Лечение осложнений при сахарном диабете — нефропатия почек. Диабетическая нефропатия Дифференциальная диагностика диабетической нефропатии

07.03.2020

– специфические патологические изменения почечных сосудов, возникающие при сахарном диабете обоих типов и приводящие к гломерулосклерозу, снижению фильтрационной функции почек и развитию хронической почечной недостаточности (ХПН). Диабетическая нефропатия клинически проявляется микроальбуминурией и протеинурией, артериальной гипертензией, нефротическим синдромом, признаками уремии и ХПН. Диагноз диабетической нефропатии основывается на определении уровня альбумина в моче, клиренса эндогенного креатинина, белкового и липидного спектра крови, данных УЗИ почек, УЗДГ почечных сосудов. В лечении диабетической нефропатии показаны диета, коррекция углеводного, белкового, жирового обмена, прием ингибиторов АПФ и АРА, дезинтоксикационная терапия, при необходимости – гемодиализ, трансплантация почек.

Диабетическая нефропатия является поздним осложнением сахарного диабета 1 и 2 типов и одной из основных причин смерти больных с данным заболеванием. Развивающиеся при диабете повреждения крупных и мелких кровеносных сосудов (диабетические макроангиопатии и микроангиопатии) способствуют поражению всех органов и систем, в первую очередь, почек, глаз, нервной системы.

Диабетическая нефропатия наблюдается у 10-20% больных сахарным диабетом; несколько чаще нефропатия осложняет течение инсулинозависимого типа заболевания. Диабетическую нефропатию выявляют чаще у пациентов мужского пола и у лиц с сахарным диабетом 1 типа, развившемся в пубертатном возрасте. Пик развития диабетической нефропатии (стадия ХПН) наблюдается при продолжительности диабета 15-20 лет.

Причины диабетической нефропатии

Диабетическая нефропатия обусловлена патологическими изменениями почечных сосудов и клубочков капиллярных петель (гломерул), выполняющих фильтрационную функцию. Несмотря на различные теории патогенеза диабетической нефропатии, рассматриваемые в эндокринологии, основным фактором и пусковым звеном ее развития является гипергликемия. Диабетическая нефропатия возникает вследствие длительной недостаточной компенсации нарушений углеводного обмена.

Согласно метаболической теории диабетической нефропатии, постоянная гипергликемия постепенно приводит к изменениям биохимических процессов: неферментативному гликозилированию белковых молекул почечных клубочков и снижению их функциональной активности; нарушению водно-электролитного гомеостаза, обмена жирных кислот, уменьшению кислородного транспорта; активизации полиолового пути утилизации глюкозы и токсическому действию на ткань почек, повышению проницаемости почечных сосудов.

Гемодинамическая теория в развитии диабетической нефропатии основную роль отводит артериальной гипертензии и нарушениям внутрипочечного кровотока: дисбалансу тонуса приносящей и выносящей артериол и повышению кровяного давления внутри клубочков. Длительная гипертензия приводит к структурным изменениям клубочков: сначала к гиперфильтрации с ускоренным образованием первичной мочи и выходом белков, затем — к замещению ткани почечного клубочка на соединительную (гломерулосклероз) с полной окклюзией клубочков, снижением их фильтрационной способности и развитием хронической почечной недостаточности.

Генетическая теория основывается на наличии у пациента с диабетической нефропатией генетически детерминированных предрасполагающих факторов, проявляющихся при обменных и гемодинамических нарушениях. В патогенезе диабетической нефропатии участвуют и тесно взаимодействуют между собой все три механизма развития.

Факторами риска диабетической нефропатии являются артериальная гипертензия, длительная неконтролируемая гипергликемия, инфекции мочевых путей, нарушения жирового обмена и избыточный вес, мужской пол, курение, использование нефротоксичных лекарственных препаратов.

Симптомы диабетической нефропатии

Диабетическая нефропатия является медленно прогрессирующим заболеванием, ее клиническая картина зависит от стадии патологических изменений. В развитии диабетической нефропатии различают стадии микроальбуминурии, протеинурии и терминальную стадию хронической почечной недостаточности.

В течение длительного времени диабетическая нефропатия протекает бессимптомно, без каких-либо внешних проявлений. На начальной стадии диабетической нефропатии отмечается увеличение размера клубочков почек (гиперфункциональная гипертрофия), усиление почечного кровотока и увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Спустя несколько лет от дебюта сахарного диабета наблюдаются начальные структурные изменения клубочкового аппарата почек. Сохраняется высокий объем клубочковой фильтрации, экскреция альбумина с мочой не превышает нормальных показателей (

Начинающаяся диабетическая нефропатия развивается более чем через 5 лет от начала патологии и проявляется постоянной микроальбуминурией (>30-300 мг/сут. или 20-200 мг/ мл в утренней порции мочи). Может отмечаться периодическое повышение артериального давления, особенно при физической нагрузке. Ухудшение самочувствия больных диабетической нефропатией наблюдается только на поздних стадиях заболевания.

Клинически выраженная диабетическая нефропатия развивается через 15-20 лет при сахарном диабете 1 типа и характеризуется стойкой протеинурией (уровень белка в моче – >300 мг/сут), свидетельствующей о необратимости поражения. Почечный кровоток и СКФ снижаются, артериальная гипертензия становится постоянной и трудно корригируемой. Развивается нефротический синдром, проявляющийся гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией, периферическими и полостными отеками. Уровни креатинина и мочевины крови находятся в норме или незначительно повышены.

На терминальной стадии диабетической нефропатии отмечается резкое снижение фильтрационной и концентрационной функций почек: массивная протеинурия, низкая СКФ, значительное увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, развитие анемии, выраженных отеков. На этой стадии могут значительно уменьшаться гипергликемия, глюкозурия, экскреция с мочой эндогенного инсулина, а также потребность в экзогенном инсулине. Прогрессирует нефротический синдром, АД достигает высоких значений, развивается диспепсический синдром, уремия и ХПН с признаками самоотравления организма продуктами обмена и поражения различных органов и систем.

Диагностика диабетической нефропатии

Ранняя диагностика диабетической нефропатии представляет собой важнейшую задачу. С целью установления диагноза диабетической нефропатии проводят биохимический и общий анализ крови, биохимический и общий анализ мочи, пробу Реберга, пробу Зимницкого, УЗДГ сосудов почек.

Основными маркерами ранних стадий диабетической нефропатии являются микроальбуминурия и скорость клубочковой фильтрации. При ежегодном скрининге больных с сахарным диабетом исследуют суточную экскрецию альбумина с мочой или соотношение альбумин/креатинин в утренней порции.

Переход диабетической нефропатии в стадию протеинурии определяют по наличию белка в общем анализе мочи или экскреции альбумина с мочой выше 300 мг/сутки. Отмечается повышение АД, признаки нефротического синдрома. Поздняя стадия диабетической нефропатии не представляет сложности для диагностики: к массивной протеинурии и снижению СКФ (менее 30 — 15 мл/мин), добавляется нарастание уровней креатинина и мочевины в крови (азотемия), анемия, ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия, гиперлипидемия, отеки лица и всего тела.

Важно проводить дифференциальную диагностику диабетической нефропатии с другими заболеваниями почек: хроническим пиелонефритом, туберкулезом, острым и хроническим гломерулонефритом. С этой целью может выполняться бактериологическое исследование мочи на микрофлору, УЗИ почек, экскреторная урография. В некоторых случаях (при рано развившейся и быстро нарастающей протеинурии, внезапном развитии нефротического синдрома, стойкой гематурии) для уточнения диагноза проводится тонкоигольная аспирационная биопсия почки.

Лечение диабетической нефропатии

Основная цель лечения диабетической нефропатии — предупредить и максимально отсрочить дальнейшее прогрессирование заболевания до ХПН, снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, инфаркта миокарда, инсульта). Общим в лечении разных стадий диабетической нефропатии является строгий контроль сахара крови, АД, компенсация нарушений минерального, углеводного, белкового и липидного обменов.

Препаратами первого выбора в лечении диабетической нефропатии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): эналаприл, рамиприл, трандолаприл и антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА): ирбесартан, валсартан, лозартан, нормализующие системную и внутриклубочковую гипертензию и замедляющие прогрессирование заболевания. Препараты назначаются даже при нормальных показателях АД в дозах, не приводящих к развитию гипотонии.

Начиная со стадии микроальбуминурии, показана низкобелковая, бессолевая диета: ограничение потребления животного белка, калия, фосфора и соли. Для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний необходимы коррекция дислипидемии за счет диеты с низким содержанием жиров и приема препаратов, нормализующих липидный спектр крови (L-аргинина, фолиевой кислоты, статинов).

На терминальной стадии диабетической нефропатии требуется дезинтоксикационная терапия, коррекция лечения сахарного диабета, прием сорбентов, противоазотемических средств, нормализация уровня гемоглобина, профилактика остеодистрофии. При резком ухудшении функции почек ставится вопрос о проведении пациенту гемодиализа, постоянного перитонеального диализа или хирургического лечения методом трансплантации донорской почки.

Прогноз и профилактика диабетической нефропатии

Микроальбуминурия при своевременно назначенном адекватном лечении является единственной обратимой стадией диабетической нефропатии. На стадии протеинурии возможно предупреждение прогрессирования заболевания до ХПН, достижение же терминальной стадии диабетической нефропатии приводит к состоянию, не совместимому с жизнью.

В настоящее время диабетическая нефропатия и развивающаяся вследствие нее ХПН являются ведущими показаниями к заместительной терапии — гемодиализу или трансплантации почки. ХПН вследствие диабетической нефропатии служит причиной 15% всех летальных исходов среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа моложе 50 лет.

Профилактика диабетической нефропатии заключается в систематическом наблюдении пациентов с сахарным диабетом у эндокринолога-диабетолога, своевременной коррекции терапии, постоянном самоконтроле уровня гликемии, соблюдении рекомендаций лечащего врача.

Рекомендовано достижение компенсации углеводного обмена для профилактики развития и замедления прогрессирования ХБП у больных СД .

Комментарии. Роль достижения компенсации углеводного обмена для профилактики развития и прогрессирования ДН убедительно показана в крупнейших исследованиях - DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease - Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) .
Контроль гликемии становится проблематичным на выраженных стадиях ХБП в силу ряда причин. Это, прежде всего, риск гипогликемии вследствие снижения ренального глюконеогенеза и кумуляции инсулина и антигликемических агентов и их метаболитов. Риск гипогликемий может превысить преимущества гликемического контроля (вплоть до развития жизнеугрожающих аритмий).
Кроме того, достоверность гликированного гемоглобина (HbA1c) как показателя компенсации углеводного обмена на этих стадиях ХБП, часто сопровождающихся анемией, ограничена из-за уменьшения периода полужизни эритроцитов, изменения их свойств под действием метаболических и механических факторов, влияния терапии. Ситуация усложняется тем, что выраженная гипергликемия, изменяя функциональные свойства мембраны эритроцитов и гемоглобина, и, соответственно, приводя к гипоксии, ускоренной деструкции красных кровяных клеток, их повышенной адгезии к эндотелию, сама по себе может способствовать уменьшению периоду полужизни эритроцитов. Тем не менее, необходимость контроля гликемии на всех стадиях ХБП, очевидна при большой осторожности при его интенсификации с учетом повышенного риска кардиоваскулярной смертности в соответствии с выраженностью почечной дисфункции . Особенно сложно контролировать гликемию пациентам с СД, получающим диализную терапию. Это пациенты с развернутой клиникой микро-и макрососудистых осложнений, нарушенной функцией автономной нервной системы, проявляющейся в том числе неспособностью распознавать гипогликемию, высочайшим риском общей и кардиоваскулярной смертности. В такой сложной клинической ситуации целесообразным представляется максимально индивидуальный подход для определения целевых показателей гликемического контроля и выбора сахароснижающих препаратов при СД2 с учетом имеющихся ограничений.
Последние рекомендации KDIGO рассматривают гликемический контроль как часть мультифакторной интервенц ионной стратегии, направленной на контроль АД и кардиоваскулярного риска . В рекомендациях Национального почечного фонда США (NKF KDOQI) определены целевые уровни HbA1c у лиц с СД и ХБП с учетом имеющихся рисков :
HbA1c < 7,0% (53 ммоль/моль) для профилактики развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений, включая ДН (IA).
Не рекомендуется целевой уровень HbA1c < 7,0% (53 ммоль/моль) для пациентов с риском гипогликемий (IB).
Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи, больным сахарным диабетом для пациентов с выраженными осложнениями, сопутствующей патологией, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, риском гипогликемий целевое значение HbA1c.
Рекомендована коррекция дозы сахароснижающих препаратов/инсулина при ХБП С3-С5 с учетом повышения риска гипогликемий .
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии. Инсулинотерапия как наиболее эффективная обеспечивает наибольшее снижение HbA1с. На 4-5 стадиях ХБП потребность в инсулине может снижаться в силу замедления его деградации, снижения уровня катехоламинов, ренального глюконеогенеза, изменения нутритивного статуса с гипопротеинемией, что требует соответствующей редукции дозы. Важно отметить частоту автономной нейропатии у пациентов с ХБП, проявляющуюся, в том числе, нераспознаванием «гипо». Следует отметить предпочтительность аналогов инсулина для этой группы пациентов с учетом их преимуществ по минимизации риска гипогликемий и необходимость мониторирования гликемии. Меньше внимания уделяется вопросам возможности развития инсулинорезистентности с соответствующим повышением потребности в инсулине на выраженных стадиях ХБП под влиянием уремических токсинов, гипепаратиреоза, дефицита витамина D, ожирения, содержания глюкозы в диализных растворах.
Препараты сульфонилмочевины имеют такую же длительную историю применения, как и метформин ** – более 50 лет. Эта группа с выраженным гипогликемическим эффектом, усиливающимся на фоне снижения СКФ из-за аккумуляции активных метаболитов. Другие факторы могут вносить свой вклад в повышение риска гипогликемий – высокие дозы, пропуск приема углеводов, недостаток питания, сниженный аппетит, чрезмерный прием алкоголя, печеночная дисфункция, сердечная недостаточность, пожилой возраст, взаимодействие с другими препаратами (аспирин**, сульфониламиды, гемифиброзил, варфарин ** и тд;), которые способны вытеснять сульфонилмочевинные препараты в плазме из их связи с белками. При развитии почечной патологии (включая ХБП 4 ст) возможно применение гликлазида **, глимепирида, гликвидона в редуцированной дозе при условии адекватного контроля гликемии.
Представитель группы глинидов, обладающих стимулирующим влиянием на секрецию инсулина (менее выраженную, чем сульфонилмочевинные препараты и, соответственно, меньшим риском гипогликемий), – репаглинид **, метаболизируется, в основном, в печени. Применение этого препарата не противопоказано у лиц с ХБП, включая диализных.
Глитазоны обладают не только сахароснижающим эффектом, благодаря повышению чувствительности к инсулину, но и прямым подоцитопротективным влиянием, независимым от гликемии, подтвержденным в экспериментальных и клинических исследованиях при недиабетических почечных повреждениях, что делает их весьма привлекательными для больных с СД и ХБП. Но установленные ассоциации при применении этих препаратов с задержкой жидкости, прибавкой массы тела, ухудшением сердечной недостаточности (часто сочетающейся с почечной патологией в рамках нефрокардиального синдрома), остеопорозом, особенно у менопаузальных женщин, раком мочевого пузыря, сужают показания по их применению. Несмотря на низкий риск гипогликемий и особенности фармакокинетики, не требующей альтерации дозы, глитазоны требуют очень большой осторожности при применении у лиц с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы имеют ограниченный гипогликемический эффект при побочных явлениях (газообразование, диарея), ограничивающих их применение. Эти препараты не рекомендуются при снижении почечной функции.
Поиск средств контроля углеводного обмена, соответствующих современным требованиям эффективности и безопасности у лиц с ХБП, определяет повышенный интерес к возможностям инновационных препаратов инкретинового ряда. Они дополняют терапевтический арсенал клинициста благодаря улучшению функции бета-клеток, усиления глюкозозависимой секреции инсулина с низким риском гипогликемии, подавлению повышенной секреции глюкагона, благоприятным сердечно-сосудистым эффектам, способности контролировать массу тела. Это перспективные и многообещающие средства метаболического контроля в комплексной терапии сложнейшей группы пациентов с СД2 и ХБП. Особого внимания при применении агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида -1 (αГПП-1) у пациентов с ХБП заслуживают гастроинтерстинальные проблемы (гастропарез, энтеропатия и тд;, чаще развивающиеся при применении эксенатида), снижающие качество жизни, осложняющие контроль гликемии, влияющие на нутритивный статус. Применение αГПП-1 может усугубить эти проблемы ввиду потенциальной способности снижать моторику желудка и всасывания не только глюкозы, но и препаратов, требующих точного контроля концентрации (иммуносупрессантов у лиц с трансплантированной почкой). Комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков – необходимая нефропротективная терапия при ХБП у больных СД2 – требует особой бдительности при назначении эксенатида ввиду возможного усугубления почечной дисфункции при развитии побочных эффектов. У пациентов со СКФ 30-50 мл/мин/1,73м2 требуется осторожное назначение препарата под контролем функции почек. Лицам со СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 эксенатид противопоказан. Другой препарат группы αГПП-1 – лираглутид, обладающий 97% гомологичностью с человеческим ГПП-1 демонстрирует близкие с эксенатидом эффекты при меньшей выраженности побочных эффектов и большим периодом полувыведения, позволяющим вводить препарат 1 раз в день. Применение лираглутида у лиц с ХБП и ТПН (на перитонеальном диализе) не продемонстрировало значимого повышения его экспозиции и риска развития побочных эффектов. Требуют особого внимания пациенты с гипоальбуминемией, поскольку 98% препарата связывается с белками крови. Опыт применения лираглутида у пациентов с умеренной почечной недостаточностью пока ограничен. В настоящее время применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т. М. Числе с ТПН, противопоказано.
Исследование LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), показало наряду со снижением частоты сердечно-сосудистых событий, снижение развития и персистирования макроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском кардиоваскулярных заболеваний на фоне терапии лираглутидом .
Ингибиторы дипептидилпептидазы -4 (ИДПП-4) заняли достойное место в международных и отечественных рекомендациях по лечению больных СД2. Определена эффективность и безопасность этих средств для лиц с нормальной функцией почек. В сравнении с другими гипогликемизирующими средствами ИДПП-4 демонстрируют при монотерапии меньший риск гипогликемий и возможных побочных гастроинтерстинальных эффектов, что делает их весьма привлекательными для контроля гликемии в условиях развивающейся почечной патологии. Применение этих препаратов при нарушении функции почек зависит от стадии ХБП. Следует особо отметить, что субстратами ДПП-4, помимо инкретинов, является ряд пептидов с известными кардиоваскулярными эффектами - BNP, NPY, PYY, SDF-1альфа, что открывает новые перспективы, помимо влияния на гликемический контроль, связанные с кардио-и нефропротективными свойствами.
Опубликованные результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применяемых сегодня ИДПП-4 (ситаглиптин**, вилдаглптин**, саксаглиптин**, линаглиптин**) при монотерапии и присоединении к текущей сахароснижающей терапии у лиц со сниженной СКФ (включая лиц на диализе), сопоставимой с плацебо частотой нежелательных явлений, имеющих потенциальное отношение к самим препаратам, а также к функции почек, сердечно-сосудистой системы и частоте гипогликемий .
В ряду новых препаратов, активно разрабатываемых фармацевтическими компаниями, - селективные ингибиторы канальцевой реабсорбции глюкозы (глифлозины). Применение этих препаратов позиционируется с усилением натрийуреза с последующим умеренным снижением артериального давления посредством влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (вероятно, повышая эффективность блокады этой системы) и снижением массы тела при усилении глюкозурии. Наряду с выраженным сахароснижающим действием, по результатам исследований они демонстрируют ряд побочных эффектов, осложняющих их применение, прежде всего частота мочевой и генитальной инфекции, крайне нежелательных у лиц с диабетом и поражением почек. В то же время, исследование EMPA-REG OUTCOME, включавшее пациентов с высоким риском ССЗ, показало преимущество терапии эмпаглифлозином в сравнении с плацебо по достижению конечной комбинированной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефаталдьный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт). Важно, что эти эффекты не зависели от функции почек – 25% участников имели СКФ менее 60 мл/мин, а 28% и 11% соответственно МАУ и протеинурию. Наряду с позитивным влиянием на ССС, пациенты группы эмпаглифлозина, продемонстрировали снижение альбуминурии .
Рекомендации по применению сахароснижающих препаратов в зависимости от стадии ХБП представлены в табл. 9. .
Таблица 9. Сахароснижающие препараты, допустимые к применению на различных стадиях ХБП.

Препарат	Стадия ХБП
Метформин **	С1–3а
Глибенкламид (в т. микронизированный) **	С1–2
Гликлазид и гликлазид МВ **	С1–4
Глимепирид	С1–4
Гликвидон	С1–4
Глипизид и глипизид ретард	С1–4
Репаглинид **	С1–4
Натеглинид	С1–3
Пиоглитазон	С1–4
Росиглитазон **	С1–4
Ситаглиптин **	С1–5
Вилдаглиптин **	С1–5
Саксаглиптин **	С1–5
Линаглиптин **	С1–5
Алоглиптин **	С1–5
Эксенатид	С1–3
Лираглутид	С1–3
Ликсисенатид	С1–3
Акарбоза	С1–3
Дапаглифлозин **	С1–2
Эмпаглифлозин	С1–3а
Канаглифлозин	С1–3а
Инсулины	С1–5

При ХБП С4 и С5 необходима коррекция дозы препарата.
Рекомендована отмена метформина** при СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 (ХБП C3б) .

Комментарии. Совместный Консенсус ADA (American Diabetes Association) и EASD (European Association for the Study of Diabetes) по лечению больных СД2 от 2006 и 2009 гг. И новая версия этого документа от апреля 2012 г. предлагают использовать метформин** как препарат выбора при лечении СД2, поскольку его применение ассоциировано со снижением риска кардиоваскулярной патологии, общей смертности, инсулинорезистентности, низким риском гипогликемий и прибавки массы тела. До недавнего времени применение препарата было ограничено при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в связи с риском лактоацидоза. Однако, как показали последние исследования, риск развития этого осложнения завышен и в основном связан с гипоксическими состояниями. Авторы, проводившие анализ 347 исследований с участием больных СД2, не обнаружили свидетельств повышения риска развития лактатацидоза при приеме метформина** в сравнении с другими гипогликемическими препаратами . Неоправданная и преждевременная отмена метформина ** может ухудшить контроль гликемии и привести к необходимости назначения других сахароснижающих агентов, имеющих свои проблемы безопасности. Руководящие принципы для использования метформина ** в США начали обновляться в 2011 году и были согласованы с такового Национального Института Здоровья Великобритании, Канадской Диабетической Ассоциацией и Австралийским Обществом Диабета. Поэтому современные рекомендации расширили возможности применения метформина **, включая лиц с ХБП 3 стадии с учетом других ограничений (анемия, сердечная, легочная недостаточность, дисфункция печени, дегидратация, контрастные процедуры) и соответствующей редукцией дозы, а также мониторированием функции почек. Важно отметить, что не рекомендуется инициировать терапию метформином ** на стадии ХБП 3в .
Рекомендовано достижение целевого уровня АД менее или равно 140/85 мм рт ст при умеренной альбуминурии и менее или равно 130/85 мм рт ст при значительной альбуминурии с использованием комбинированной антигипертензивной терапии .
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии. Артериальная гипертония (АГ) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН, также, как и в развитии макроваскулярной патологии, что требует оптимизации контроля АД. По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается, и возрастает роль гемодинамических (АГ, внутриклубочковая гипертензия).
В международных рекомендациях ESH/ESC 2013 г. По АГ сформулированы целевые уровни АД у больных с ХБП (таблица 10) .
Таблица 10. Целевые уровни АД и терапевтические стратегии у больных ХБП.

Рекомендации	Класс рекомендаций	Уровень доказательств
Следует рассматривать снижение систолического АД < 140 мм	II	B
Целевое диастолическое АД < 90 мм для всех больных,	I	А
При наличии явной протеинурии можно рассмотреть снижение систолического АД < 130 мм при условии мониторирования изменений СКФ	II	B
Блокаторы РААС более эффективны в снижении альбуминурии, чем другие антигипертензивные препараты, и показаны пациентам с АГ при наличии микроальбуминурии или явной протеинурии	I	A
Достижение целевого АД обычно требует комбинированной терапии, рекомендуется комбинировать блокаторы РААС с другими антигипертензивными препаратами	I	A
Комбинация двух блокаторов РААС, хотя потенциально более эффективна в снижении протеинурии, не рекомендуется	III	A
Антагонисты альдостерона не могут быть рекомендованы при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, особенно в комбинации с блокатором РААС, учитывая риск ухудшения функции почек и гиперкалиемии	III	C

Анализ результатов исследований, в которых больные ХБП были рандомизированы для достижения более низкого (< 125-130 мм) и более высокого (.
Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи, больным сахарным диабетом целевое значение АД при СД, включая больных с ХБП, на фоне антигипертензивной терапии 120-140/70-85 .
Последние рекомендации KDIGO предлагают индивидуализировать целевой уровень АД в зависимости от возраста, имеющейся сердечно-сосудистой патологии, сопутствующих заболеваний, риска прогрессирования ХБП, наличия или отсутствия ретинопатии (у больных с СД и ХБП) и толерантности проводимой терапии .
При СД 1 генез АГ на 80-90% связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40% больных СД 1. АГ при СД 1носит Na-зависимый и объемзависимый характер. В отличие от больных СД 1, у больных СД 2 АД уже повышено до развития ДН. У 80% больных СД 2 в момент диагностики заболевания амбулаторный контроль выявляет повышенное АД или нарушенный циркадный профиль АД (< 15% снижения в ночные часы). Развившаяся ДН усиливает АГ следующими механизмами:
задержка натрия;
чрезмерная активация РААС, по крайней мере, локальной в почках;
симпатическая гиперактивация;
замедление эндотелийзависимой вазодилатации.
Эти механизмы определяют выбор антигипертензивных средств –ИАПФ, БРА, петлевые диуретики, блокаторы симпатической системы.
Немаловажной особенностью АГ у больных СД является высокая частота ортостатической гипотонии, определяющая индивидуальные целевые уровни АД – наименьший уровень АД, при котором пациент не испытывает эффекты этого состояния.
АГ при СД, являясь симптомом формирующейся почечной патологии, в то же время представляет собой мощный фактор прогрессирования ДН, определяющий нарастание альбуминурии, темпы снижения СКФ, выраженность склеротических изменений почечной ткани, повышенную смертностью пациентов от уремии.
Рекомендовано назначение препаратов из группы иАПФ или БРА для лечения небеременных пациентов с умеренной или значительной альбуминурией с мониторированием калия и креатинина даже при нормальном АД.

Комментарии. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является наиважнейшей в терапии почечной патологии у больных СД, обеспечивая основной рено - и кардиопротективный эффект. ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек. Комплексное воздействие ИАПФ и БРА включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты, опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора-бета, и других цитокинов, а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии.
Наряду с явными преимуществами терапии ИАПФ, опыт их длительного применения показал ряд недостатков, которые ограничивают их использование. ИАПФ нередко вызывают сухой кашель, ангионевротический отек, обусловленные уменьшением распада брадикинина и подобных ему сосудорасширяющих метаболитов. Длительное (более 25 лет) применение ИАПФ показало, что в реальной клинической практике нефропротективный эффект от применения ИАПФ развивается только у 50% больных с ДН. У части пациентов с ДН, несмотря на использовании ИАПФ, продолжает прогрессивно снижаться почечная функция даже при удовлетворительном уровне контроля АД. Причинами недостаточной эффективности ИАПФ (феномен ускользания) могут быть активность альтернативных путей образования ангиотензина II, (контролируемые химазой, катепсином G, тонином и тд;), злоупотребление солью, а также генетические факторы. Причины, механизмы, время развития феномена, а также его клиническое значение остаются пока предположительными и мало освещенными в литературе .
Более полную и селективную блокаду системы могут обеспечить БРА, которые действуют как антагонисты ангиотензина II (AII) в отношении АТ 1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС при сохранении функции АТ 2-рецепторов, обеспечивающих дополнительное органопротективное действие. Заслуживает особого внимания тот факт, что ренопротективный эффект длительной терапии БРА в отличие от ИАПФ у больных СД не зависит от полиморфизма гена АПФ (DD или II). БРА реже вызывают гиперкалиемию за счет уменьшения канальцевой реабсорбции калия .
В лечении больных СД с нормальным уровнем АД и альбуминурией уровней А2 и А3 также должны применяться ИАПФ или БРА. В этой ситуации снижение степени альбуминурии может считаться целью лечения диабетического поражения почек. Регулярный контроль экскреции альбумина позволит оценить эффективность терапии и прогрессирование патологии (IIС) .
Применение иАПФ и БРА требует регулярного мониторирования уровня калия и креатинина.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии. Почечная недостаточность не является противопоказанием для проведения терапии ИАПФ и БРА. Следует помнить, что их нефропротективные свойства находятся в прямой зависимости от длительности лечения, что снижает их эффективность при назначении на поздних стадиях почечной недостаточности и повышает риск побочных эффектов (нарастание гиперкреатининемии и уровня калия). Целесообразность назначения ИАПФ и БРА на стадии почечной недостаточности должна решаться в индивидуальном порядке. В этой ситуации обязателен контроль калия и креатинина перед назначением этих препаратов, через 10 дней лечения и в последующем ежемесячно. Стойкое повышение уровня креатинина на 30-50% после снижения дозы препарата или его повышение более чем на 50% сразу после назначения препаратов может свидетельствовать о дестабилизации почечной гемодинамики и необходимости немедленной отмены блокаторов РААС.
Комбинация ИАПФ+БРА наиболее дискутабельна. В проведенных клинических исследованиях не удалось подтвердить безопасность и эффективность сочетанного применения ИАПФ и БРА у больных СД.
Достижения антигипертензивной терапии последних двух десятилетий связаны с широким применением ИАПФ и БРА, имеющих особое значение для больных со стенозом почечных артерий. При монолатеральном стенозе прием этих препаратов необходим, прежде всего, для максимальной нефропротекции контралатеральной почки, благодаря предотвращению вторичной клубочковой гипертензии в неишемизированных нефронах и подавлению продукции молекулярных медиаторов фиброгенеза, а также для известных положительных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы. Даже в случае поражения контралатеральной почки без стеноза почечных артерий (гипертонический нефросклероз) начальное снижение СКФ может стабилизироваться. В случае же тотальной ишемии они могут вызвать резкое снижение СКФ за счет критического снижения клубочкового давления. В первых двух случаях терапию целесообразно продолжить с учетом положительных антипролиферативных, противовоспалительных клеточных эффектов блокады РААС, наблюдая за функциональным состоянием почек. После успешной реваскуляризации почек блокаторы РААС необходимы для длительной нефропротекции вне зависимости от АД.
ИАПФ и БРА подавляют альдостерон (конечный продукт системы, подтвердивший свою роль как важного фактора прогрессирования кардиоваскулярных и почечных заболеваний), однако у части больных после начального периода эффективного подавления его уровень вновь может повыситься. Развивается феномен «ускользания ингибиции альдостерона»(по аналогии с АII). Этот феномен развивается приблизительно у 20% пациентов с сердечной недостаточностью и приблизительно у 40% с ДН. Его развитие связывают с неполной блокадой РААС, недостаточной комплаентностью, вариантностью употребления натрия и гомеостаза калия, фармакогенетикой, различиями в продукции AII в тканях и чувствительностью надпочечников к AII. Проблемой блокады альдостерона остается неселективность широко применяемого для этой цели препарата спиронолактона**, позволяющая связываться с прогестероновыми и андрогенными рецепторами (гинекомастия у мужчин и менструальные дисфункции у женщин). Эти побочные эффекты преодолеваются применением селективных антагонистов рецепторов альдостерона (эплеренон).
При длительном применении ИАПФ или БРА неизбежно происходит увеличение активности ренина плазмы вследствие снижения ативности AII и активации отрицательной обратной связи. Для нейтрализации высокой активности ренина плазмы ведутся исследования по применению прямых блокаторов ренина (алискирен). Они показали новые возможности усиления нефропротекции у больных СД, однако отдаленный прогноз при использовании этих препаратов сегодня требует изучения .
Целевой уровень АД у большинства больных СД с ДН не удается достичь без антигипертензивных препаратов других групп. Как правило, это многокомпонентная терапия с обязательным участием диуретиков.
Рекомендовано назначение статинов при наличии дислипидемии .
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии. Лечебные мероприятия, направленные на нормализацию липидного обмена, способствуют улучшению функции почек. Терапия ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3метилглютарового-кофермента А - статинами - для поддержания целевых показателей липидного обмена наиболее эквивалента для профилактики сердечно-сосудистой патологии и прогрессирования ДН. Наряду с эффективной коррекцией липидного обмена эти препараты обладают умеренным антипротеинурическим действием, подавляют выработку профиброгенных факторов. Согласно рекомендациям NKF-KDOQI применение статинов или комбинированной терапии статинами/эзитимибом снижает риск серьезных атеросклеротических событий у пациентов с СД и ХБП, включая лиц с трансплантированной почкой.
Не рекомендовано инициировать терапию статинами у больных СД, находящихся на лечении ГД при отсутствии специфических сердечно-сосудистых показаний для их применения, что является крайне редкой клинической ситуацией.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендовано. Достижение целевого уровеня ЛПНП у больных СД на выраженных стадиях ХБП - менее 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) .
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендовано. Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний .
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Во всем мире диабетическая нефропатия (ДН) и развившаяся вследствие неё почечная недостаточность являются лидирующей причиной смертности больных сахарного диабета (СД) 1 типа. У больных СД 2 типа ДН стоит на 2-ом месте среди причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая широкую распространенность СД, непрерывный рост заболеваемости СД, а также увеличение продолжительности жизни больных СД, прогнозируется существенный рост распространенности ДН. В развитых странах от 20 до 50% от общего количества поступающих для лечения заместительной почечной терапии (ЗПТ) являются пациентами с СД. В России СД, как причина терминальной почечной недостаточности (ТПН), составляет 11.3% от всех случаев заместительной почечной недостаточности (ЗПН), что может объясняться рядом причин: дефицитом диализных мест, низкой продолжительностью жизни в популяции и высокой сердечно-сосудистой смертностью.

Основной целью терапии развившейся ДН является предупреждение развития ТПН и снижение сердечно-сосудистых рисков.

Лечебные мероприятия должны воздействовать на основные патогенетические механизмы и факторы риска, влияющие на развитие и прогрессирование ДН; наибольшая эффективность в отношении замедления прогрессирования ДН может быть достигнута при многофакторном подходе (2C).

Основные принципы лечения ДН заключаются в коррекции углеводного обмена, артериального давления (АД), липидного обмена. Как уже было сказано, достижение оптимальной компенсации гликемии (HbA1c< 7%) имеет ведущее значение на стадии микроальбуминурии, тогда как на стадии протеинурии более значимым становится нормализация АД.

На более поздних стадиях поражения почек присоединяется необходимость коррекции анемии и фосфорно-кальциевого обмена. Начиная со стадии микроальбуминурии, особое внимание уделяется соблюдению почечной диеты.

Особенности почечной диеты

Большинство исследователей склоняются к целесообразности ограничения потребления белка до 1,0 г/кг/сутки при ДН на стадии микроальбуминурии, хронической болезни почек (ХБП) 1-3 стадии; до 0,8 г/кг/сутки при протеинурии, ХБП 1-4 стадии. Целесообразно частично заменять животные белки растительными. Целью подобных ограничений является снижение гемодинамической нагрузки на почки и уменьшение фильтрационной нагрузки белком на почки.

Низкобелковая диета противопоказана при острых инфекционных заболеваниях, детском и подростковом периоде, беременности.

В случае присоединения артериальной гипертонии важным фактором лечения является ограничение поваренной соли. Для больных СД данная рекомендация особо эффективна, так как эти больные отличаются высокой сольчувствительностью. Согласно последним Европейским рекомендациям больным СД даже при нормальном АД следует ограничивать употребление соли до 5-6 г/сутки (следует помнить, что 1 чайная ложка содержит 5 г поваренной соли). При повышении АД ограничение должно быть более строгим (до 3 гр в сутки), что предполагает приготовление пищи из натуральных продуктов без досаливания.

При снижении функции почек важно контролировать употребление с пищей калия (не более 2,4 г/день) и фосфатов (0,8-1,0 г/день) и достаточное потребление кальция за счет продуктов с его высоким содержанием.

Отказ от табакокурения является одним из необходимых моментов изменения стиля жизни пациента с СД, поскольку определенно показано, что эта вредная привычка ассоциирована и с риском развития ДН, и с ее ускоренным прогрессированием.

Снижение массы тела необходимо при ИМТ>27 кг/м2.

Длительный контроль гликемии на уровне HbA1c менее 7% способен предупредить и замедлить прогрессирование ХБП у больных СД. (1A).

Допускается поддержание HbA1c более 7% для больных, имеющих высокий риск развития гипогликемии (1B) и больным с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни (2С).

Показано, что у больных с микроальбуминурией, у которых не достигалось оптимального контроля гликемии, уже через 5-8 лет развивается выраженная протеинурия и артериальная гипертония. У больных, у которых микроальбуминурия была менее 100 мг/сут, интенсивная инсулинотерапия приводила к снижению экскреции альбумина с мочой до нормальных значений.

Несмотря на предположения большинства авторов, что на стадии протеинурии патологические механизмы в почках протекают уже независимо от качества компенсации углеводных обменов, все же контроль гликемии и на стадии протеинурии продолжает играть немаловажную роль в прогрессировании ДН. Так, результаты исследования у больных СД с поражением почек, перенесшим трансплантацию поджелудочной железы, показали, что после 10 лет после трансплантации и стойкого поддержания нормогликемии наблюдалось обратное развитие структурных изменений почек, подтвержденные данными биопсии почек.

Нормализация углеводного обмена обеспечивается при выборе интенсифицированного режима инсулинотерапии, что имитирует физиологическую секрецию инсулина у здоровых людей: введение короткого инсулина перед каждым приемом пищи и инсулина продленного действия один или два раза в день.

Следует помнить, что в отличие от эндогенного экзогенный инсулин выводится почками. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 20 мл/мин отмечается снижение фильтрации инсулина и увеличение периода его полувыведения. Этот феномен требует снижения суточной дозы инсулина на 25% при снижении СКФ от 50 до 10 мл/мин и на 50% при СКФ менее 10 мл/мин.

При лечении больных СД 2 типа с диабетической нефропатией пероральными сахароснижающими препаратами необходимо учитывать их фармакодинамические особенности и пути выведения.

Таким образом, у пациентов с длительным течением СД 2 и патологией почек требуется пересмотр и коррекция сахароснижающей терапии. Препараты бигуаниды противопоказаны при почечной недостаточности вследствие опасности развития лактат-ацидоза; тиазолиндионы (пиоглитазон) несмотря на безопасный фармакокинетический профиль, не рекомендуются при патологии почек, так как имеют побочные действия в виде задержки жидкости, развитие сердечной недостаточности. Такие препараты из группы сульфонилмочевины как глибенкламид, глимепирид не рекомендуются больным с почечной недостаточностью из-за риска развития гипогликемических состояний.

У больных СД 2 типа с ДН и почечной недостаточностью могут применяться препараты гликлазид, гликвидон и репаглинид без коррекции дозы в том случае, если эти пациенты имеют удовлетворительный гликемический контроль. В противном случае требуется перевод на инсулинотерапию.

Гликлазид обеспечивает низкий риск гипогликемических эпизодов и нефропротективный эффект, что подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании ADVANCE, завершенном в 2008 году, показавшем достоверное снижение риска ТПН на 65%, развития или прогрессирования ДН на 21% и макроальбуминурии на 30% в группе интенсивного контроля гликемии (HbA1c 6,5%) гликлазидом модифицированного высвобождения. Дополнительный анализ данных этого исследования, представленный на конгрессе Европейской ассоциации эндокринологов в 2010 г., показал, что интенсивный контроль гликемии позволили не только достоверно снизить риск развития протеинурии, но и обеспечить регрессию ДН у 57% больных.

Гликозаминогликаны и контроль протеинурии

Показано, что, несмотря на многофакторный подход в лечении ДН (жесткий контроль гликемии, поддержание целевого уровня АД с помощью блокады РАС, применение статинов и аспирина), развитие альбуминурии предотвращается только у части больных.

Применение препарата сулодексида, содержащего смесь гликозаминогликанов, обеспечивает восстановление зарядоселективного барьера почечного фильтра и оказывает нефропротективное действие. Исследование Di.N.A.S. показало, что использование сулодексида в дозе 200 мг/сут в течение 4-х месяцев приводит к уменьшению экскреции альбумина с мочой более чем на 50% у 60% пациентов СД с МАУ.

Помимо нефропротективного эффекта препарат обладает антитромботическим и антиагрегационным эффектом, улучшая гемодинамику в микроциркуляторном русле, а также способствует снижению липидов плазмы в связи с активацией липопротеин-липазы. Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2013 г. на стадиях альбуминурии А2 и А3 могут использоваться гликозаминогликаны (сулодексид).