Основные цели лечения сахарного диабета любого типа включают сохранение нормального стиля жизни; нормализацию обмена углеводов, белков и жиров; предотвращение гипогликемических реакций; предотвращение поздних осложнений (последствий) диабета; психологическую адаптацию к жизни с хроническим заболеванием. Эти цели могут быть лишь отчасти достигнуты у больных диабетом, что обусловлено несовершенством современной заместительной терапии. Вместе с тем на сегодня твердо установлено, что чем ближе гликемия у больного к нормальному уровню, тем менее вероятно развитие поздних осложнений диабета.

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные лечению сахарного диабета 2-го типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие их может оставаться хорошим. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на нормальном самочувствии, оттягивает начало медикаментозного лечения у многих больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает декомпенсацию сахарного диабета у таких больных.

Залог успешности лечения больных сахарным диабетом 2-го типа – обучение в школе диабетика. Чрезвычайно важно обучение больных лечению и контролю своего диабета в домашних условиях.

Диета для лечения сахарного диабета 2 типа

У 90 % больных сахарным диабетом 2-го типа имеется та или иная степень ожирения, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и физических нагрузок. Необходимо мотивировать больного на похудание, поскольку даже умеренное снижение веса (на 5–10 % от исходного) позволяет добиться существенного снижения гликемии, липидов в крови и артериального давления. В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что отпадает необходимость в сахароснижающих средствах.

Лечение обычно начинают с подбора диеты и, по возможности, расширяют объем физической активности. Диетотерапия – основа лечения сахарного диабета 2-го типа. Диетотерапия заключается в назначении сбалансированной диеты, содержащей 50 % углеводов, 20 % белков и 30 % жиров и соблюдении регулярного 5–6 разового питания - стол № 9. Строгое соблюдение диеты № 8 с разгрузочными днями при ожирении и повышение физической активности могут существенно снизить потребность в сахароснижающих препаратах.

Физические упражнения, уменьшая инсулинорезистентность, способствуют снижению гиперинсулинемии и улучшают толерантность к углеводам. Кроме того, липидный профиль становится менее атерогенным – снижаются общий холестерин плазмы и триглицериды и повышается холестерин липопротеидов высокой плотности.

Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете снижается общая калорийность пищи без изменения ее качественного состава, в отличие от несбалансированной диеты с низким содержанием углеводов и жиров. В рационе больных должны быть продукты с высоким содержанием клетчатки (зерновые, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету рекомендуется включать волокнистую клетчатку, пектин или гуар-гуар в количестве 15 г/сут. При сложности ограничения жиров в пище необходимо принимать орлистат, который препятствует расщеплению и всасыванию 30 % принятого жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10 % и более от исходного. Этого можно достичь повышением физической активности наряду с низкокалорийным сбалансированным питанием.

Из сахарозаменителей на сегодня широко используют аспартам (химическое соединение аспарагиновой и фенилаланиновой аминокислот), сукразит, сладекс, сахарин. В диету больного диабетом может быть включена акарбоза – антагонист амилазы и сукразы, снижающий всасывание сложных углеводов.

Физические упражнения для лечения сахарного диабета 2 типа

Ежедневные физические упражнения при сахарном диабете 2 типа обязательны. При этом повышается поглощение глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии, неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, особенно пожилом. Объем физических упражнений у пожилых, гипертоников и имеющих инфаркт миокарда в анамнезе должен определяться врачом. Если нет иных предписаний, можно ограничиться ежедневной 30-минутной ходьбой (3 раза по 10 мин).

При декомпенсации сахарного диабета физические упражнения малоэффективны. При больших физических нагрузках возможно развитие гипогликемии, поэтому дозы сахароснижающих препаратов (и особенно инсулина) должны быть снижены на 20 %.

Если диетой и физическими упражнениями не удается достичь нормогликемии, если это лечение не нормализует нарушенный обмен веществ, следует прибегнуть к медикаментозному лечению сахарного диабета 2-го типа. В таком случае назначаются таблетированные сахароснижающие средства, сульфаниламиды или бигуаниды, а в случае их неэффективности – комбинация сульфаниламидов с бигуанидами или сахароснижающие препараты с инсулином. Новые группы препаратов – секретагоги (НовоНорм, Старликс) и инсулинсенситайзеры, уменьшающие инсулинрезистентность (производное тиазолидиндионов – пиоглитазон, Актос). При полном истощении остаточной секреции инсулина переходят на монотерапию инсулином.

Медикаментозное лечение сахарного диабета 2 типа

Более 60 % больных сахарным диабетом 2-го типа лечатся пероральными сахароснижающими препаратами. Вот уже более 40 лет основой пероральной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа остается сульфонилмочевина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины – стимуляция секреции собственного инсулина.

Любой препарат сульфонилмочевины после приема внутрь связывается со специфическим белком на мембране β-клетки поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина. Кроме этого, некоторые препараты сульфонилмочевины восстанавливают (повышают) чувствительность β-клеток к глюкозе.

Сульфонилмочевинным препаратам приписывается действие, заключающееся в повышении чувствительности клеток жировой, мышечной, печеночной и некоторых других тканей к действию инсулина, в усилении транспорта глюкозы в скелетных мышцах. Для больных сахарным диабетом 2-го типа с хорошо сохраненной функцией секреции инсулина эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом.

Сульфаниламиды (препараты сульфонилмочевины) – производные молекулы мочевины, в которой атом азота замещается различными химическими группами, что определяет фармакокинетические и фармакодинамические различия этих препаратов. Но все они стимулируют секрецию инсулина.

Препараты сульфаниламидов быстро всасываются, даже когда принимаются вместе с едой, и поэтому их можно принимать во время еды.

Судьфаниламиды для лечения сахарного диабета 2 типа

Дадим краткую характеристику наиболее распространенным сульфаниламидам.

Толбутамид (Бутамид, Орабет) , таблетки по 0,25 и 0,5 г – наименее активный среди сульфаниламидов, обладает самой короткой продолжительностью действия (6–10 ч), в связи с чем может назначаться 2–3 раза в день. Хотя это один из первых препаратов сульфанилмочевины, он применяется до сих пор, т. к. имеет мало побочных эффектов.

Хлорпропамид (Диабенез) , таблетки по 0,1 и 0,25 г – имеет наибольшую продолжительность действия (более 24 ч), принимается 1 раз в день, утром. Вызывает много побочных эффектов, самый серьезный – длительная и трудно устраняемая гипогликемия. Наблюдались также выраженная гипонатриемия и антабусоподобные реакции. В настоящее время хлорпропамид используется редко.

Глибенкламид (Манинил, Бетаназ, Даонил, Эуглюкон) , таблетки по 5 мг – один из часто используемых в Европе сульфаниламидов. Назначается, как правило, 2 раза в день, утром и вечером. Современная фармацевтическая форма – микронизированный манинил по 1,75 и 3,5 мг, он лучше переносится и более мощно действует.

Глипизид (Диабенез, Минидиаб) , таблетки по 5 мг/табл. Подобно глибенкламиду, этот препарат в 100 раз активнее толбутамида, длительность действия достигает 10 ч, обычно назначается 2 раза в день.

Гликлазид (Диабетон, Предиан, Глидиаб, Глизид) , таблетки по 80 мг – его фармакокинетические параметры находятся где-то между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается 2 раза в день, сейчас имеется диабетон модифицированного высвобождения, его принимают 1 раз в день.

Гликвидон (Глюренорм) , таблетки по 30 и 60 мг. Препарат метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при хронической почечной недостаточности. Практически не вызывает тяжелой гипогликемии, поэтому особенно показан пожилым больным.

К современным сульфаниламидам 3-го поколения относится глимепирид (Амарил) , таблетки по 1, 2, 3, 4 мг. Обладает мощным продленным гипогликемизирующим действием, близким к Манинилу. Применяется 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 6 мг.

Побочные действия сульфаниламидов

Тяжелые гипогликемии встречаются нечасто при лечении сульфаниламидами, главным образом, у больных, получающих хлорпропамид или глибенкламид. Особенно высок риск развития гипогликемии у пожилых больных с хронической почечной недостаточностью или на фоне острого интеркуррентного заболевания, когда сокращается прием пищи. У пожилых гипогликемия проявляется в основном психическими или неврологическими симптомами, затрудняющими ее распознавание. В связи с этим не рекомендуется назначать длительно действующие сульфаниламиды пожилым людям.

Очень редко в первые недели лечения сульфаниламидами развиваются диспепсия, кожная гиперчувствительность или реакция системы кроветворения.

Поскольку алкоголь подавляет глюконеогенез в печени, то его прием может вызвать гипогликемию у больного, получающего сульфаниламиды.

Резерпин, клонидин и неселективные β-блокаторы также способствуют развитию гипогликемии, подавляя в организме контринсулиновые механизмы регуляции и, кроме того, могут маскировать ранние симптомы гипогликемии.

Снижают действие сульфаниламидов мочегонные, глюкокортикоиды, симпатомиметики и никотиновая кислота.

Бигуаниды (метформин) для лечения сахарного диабета 2 типа

Бигуаниды, производные гуанидина, усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами. Бигуаниды стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у многих больных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Однако молочнокислый ацидоз развивается лишь у больных со сниженной элиминацией бигуанидов и лактата или при повышенной продукции лактата, в частности, у больных с пониженной функцией почек (они противопоказаны при повышенном уровне креатинина сыворотки), с болезнями печени, алкоголизмом и сердечно-легочной недостаточностью. Молочно-кислый ацидоз особенно часто наблюдался на фоне приема фенформина и буформина, из-за чего они сняты с производства.

На сегодня только метформин (Глюкофаг, Сиофор, Диформин, Дианормет) используется в клинической практике для лечения сахарного диабета 2 типа. Поскольку метформин снижает аппетит и не стимулирует гиперинсулинемию, его применение наиболее оправдано при сахарном диабете тучных, облегчая таким больным соблюдение диеты и способствуя снижению массы тел. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеидов низкой плотности.

Интерес к метформину в настоящее время резко возрос. Это связано с особенностями механизма действия этого препарата. Можно сказать, что в основном метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, подавляет продукцию глюкозы печенью и, естественно, снижает гликемию натощак, замедляет всасывания глюкозы в ЖКТ. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление.

Период полувыведения метформина, который полностью всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени, составляет 1,5–3 ч, и потому он назначается 2–3 раза в день во время или после еды. Лечение начинают с минимальных доз (0,25–0,5 г утром), чтобы предотвратить побочные реакции в виде диспепсических явлений, которые наблюдаются у 10 % больных, но у большинства быстро проходят. В дальнейшем, при необходимости, дозу можно увеличить до 0,5–0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Поддерживающая доза – 0,25–0,5 г 3 раза в день.

Лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развивается заболевание почек, печени или проявляется сердечно-легочная недостаточность.

Поскольку сульфаниламиды в основном стимулируют секрецию инсулина, а метформин улучшает, главным образом, его действие, то они могут дополнять сахароснижающее действие друг друга. Комбинация этих препаратов не повышает риск побочных эффектов, не сопровождается неблагоприятным их взаимодействием и потому они с успехом комбинируются при лечении сахарного диабета 2-го типа.

Комбинации препаратов при лечении сахарного диабета 2 типа

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, потому как важнейшее звено патогенеза сахарного диабета 2-го типа – секреторный дефект β-клетки. С другой стороны, инсулинорезистентность – почти постоянный признак сахарного диабета 2-го типа, что обусловливает необходимость применения метформина.

Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины – компонент эффективного лечения, интенсивно используется много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины. По мнению исследователей, комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как и комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины.

Подтверждение наблюдений того, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином имеет существенные преимущества перед монотерапией, способствовало созданию официнальной формы препарата, содержащего оба компонента (Глибомет).

Для достижения основных целей лечения сахарного диабета необходимо изменить ранее установленный стереотип лечения больных и перейти к более агрессивной тактике терапии: раннему началу комбинированного лечения пероральными сахароснижающими препаратами, у некоторых пациентов – практически с момента постановки диагноза.

Простота, эффективность и относительная дешевизна объясняют тот факт, что секретогены удачно дополняют метформин. Комбинированный препарат Глюкованс, содержащий в одной таблетке метформин и микронизированную форму глибенкламида, наиболее перспективный представитель новой формы антидиабетических препаратов. Оказалось, что создание Глюкованса явно улучшает не только комплаентность пациента, но и снижает общее число и интенсивность побочных эффектов при той же или лучшей эффективности.

Преимущества Глюкованса перед Глибометом (метформин 400 мг + глибенкламид 2,5 мг): Метформин образует растворимый матрикс, в котором равномерно распределены частицы микронизированного глибенкламида. Это позволяет глибенкламиду действовать быстрее немикронизированной формы. Быстрое достижение пика концентрации глибенкламида позволяет принимать Глюкованс во время еды, это, в свою очередь, снижает частоту гастроинтестинальных эффектов, возникающих при приеме Глибомета. Несомненное преимущество Глюкованса – наличие 2 дозировок (метформин 500 + глибенкламид 2,5, метформин 500 + глибенкламид 5), что позволяет быстрее подобрать эффективное лечение.

Добавление базального инсулина (типа Монотард НМ) в средней дозе 0,2 ЕД на 1 кг массы тела к проводимой комбинированной терапии рекомендуют начать в виде однократной инъекции на ночь (22.00), обычно доза повышается на 2 ЕД каждые 3 дня до достижения целевых значений гликемии 3,9–7,2 ммоль/л. В случае высокого исходного уровня гликемии возможно увеличение дозы на 4 ЕД каждые 3 дня.

Вторичная резистентность к сульфаниламидным препаратам.

Несмотря на то, что ведущим механизмом развития сахарного диабета 2-го типа служит инсулинорезистентность тканей, секреция инсулина у этих больных с годами также снижается, и поэтому эффективность лечения сульфаниламидами со временем падает: у 5–10 % больных ежегодно и у большинства – через 12–15 лет терапии. Такая потеря чувствительности называется вторичной резистентностью к сульфаниламидам, в противоположность первичной, когда они оказываются неэффективными с самого начала лечения.

Резистентность к сульфаниламидам проявляется прогрессирующей потерей веса, развитием гипергликемии натощак, посталиментарной гипергликемии, нарастанием глюкозурии и повышением уровня HbA1c.

При вторичной резистентности к сульфаниламидам вначале назначается комбинация инсулина (ИПД) и сульфаниламидов. Вероятность положительного эффекта комбинированной терапии высока в том случае, когда она назначается на самых ранних этапах развития вторичной резистентности, т. е. при уровне тощаковой гликемии между 7,5–9 ммоль/л.

Возможно применение пиоглитазона (Актоса) – препарата, уменьшающего инсулинрезистентность, позволяющего снизить дозу ИПД и в ряде случаев его отменить. Принимают актос по 30 мг 1 раз в сутки. Его можно сочетать как с метформином, так и с препаратами сульфонилмочевины.

Но наиболее распространенная схема комбинированного лечения состоит в том, что ранее назначенное лечение сульфаниламидами дополняется небольшими дозами (8–10 ЕД) препаратов средней продолжительности действия (например, НПХ или готовые «миксты» – смеси препаратов короткого и пролонгированного действия) 1–2 раза в сутки (8.00, 21.00). Доза повышается с шагом 2–4 ЕД каждые 2–4 дня. При этом доза сульфаниламида должна быть максимальной.

Такое лечение может сочетаться с низкокалорийной диетой (1000–1200 ккал/сут) при сахарном диабете у тучных.

При неэффективности режима однократного введения инсулина он вводится 2 раза в сутки, с контролем гликемии в критических точках: натощак и в 17.00.

Обычно необходимая доза ИПД составляет 10–20 ЕД/сут. Когда потребность в инсулине выше, это свидетельствует о полной резистентности к сульфаниламидам, и тогда назначается монотерапия инсулином, т. е. сульфаниламидные препараты полностью отменяются.

Арсенал сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении сахарного диабета 2-го типа, достаточно большой и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанидов, сюда входят секретогены, производные аминокислот, сенситайзеры инсулина (тиазолидиндионы), ингибиторы α-глюкозидазы (глюкобай) и инсулины.

Регуляторы гликемии для лечения сахарного диабета 2 типа

Основываясь на важной роли аминокислот в процессе секреции инсулина β-клетками непосредственно в процессе еды, ученые исследовали сахароснижающую активность аналогов фенилаланина, бензоевой кислоты, синтезировали натеглинид и репаглинид (НовоНорм).

Новонорм – пероральный быстродействующий гипогликемический препарат. Быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью препарата закрывать АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток за счет воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

После приема препарата инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В периоды между приемами пищи не отмечается повышения концентрации инсулина. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом 2-го типа при приеме препарата в дозах от 0,5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови.

Секреция инсулина, стимулируемая натеглинидом и репаглинидом, близка к физиологической ранней фазе секреции гормона у здоровых лиц после приема пищи, что приводит к эффективному снижению пиков концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают быстрым и кратковременным эффектом на секрецию инсулина, благодаря чему предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяются.

Натеглинид (Старликс) – производное фенилаланина. Препарат восстанавливает раннюю секрецию инсулина, что приводит к уменьшению постпрандиальной концентрации глюкозы в крови и уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Под влиянием натеглинида, принятого до еды, происходит восстановление ранней (или первой) фазы секреции инсулина. Механизм этого явления заключается в быстром и обратимом взаимодействии препарата с K+АТФ-зависимыми каналами β-клеток поджелудочной железы.

Селективность натеглинида в отношении K+АТФ-зависимых каналов β-клеток поджелудочной железы в 300 раз превосходит таковую в отношении каналов сердца и сосудов.

Натеглинид, в отличие от других пероральных гипогликемических средств, вызывает выраженную секрецию инсулина в пределах первых 15 мин после приема пищи, благодаря чему сглаживаются постпрандиальные колебания («пики») концентрации глюкозы в крови. В последующие 3–4 ч уровень инсулина возвращается к исходным значениям. Таким образом удается избежать постпрандиальной гиперинсулинемии, которая может приводить к отсроченной гипогликемии.

Старликс следует принимать перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. При применении Старликса в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг.

Другим прандиальным регулятором гликемии служит акарбоза (Глюкобай) . Ее действие разворачивается в верхнем отделе тонкого кишечника, где она обратимо блокирует α-глюкозидазы (глюкоамилаза, сахараза, мальтаза) и препятствует ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и снижает резкий подъем сахара крови после еды.

Ингибирование α-глюкозидазы акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая подъем гликемии после приема пищи, акарбоза достоверно снижает уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации. Подтверждает это снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).

Применение акарбозы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно, чтобы существенно уменьшить метаболические нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа, которые не компенсируются одной диетой. В тех случаях, когда подобная тактика не приводит к желаемым результатам, назначение акарбозы с препаратами сульфонилмочевины (Глюренорм) приводит к существенному улучшению метаболических показателей. Это особенно важно для пожилых больных, не всегда готовых к переходу на инсулинотерапию.

У больных сахарным диабетом 2-го типа, получавших инсулинотерапию и акарбозу, суточная доза инсулина снижалась в среднем на 10 ЕД, в то время как у больных, получавших плацебо, доза инсулина возросла на 0,7 ЕД.

Применение акарбозы значительно снижает дозу препаратов сульфонилмочевины. Преимущество акарбозы и в том, что при монотерапии она не вызывает гипогликемии.

Современные условия диктуют необходимость создания новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы в крови. В последние годы показано, что регуляция уровня глюкозы в организме, помимо инсулина и глюкагона, участвуют также и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70 % постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов.

Инкретины в лечении сахарного диабета 2 типа

Основными представителями инкретинов служат глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (Г ПП-1) .

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Инкретины могут снижать уровень гликемии и за счет неинсулиновых механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При сахарном диабете 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижены, а уровень глюкозы в крови повышен.

Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет интерес в плане лечения сахарного диабета 2-го типа (появление класса инкретиномиметиков). ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальное действие в потенцировании глюкозозависимой секреции инсулина.

Увеличенные уровни внутриклеточного цАМФ стимулируют рецепторы ГПП-1 (рГПП-1), что приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из β-клеток. Повышение уровня цАМФ, таким образом, служит первичным медиатором ГПП-1 индуцированной секреции инсулина. ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, биосинтез инсулина и способствует β-клеточной пролиферации через активацию рГПП-1. ГПП-1 также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина при помощи внутриклеточных путей. В исследовании C. Orskov и соавт. было показано in vivo , что ГПП-1 при действии на α-клетки вызывает снижение секреции глюкагона.

Улучшение гликемических показателей после назначения ГПП-1 может быть результатом восстановления нормальной функции β-клеток. Исследование in vitro свидетельствует о том, что β-клетки, резистентные к глюкозе, становятся глюкозокомпетентными после введения ГПП-1.

Термин «глюкозокомпетентность» используется для описания функционального состояния β-клеток, чувствительных к глюкозе и секретирующих инсулин. ГПП-1 обладает дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению глюкозы жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона.

Увеличение массы β-клеток и уменьшение их апоптоза – ценное качество ГПП-1 и представляет особый интерес для лечения сахарного диабета 2-го типа, т. к. основным патофизиологическим механизмом данного заболевания служит именно прогрессирующая β-клеточная дисфункция. К инкретиномиметикам, используемым в лечении сахарного диабета 2-го типа, относятся 2 класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающей ГПП-1 (ситаглиптин, вилдаглиптин) .

Эксенатид (Баета) выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster . Аминокислотная последовательность эксенатида на 50 % совпадает с человеческим ГПП-1. При подкожном введении эксенатида пик его концентрации в плазме наступает через 2–3 ч, а период полужизни равен 2–6 ч. Это позволяет проводить терапию эксенатидом в виде 2 подкожных инъекций в день перед завтраком и ужином. Создан, но пока не зарегистрирован в России эксенатид длительного действия – Эксенатид ЛАР, вводимый 1 раз в неделю.

Лираглутид – новый препарат, аналог человеческого ГПП-1, по структуре на 97 % схож с человеческой. Лираглутид поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 на протяжении 24 ч при введении 1 раз в сутки.

Ингибиторы ДПП-4 для лечения сахарного диабета 2 типа

Разработанные на сегодняшний день препараты ГПП-1 не имеют пероральных форм и требуют обязательного подкожного введения. Этого недостатка лишены препараты из группы ингибиторов ДПП-4. Подавляя действие этого фермента, ингибиторы ДПП-4 увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Препараты выпускаются в таблетированной форме, назначаются, как правило, 1 раз в день, что существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии. ДПП-4 – это мембраносвязывающая сериновая протеаза из группы пролилолигопептидаз, основным субстратом для нее служат короткие пептиды, такие как ГИП и ГПП-1. Ферментативная активность ДПП-4 в отношении инкретинов, особенно ГПП-1, предполагает возможность использования ингибиторов ДПП-4 в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Особенность данного подхода к лечению в увеличении длительности действия эндогенных инкретинов (ГПП-1), т. е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.

К числу ингибиторов ДПП-4 относятся ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус) , рекомендованные FDA (США) и Евросоюзом для лечения сахарного диабета 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионами.

Наиболее перспективной представляется комбинация ингибиторов ДПП-4 и метформина, что позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы сахарного диабета 2-го типа – инсулинорезистентность, секреторный ответ β-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

Создан препарат ГалвусМет (50 мг вилдаглиптина + метформин 500, 850 или 100 мг), который зарегистрирован в 2009 году.

Инсулинотерапия при сахарном диабете 2-го типа.

Несмотря на определение сахарного диабета 2-го типа как «инсулиннезависимого», у большого числа больных с этим типом диабета, в конце концов, развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, что требует назначения инсулина (инсулинпотребный сахарный диабет).

Лечение инсулином в виде монотерапии показано, прежде всего, при первичной резистентности к сульфаниламидам, когда лечение диетой и сульфаниламидами не приводит к оптимальным показателям гликемии в течение 4 недель, а также при вторичной резистентности к сульфаниламидам на фоне истощения резервов эндогенного инсулина, когда необходимая для компенсации обмена доза инсулина, назначаемая в комбинации с сульфаниламидами, оказывается высокой (более 20 ЕД/сут). Принципы лечения инсулином инсулинопотребного сахарного дибета и сахарного диабета 1-го типа практически совпадают.

По мнению Американской диабетической ассоциации, через 15 лет большей части больных сахарным диабетом 2-го типа требуется инсулин. Однако прямым показанием к моноинсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа служит прогрессирующее снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Опыт показывает, что приблизительно 40 % больных сахарным диабетом 2-го типа нуждаются в инсулинотерапии, но на самом деле этот процент значительно ниже, чаще из-за противодействия пациентов. У остальных 60 % больных, которым не показана моноинсулинотерапия, к сожалению, лечение препаратами сульфонилмочевины также не приводит к компенсации сахарного диабета.

Если даже в течение светового дня удается снизить гликемию, то практически у всех сохраняется утренняя гипергликемия, которая обусловлена ночной продукцией глюкозы печенью. Использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в экзогенном инсулине, кроме того, следует учитывать неудобства, причиняемые больному частым дозированием инсулина и несколькими инъекциями в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальную гипертензию.

По мнению экспертов ВОЗ, инсулинотерапию при сахарном диабете 2-го типа следует начинать не слишком рано и не слишком поздно. Существует по меньшей мере 2 способа ограничения доз инсулина у больных, не компенсируемых препаратами сульфонилмочевины: комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия (особенно на ночь) и комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином.

Комбинированное лечение препаратами сульфонилмочевины и инсулина имеет значительные преимущества, и в его основе лежат дополняющие друг друга механизмы действия. Высокий уровень глюкозы в крови обладает токсическим эффектом на β-клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина, а назначение инсулина путем снижения гликемии может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину. Инсулин подавляет образование глюкозы в печени ночью, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, контролируя уровень гликемии днем.

В ряде исследований проводилось сравнение между 2 группами больных сахарным диабетом 2-го типа, из которых 1 группа получала лишь инсулинотерапию, а другая – комбинированную терапию инсулином на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через 3 и 6 месяцев показатели гликемии, гликированного гемоглобина значительно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ЕД, а в группе моноинсулинотерапии – 57 ЕД в сутки.

Средняя суточная доза продленного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,16 ЕД/кг/сут. На такой комбинации отмечалось улучшение показателей гликемии, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение инсулинемии. Больные отмечали удобство такого лечения и выражали желание более точно соблюдать предписанный режим.

Монотерапия инсулином при сахарном диабете 2-го типа, т. е. не комбинируемая с сульфаниламидами, обязательно назначается при выраженной декомпенсации обмена, развившейся на фоне лечения сульфаниламидами, а также при болевой форме периферической нейропатии, амиотрофии или диабетической стопе, гангрене (терапия только ИКД или «болюс-базал»).

К достижению хорошей компенсации диабета следует стремиться каждому больному с первых дней заболевания, чему способствует их обучение в «школах больного диабетом». А там, где не организовано такого рода школ, больные должны быть обеспечены, по крайней мере, специальными обучающими материалами и дневниками больного диабетом. Самостоятельное и эффективное лечение также предполагает обеспечение всех больных диабетом портативными средствами экспресс-исследования гликемии, глюкозурии и кетонурии в домашних условиях, а также ампулами с глюкагоном для устранения тяжелой гипогликемии (набор гипокит).

Большинство больных сахарным диабетом попадают в черную дыру беспомощности, не имея ни малейшего понятия о том, как обратить это состояние вспять. Наибольшую озабоченность вызывает то, что более половины больных диабетом 2 типа НЕ знают, что у них диабет, как не знают о своем состоянии и 90 процентов людей в стадии преддиабета.

Диабет 1 типа, который еще называют «сахарным диабетом» – это хроническое состояние, которое традиционно характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови, часто его просто называют «высоким сахаром крови». Диабет 1 типа или «юношеский диабет» встречается сравнительно редко. Он развивается у людей моложе 20 лет и лечение от него неизвестно.Наибольшую тревогу вызывает то, что заболеваемость юношеским диабетом неуклонно растет, как и заболеваемость сахарным диабетом 2 типа: за последние несколько десятилетий среди белых детей не латиноамериканского происхождения в возрасте 10-14 лет показатели выросли на 24 процента.Но для чернокожих детей эта проблема намного значительнее: рост составил 200 процентов! А, по итогам последних исследований, к 2020 году эти показатели удвоятся для всей молодежи. При диабете 1 типа иммунная система уничтожает инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы. В результате происходит утрата гормона инсулина. Диабетикам 1 типа необходим дополнительный инсулин до конца жизни, ведь его отсутствие быстро приведет к смерти. В настоящее время нет никакого известного лечения для диабета 1 типа, за исключением трансплантации поджелудочной железы.

Диабет 2 типа можно вылечить

Гораздо более распространенной формой диабета является тип 2, который поражает 90-95% больных диабетом. При этом типе организм вырабатывает инсулин, но не способен его распознавать и правильно использовать. Это считается запущенной стадией инсулинорезистентности. Из-за инсулинорезистентности в организме увеличивается уровень глюкозы, что приводит к множеству осложнений. При этом могут быть все признаки диабета, но часто упускается из виду тот факт, что диабет 2 типа полностью предотвратим и почти на 100 процентов излечим. К признакам того, что у вас может быть диабет, относятся:

Как неправильно понимают диабет

Диабет – это НЕ заболевание сахара в крови, а, скорее, нарушение сигнализации инсулина и лептина, развивающееся в течение длительного периода времени, вначале от стадии преддиабета, а затем – в полномасштабный диабет, если не принять меры.

Одна из причин, по которой традиционные уколы инсулина или таблетки не только не могут вылечить диабет, но иногда даже усугубляют его – это как раз отказ воздействовать на лежащую в основе заболевания проблему.

В этом вопросе ключевой является чувствительность к инсулину.

Задача поджелудочной железы – производить гормон инсулин и выделять его в кровь, регулируя, таким образом, необходимый для жизни уровень глюкозы.

Функция инсулина же – быть источником энергии для клеток. Другими словами, инсулин НЕОБХОДИМ, чтобы вы жили, и, как правило, поджелудочная железа вырабатывает столько инсулина, сколько нужно организму. Но определенные факторы риска и другие обстоятельства могут привести к тому, что поджелудочная железа перестанет правильно выполнять свою работу.

Факторы риска диабета 2 типа (Источник: Национальная программа образования о диабете)

Вполне вероятно, что если у вас есть один или несколько из этих факторов риска, или повышен уровень глюкозы в крови, то вас проверят на диабет и пропишут инсулин – в таблетках или инъекциях, а иногда – и то, и другое.

Ваш врач скажет, что цель этих уколов или таблеток – снизить уровень сахара в крови. Он даже может объяснить вам, что это необходимо, поскольку регулирование инсулина играет неотъемлемую роль для вашего здоровья и долголетия.

Он мог бы добавить, что повышенный уровень глюкозы – это симптом не только диабета, но и болезни сердца, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертонии, рака и ожирения. И, конечно же, врач при этом будет совершенно прав.

Но пойдет ли он или она дальше этого объяснения? Расскажут ли вам о роли лептина в этом процессе? Или о том, что, если в организме развилась резистентность к лептину, вы находитесь прямо на пути к диабету, если уже не там? Наверное, нет.

Диабет, лептин и инсулинорезистентность

Лептин – это гормон, вырабатываемый в жировых клетках. Одна из его основных функций заключается в регулировании аппетита и массы тела. Он говорит мозгу, когда есть, сколько есть, и когда нужно перестать есть – поэтому его называют «гормоном сытости». Кроме того, он говорит мозгу, как распорядиться имеющейся энергией.

Не так давно было установлено, что мыши без лептина становятся очень толстыми. Точно так же и у людей – когда возникает резистентность к лептину, которая имитирует дефицит лептина, очень легко быстро набрать лишний вес.

За открытие лептина и его роль в организме следует поблагодарить Джеффри М. Фридмана и Дугласа Коулмана, двух исследователей, которые обнаружили этот гормон в 1994 году. Интересно, что Фридман назвал лептин греческим словом «leptos», что означает «тонкий», после того, как обнаружил, что мыши, которым вводили синтетический лептин, стали более активными и теряли вес.

Но, когда Фридман обнаружил еще и очень высокий уровень лептина в крови у тучных людей, он решил, что должно происходить что-то еще. Этим «что-то» оказалась способность ожирения вызвать резистентность к лептину - другими словами, у страдающих ожирением людей смещается сигнальный путь для лептина, из-за чего организм вырабатывает лептин в избыточном количестве , точно так же, как и глюкозу, если развивается инсулинорезистентость.

Фридман и Коулман также открыли, что лептин отвечает за точность сигнализации инсулина и инсулинорезистентность.

Таким образом, основная роль инсулина заключается НЕ в том, чтобы снижать уровень сахара в крови, а в том, чтобы сохранять дополнительную энергию (гликоген, крахмал) для нынешнего и будущего потребления. Его способность понижать уровень сахара в крови – это всего лишь «побочный эффект» этого процесса сохранения энергии. В конечном счете, это означает, что диабет является как болезнью инсулина, так и нарушением сигнализации лептина.

Вот почему «лечение» диабета простым снижением уровня сахара в крови может быть небезопасным. Такое лечение просто не учитывает фактическую проблему нарушения метаболической коммуникации, имеющего место в каждой клетке организма, если уровни лептина и инсулина нарушены и перестают работать вместе, как должно быть.

Прием инсулина может даже усугубить состояние некоторых больных диабетом 2 типа , так как со временем это ухудшает их резистентность к лептину и инсулину. Единственный известный способ восстановить правильную сигнализацию лептина (и инсулина) - с помощью рациона питания. И я обещаю: это окажет более глубокое влияние на ваше здоровье, чем любой известный препарат или вид медицинского лечения.

Фруктоза: движущий фактор эпидемии диабета и ожирения

Экспертом по резистентности к лептину и ее роли в развитии диабета является д-р Ричард Джонсон, глава отделения нефрологии университета Колорадо. Его книга TheFatSwitch («Переключатель жира») развеивает многие устаревшие мифы о диете и похудении.

Д-р Джонсон объясняет, как потребление фруктозы активирует мощный биологический переключатель, который заставляет нас набирать вес . С точки зрения обмена веществ, это весьма полезная способность, которая позволяет многим видам, включая людей, выживать в периоды нехватки продовольствия.

К сожалению, если вы живете в развитой стране, где еды много и она легко доступна, этот переключатель жира утрачивает свое биологическое преимущество, и, вместо того, чтобы помогать людям жить дольше, становится недостатком, преждевременно убивающим их.

Возможно, вам интересно будет узнать, что «смерть от сахара» – вовсе не преувеличение. Подавляющее количество фруктозы в рационе питания среднего человека – основной фактор роста заболеваемости диабетом в стране. В то время, как глюкоза предназначена для использования организмом для получения энергии (обычный сахар на 50 процентов состоит из глюкозы), фруктоза расщепляется на ряд токсинов, способных разрушить здоровье.

Лекарства от диабета - НЕ выход

В большинстве обычных методов лечения диабета 2 типа используются препараты, которые повышают уровень инсулина или понижают уровень сахара в крови. Как я уже говорил, проблема заключается в том, что диабет – это НЕ болезнь сахара в крови. Уделять внимание симптому диабета (которым является повышенный уровень сахара в крови), а не устранению основной причины - это мартышкин труд, который иногда может быть просто опасным. Почти 100 процентов диабетиков 2 типа можно успешно вылечить без лекарств. Возможно, вы удивитесь, но выздороветь можно, если правильно питаться, заниматься и жить.

Эффективные советы по питанию и образу жизни при диабете

Я свел различные эффективные способы повысить чувствительность к инсулину и лептину, и предупредить или обратить вспять диабет, до шести простых и легко выполнимых шагов.

Заниматься физической нагрузкой: В отличие от существующих рекомендаций поберечься и не заниматься во время болезни, поддержание физической формы играет очень важную роль для контроля ситуации при диабете и других заболеваниях. По сути, это один из самых быстрых и действенных способов снизить резистентность к инсулину и лептину. Начните прямо сегодня, прочтите о Пиковом фитнесе и высокоинтенсивных интервальных тренировках – меньше времени в зале, больше пользы.

Отказаться от зерновых и сахара и ВСЕХ обработанных пищевых продуктов , особенно тех, в составе которых есть фруктоза и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Лечение диабета традиционными методами не увенчалось успехом за последние 50 лет отчасти из-за серьезных недостатков пропагандируемых принципов питания.

Исключите ВСЕ сахара и зерновые , даже «полезные», такие как цельные, органические или проросшие зерна, из своего рациона. Избегайте хлеба, макаронных изделий, круп, риса, картофеля и кукурузы (это тоже зерно). Пока уровень сахара в крови не стабилизируется, можно ограничить и фрукты тоже.

Особенно важно отказаться от обработанного мяса. В рамках новаторского исследования, в ходе которого впервые было проведено сравнение обработанного и необработанного мяса, исследователи Гарвардской школы общественного здравоохранения установили, что употребление обработанного мяса связано с повышением риска сердечных заболеваний на 42 процента, а риска диабета 2 типа – на 19 процентов. Интересно, что риск болезни сердца или диабета у людей, употреблявших необработанное красное мясо, такое как говядина, свинина или баранина, установлен не был.

Помимо фруктозы, исключите транс-жиры, которые увеличивают риск диабета и воспаления, нарушая работу рецепторов инсулина.

Ешьте много омега-3 жиров из высококачественных источников животного происхождения.

Следите за уровнем инсулина. Столь же важен, как и уровень сахара в крови натощак, уровень инсулина натощак, или A1-C – он должен быть в пределах от 2 до 4. Чем выше уровень, тем хуже чувствительность к инсулину.

Принимайте пробиотики. Ваш кишечник – это живая экосистема из множества бактерий. Чем больше в нем полезных бактерий, тем сильнее иммунитет и тем лучше ваша общая функциональность. Оптимизируйте кишечную флору, употребляя ферментированные продукты, такие как натто, мисо, кефир, сырой органический сыр и культивированные овощи. Кроме того, можно принимать высококачественные добавки с пробиотиками.

Пребывание на солнце весьма перспективно для лечения и профилактики диабета – исследования показывают важную связь между высоким уровнем витамина D и снижением риска развития диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома.опубликовано

© Джозеф Меркола

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление - мы вместе изменяем мир! © econet

Сахарный диабет второго типа – это инсулинозависимый недуг, при котором ткани теряют чувствительность к гормону инсулин. Предпосылкой развития заболевания становится накопление липидов на поверхности рецепторов клеток. Это состояние приводит к невозможности усваивать глюкозу.

Такой патологический процесс становится причиной повышенного продуцирования инсулина в поджелудочной железе. Если диабет первого типа не предусматривает введение гормона, то в данной ситуации без этого просто невозможно обойтись.

Всемирная Организация Здравоохранения настаивает на том, что этот недуг в равной степени диагностируется во всех странах мира. До недавнего времени сахарный диабет считался проблемой пожилых людей, но на сегодняшний момент картина в корне изменилась.

Согласно медицинской статистике, диабет – это третье по величине состояние, которое становится причиной летального исхода. Пальму первенства этот недуг уступил лишь онкологии и сердечно-сосудистым болезням. Во многих странах контроль заболевания происходит на государственном уровне.

Особенности диабета второго типа

Эта разновидность диабета относится к тем проблемам со здоровьем, которые остаются с человеком на всю жизнь. Современная наука еще не научилась эффективно избавляться от этой опасной патологии. Кроме этого, существует достаточно высокая вероятность микроангиопатии, которая провоцирует проблемы со зрением, а также с почками больного человека.

Если систематически и качественно осуществлять контроль сахара крови, то возможно взять под контроль различные агрессивные изменения в сосудах:

• ломкость;
• чрезмерную проницаемость;
• образование тромбов.

При условии правильной терапии могут в несколько раз быть снижены ишемические изменения, а также цереброваскулярные заболевания.

Главная цель терапии – компенсация дисбаланса углеводного обмена не только лишь при наличии проблем с глюкозой, но еще и при второстепенных реакциях со стороны метаболизма.

Со временем такие изменения становятся предпосылкой прогрессирующего уменьшения массы бета-клеток, которые продуцируются поджелудочной железой.

Гипогликемия крайне опасное состояние в пожилом возрасте диабетика. Если при первом типе недуга восстановление дисбаланса выработки инсулина приведет к продолжительному контролю уровня сахара, то при втором типе патологии терапия будет достаточно сложной и продолжительной.

Медикаментозная терапия

В тех случаях, когда монолечение в виде соблюдения строжайшей диеты не дает предполагаемого результата, необходимо подключение специальных медицинских препаратов, которые понижают уровень глюкозы в крови. Некоторые из самых современных медикаментов, которые может назначить только лечащий врач, могут не исключать употребление углеводов. Это дает возможность свести к минимуму гипогликемические состояния.

Выбор лекарственного средства будет осуществлен с учетом всех индивидуальных особенностей пациента, а также его анамнеза. Самостоятельный подбор препаратов на основе рекомендаций других больных диабетом – это крайняя степень безответственности!

Это может нанести существенный урон здоровью пациента или даже стать причиной летального исхода от сахарного диабета.

Средства, которые используют для лечения, противопоказаны при беременности и лактации.

Существует несколько поколений пероральных препаратов против сахарного диабета:

І поколение:

• Толбутамид (бутамид). Принимают по 500-3000 мг/сутки за 2-3 приема;
• Толазамид (толиназе). По 100-1000 мг/сутки за 1-2 приема;
• Хлорпропамид. По 100-500 мг/сутки однократно.

ІІ поколение:

• Натеглинид (глибенкламид). Принимают по 1,25-20 мг/сути. Это может быть 1-2 приема;
• Глипизид. По 2,5-40 мг/сутки за 1-2 приема.

Существуют не менее эффективные альтернативные препараты для лечения второго типа диабета:

1. Метформин. Принимают по 500-850 мг/сутки (2-3 приема). Этот препарат может быть назначен для повышения уровня эффективности или преодоления устойчивости к инсулину. Он противопоказан при высокой вероятности развития молочнокислого ацидоза, почечной недостаточности. Кроме этого, Метформин нельзя употреблять после рентгеноконтрастных средств, операций, инфаркта миокарда, при воспалении поджелудочной железы, алкоголизме, проблемах с сердцем, а также вместе с тетрациклинами;
2. Акарбоза. По 25-100 мг/сутки (3 приема). Препарат употребляют в самом начале приёма пищи. Это дает возможность предупредить развивающуюся после еды гипергликемию. Препарат противопоказан при почечной недостаточности, воспалительных процессах в кишечнике, язвенном колите и частичной непроходимости этого органа.

Международная практика избавления от второго типа сахарного диабета

Существуют проверенные данные, что контроль сахара крови может помочь уменьшить вероятность развития осложнений сахарного диабета. Для этого была создана тактика управления сахарным диабетом, которая предусматривает 4 этапа:

• диетическое питание с низким содержанием углеводов;
• физическую активность согласно предусмотренным лечебным схемам;
• лекарственные препараты;
• гормональные уколы, но только при возникновении такой необходимости.

Компенсацию углеводов необходимо производить с учетом степени течения недуга (хроника, обострение, ремиссия). Цикличность сахарного диабета предусматривает употребление лекарственных препаратов с учетом этого процесса и возможных дневных циркадных ритмов продуцирования инсулина.

Благодаря низкоуглеводной диете удается снизить сахар и привести его в пределы нормы. На последующих этапах производят регулярный контроль гликемии. Если лекарственного препарата не достаточно для адекватного поддержания глюкозы, то может быть рекомендована специальная лечебная физкультура для сахарного диабета. Она поможет вывести излишки углеводов из организма, и будет выступать как своеобразное лечение.

В некоторых ситуациях могут быть назначены только первые уровни контроля сахарного диабета. в виде таблеток могут быть показаны только при условии не контролированного течения болезни, а также повышения гликемии. В отдельных случаях могут быть произведены дополнительные инъекции инсулина. Это необходимо для приведения глюкозы к нормальным показателям.

Диетическое питание при сахарном диабете второго типа

Лечение этой патологии должно начинаться с адекватной диеты, которая всегда основывается на таких принципах:

1. дробное питание не реже 6 раз в сутки. Очень хорошо принимать пищу каждый день в одно и то же время;
2. калорийность не может превышать 1800 ккал;
3. нормализация лишнего веса у пациента;
4. ограничение количества потребленных насыщенных жиров;
5. снижение употребления поваренной соли;
6. сведение к минимуму алкогольных напитков;
7. употребление пищи с большим процентом содержания микроэлементов и витаминов.

Если происходит ухудшение жирового обмена на фоне развитой гликемии, то это становится предпосылкой возникновения тромбов в сосудах. Фибринолитическая активность человеческой крови и степень ее вязкости может оказывать воздействие на уровень тромбоцитов, а также фибриногена – тех факторов, которые отвечают за свертываемость крови.

Углеводы не могут быть полностью вычеркнуты из рациона, ведь именно они крайне важны для насыщения клеток организма энергией. Если существует ее нехватка, то может быть нарушена сила и частота сокращений в сердце и гладкой мускулатуре сосудов.

Лечебная физкультура

На фоне сахарного диабета второго типа могут быть успешно применены различные физические нагрузки, которые помогают лучше справляться с недугом, это также своеобразное лечение, которое идет в комплексе. Это могут быть:

• плаванье;
• прогулки пешком;
• езда на велосипеде.

Лечебные упражнения дают положительный результат, снижая уровень сахара в крови, однако, этот эффект кратковременный. Продолжительность и сам характер нагрузки должны быть подобраны строго индивидуально для каждого диабетика.

Физкультура настраивает на хороший эмоциональный лад и дает возможность лучше справляться со стрессовыми ситуациями. Она также повышает уровень эндорфинов – тех гормонов, которые отвечают за удовольствие, а также способствуют увеличению концентрации тестостерона (главного мужского гормона).

Как происходит лечение?

Медициной было установлено, что контрольным маркером сахарного диабета второго типа течения становится гликозилированный гемоглобин. Точкой отсчета принято считать концентрацию этого важного вещества, которая будет равна 7 процентам.

Если же этот показатель снижается к 6 процентам, то в таком случае это становится сигналом для начала избавления от недуга. В некоторых ситуациях такая концентрация может считаться нормальной.

В начале сахарного диабета нормализовать состояние пациента возможно при помощи диетического питания и лечебной физкультуры. Серьезное снижение веса дает возможность держать гликемию под контролем. Если же этого не достаточно, то необходимо подключение лекарственных препаратов.

Эксперты рекомендуют на начальных стадиях применять для лечения метформин. Это средство помогает более точно контролировать глюкозу крови. Если нет существенных противопоказаний, то могут быть подключены такие лекарственные препараты:

• бигуаниды. Эти средства избавления от диабета имеют внушительную историю. Ввиду вероятности развития ацидоза на фоне имеющейся молочной кислоты крови и высоком уровне глюкозы, применение бигуанидов еще 20 лет тому давало возможность пациентам удерживать сахар своей крови на приемлемом уровне. Со временем из схемы терапии были исключены буформин и фенформин с их производными;
• препараты сульфонилмочевины. Эта группа лекарственных средств отвечает за продуцирование инсулина в поджелудочной железе. Такое вещество крайне важно для улучшения усвоения глюкозы. Лечение второго типа недуга при помощи препаратов сульфонилмочевины необходимо начинать с малых доз. Если у пациента наблюдается повышенная глюкозотоксичность, то каждый раз объем вводимого вещества должен быть произведен при контроле глюкозы;
• глитазоны (тиазолидиндионы). Эти препараты – класс пероральных сахароснижающих средств. Они помогают повышать восприимчивость клеток. Весь механизм действия заключается в том, что повышается проявление множественных генов, которые отвечают за контроль процесса переработки сахара и жирных кислот;
• глиниды (прандиальные регуляторы). Такие препараты снижают сахар крови. Действие их заключено в купировании АТФ-чувствительных каналов. В эту группу препаратов относят натеглинид, а также репаглинид;
• ингибиторы альфа-глюкозидазы могут конкурировать с углеводами. Они выполняют связку кишечных ферментов и принимают участие в расщеплении глюкозы. В отечественной медицинской практике применяют лекарственное средство акарбоза.

У людей, страдающих сахарным диабетом второго типа, важно контролировать уровень сахара крови и именно с этого начинать любую терапию. Для этого, у каждого из больных обязан быть свой собственный глюкометр, без которого лечение осложнено. Держать под контролем концентрацию глюкозы крайне важно при условии наличия болезней сердца, которые сочетаются со слишком быстрой частотой его сокращения и повышенным артериальным давлением.

Как происходит лечение нарушенного усвоения глюкозы?

Лечение, направленное на устранение нарушения всасывания глюкозы, должна быть эффективной. Все патофизиологические аспекты этого недуга дают возможность удерживать целевые уровни гликемии.

Медицинское исследование, которое было направлено на проверку эффективности инсулинотерапии у больных сахарным диабетом второго типа, показало, что при больших концентрациях сахара не каждый раз бывает возможным нормализовать его при помощи пероральных препаратов.

Принимая решение о способах терапии, важно понимать, что от недуга придется избавляться достаточно продолжительное время. Если говорить о комбинированной терапии, то она может быть проведена на протяжении всего периода жизни такого больного.

Исследования показали, что со временем сахарный диабет только прогрессирует. Начинается обострение патологий, которые предусматривают лечение при помощи других средств, нежели указанные выше.

Диабет второго типа у каждого конкретного пациента проходит совершенно по-разному. Если у одного больного даже спустя 10 лет не будет наблюдаться поражение стенок сосудов, то у другого достаточно быстро может начаться .

Если заболевание постоянно прогрессирует, то это не должно оставаться без внимания и контроля гликозилированного гемоглобина. Если происходит даже несущественное его снижение, то в таком случае должны быть назначены симптоматические препараты или же инсулинотерапия.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2

М.И.Балаболкин, В.М.Креминская, Е.М.Клебанова
Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им И.М.Сеченова, Москва

Сахарный диабет (СД) типа 2 является гетерогенным заболеванием, развитие которого обусловлено наличием инсулинорезистентности и нарушением секреции инсулина b-клетками островков поджелудочной железы. Становится понятным, что и терапия СД типа 2 не может быть такой унифицированной, как это имеет место при СД типа 1.

Целью лечения СД типа 2 является достижение компенсации диабета на протяжении длительного времени, т.е. показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые являются практически идентичными, наблюдаемыми у здорового человека на протяжении суток. Однако качественные и количественные показатели компенсации СД неоднократно пересматривались, исходя из проводимых исследований, устанавливающих зависимость развития поздних сосудистых осложнений диабета от состояния углеводного обмена. Динамика количественных показателей компенсации СД представлена в табл. 1.

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что строгая и длительная компенсация углеводного обмена уменьшает частоту осложнений СД. Это убедительно показано результатами исследований DCCT (1993) и UKPDS (1998). Поддержание гликемии, близкой к нормальным показателям, за период наблюдения (около 10 лет) позволило осуществить у больных СД типа 1 первичную профилактику ретинопатии на 76%; вторичную профилактику ретинопатии - на 54%; профилактику нейропатии - на 60%; добиться исчезновения микроальбуминурии - на 39% и альбуминурии - на 54%. Такие же эффекты могут быть достигнуты и при СД типа 2, поскольку механизмы, лежащие в основе развития осложнений, вероятно, одни и те же. Так, установлено, что интенсивная сахароснижающая терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 16%. Поэтому, как и прежде, основной задачей лечения СД является достижение его компенсации на протяжении длительного времени, что сопряжено с большими трудностями. Главным образом это связано с тем, что лечение СД обычно назначается не с момента нарушения углеводного обмена, выявляемого только с помощью проведения различных нагрузочных тестов (глюкозотолерантный тест и др.), а лишь при появлении выраженных клинических признаков диабета, свидетельствующих в свою очередь о развитии сосудистых и других изменений в тканях и органах.

Таблица 2.
Критерии компенсации сахарного диабета типа 2

Показатели	Низкий риск	Риск поражения артерий	Риск микроангиопатии
Плазма венозной крови Натощак/перед едой
Глюкоза капиллярной крови (самоконтроль)
Натощак/перед едой
Постпрандиальное содержание глюкозы (пик)

Таблица 3.
Критерии состояния липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2

Так, анализ клинических проявлений СД, выявляемых при его манифестации у взрослых лиц, показывает высокую частоту наличия у них поздних сосудистых осложнений, развитие которых происходит при длительности нарушений углеводного обмена 5-7 лет. Проведенное нами изучение частоты сосудистых осложнений при СД типа 2 показывает, что у 44% больных с впервые диагностированным СД выявляется одно или два (ретинопатия, нефропатия, макроангиопатия и др.) сосудистых осложнения СД.

Основная роль в патогенезе сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД типа 2 и нарушению липидного обмена. Европейское бюро Международной Федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных СД типа 2, которые представлены в табл. 2.

При СД типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать и показатели состояния липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 3).

Адекватность терапии СД остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений.

Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отсрочить время появления поздних осложнений СД.

Лечение СД типа 2

Лечение СД типа 2 комплексное, и его компонентами являются: диета; дозированная физическая нагрузка; обучение больных и самоконтроль диабета; медикаментозная терапия (пероральные сахароснижающие препараты в качестве монотерапии, комбинированной терапии пероральными препаратами - лекарства с различными механизмами действия, комбинированной терапии пероральных сахароснижающих препаратов с инсулином или применение только инсулинотерапии); профилактика и лечение поздних осложнений СД.

Диета при СД типа 2 должна отвечать следующим требованиям: а) быть физиологической по составу продуктов (около 60% общей калорийности пищи должно приходится на углеводы, 24% - на жиры и 16% - на белки); б) энергетическая ценность пищи должна быть субкалорийной (суточная калорийность около 1600-1800 ккал); в) 4-5-кратный прием пищи в течение суток; г) исключить из питания легкоусвояемые углеводы и заменить их подсластителями или сахарозаменителями; д) пища должна содержать достаточное количество клетчатки или волокон (не менее 25-30 г в день); е) из общего количества жиров около 40-50% должны быть жиры растительного происхождения (1/3 от общего количества жира должна приходится на насыщенные жиры; 1/3 - полуненасыщенные и 1/3 - ненасыщенные жиры).

Многократный (4-5-кратный) прием пищи в течение суток позволяет более адекватно смодулировать взаимоотношения между уровнем инсулина и содержанием глюкозы в крови, приближаясь к тем показателями, которые имеют место у здорового человека на протяжении суток.

Физические нагрузки и лечебная физкультура являются обязательным компонентом терапии больных СД типа 2. Объем физической нагрузки должен быть определен с учетом возраста больного, состояния сердечно-сосудистой системы и компенсации углеводного обмена. Они положительно влияют на течение диабета и способствуют поддержанию стойкой компенсации углеводного обмена при заметном снижении избыточной массы тела. Регулярные занятие физкультурой, независимо от ее объема, способствуют нормализации липидного обмена, улучшают микроциркуляцию, активируют фибринолиз, нормализуют повышенную секрецию катехоламинов в ответ на стрессовую ситуацию, что в итоге предотвращает развитие сосудистых осложнений (ангиопатии). У больных диабетом, регулярно занимающихся физкультурой, отмечены стабилизация и даже регресс сосудистых осложнений СД.

Задачей обучения больных СД типа 2 является их мотивация на изменение образа жизни и привычек, которые сопровождали больного на протяжении всей жизни до развития диабета. Это относится в первую очередь к режиму питания (прием почти 50% суточной калорийности пищи приходится на вторую половину дня или ужин), режиму сна и отдыха, к уменьшению гиподинамии за счет регулярных физических нагрузок, к отказу от курения и приема избыточных доз алкоголя и выполнению всех тех мероприятий, которые являются составляющими здорового образа жизни. Самоконтроль СД и достижение его компенсации будет способствовать задержке развития сосудистых осложнений диабета.

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия больных СД типа 2 включает: а) применение различных лекарственных препаратов, влияющих на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (акарбоза и др.); б) бигуанидов (метформина); в) глитазонов или сенситайзеров инсулина (пиоглитазон); г) применение препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: сульфонилмочевинных препаратов II генерации: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и сульфонилмочевинных препаратов III генерации (глимепирид), а также препаратов, производных аминокислот, -репаглинид и натеглинид, которые являются регуляторами постпрандиальной гипергликемии или стимуляторами секреции инсулина короткого действия. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации СД с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных СД типа 2 с выраженным дефектом b-клеток островков поджелудочной железы), то рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день).

Сульфонилмочевинные препараты представляют основную группу лекарств, применяемых для лечения СД типа 2. Эти препараты относятся к секретогенам инсулина, и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Эти препараты связываются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b-клеток, изменяют активность К-АТФазы, способствуют закрытию калиевых каналов (КАТФ-зависимые каналы) и повышение отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, что приводит к деполяризации мембраны. Это в свою очередь способствует открытию вольтажзависимых Са2+-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецептора к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140-кДа (SUR)] и специфического белка - (KIR6.2).

Однако все препараты производные сульфонилмочевины 2-го поколения имеют определенные недостатки большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой - к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения памяти. Например, при 2-3-кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время.

Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из b-клеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул.

АТФ-чувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина. АТФ-чувствительные калиевые каналы представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140 000 (SUR1) и специфический белок - так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субъединица KIR6.2. Ген, кодирующий рецептор SUR1, локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФ-связывающих кассетных белков (АВС-белки), имеющий 17 трансмембранных доменов (TMД), в которых имеются два нуклеотидсвязывющих участка - NBF-1 и NBF-2, специфически комплексирующиеся с Mg2+ АДФ/АТФ. АТФ-чувствительные каналы представляют собой как бы два белка - SUR1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR1, т.е. на той же 11р15.1 хромосоме.

Таким образом, АТФ-чувствительные калиевые каналы "собираются-конструируются" из двух различных субъединиц: рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФ-связывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR1 - высокоаффинный рецептор и SUR2, SUR2В - низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в b-клетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR1/KIR6.2; в мышце сердца - из SUR2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов - из SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2). Показано, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) была в 3-6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного из четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на "канальном комплексе", который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.

Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 1-5 ТМД, а толбутамид - с 12-17 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФ-чувствительных калиевых каналов. Глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR1 на участках ТМД 12-17 и особенно ТМД 1-5. Это в свою очередь вызывает перемещение комплекса ТМД2KIR6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 1-5 SUR1, чтобы вызвать состояние "закрытых калиевых каналов". Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.

Открытие и закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование обеспечивается комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом, и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF-1 и Mg2+ АДФ с NBF-2 на SUR1 вызывает открытие калиевых каналов.

Несмотря на то что глибенкламид и глимепирид оказывают стимулируюшее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что у глимепирида константы скорости ассоциации в 2,2-3 раза, а скорости диссоциации в 8-10 раз выше, чем у глибенкламида. Эти данные свидетельствуют о том, что сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид, комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим молекулярную массу 140 кДа, тогда как глимепирид с полипептидом того же рецептора, но имеющего молекулярную массу 65 кДа, который обозначен как SURX. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 кДа, также специфически комплексируется с белками с молекулярной массой 40 и 65 кДа, что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SURX, хотя аффинность к такому компексированию у него значительно ниже, чем у глимепирида. Все перечисленное позволяет считать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и глимепирида различны: для глибенкламида - SUR1, для глимепирида - SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в b-клетке поджелудочной железы.

Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения СД типа 2 не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G.Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. Изучая in vitro и in vivo влияние глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 ч после приема перечисленных препаратов, было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми (глимепирид - 0,03; гликлазид - 0,07; глипизид - 0,11 и глибенкламид - 0,16). Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у глимепирида средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида - 1,3; у глипизида - 1,6 и глибенкламида - 3,3 мкЕД/мл (G.Muller, 2000).Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии.

Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у глимепирида. Периферическое действие глимепирида обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛЮТ-2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. В плазматической мембране адипоцитов под влиянием глимепирида количество ГЛЮТ-4 в 3-3,5 раза, а инсулина - в 7-8 раз выше. Кроме того, глимепирид вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Глимепирид, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Глимепирид угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы.

Наиболее эффективным препаратом из группы сульфонилмочевинных препаратов является глибенкламид, который был внедрен в клиническую практику в 1969 г. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия - до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза - 20-25 мг), которую назначают в 2, реже в 3 приема за 30-60 мин до еды. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы сульфонилмочевинных препаратов, и в этой связи он по праву считается "золотым стандартом". На отечественном рынке глибенкламид представлен в таблетках по 5; 3,5; и 1,75 мг. Причем две последние лекарственные формы представляют собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия. Если биодоступность глибенкламида в таблетках по 5 мг составляет 29-69%, то его микронизированных форм - 100%. Глибенкламид (5 мг) рекомендуется принимать за 30-40 мин до приема пищи, а его микронизированные формы - за 7-8 мин. Максимум действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с постабсорбционной гипергликемией, поэтому у больных, получающих микронизированные формы препарата, значительно реже наблюдаются гипогликемические состояния, а если и развиваются, то протекают в легкой форме.

Глипизид применяется для лечения СД типа 2 с 1971 г. и по силе гипогликемического действия почти соответствует глибенкламиду. Он быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 ч, гипогликемическое действие продолжается 6-12 ч, а его ретардная форма обладает длительностью действия 24 ч.

Вместе с этим получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий, позволяющих замедление всасывания препарата из кишечника.

Гликлазид предложен в качестве сахароснижающего препарата в 1970 г. Гликлазид является также препаратом II поколения, его суточная доза составляет 30–120 мг (выпускается в таблетках по 30 мг). Проведенные нами исследования показали, что при лечении гликлазидом у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии гликлазида на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшение вязкости крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликвидон является также производным сульфонилмочевины, и его также относят к препаратам второй генерации. Однако, как и гликлазид, по своим характеристикам он не полностью обладает всеми характеристиками, предъявляемыми к этой группе. Препарат выпускается в таблетках по 30 мг, и суточная доза составляет 30-120 мг. Отличие гликвидона от препаратов этой группы в том, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% - через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Сахароснижающее действие гликвидона слабее по сравнению с перечисленными препаратами.

Помимо этого, к большому удовлетворению эндокринологов во второй половине 90-х годов для лечения СД типа 2 был предложен глимепирид. Это первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1-4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести глимепирид к III поколению препаратов сульфонилмочевины.

Глимепирид – первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1–4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести его к третьему поколению (генерации) препаратов сульфонилмочевины. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 часов), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначается один раз в день в дозе 1–4 мг, максимально рекомендованная доза – 6 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

В течение многих лет различными фармацевтическими фирмами проводятся исследования по поиску новых пероральных сахароснижающих препаратов. Одной из таких разработок является синтез нового перорального сахароснижающего вещества - репаглинида , являющегося производным бензойной кислоты. Репаглинид структурно относится к меглитиниду, у которого присутствует несульфомочевинная определенная часть молекулы глибенкламида и подобно сульфомочевинным препаратам стимулирует секрецию инсулина механизмом, описанным для сульфонилмочевинных препаратов.

Бигуаниды. Ко второй группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается и на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочно-кислого ацидоза (лактат-ацидоз).

В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин. Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55-3 г в день).

Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами. Снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, свидетельствует об уменьшении как скорости, так и общего количества глюкозы, продуцирующейся печенью, что является следствием ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина и в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Кроме того, периферические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. . Повышается утилизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных, находящихся на лечении метформином, наблюдается снижение массы тела, в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Причем снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышается фибринолиз, который снижен у больных СД типа 2 и является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных СД типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных СД этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Выше отмечалось, что сульфонилмочевинные препараты стимулируют секрецию инсулина, а метформин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями, т.е. препараты, воздействуя на различные механизмы, способствуют лучшей компенсации диабета. Комбинированная терапия сульфонилмочевинными препаратами и метформином применяется давно и с хорошим эффектом. Поэтому некоторые фирмы уже освоили производство препаратов комбинированного действия.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) – это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидролизуются специфическими ферментами (гликозидазами: бета-глюкуронидаза, бета-глюкозаминидаза, альфа-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Последние абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия - ингибирование глюкозидаз, ингибиторы альфа-глюкозидаз улучшают периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных СД типа 2 в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только на диете и адекватной физической нагрузке.

Обычные дозы акарбозы составляют от 50 мг в день с постепенным повышением до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. В этом случае удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т.е. во время еды). При монотерапии акарбозой отсутствует гипогликемия.

Потенциаторы (или сенситайзеры) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидинедионы – пиоглитазон и розигдитазон.

Алгоритм лечения СД типа 2

Таким образом, современный алгоритм лечения СД типа 2 включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта - дополнительное применение акарбозы. При наличии ожирения могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема акарбозы при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 кг/м 2 и более) комбинированное лечение с метформином или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м 2). В этих случаях возможна комбинация метформина с сульфомочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Сенситайзеры инсулина (пиоглитазон, обычно по 30 мг 1 раз в день) могут применяться в виде монотерапии или в сочетании с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Все перечисленные пероральные сахароснижающие препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при СД типа 2 являются: отсутствие компенсации СД при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз, бигуанидами, сенситайзерами инсулина или секретогенами инсулина (сульфонилмочевинными и препаратами, производными аминокислот) и так называемая вторичная инсулинорезистентность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к сульфонилмочевинным препаратам встречается у 5-20% больных, страдающих СД, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. Вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года - у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить различные ее механизмы. У части больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные СД типа 2 с временной инсулинопотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинзависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуется в этих случаях две лечебные тактики. Первая - полный перевод больных на инсулинотерапию в течение небольшого времени (2,5-4 мес). Этого времени бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и липотоксичности с восстановлением чувствительности бета-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации СД в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Для лечения больных СД типа 2 со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения нами применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД. в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 ч. Начало действия такого препарата инсулина приходиться на утренние часа или на тот период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 ч). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глимепирид в дозе 2–3 мг в сутки, глибенкламид в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД. и увеличивать по 2-4. через каждые 3-4 дня до тех пор, пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Крайне необходимо помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином, а также через 1 ч после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить в режиме многократных инъекций или более часто в режиме двукратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и перед ужином.

Помимо этого режим двукратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином - препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 ч) - инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25% и 75%), а вечером – 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля СД типа 1, применялся и для лечения больных СД типа 2. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия. Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом двукратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета типа 2 требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД на 1 кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД на 1 кг и даже больше. Это объясняется инсулинорезистентностью, столь характерной для СД типа 2. При достижении компенсации диабета в таких случаях инсулинопотребность уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

Достижение компенсации сахарного СД 2 является обязательным условием профилактики сосудистых осложнений, ранней инвалидизации и повышенной летальности при этом заболевании.