение минимум 1 минуты. Непосредственно перед забором кожу обрабатывают 70% спиртом. При проведении венепункции оператор использует стерильные перчатки и стерильный сухой шприц. Каждую пробу (около 10 мл крови или в объеме, рекомендованном инструкцией производителя флаконов) забирают в отдельный шприц. Крышку каждого флакона со средой перед прокалыванием иглой для инокуляции крови из шприца обрабатывают спиртом. В некоторых системах для посева крови используются специальные магистрали, позволяющие производить забор крови из вены без помощи шприца – самотеком, под присасывающим действием вакуума во флаконе с питательной средой. Эти системы имеют преимущество, т.к. исключает один из этапов манипуляции, потенциально повышающий вероятность контаминации - использование шприца.
Тщательная обработка кожи, крышки флакона и использование коммерческих систем для забора крови с переходником позволяют снизить степень контаминации образцов до 3% и менее }
