Карбапенемы
состоят из В-лактамного кольца, соединенного с 5-членным, содержащим углерод пенемовым кольцом. Вслед за первыми двумя карбапенемами, имипенемом и меропенемом, был получен эртапенем, введенный в практику в США в 2002 г.
Карбапенемы
- это бета-лактамы, обладающие бактерицидными свойствами в результате подавления синтеза клеточной стенки бактерий.
Из всех доступных антибиотиков обладают наиболее широким спектром действия и устойчивостью к большинству В- . Они активны против стрептококков, стафилококков, Enterohacteriaceae, P. aeruginosa, видов Haemophilus и анаэробных бактерий, в том числе В. fragilis. Карбапенемы действуют также на многие штаммы Епterococcus faecalis, но не на другие виды Enterococcus. Подобно цефалоспоринам, карбапенемы не обладают активностью против L. monocytogenes или стафилококков, резистентных к метициллину.
Имипенем метаболизируется в почках В-лактамазой человека, называемой дегидропептидазой-1, с образованием нейротоксического метаболита - специфического ингибитора почечной В-лактамазы. Эту проблему снимает циластатин (ингибитор пептидазы), вводимый вместе с имипенемом в определенном соотношении.
Меропенем и эртапенем не расщепляются почечной дегидропептидазой, поэтому одновременное использование циластатина не требуется. Из всех карбапенемов эртапенем обладает наиболее длительным Т1/2; эртапенем применяют 1 раз в день, тогда как имипенем - каждые 6 час, а меропенем - каждые 8 час. При почечной недостаточности дозы карбапенемов снижают, т.к. они выводятся почками.
Токсичность карбапенемов соответствует таковой других В-лактамов. Карбапенемы вызывают тошноту, рвоту и реакции гиперчувствительности с риском возникновения перекрестных реакций с другими В-лактамами. Имипенем способен вызывать судороги (частота 0,9%) у чувствительных пациентов, особенно страдающих почечной недостаточностью. Меропенем (но не имипенем) можно использовать для лечения бактериального менингита.
Карбапенемы эффективны при пневмониях, внутрибрюшных инфекциях, эндокардите, бактериемии и остеомиелите. Они особенно полезны при лечении инфекций, вызванных бактериями, резистентными к другим антибиотикам. Чрезвычайно широкий спектр действия карбапенемов дает возможность использовать их для лечения полимикробных инфекций вместо применения двух или более других антибиотиков.
Монобактамы - азтреонам
Термин «монобактам
» применяют в качестве условного обозначения моноциклического антибиотика группы В-лактамов. Монолактамы состоят из одиночной кольцевой структуры, В-лактамного кольца, присоединенного к сульфоновой кислоте.
Азтреонам
- единственный применяемый монобактам.
Азтреонам активен только против аэробных грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa. В отличие от других В-лактамов азтреонам не действует на грамположительные бактерии, он неактивен против анаэробов. Азтреонам можно вводить только парентерально.
Особенное свойство азтреонама заключается в том, что он в сущности не относится к аллергенам и его можно применять у пациентов с аллергией к пенициллинам и/или цефалоспоринам.
Из монобактамов, или моноциклических?-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.
Механизм действия
Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.
Спектр активности
Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим?-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается?-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС.
Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.
Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.
Фармакокинетика
Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови понижается на 25-60%.
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
Печень: желтуха, гепатит.
ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.
Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других?-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.
Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.
Показания
Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:
Инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония);
Интраабдоминальные инфекции;
Инфекции органов малого таза;
Инфекции МВП;
Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).
Противопоказания
Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.
Предупреждения
Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие?-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.
Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, и его применение в этот период нежелательно.
Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.
Педиатрия. Нежелательные реакции на азтреонам у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых.
Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.
Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.
Информация для пациентов
Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.
Таблица. Препараты группы монобактамов. Основные характеристики и особенности применения
Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам . Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.
Нарушение функции почек . У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени . При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама , поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.
Изменения лабораторных показателей
. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.
Лекарственные взаимодействия
Не рекомендуется применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду возможного антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
Информация для пациентов
Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.
Таблица
. Препараты группы монобактамов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|
| Азтреонам | Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак. | 1,5-2 | В/в
или в/м
Взрослые: 3,0-8,0 г/сут в 3-4 введения; при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут; при инфекциях МВП - 1,0-3,0 г/сут в 2-3 введения Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе - 50 мг/кг каждые 6 ч |
Препарат резерва при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Доза корригируется при нарушении функции почек (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»). При циррозе печени доза уменьшается на 20-25 % |
* При нормальной функции почек и печени
Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps.acidophiliaиChromobacteriumviolaceum. В отличие от всех прочих-лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное-лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других-лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.
Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц с ХПН необходимо корректировать дозу.
Спектр действия. Влияет преимущественно на грам-отрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.
Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.
Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.
Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим -лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.
ФВ: флаконы 0,5 и 1,0
Перспективы развития лактамных антибиотиков.
Улучшение и совершенствование лактамных антибиотиков проводится по нескольким направлениям. Синтезированы катехин-имитирующие монобактамы (пиразмонам, на рисунке слева), которые способны быстро и эффективно проникать внутрь бактериальных клеток, благодаря структурному сходству с жизненноважными для бактерий катехтновыми соединениями. В конце 80-х годов началось активное изучение «нетрадиционных» лактамных антибиотиков: 1) -лактамных антибиотиков (Ly193-239, лактивицина, на рисунке в центре); 2)-лактамов-ингибиторов элластазы человека (цефалоспориновые эфиры, на рисунке справа); 3)-лактамы фунгицидного действия (клавамы, на рисунке внизу).
Полипептидные антибиотики Гликопептиды
Ванкомицин. Это основной представитель данной группы антибиотиков, выделен из культурыStreptomycesorientalis.
Механизм действия:
влияет на 5 этап синтеза пептидогликана муреина в клеточной стенке (см. -лактамные антибиотики). Ванкомицин прочно связывается с остаткомD-Ala-D-Alaпентапептидной цепи строящегося мономера муреина. При этом нарушается процесс присоединения этого мономера к полимерной цепи пептидогликана (т.н. трансгликозидазная реакция). Это приводит к нарушению и последующей – 6 стадии синтеза муреина. В итоге синтез клеточной стенки прекращается и происходит лизис бактерий;
показано, что ванкомицин нарушает также проницаемость мембраны бактерий, процессы синтеза нуклеиновых кислот. Однако механизмы этого действия препарата еще не выяснены.
Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.
Спектр действия узкий.
активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);
активен в отношении Cl.difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;
влияет на актиномицеты;
единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (МРС).
Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).
Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.
Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н 1 -гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.
Противопоказания: Iтриместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).
ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные порошки 0,125 и 0,25
Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacterium violaceum . Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бактерицидным эффектом.
Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру аминогликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резистентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется β-лактамазами грамположительных бактерий расширенного спектра, но устойчив к β-лактамазам грамотрицательной микрофлоры.
Препарат равномерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60 – 75% дозы выводится неизмененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит.
Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны:
При обострении хронического бронхита, внебольничной и госпитальной пневмонии;
Интраабдоминальной и гинекологической инфекциях;
Инфекциях мочевыводящих путей;
Инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;
Сепсисе.
Побочные эффекты азтреонама – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтреонам реже других β-лактамов вызывает аллергические реакции (возможны перекрестная аллергия с цефтазидимом).
Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскармливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают.
Макролиды
Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызыванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизмами. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах.
Первый препарат группы антибиотиков-макроликдов – эритромицин был выделен в 1952 г. McGuire из культуральной жидкости грибка Streptomyces erythreus , обитающего в почве Филлипинского архипелага. Вслед за эритромицином появился олеандомицин (в настоящее время не используется), спустя 2 года был открыт спирамицин. В современной клинической практике нашли применение около 20 антибиотиков-макролидов. В основе их химической структуре лежит 14, 15, 16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров.
Важной особенностью антибиотиков-макролидов является способность действовать на бактерии, устойчивые к пенициллину. Поэтому их относят к группе антибиотиков резерва.
Различают три поколения макролидов:
I поколение: эритромицин, олеандомицин.
II поколение: спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин.
III поколение: азитромицин (сумамед).
В основу их деления положен спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты.
Механизм действия. Эти антибиотики ингибируют синтез белка микробной клетки (угнетают фермент пептидтрансферазу). Препараты этой группы малотоксичны, довольно стойкие и удобные для лечебного применения, так как назначаются не только внутрь, но и парентерально.
