Иммунодефицит - снижение количественных показателей и/или функциональной активности основных компонентов иммунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью.
Как известно, основная функция системы иммунитета - распознавание и элиминация чужеродных веществ антигенной природы, проникающих в организм из окружающей среды (микроорганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта функция реализуется с помощью факторов врождённого иммунитета (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или адаптивного иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компонентов иммунной защиты организма и их взаимодействие происходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.
В каждом из перечисленных компонентов иммунной системы, а также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения, приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое проявление которого - повышенная чувствительность к возбудителям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммунодефицитов: первичные и вторичные.
Первичные иммунодефициты (ПИД) - наследственные заболевания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. ПИД - заболевания, разнообразные по характеру и выраженности иммунных дефектов, клинических проявлений и молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД характерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфекционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы
и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сепсис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, аутоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злокачественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям физического развития. В настоящее время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения антигенов.
Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и в среднем составляет от 1:10 000 до 1:100 000 новорождённых. Селективный дефицит IgA, например, встречается гораздо чаще от 1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее часто встречаются дефекты антителообразования - 50-60% случаев, комбинированные ПИД - 10-30%, дефекты фагоцитоза - 10-20%, дефекты комплемента - 1-6%. Большинство ПИД манифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунологической недостаточности (ОВИН).
По механизмам развития выделяют 4 основные группы ПИД:
1-я группа - преимущественно гуморальные, или В-клеточные
ПИД;
2-я группа - комбинированные ПИД (при всех Т-клеточных иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);
3-я группа - ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;
4-я группа - ПИД, обусловленные дефектами в системе комплемента.
Принципы диагностики первичных иммунодефицитов
Ранняя диагностика и своевременное начало лечения определяют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участковых педиатров представляет определённые трудности, что нередко обусловлено отсутствием возможности своевременного консультирования больного врачом-иммунологом и проведения специального лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1). Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-
ния в общеклинических лабораторных анализах позволяют заподозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней диагностики ПИД, а также создало электронную базу данных Европейского регистра ПИД. Алгоритм диагностики ПИД показан на рис. 11-1.
Таблица 11-1. Этапы иммунологического обследования при подозрении на иммунодефицит
Рис. 11-1. Алгоритм диагностики первичных иммунодефицитов
Общие особенности клинической картины первичных иммунодефицитов
Ведущим в клинической картине ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно тяжёлое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое течение, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей (часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта. При дефектах антителообразования удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам флору - стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку. При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки (Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.
Лабораторные исследования
Если клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то следует провести следующие исследования:
Определение развёрнутой формулы крови (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов);
Определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;
Подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов;
По специальным показаниям:
◊ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего);
◊ анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);
◊ анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска);
◊ молекулярно-генетические исследования при показаниях.
Принципы лечения первичных иммунодефицитов
Главная цель терапии ПИД - лечение осложнений заболевания и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне. В настоящее время проводят интенсивные исследования по ген-
ной терапии иммунодефицитов, что может привести к появлению более радикальных методов их лечения.
В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведении заместительной терапии, лечении и профилактике инфекционных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокачественных новообразований и применении специальных методов, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (в зависимости от типа ПИД).
ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физиологической особенностью поэтапного формирования системы иммуноглобулинов. В наибольшей степени «запаздывает» созревание IgM и IgA антителообразования. У здоровых детей содержание материнских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако, нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривенного иммуноглобулина).
Селективный дефицит иммуноглобулина A
Селективный дефицит иммуноглобулина A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsf13b
или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других классов - самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдающих аллергией, ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците одного из подклассов (30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями T-лимфоцитов. Подавляющее большинство лиц с селективным
дефицитом IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет дефицит IgA - физиологическое состояние.
Выявляют снижение концентрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.
Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться 3 группы патологических синдромов: инфекционный, аутоиммунный и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасположены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встречаемости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA в 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления: непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма.
Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний проводят лечение в соответствии со стандартами.
Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, поскольку высока вероятность образования у реципиента антиизотипических антител к IgA и развития обусловленных ими трансфузионных осложнений.
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток
X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет 90% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыновья (אּ, ρ) носительниц дефектного гена btk (Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для B-лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона). В результате дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-
ренцировка пре B-клеток в B-лимфоциты. У 10% больных агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомнорецессивно. В настоящее время описано 6 генетических дефектов, включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматического адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).
Данные лабораторных исследований. Отсутствуют периферические B-лимфоциты. В костном мозге присутствуют пре-B-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты могут быть норме. IgM и IgA в крови выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследование лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герминативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.
Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей заболеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи кишечные бактерии или лямблии Giardia lamblia. Также пациенты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболеваниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов, циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тяжёлые острые, так и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерматомиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения поведения. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, выявляют продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-
ве реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермоподобным синдромом, склередемой, неспецифическим язвенным колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием Th1 иммунного ответа).
Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в физическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных палочек), изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.
Лечение.
Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.
Обсуждают возможность генной терапии - ген Btk клонирован, однако его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.
В случае упорной нейтропении применяют ростовые факторы. При появлении признаков аутоиммунной патологии возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий ОВИН - значительное снижение содержания иммуноглобулинов двух или трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеперечисленных признаков:
Дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;
Отсутствием изогемагглютининов и/или низким ответом на вакцинацию;
Исключении других причин агаммаглобулинемии.
У некоторых больных причина развития ОВИН - мутации генов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания и выживания В-клеток: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и ICOS (Inducible costimulator). Происходит нарушение способности B-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителообразования, возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.
Данные лабораторных исследований. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до невыявляемых количеств). Число B-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. У тяжёлых больных возможно развитие лимфопении (менее 1500x10 3 клеток в 1 л крови). Число NK-клеток снижено. Выработка специфических антител в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и образование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно нарушены.
Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные инфекционные заболевания с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможно инфекционное поражение органов пищеварения, проявляющееся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно потерей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae. Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизистых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,
тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосенсибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота (в 15% случаев), саркоидозоподобных гранулём и незлокачественной лимфопролиферации. Лечение.
Противобактериальная химиотерапия.
Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно.
При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А) и возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).
Гипер-IgМ-синдромы
Гипер-IgM-синдромы - довольно редкие заболевания, характеризуемые выраженным снижением или полным отсутствием IgG, IgA и нормальной или повышенной концентрацией сывороточного IgM. Это вызвано неспособностью В-лимфоцитов осуществлять переключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез вариабельных доменов. К настоящему времени идентифицировано 6 генетических дефектов, приводящих к развитию гипер-IgMсиндрома.
. Тип 1 (HIGM 1). Х-сцепленный дефицит CD40 лиганда (70% случаев гипер-IgM-синдромов), приводящий к неспособности Т-клеток эффективно взаимодействовать с В-лимфоцитами.
. Тип 2 (HIGM 2). Аутосомно-рецессивный, связанный с дефектом AID - индуцированной активацией цитидин дезаминазы (ген Aicda, 12р13) - фермента, участвующего в переключении классов иммуноглобулинов и гипермутагенезе.
. Тип 3 (HIGM 3). Аутосомно-рецессивный, связанный с мутацией гена молекулы CD40. При этом В-клетки сами по себе не способны эффективно взаимодействовать с Т-лимфоцитами. Фенотипические проявления сходны с таковыми для типа 1.
. Тип 4 (HIGM 4). Аутосомно-рецессивный; в некоторых случаях мутации возникают de novo. Cвязан с дефектом UNG - урацил-ДНК-гликозилазы - фермента, тоже участвующего
в переключении классов иммуноглобулинов, но уже после действия AID. В этом случае гипермутагенез не затронут и синдром протекает с меньшей тяжестью.
. Тип 5 (HIGM 5). Дефект только в переключении классов, гипермутагенез не затронут. Причинная мутация пока не выявлена, но, очевидно, дефект в ферменте, действующем после
AID.
. Тип 6 (HIGM-ED). Х-сцепленный, ассоциированный с дисгидротической эктодермальной дисплазией, вызван дефицитом NEMO (модулятора NF-kB), приводящим к нарушению передачи сигнала с CD40.
X-сцепленный гипер-IgM-синдром выявляют чаще других. Развивается при дефекте гена, кодирующего CD40L (CD154, ген расположен на Xq26-q27.2) - лиганд для CD40. Недостаточность экспрессии CD40L T-лимфоцитами приводит к невозможности переключения классов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах с IgM на другие изотипы, а также к нарушению формирования B-клеток памяти, Т-клеточного репертуара и Th1-клеточного ответа, направленного против внутриклеточных микроорганизмов. Болеют мальчики
Данные лабораторных исследований. IgG, IgA, IgE определить не удаётся или выявляются в очень малых количествах. Уровень IgM в норме (в 50% случаев) или повышен, зачастую значительно. Количество Т- и В-клеток в норме; снижен пролиферативный ответ Т-клеток, индуцированный антигенами. IgM поликлональны, иногда моноклональны. Выявляют аутоантитела IgM изотипа (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антитиреоидные, антитела к антигенам гладкомышечной ткани). В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.
Клиническая картина. Первые проявления возникают в младенческом и раннем детском возрасте. Характерны повторные инфекции различной локализации (в первую очередь респираторного тракта), в том числе оппортунистические (вызванные Pneumocystis carinii). Также характерны поражения вирусами (цитомегаловирус и аденовирусы), Criptococcus neoformans, микоплазмами и микобактериями. Криптоспоридиальная инфекция может быть причиной острой и хронической диареи (развивающейся у 50% больных) и склерозирующего холангита. Часто развиваются анемии, нейтропении, изъязвление слизистой полости рта, гингивит, язвенные
поражения пищевода, различных отделов кишечника, неспецифический язвенный колит. Выявляют предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (серонегативный артрит, гломерулонефрит и др.) и злокачественным новообразованиям (преимущественно лимфоидной ткани, печени и билиарного тракта). Могут развиваться лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. Лечение
Регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином.
Противобактериальная химиотерапия. Для профилактики и лечения пневмоцистных пневмоний применяют ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] и пентамидин.
Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта следует употреблять только кипяченую или фильтрованную воду, проводить регулярное обследование (ультразвуковое исследование, биопсию печени по показаниям).
При лечении нейтропении и изъязвлений полости рта применяют глюкокортикоиды и препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
При развитии аутоиммунных осложнений назначают иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А), а также препараты на основе моноклональных антител.
Оптимальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров (уровень выживания 68%, лучше проводить в возрасте до 8 лет).
КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФЕКТОМ Т-ЛИМФОЦИТОВ
Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность
ТКИН (SCID - Severe Combined Immune Deficiency) - группа синдромов, характеризующихся снижением уровня Т-лимфоцитов или полным их отсутствием и нарушением адаптивного иммунитета. . Ретикулярная дисгенезия, характеризующаяся нарушением созревания лимфоидных и миелоидных предшественников на ранних этапах: нейтропения и T - B - NK - .
. X-сцепленная ТКИН, развивающаяся в результате мутации гена IL-2RG [(CD132, общая у -цепь рецептора для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21), Xq13.1-q21.1, אּ], что приводит к блокаде рецепторов и неспособности клеток-мишеней ответить на действие соответствующих интерлейкинов (более 50% всех случаев ТКИН); T - B + NK - .
. Недостаточность тирозинкиназы Janus3 [ген JAK3 (19p13.1), ρ]; при дефектах гена нарушается передача активационного сигнала от общей у -цепи ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 к ядру клетки, что приводит к нарушению дифференцировки Т- и NK-клеток; T - B+NK - .
. Недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, ген PTPRC, 1q31-q32); при дефекте гена происходит усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM-доменов TCR и BCR; T - B+NK+.
. Полный дефицит ферментов RAG1 и RAG2, активирующих рекомбинацию V(D)J-сегментов иммуноглобулинов и TCR [гены RAG1 и RAG2 (11р13), ρ]; T - B - NK + .
. Синдром Оменна (неполный дефицит ферментов RAG1 и
RAG2) [гены RAG1 и/или RAG2 (11p13-p12), р]. Благодаря
невысокой остаточной активности этих ферментов всё же развивается некоторое количество клонов T-лимфоцитов, специфичных к антигенам эпителиальных тканей кожи и пищеварительного тракта, где они и размножаются и продуцируют большие количества ИЛ-4 и ИЛ-5, вызывая гиперэозинофилию и образование IgE остаточными B-лимфоцитами (при отсутствии иммуноглобулинов других классов). Характерна эритродермия и пахидермия с алопецией в области скальпа и бровей, изнуряющая диарея, угрожающий жизни инфекционный синдром; гепатоспленомегалия и гиперплазия лимфатических узлов.
. ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации. Дефект ядерного белка Artemis [ген DCLRE1C, (10p), р], входящего в комплекс ферментов, необходимых для репарации ДНК (участвует в соединении двухцепочечных разрывов), при мутации гена происходит нарушение V(D)J-рекомбинации; T - B - NK + .
. Дефицит ИЛ-2 [ген IL-2, 4q26-q27].
Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25) (10р15-р14); T - B + NK + .
Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .
Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation), необходимого для транспорта антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .
Мутации генов цепей CD3 (CD3γ, CDδ и CDε), приводящие к снижению количества зрелых Т-лимфоцитов, нарушению их дифференцировки; T - B + NK + .
Недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP-70 [ген ZAP-70 (2q12), р]. При мутации гена страдает фосфорилирование доменов ITAM ζ-цепи TCR и ITAM-содержащих рецепторов NK-клеток, развивается селективный дефицит CD8 + Т-клеток (содержание CD4 + Т-лимфоцитов в норме, но выражены функциональные нарушения в виде отсутствия образования этими клетками ИЛ-2 и пролиферации).
Недостаточность аденозиндезаминазы [ген ada (20q12-q13.11 , р)], приводящая к накоплению в клетках метаболитов (дезоксиаденозинтрифосфата и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (описаны варианты с поздним дебютом заболевания); T - B - NK - .
Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы [ген pnp (14q11.2), р], приводящая к накоплению в клетках дезоксигуанозинтрифосфата, ингибирующего пролиферацию Т-лимфоцитов (сопутствующие синдромы - урикемия и урикурия); T - B + NK - .
Данные лабораторных исследований. Выявляют вариабельную, иногда глубокую лимфопению; лимфоциты неспособны пролиферировать в ответ на специфический антиген; часто выражено снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.
Клиническая картина. Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни, когда исчезают материнские IgG антитела. В клинической картине на первый план выходят тяжёлый инфекционный синдром, гипоплазия лимфоидной ткани и отставание в развитии. Инфекционный синдром характеризуется оральным кандидозом, хронической диареей, пневмонией, лихорадкой,
сепсисом бактериальной этиологии, вирусными инфекциями. Возбудители инфекций принадлежат к разным таксономическим группам: бактерии, вирусы, грибки, условно-патогенные микроорганизмы (Pneumocystis carinii). Пневмония часто бывает вызвана P. carinii, диарея - ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит. Характерно развитие регионарного или генерализованного БЦЖита после вакцинации.
Лечение предусматривает назначение поддерживающей терапии, включающей парентеральное питание, введение внутривенного иммуноглобулина, назначение антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов. Один из основных методов лечения, позволяющих достичь выздоровления - трансплантация костного мозга, без которой дети с ТКИН, как правило, умирают на 1-м году жизни. Описаны единичные случаи, когда ребёнок в особо санированных условиях доживал до 2-3 лет. Важно как можно раньше распознать ТКИН у новорождённых, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Сразу после постановки диагноза таких детей нужно поместить в гнотобиологические условия (стерильный бокс). В случае присоединения инфекционных заболеваний проводят интенсивную противобактриальную, противовирусную и противогрибковую терапию, заместительную терапию внутривенным иммуноглобулином. Для профилактики пневмоцисных пневмоний назначают ко-тримоксазол. В случае развития БЦЖита необходимо проведение длительной интенсивной противотуберкулёзной терапии. Для переливания компонентов крови надо использовать только облучённые и отфильтрованные препараты. Есть риск развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» в связи с трансплацентарной передачей материнских лимфоцитов.
Синдром «голых лимфоцитов»
Так называют патологию, когда в организме не экспрессируются молекулы MHC-I или МНС-II. В отсутствие экспрессии молекул MHC-I снижено содержание CD8 + Т-лимфоцитов и отсутствует активность NK-клеток; при отсутствии МНС-II снижен уровень CD4 + T-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических дефектов. Однако эти дефекты локализованы не в генах MHC, а в нескольких разных факторах, ответственных за регуляцию их
экспрессии. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов и лечение аналогичны таковым при остальных ТКИН.
Синдром ДиДжорджи
При синдроме ДиДжорджи, или синдроме дефекта третьего и четвёртого глоточных карманов [делеции в 22q11, в том числе гена TBX1 (22q11.2), выявляют гипоплазию или аплазию тимуса, гипоплазию паращитовидной железы, пороки сердца, дефицит T-лимфоцитов, вариабельные количества B-лимфоцитов.
Данные лабораторных исследований. Значительное уменьшение количества CD3+, CD4+ и CD8+ Т-клеток и резкое снижение их пролиферативной активности, индуцированной митогенами и антигенами. Количество B- и NK-клеток в норме. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в большинстве случаев в пределах нормы, возможны различные варианты дисгаммаглобулинемии.
Клиническая картина. Иммунодефицитный компонент представлен гипоплазией или аплазией тимуса и рекуррентными, тяжело протекающими инфекционными заболеваниями. Выявляют также гипопаратиреоидизм (гипокальциемию и, как следствие, - тетанию, заметную на 1-2-й дни после рождения); пороки кровеносной системы (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия лёгочной артерии); впадину нёба; аномалии лицевого скелета (увеличенное расстояние между парными органами, челюсти уменьшенного размера, особенно нижняя, низко посаженные ушные раковины, короткий подносовой желобок). Выражены аномалии строения гортани, глотки, трахеи, внутреннего уха, пищевода; нарушение развития почек, ЦНС и другие пороки развития (полидактилия, отсутствие ногтей, атрезия ануса, анальные фистулы). Характерна задержка речевого и психомоторного развития. Отмечают предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (цитопения, аутоиммунный тиреоидит) и злокачественным новообразованиям.
Лечение. . Антибактериальная и противовирусная терапия. . Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина. . Хирургическое лечение с целью коррекции пороков развития. . При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия. . При наличии эндокринопатий - коррекция соответствующих нарушений. . Трансплантация костного мозга неэффек-
тивна. . Оправдана трансплантация эпителиальной ткани тимуса. Коррекция функции паращитовидных желёз.
X-сцепленный лимфопролиферативный синдром
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром характеризуется нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр [обусловлен дефектами гена SH2D1A (SAP) в Xq25, אּ], приводящим к неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр, и заражению вирусом новых клеток-мишеней.
Клиническая картина. Описано 4 наиболее распространённых фенотипа: тяжёлый инфекционный мононуклеоз, злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лейкозы, преимущественно В-клеточные), анемия или панцитопения (в том числе и вследствие вирус-индуцированного гемофагоцитарного синдрома), дисгаммаглобулинемия. Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр - триггерный (пусковой) механизм формирования наиболее тяжёлых, быстропрогрессирующих и фатальных заболеваний: фульминантный инфекционный мононуклеоз (в 58% случаев приводит к летальному исходу), гемофагоцитарный синдром (без лечения в 100% случаев приводит к летальному исходу). В 10% случаев фенотип проявляется до инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (при этом, как правило, развиваются дисгаммаглобулинемия и лимфомы). Наиболее часто выявляют различные виды гипогаммаглобулинемий. Иммунодефицит приводит к развитию бактериальных, грибковых и вирусных инфекционных заболеваний. Предположить заболевание можно у мальчиков с характерным семейным анамнезом и сероили ПЦР-позитивным тестом на вирус Эпштейна-Барр. Для диагностики рекомендуется использовать сочетание генетического анализа SH2D1A и оценки уровня экспрессии SAP.
Лечение
С целью профилактики рекомендуется использовать противовирусные препараты - ацикловир, валацикловир (их раннее назначение подавляет репликацию вируса Эпштейна-Барр в ротоглотке) и внутривенный иммуноглобулин (с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр).
При гипогаммаглобулинемиях применяют внутривенный иммуноглобулин ежемесячно в сочетании с антибактериальной терапией.
Для лечения фульминантного инфекционного мононуклеоза назначают высокие дозы ацикловира и метилпреднизолона, высокодозовая терапия внутривенным иммуноглобулином с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр и ИФНа.
При развитии гемофагоцитарного синдрома сочетают высокие дозы дексаметазона с вепезидом ♠ (этопозид).
При лечении злокачественных заболеваний используют стандартные протоколы терапии.
Радикальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров.
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - группа заболеваний, характеризующихся доброкачественной лимфопролиферацией, гипериммуноглобулинемией, аутоиммунными нарушениями, повышенным содержанием CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов (двойных негативных) в периферической крови и дефектом апоптоза [дефект гена Fas (CD95) - TNFRSF6 (10q24.1), гена каспазы-10, Fas-лиганда - FasL (1q23)].
Данные лабораторных исследований. Содержание CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов в периферической крови или в лимфоидных тканях составляет больше 1%. Уровень IgG, IgA и IgM может быть нормальным, повышенным или даже сниженным. С возрастом гипергаммаглобулинемия сменяется низкой концентрацией сывороточных иммуноглобулинов, вплоть до агаммаглобулинемии. Выявляют аутоантитела к эритроцитам, тромбоцитам, нейтрофилам, гладким мышцам, к фактору VIII; антинуклеарные и антифосфолипидные аутоантитела, а также ревматоидный фактор и др. Характерен лимфоцитоз.
Клиническая картина. У всех больных увеличены печень, лимфатические узлы (в первые 5 лет жизни) и селезёнка. Лимфопролиферация не сопровождается повышением температуры и ночным потоотделением. Дебют аутоиммунных реакций может не совпадать с лимфопролиферацией и наступает позже. С возрастом тяжесть аутоиммунных реакций нарастает. Чаще развиваются аутоиммунные реакции против клеток крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), реже затрагиваются другие органы. Повышен риск развития злокачественных новообразований (Т- и В-лимфомы, лимфома Беркитта, атипичная лимфома, лимфогранулёматоз и др.).
Лечение. . Химиотерапевтические средства (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, хлорамбуцил). . Глюкокортикоиды. . Спленэктомия при выраженном гиперспленизме и гемоцитопении. . В тяжёлых случаях возможна трансплантация костного мозга.
Синдром гипериммуноглобулинемии Е
Гипер-IgЕ-синдром характеризуется существенным повышением уровня сывороточного IgE, повторными абсцессами кожи и подкожной клетчатки стафилококковой этиологии, пневмонией с формированием пневмоцеле, аномалиями строения лицевого скелета, АтД. Молекулярно-генетическая природа гипер-IgЕ-синдрома до сих пор не установлена. В некоторых случаях выявлено аутосомнодоминантное, в других - аутосомно-рецессивное наследование. Предполагают, что дефекты затрагивают сигнальные молекулы цитокиновых рецепторов (в аутосомно-доминантной форме этого синдрома уже выявлены мутации в Stat3) и, возможно, связаны с нарушением функционирования субпопуляции Th17-клеток. Другой ген, ответственный за формирование гипер-IgЕ-синдрома, локализован на хромосоме 4 (4q).
Данные лабораторных исследований. Выявляют разнообразные иммунологические нарушения: повышение уровня IgE в сыворотке, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, дефект образования антител; снижение реакции ГЗТ на кандидин, дифтерийный и столбнячный анатоксины; ослабление пролиферативной активности Т-клеток в ответ на Candida и столбнячный анатоксин при сохранении ответа на митогены. Эозинофилия в периферической крови и жидкости кожных абсцессов. Количество Т- и В-клеток в норме.
Клиническая картина. Экзема среднетяжелого течения в раннем возрасте. Характерные черты лица (широкая переносица, широкий курносый нос, асимметрия лицевого скелета, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, высокое нёбо). Выявляют аномалии развития скелета, сколиоз, повышенную подвижность суставов, склонность к переломам костей после незначительных травм, нарушение смены зубов. Возникают абсцессы кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов. Пневмония развивается в более старшем возрасте (наиболее частые возбудители S. aureus и H. in-
fluenzae), в 77% случаев формируется пневмоцеле, присоединяется инфекция, обусловленная P. aeruginosa и A. fumigatus. Пневмония может протекать без повышения температуры. Хронический кандидоз слизистых оболочек и ногтей развивается в 83% случаев.
Лечение. . Длительная (с целью профилактики - пожизненная) антибактериальная и противогрибковая терапия. . Для лечения дерматита применяют топические средства, в тяжёлых случаях - низкие дозы циклоспорина А. . Трансплантация костного мозга неэффективна.
СИНДРОМЫ ПОЛОМОК ХРОМОСОМ
Для синдромов с хромосомной нестабильностью: атаксиятелеангиэктазия [дефект гена ДНК-топоизомеразы АТМ (11q22), р] и синдром Ниймеген [дефект гена нибрина NBS1 (8q21)] - характерны повышенная частота злокачественных опухолей, спонтанная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки. Оба белка участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR, переключении классов иммуноглобулинов, во время кроссинговера и при мейозе. Аналогичные процессы происходят при созревании нейронов головного мозга. Дефекты репарации ДНК при атаксии-телеангиэктазии и синдрома Ниймеген обусловливают такие клинические проявления, как нарушения синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.
Атаксия-телеангиэктазия
Этот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма гетерогенным фенотипом описала французский врач Д. Луи-Бар. Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в возрасте 2-4 мес. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазии на коже носа, ушных раковин, на конъюнктиве появляются несколько позже, к 3-6 годам. Часто на коже возникают пятна типа «кофе с молоком». Характерны гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин. Иммунодефицит проявляется снижением (нередко дисбалансом) выработки IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% больных развива-
ется соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Снижены количество и функциональная активность Т-клеток (в основном CD4 + Т-клеток). Общее число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное. Необычайно высока (в 200 раз выше, чем в общей популяции) частота новообразований (преимущественно лимфомы и карциномы), нередко приводящих к летальному исходу к 10-12 годам. Лечение симптоматическое.
Синдром Ниймеген
Синдром Ниймеген (по названию города в Голландии, где впервые описано заболевание) проявляется микроцефалией, специфическими нарушениями лицевого скелета (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазия нижней челюсти, монголоидный разрез глаз, эпикант, большие уши), отставанием физического развития, наличием пятен «кофе с молоком» на коже; клинодактилией и синдактилией, дисгенезией яичников и др. Большинство детей страдают от рецидивирующих и хронических бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей, ЛОР-органов и мочевыводящей системы. В 50% случаев развиваются злокачественные новообразования, преимущественно В-клеточные лимфомы. Выявляют различные формы дисгаммаглобулинемии, снижение CD4 + Т-клеток.
Лечение. . Симптоматическая терапия неврологических расстройств. . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . По показаниям применяют антибактериальную, противовирусную, противогрибковую терапию. . При лечении злокачественных новообразований учитывают повышенную чувствительность к радиации и химиопрепаратам.
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича [дефект гена WASP (Xp11.23p11.22), אּ; также ρ и Ʀ] Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome) экспрессируется в лимфоцитах, ткани селезёнки и тимоцитах. Мутации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в нейтрофилах и T-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд для ICAM-1, выполняет антиадгезивную функцию).
Данные лабораторных исследований. Тромбоцитопения (менее 10% от нормы) обусловлена повышенным разрушением клеток.
Тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень IgM в сыворотке крови снижен при нормальном уровне IgG и повышении содержания IgA и IgE. Снижены титры изогемагглютининов, нарушено образование антител к полисахаридным антигенам пневмококка, стрептококка, кишечной палочки, сальмонеллы, а также противовирусных антител. В раннем возрасте, как правило, количество лимфоцитов нормальное, после 6 лет выявляют лимфопению (менее 1х10 9 /л), снижение CD3 + и CD4 + Т-клеток при нормальном уровне В- и NK-клеток. Возможны эозинофилия и развитие постгеморрагической анемии. Снижается пролиферативный ответ Т-клеток на митогены и антигены, ослабляется ГЗТ. В селезёнке нормальные структуры герминативных центров и Т-клеточные зоны не выявляются.
Клиническая картина. Заболевание характеризуется триадой признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекционными заболеваниями. Геморрагический синдром проявляется рано, уже в период новорождённости (петехиальная сыпь, кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения). Экзема проявляется с раннего возраста у 80% больных. С возрастом нарастают признаки иммунодефицита: бактериальные инфекционные заболевания ЛОР-органов, дыхательной системы, органов пищеварения, кожи; распространённая или генерализованная герпетическая инфекция (Herpes simplex и Varicella zoster), цитомегаловирусные, а также грибковые (кандидоз слизистых оболочек), реже оппортунистические инфекционные заболевания. У 70% больных выявляют аутоиммунные заболевания (гемолитическая анемия, нейтропения, артрит, кожный васкулит, неспецифический язвенный колит, церебральный васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунная тромбоцитопения). У больных старше 5 лет повышена частота злокачественных новообразований (преимущественно опухоли лимфоидной ткани).
Лечение. . Трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток (успешность операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% - при гаплоидентичной трансплантации). . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . Профилактическое назначение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов. . Для уменьшения геморрагического синдрома проводят спленэктомию. . При аутоиммунных осложнениях назначают иммуносупрессивную терапию.
ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗА
Хроническая гранулёматозная болезнь
Хроническая гранулёматозная болезнь характеризуется нарушением функциональной активности фагоцитов (образования активных форм кислородных радикалов, внутриклеточного киллинга и фрагментации фагоцитированных патогенов), постоянными бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями и развитием гранулёматозного воспаления. Развивается хроническая гранулёматозная болезнь у лиц с различными генетическими дефектами [в 65% случаев - Х-сцепленный вариант заболевания: ген gp91-phox (Xp21.1), אּ; в 35% случаев - аутосомно-рецессивный: ген f47-phox (7q11.23), ρ; ген p67-phox (1q25), ρ; ген p22-phox (16q24), р], приводящими к нарушениям в системе НАДФ-оксидазы. При гибели короткоживущих (несколько часов) нейтрофилов неубитые бактерии «вытекают» в очаг воспаления. Макрофаги - долгоживущие клетки, и их предшественники (моноциты) мигрируют в очаг в повышенных количествах (что приводит к формированию гранулёмы), фагоцитируют микроорганизмы, но не способны их убить.
Данные лабораторных исследований. Характерны нормальные значения сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов. Образование перекисных радикалов нейтрофилами, оцениваемое в тестах (люминолзависимой хемилюминесценции или восстановления тетразолиевого синего), резко снижено или отсутствует. На фоне инфекционных заболеваний характерны лейкоцитоз, нейтрофилёз, повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобулинемия.
Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев проявляется на первом году жизни инфекционным синдромом (инфекции внутри- и внеклеточными патогенами) и образованием гранулём. Наиболее типичны: поражение лёгких (рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфатических узлов, абсцессы лёгких, гнойные плевриты), пищеварительного тракта, кожные абсцессы и лимфадениты. Наиболее частые возбудители - каталаза-позитивные микроорганизмы: S. aureus, Aspergillus spp., кишечные грамотрицательные бактерии (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens), реже - Burkholderia cepacia и Nocardia farcinica. Характерно развитие печёночных и поддиафрагмальных абсцессов, остеомиелитов, параректальных абсцессов, сепсиса.
Самое тяжёлое, жизнеугрожающее инфекционное осложнение - аспергиллёз, который может протекать в виде диффузного поражения лёгких и других органов (жировой клетчатки, головного мозга, костей, суставов, эндокарда). У больных хронической гранулёматозной болезнью после вакцинации БЦЖ часто развивается вакциноассоциированная инфекция, вовлекающая регионарные лимфатические узлы. Микобактериальное поражение у больных хронической гранулёматозной болезнью может иметь как лёгочную, так и внелёгочную локализацию и носит затяжное течение. Для больных хронической гранулёматозной болезнью характерно отставание в физическом развитии.
Лечение. . Противомикробная терапия: профилактическое постоянное использование ко-тримоксазола и противогрибковых препаратов (итраконазола и др.); при возникновении инфекционных осложнений парентерально проводится комбинированная антибактериальная терапия (2-3 бактерицидных антибиотика, проникающих внутриклеточно) в сочетании с противогрибковой терапией. При развитии аспергиллёза показано длительное применение амфотерицина В или каспофунгина. При микобактериальной инфекции применяют сочетание длительной специфической терапии противотуберкулёзными препаратами с антибиотиками широкого спектра действия. . Хирургическое лечение часто сопровождается нагноением послеоперационной раны и формированием новых очагов. Возможно пункционное дренирование абсцесса под контролем ультразвука. . Для лечения тяжёлых инфекционных осложнений при неэффективности антибактериальной терапии возможно использование гранулоцитарной массы, высоких доз ИФНу и G-CSF. . Трансплантация костного мозга или трансплантация клеток пуповинной крови от совместимого сиблинга может быть успешной в раннем возрасте, когда минимален риск смерти от инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина».
Дефекты адгезии лейкоцитов
На сегодняшний день описано 3 дефекта адгезии лейкоцитов . Все они имеют
аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризуются повторными и хроническими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. Для I типа характерно отсутствие или снижение экспрессии CD11/CD18 на лейкоцитах, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, лейкоцитоз (более 25х10 9), позднее отпадание пуповинного остатка и развитие омфалита, плохое заживление ран, отсутствие формирования гноя в месте проникновения патогена в организм.
Лечение. . Антибактериальная терапия: инфекционных эпизодов и профилактическая. . При тяжёлом течении назначают трансплантацию костного мозга от HLA-совместимого донора.
ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
Болезни с дефицитом компонентов комплемента
Проявления генных дефектов отдельных компонентов системы комплемента приведены в табл. 11-2.
Наследственный АО. Болезни, обусловленные дефицитом компонентов комплемента, выявляют редко, поскольку для их манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Есть единственное исключение, связанное с C1inh (ингибитор C1-эстеразы): мутация гена C1inh, приводящая к дефициту ингибитора, в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипом, известным как наследственный АО (см. подробнее главу 13, ангиоотёки).
Болезни иммунных комплексов. Недостаточность C1-C4 проявляется развитием болезней иммунных комплексов - системных васкулитов и повреждений почек, что обобщённо называют синдромом системной красной волчанки (СКВ).
Пиогенные инфекции. Дефицит C3 (также факторов H и I) ассоциирован с повышенной восприимчивостью к пиогенным инфекциям. Дефицит компонентов, участвующих в альтернативном пути активации комплемента, а также дефицит компонентов C5-C8 ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции, вызываемой Neisseria spp. Дефицит C9 обычно клинически бессимптомен.
Таблица 11-2. Клинические проявления дефектов отдельных компонентов системы комплемента
Дефицит лектина, связывающего маннозу
Дефицит лектина, связывающего маннозу (другое название: маннансвязывающий лектин - МСЛ), обусловлен дефектом гена MBL (разные точечные мутации и делеции в гене MBL выявляют у 17% людей европеоидной расы). При дефектах гена нарушается активация протеаз, расщепляющих компоненты комплемента C2 и C4, и активация системы комплемента по лектиновому пути. Клинически эта патология проявляется инфекционным синдромом.
Данные лабораторных исследований. Анализ субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также изотипов иммуноглобулинов не показывает существенных отклонений, адекватных клиническим симптомам. В сыворотке крови отсутствует МСЛ.
Лечение. Это заболевание не является классическим иммунодефицитом. Следовательно, иммунокоррекция иммунотропными средствами противопоказана. Рекомбинантный МСЛ можно использовать как фармакологический препарат для этиопатогенетической заместительной терапии пациентов с этим наследственным дефектом. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания.
Для цитирования:
Резник И.Б. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ: НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // РМЖ. 1998. №9. С. 3
В настоящее время становится ясно, что первичный иммунодефицит - не столь редкое состояние, как принято было считать. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 70% больных иммунодефицитное состояние не диагностируется. В статье приведены клинические критерии и панель первичных лабораторных методов диагностики первичных иммунодефицитов. Nowadays, it becomes clear that primary immunodeficiency is not such a rare condition as considered before. However, despite diagnostic advances, immunodeficiency is not diagnosed in more than 70% of patients. The paper gives clinical criteria and a panel of primary laboratory diagnostic assays for primary immunodeficiencies. И.Б. Резник Руководитель Отдела клинической иммунологии НИИ детской гематологии Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор РГМУ.
I.B.Reznik, MD, Head, Department of Clinical Immunology, Research Institute of Pediatric Hematology, Ministry of Health of the Russian Federation; Professor, Russian State Medical University.
Введение
При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения он начинает колонизироваться микроорганизмами. Так как основная микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем экспозиция патогенных микроорганизмов, с которыми ребенок не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.
Четыре основных компонента иммунной системы участвуют в защите индивидуума от постоянных атак вирусов, бактерий, грибов и простейших, способных вызывать инфекционные болезни. Эти компоненты включают опосредованный антителами, или В-клеточный, иммунитет, Т-клеточный иммунитет, фагоцитоз и систему комплемента. Каждая из этих систем может действовать независимо, но обычно в процессе иммунного ответа происходит взаимодействие компонентов иммунной системы.
Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния (ПИД). Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе ПИД лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ, публикующая каждые 2 года отчеты по проблеме ПИД, в последнем докладе выделяет более 70 идентифицированных дефектов , лежащих в основе ПИД, тогда как 2 года назад их число составляло 50, а 4 года назад - только 17. Примеры ПИД приведены в табл. 1 .
В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, лежащих в основе многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести течения ПИД, осознанием возможности их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что ПИД - это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Для значительной части ПИД частота составляет 1/25 000 - 1/100 000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, у представителей белой расы встречаются с частотой 1/500 - 1/700 человек. Суммарная распространенность ПИД неизвестна, однако, по оценкам Immune Deficiency Foundation - IDF (США), этот показатель в 4 раза превышает частоту муковисцидоза.
|
Лабораторная диагностика Одним из основных достижений современной медицины является очень быстрое внедрение новых клеточных, иммунохимических и молекулярных методов в диагностику и лечение. При этом предъявляются очень высокие требования к диагностическим процедурам и не допускается использование нестандартизованных (в мировом масштабе), воспроизводимых только в одной или нескольких лабораториях методов. Так, результат исследования, в котором фигурируют "Т-лимфоциты", "В-лимфоциты", "Т-хелперы", "Т-супрессоры" и так далее, в принципе нечитаем, так как невозможно понять, на основании каких критериев клетка определена, как, к примеру, "Т-супрессор". Кроме того, следует иметь в виду, что одна и та же клетка может тормозить один вариант иммунного ответа (выполнять супрессорную функцию) и инициировать другой вариант (хелперная функция). Поэтому часто встречающиеся заключения о недостаточности супрессорного или хелперного звена иммунитета, сделанные даже на основании результатов стандартных методов, таких как использование антилимфоцитарных антител, являются во многих случаях необоснованными. Молекулярные механизмы Последние 5 лет (1993 - 1997) характеризуются активным и успешным выявлением молекулярных дефектов при первичных иммунодефицитных состояниях . Тесное взаимодействие сети центров в различных странах Европы и США, открытая информация о профиле отдельных центров и современные средства коммуникации позволяют в настоящее время уточнять вариант иммунодефицитного состояния более чем в 90 - 95% случаев. Что дает такое взаимодействие? Молекулярная диагностика продемонстрировала существование вариантов болезней с атипичным, как правило, более легким вариантом течения (например, Х-сцепленной агаммаглобулинемии с поздним началом, умеренным снижением уровня иммуноглобулинов, наличием в периферической крови 1 - 2% b -лимфоцитов). Знание точного диагноза в таких случаях определяет правильный выбор необходимого режима терапии. Уточнение молекулярного диагноза в какой-то степени может быть полезным при построении индивидуального прогноза. Например, складывается впечатление, что точечные заменные (missence) мутации во 2-м экзоне гена WASP, кодирующего белок синдрома Вискотта-Олдрича, ассоциированы с более легким и прогностически более благоприятным вариантом течения болезни. Генетическое консультирование, основанное на знании молекулярного дефекта, позволяет выявлять носителей рецессивного гена среди родственников пробанда. Становится возможной пренатальная диагностика ПИД, что особенно важно при повторных беременностях в семьях, отягощенных по иммунодефициту. О перспективах генной терапии будет сказано ниже. Кроме того, молекулярно-генетический подход к изучению иммунодефицитных состояний позволяет получить незаменимую теоретическую информацию о физиологии иммунной системы человека, так как многие лабораторные модели, например животные с разрушенным ("нокаутированным") геном, часто фенотипически не совпадают с соответствующим фенотипом человека. Сывороточные иммуноглобулины: *IgG *IgM *IgA Уровни специфических (поствагиальных) антител Кожные тесты ГЗТ Х-сцепленная агаммаглобулинемия Общая вариабельная иммунологическая недостаточность Гипер-IgM-синдром Селективный дефицит IgA Тяжелый комбинированный иммунодефицит Синдром Вискотта-Олдрича Нейтропении Применение такой скринирующей панели позволяет отдифференцировать наиболее распространенные ПИД. Дальнейшая диагностика позволяет выявить еще одну серию заболеваний или уточнить предварительные диагнозы. Если клинически наблюдаемое иммунодефицитное состояние не удается подтвердить лабораторно, целесообразно проводить исследования в центрах, специализирующихся в области врожденных дефектов иммунитета и включенных в международную сеть. При этом клинический диагноз "недифференцированный ПИД" правомочен, если на его основании врач правильно определяет прогноз и назначает терапию. ПИД поддаются терапии, ее целями являются минимизация ограничений, обусловленных болезнью, и обеспечение больному возможности вести продуктивную жизнь во взрослом возрасте. Патогенетическая, клиническая и прогностическая вариабельность этой группы заболеваний делает их терапию достаточно сложной; выбор терапии, как правило, основывается не столько на оценке состояния больного, сколько на кумулятивном мировом опыте, накопленных в мире данных о влиянии на течение и исход болезни тех или иных методов лечения. Заключение Как видно из вышеизложенного, современная медицина предоставляет возможности для терапии больных с врожденными дефектами иммунной системы. Скорость внедрения новых технологий не позволяет считать безнадежными даже больных с наиболее тяжелыми вариантами иммунодефицитного состояния. Молекулярная диагностика и генетическое консультирование стали доступными в нашей стране, а включение центров в международную сеть расширяет возможности каждого из них. Кроме того, использование современных средств связи делает доступными заочные консультации и обмен биологическим материалом, например ДНК. Вместе с тем, по косвенным расчетам (см. "Введение"), более чем у 70% (!) больных ПИД не диагностируются, и они умирают от септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных или других заболеваний. Использование рекомендованных клинических критериев и панели первичных лабораторных методов, доступных на уровне областных и крупных городских больниц с последующим уточнением диагноза в специализированном центре обеспечивает проведение рациональной консервативной терапии по месту жительства больного и более агрессивной терапии, например ТКМ, в специализированных центрах. Литература:
1. Rosen FS, Wedgwood RJP, Eibl M, Fischer A, Aiuti F, Notarangelo L, Kishimoto T, Resnick IB, Hammarstrom L, Seger R, Chapel H, Thompson RA, Cooper MD, Geha RS, Good RA, Waldmann TA. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a WHO Scientific Group. Clinical and Experimental Immunology 1997; 109 (Suppl.1) : 1 - 28. |
4.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов пид
Наследственная гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона)
1) с наличием мембранных IgM/IgD-рецепторов (BCR) наCD19+-лимфоцитах;
2) с отсутствием экспрессии этих иммуноглобулинов на мембранах CD19+- лимфоцитов.
Первый вариант связан с задержкой дифференцировки В-лимфоцитов в зрелые клетки на этапе их трасформации в плазмоциты. Второй вариант может быть следствием мутации генов, контролирующих синтез тяжелых цепей (делеция генов на 14 хромосоме).
Описано несколько случаев отсутствия В-лимфоцитов в крови у девочек, но вероятно они были гомозиготными по Х-хромосомной мутации, которая у них проявилась клинически.
Общая вариабельная иммунная недостаточность (приобретенная гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия взрослых)
Наиболее частым проявлением дисиммуноглобулинемий является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Она развивается за счет нарушения способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты. Лабораторная диагностика основывается на выявлении суммарной сывороточной концентрацииIgM, IgG, IgA<300 мг%. В клинике чаще всего отмечаются рецидивирующие и хроническиемикробно-воспалительныепроцесы ЛОР-органов, глаз, легких, ЖКТ, гнойные поражения кожи. У детей с ОВИН не формируется специфический поствакцинальный иммунитет. У 1/3 больных отмечается сопутствующая анемия. Характерныгиперплазия лимфоузлов, кольца Пирогова-Вальдейера, увеличениеселезенки.ОВИН предрасполагает к аутоиммунным процессам. У взрослых больных с ОВИН часто развиваетсявосходящий холангит,желчекаменнаяболезнь, артриты и атопические процессы. Заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском, средний возраст пациентов - 25 лет). Как правило, количествоВ-лимфоцитов в крови не снижено,но эти клетки не способны синтезировать иммуноглобулины какого-либо класса, чаще всегоIgG. Очень часто отмечается нарушение функционального состояния В-лимфоцитов. Предполагаются следующие механизмы развития ОВИН: поражениеCD19+-клеток, недостаточность функцийCD4+, дефицит цитокинов, отсутствие кооперации между Т- и В- лимфоцитами вследствие нарушения экспресссииCD40+. Предполагается полигенная природа заболевания. В основе патогенеза могут лежать дефекты одного или нескольких геновHLAIII.
Дефицит субклассов IgG
Известно 4 субкласса IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при этом уровень общего IgGв норме. Выявить это состояние можно только с использованием специфических антисывороток к каждому субклассу. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующихIgG2 и IgG4 и происходит не ранее второго года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит этих субклассов. Дефицит IgG4 встречаетсяв 13 - 20 %, IgG2в 50 % случаев больных с первичными ИДС. ДефицитIgG1 чаще всего может быть компенсирован клинически, за счет образования антител других субклассов. В клинической картине доминируют рекуррентные инфекции дыхательных путей.
Селективный дефицит Ig А
Это одна из наиболее частых форм первичного ИДС, которая встречается в 1:100 - 1:700 случаев. При этом содержание IgА в сыворотке крови менее 5 мг% (0,05 г/л). Прочие показатели гуморального иммунитета и функциональное состояние клеточного иммунитета не нарушены. Выделяют 4 варианта:
1) без клинических проявлений;
2) при атаксии - телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар);
3) в сочетании с ИДС с повышенным синтезом IgM;
4) в сочетании с хромосомными мутациями.
В клинике чаще всего наблюдаются патологические процессы в ЛОР-органах и бронхо-легочной системе. Как правило, снижается и плазматический, и секреторный уровень IgA, причем оба его субкласса. Как известно,IgAактивирует альтернативный каскад реакций комплемента и обладает бактерицидной активностью. При отсутствии или сниженииIgAв секретах создаются условия для открытого доступа аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Клинически это проявляется аллергическими и аутоиммунными реакциями, дисбактериозом и воспалительными заболеваниями ЖКТ. Примерно у 40% пациентов обнаруживаются антитела кIgA, относящиеся к классу IgG. Основной дефект, обусловливающий развитие селективного ИДС IgAзаключаются в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. Кроме того, играет роль то, что нарушениеIgAнаследуется как моногенный признак, а клинические его проявления полиморфны. Селективный дефицитIgAотносится к некоррегируемым дефектам иммунитета. ФункцииCD3+-клеток не нарушены. Предполагается аномалия переключения изотипов и дефекты цитокинов, регулирующих эти процессы.
Иммунодефицит с увеличением синтеза I gM
При этой форме ИДС содержание IgМ превышает 300 мг% (0,3 г/л) и колеблется от 3,0 до 10 г/л, при этом другие классы иммуноглобулинов, как правило, снижены (IgG<200 мг%,IgA<5 мг%).. Кроме повышенной чувствительности к инфекции у таких больных отмечается образование аутоантител к гранулоцитам, тромбоцитам, склонность к аутоиммунным заболеваниям. Наследуется по рецессивному типу. При этом синдроме отмечается низкая активностьCD4+- иCD19+- лимфоцитов у новорожденных, т.е. в основе дефекта лежит нарушение переключения синтеза иммуноглобулинов на “взрослый” тип (с преобладанием IgG). Следует иметь в виду, что существует такжеX-сцепленная форма ИДС с повышениемIgM, которая связана с нарушением синтезаCD40Lи относится к комбинированным ИДС. Воснове патогенеза аутосомной формы - дефект гена цитидиндезаминазы, Х-сцепленной - недостаточность Т-клеток, обусловленная мутациями в генеCD40.
Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
Этот транзиторный иммунодефицит относится к малым, доброкачественным, но часто встречающимся формам первичных ИДС. По существу, он является вариантом отставания физиологического старта синтеза собственного IgGпосле периода естественного катаболизма материнского (плацентарного)IgG, наступающего к 3-му месяцу жизни, но синтез которого должен в норме восполняться на 1-м году. Лабораторная диагностика основывается на сниженииIgG<0,5 г/л, а такжеIgA<0,02 г/л иIgM<0,04 г/л. Характерны частые респираторные инфекции, патология ЛОР-органов, кожи, дисьактериоз ЖКТ. Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста проходит без лечения к 1,5-3 годам.
Синдром с гипер- I g E - емией
Описан в 1966г. Дэвисом и соавт. как синдром Джоба (по фамилии больного). Проявляется в первые месяцы жизни пиодермией с генерализованным экзематозным дерматитом. 60-70 % больных - мальчики. Поражается кожа лица, шеи, волосистой части головы. Типичны риниты, конъюнктивиты. На коже образуются рубцы, спайки, “холодные” абсцессы. Отмечается сильный зуд. В крови эозинофилия, часто - нейтрофиллез со сдвигом влево. В структуре IgEнаходятся антистафилококковые антитела в высоких титрах (отсюда ещё одно название - синдром “золотистого стафилококка” с повышениемIgЕ). Отмечается снижение IgG, снижение хемотаксиса гранулоцитов, вероятно, за счет больших концентраций гистамина, который высвобождается при активации тучных клеток. Больных способны генерировать большое количество токсических радикалов кислорода, с чем связано образование холодных абсцессов в подкожной клетчатке. Синдром Джоба наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Наследственная и врождённая патология Т-клеточного иммунитета проявляется на различных этапах их созревания Т-клеток - от стволовой клетки до развития специализированных субпопуляций.
Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, французский тип ПИД)
Для этого ИДС типична количественная и функциональная недостаточность Т-клеточного иммунитетапри нормальном содержании иммуноглобулинов. Описан в 1964г. Незелофом. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечается задержка развития, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких, нередко развивается грибковый сепсис. Выражены гипоплазия тимуса и лимфоузлов. В крови - крайне низкий уровеньCD3+-лимфоцитов, низкий ответ в РБТЛ и ГЗТ, снижение функцииCD16+ -клеток. Чаще всего прогноз неблагоприятный.
Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез ( c индром Ди-Джорджи)
Описан автором в 1965 г. Характеризуется аплазией вилочковой железы, недоразвитием щитовидной и паращитовидной желёз. которые связаны с дефектом эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Чаще болеют девочки. Проявляется с первых дней жизни в виде судорог (за счёт снижения Ca ++), инфекций дыхательныхимочевых путей, расстройств пищеварения. Нередко сочетается с пороками развития крупных сосудов и сердца (общий артериальный кровоток, двойная дуга аорты, декстрокардия и др.). Иммунограмма аналогична синдрому Незелофа. В спектре инфекционных антигенов, вызывающих патологические процессы, преобладают вирусы, микобактерии туберкулёза, грибки и некоторые бактерии.
Комбинированные иммунодефициты
Наследственный лимфоцитофтиз (швейцарский тип ПИД)
Проявляется в первые месяцы жизни: задержка в прибавке массы, анорексия, кореподобные сыпи, молочница, кожный кандидоз, интерстициальные пневмонии, вирусные инфекции (ветряная оспа, ЦМВ и др.). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу или как сцепленный с полом признак (75 % - мальчики). Характеризуется снижением количества CD3+-. в меньшей степениCD19+-лимфоцитов с нарушениями их функциональной активности. Отмечается гипоплазия лимфоидной ткани. У части детей выявляется тимический дефект, в некоторых случаяхCD3+-лимфоциты не экспрессируютHLA-антигеныIиII- “синдром голых лимфоцитов”. При отсутствииHLAII(DR,DQ,DP) характерно сочетание с синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция).
ПИД с тимомой (синдром Гуда)
Характеризуется гиперплазией тимуса вследствие разрастания стромы, лимфоцитопенией, низким содержанием иммуноглобулинов в крови. Остановка в развитии тимуса ведет к формированию ИДС с тимомой, для которого характерно сочетание недостаточности CD3+- и CD19+-лимфоцитов. Предполагается, что основной дефект проявляется на ранних этапах дифференцировки стволовых клеток. Об этом говорят сопутствующие дефицит эритробластов в костном мозге и апластическая анемия. Патогенетический механизм и данные о наследовании данного синдрома ещё не достаточно изучены.
Синдром Вискотта - Олдрича
Описан в 1937 г. как семейный Х-сцепленный синдром (у мальчиков). Проявляется триадой симтомов: 1) склонностью к рецидивирующим и хроническим инфекциям дыхательной системы и ЛОР-органов, 2) геморрагическим синдромом в связи с тромбоцитопенией, 3) атопическим дерматитом с экземой. Проявляется с периода новорожденности. Отмечаются гипофункция тимуса, снижение гемоглобина и эритроцитов, эозинофилия, снижение и дефекты тромбоцитов (нарушения адгезии, агрегации, снижается содержание АТФ). Характерны петехии, кровоизлияния из слизистых оболочек. Поражения кожи носят упорный рецидивирующий характер. В иммунограмме чаще всего снижается IgМ при нормальном уровне IgG, повышении IgА иIgЕ. Основой дефекта является нарушение структуры клеточных мембран лимфоцитов. Прогноз чаще неблагоприятный: дети погибают от инфекций и дистрофии.
Дефицит IgA в сочетании с атаксией-телеангиэктазиями (синдром Луи-Бар)
Отмечается наличие атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктазиями сосудов склер и лица в сочетании с иммунологическими дефектами. Наблюдаются поражения функции мозжечка (с последующей его атрофией), а также подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий мозга и за счет этого часто встречаются пирамидные расстройства. Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, синдромы паркинсонизма и вегето-сосудистые расстройства. Часто отмечаются вяло текущие пневмонии, которые заканчиваются развитием ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов. Больные отстают в физическом развитии. Выявляется гипоплазия тимуса, лимфоузлов и селезенки, лимфатического аппарата кишечника. В иммунограмме отмечается снижение В-лимфоцитов с Fc- рецепторами к иммуноглобулинам, низкий ответ в РБТЛ, отсутствиеIgA. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. У больных выявляются спонтанные хромосомные разрывы, перестройки в 7 и 14 хромосомах, нарушения механизмов репарации ДНК. Прогноз неблагоприятен.
Недостаточность IL -2
Описана в 1983г. При этом отсутствует пролиферативный процесс на ФГА и КонА при нормальном уровне лимфоцитов. Это указывает на нарушения пролиферативной активности клеток за счет недостатка IL-2.
Недостаточность NK (СД 16)
NK-клетки обеспечивают противоопухолевый иммунитет, а также резистентность к персистенции внутриклеточных патогенов. Их активируют -интерферон и IL-2. Такая недостаточность обнаруживается при синдроме Чедиака-Хигаси.
Болезнь Дункана
Этот Х-сцепленный ИДС характеризуется повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна-Барр. У мальчиков, перенесших инфекционный мононуклеоз, развивается длительная лихорадка, лимфаденопатия, лимфоцитоз, увеличение печени и селезенки. Содержание иммуноглобулинов снижается или наблюдается дисиммуноглобулинемия. Лимфопролиферативный процесс чаще всего имеет фатальный исход в связи с формированием лимфом с преимущественной локализацией в терминальных отделах тонкого кишечника, а также из-за некроза печени.
Недостаточность системы комплемента (С)
Система коплемента обеспечивает усиление специфической защиты при иммунных реакциях организма. Её активация приводит к прямому лизису клетки и к стимуляции фагоцитарной активности. Процесс активации обусловлен ферментными системами ограниченного протеолиза.
Классический путь активации системы комплемента обеспечивает его участие в формировании иммунных комплексов, в состав которых могут входить IgМ,IgG1, 2, 3, фрагмент фактора Хагемана, белокAмикроорганизмов, комплексы СРБ (например, с молекулой ДНК), некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки. В целом этот путь направлен на усиление иммунного цитолиза.
Недостаточность фагоцитоза
Синдром Костмана .
Описан в 1956г. Проявляется в раннем детстве рецидивирующими бактериальными инфекциями кожи и волосистой части головы, пневмониями, остеомиелитами, сепсисом. Характеризуется нейтропенией, моноцитозом, эозинофилией и анемией. В костном мозге обнаруживаются признаки задержки созревания миелоцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному признаку, как и некоторые другие врожденные нейтропении (нейтропения с эозинофилией, синдром Чедиака - Хигаси, панцитопения Фанкони).
Синдром Чедиака-Хигаси.
Описан в 1952г. характеризуется сочетанием проявлений частичного альбинизма кожи, волос и глаз, лихорадочных состояний, панцитопении, склонности к инфекционно-воспалительным заболеваниям, невропатиями. Воспалительные процессы в слизистых дыхательных путей и на коже чаще всего вызваны золотистым стафилококком или другими грам-положительными бактериями. Отмечается, гепато-спленомегалия, появляются кожные кровоизлияния (тромбоцитопения), формируется септическое состояние. Большинство больных не доживает до 10-летнего возраста.
