Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)- заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов . У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ.
Эпидемиология
По результатам массовых специальных исследований населения больших городов доля ХОБЛ среди других заболеваний легких составляет 90%. По прогнозам, распространенность ХОБЛ и ущерб от нее будет увеличиваться, что обусловлено возрастающим воздействием факторов риска и увеличением продолжительности жизни населения. В США насчитывается около 14 млн., в РФ предполагается около 11 млн. больных ХОБЛ, (по статистике - менее 1 млн.). Распространенность ХОБЛ в РФ - около 10%, в 2 раза чаще болеют сельские жители.Чаще болеют мужчины в возрасте 50-52 лет. Регистрируется рост заболеваемости у молодых 20-30 летних людей. Среди женщин преобладающий возраст больных составляет 40-49 лет. Инвалидность при ХОБЛ устанавливается примерно через 10 лет после установления диагноза, чаще на момент обращения имеется 2-3 степень тяжести болезни, что свидетельствует о поздней обращаемости.
Смертность от ХОБЛ имеет тенденцию к росту , по прогнозу к 2030 году она выйдет на 4-е место среди причин смерти в общей популяции. Основные расходы здравоохранения – около 80%, тратятся на стационарное лечение, из них большая часть - 73% на лечение тяжелых пациентов.
Этиология
ХОБЛвозникает в результате воздействия комплекса факторов риска в течение длительного времени
Факторы, оказывающие влияние на развитие и прогрессирование ХОБЛ
Внешние факторы риска
Курение табака
Среди прочих факторов риска ХОБЛ табакокурение составляет 39%. Распространенность курения составляет до 50% среди мужчин и до 11% среди женщин; среди учащихся 10 классов 50% и 28% соответственно. По данным ВОЗ курят 1/3 популяции старше 15 лет. Табачный дым состоит из 2-х фракций: газообразной (формальдегид, нитроген-оксид, уретан, винилхлорид) и фракции взвешенных частиц (бензопирен, никотин, нитрозоникотин, никель, кадмий, фосфор). Ингридиенты влияют на весь организм, но в большей степени на бронхолегочную систему, где происходит биотрансформация продуктов табачного дыма. Токсическое действие оказывают и вторичные продукты. В первую очередь повреждаются высокодифференцированные клетки слизистой бронхов и эндотелий мелких сосудов.
Механизмы, участвующие в биотрансформации табачного дыма и их повреждение
|
Механизмы |
Повреждение |
|
Клетки Клара, продуцирующие антиоксидант глутатион |
Истощение |
|
Альвеолоциты II типа, продуцирующие сурфактант и опосредованно влияющие на состав бронхиального секрета |
Уменьшение фазы геля и увеличесние фазы золя, что ведет к ухудшению реологии слизи и МЦТ |
|
Факторы местной иммунной защиты: интерферон, лактоферрин, лизоцим, IgА, альвеолярные макрофаги |
Истощение при постоянных интенсивных воздействиях аэрополлютантов |
|
МЦТ: нормальное соотношение слизистых и реснитчатых клеток слизистой оболочки бронхов. |
Нарушение МЦТ: увеличивается число слизистых клеток и уменьшается число реснитчатых, что ведет к ухудшению дренажной функции бронхов, гипер и- дискринии |
Выкуривание 15 сигарет полностью парализует двигательную способность ресничек. АМ поглощают часть нерастворимых частиц табачного дыма, их количество увеличивается рано - на донозологическом этапе болезни. Развитие респираторных симптомов и ХОБЛ может быть связано и с пассивным курением. Курение во время беременности может оказать отрицательное влияние на рост плода и развитие легких и, возможно, оказывать первичное антигенное воздействие на иммунную систему.
Профессиональные поллютанты (пыль и химикаты)
Профессиональные вредности, такие как органические и неорганические пыли, химические агенты и дымы являются причиной ХОБЛ в 10-20 % . Имеет значение интенсивность и длительность воздействия, сочетание с курением. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ: шахтеры, рабочие металлургических предприятий, рабочие, занятые на переработке хлопка, производстве бумаги и пр.
Атмосферные и домашние поллютанты
В РФ ежегодно в атмосферу поступает более 30 млн. тонн вредных веществ промышленных выбросов, около 20 млн. тонн выбросов от автотранспорта, что создает нагрузку на 1-го жителя в 400 кг в год. Около 735 тысяч населения живет в условиях превышения ПДК вредных веществ в атмосферном воздухе в 5-10 раз. Аэрополлютанты промышленного смога (твердые частицы пыли, диоксид серы, монооксид углерода, полициклические углеводороды) преобладают зимой. Аэрополлютанты фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды) преобладают летом. Под воздействием аэрополлютантов происходят следующие сдвиги: активация АМ и фагоцитов с образованием сильных окислителей (окислов хлора, водорода), вызывающих повреждение клеточных мембран; образование новых белков с новыми антигенными свойствами; воспаление (эндобронхит); гипер и-дискриния; нарушение МЦТ; вазоконстрикция и бронхоконстрикция; уменьшение активности бета 2-адренорецепторов, увеличение активности холинергических рецепторов; стимуляция образования веществ с вазоактивным и прокоагулянтным действием (лейкотриенов, тромбоксанов); разрушение коллагена. В условиях оксидантного стресса происходит истощение антиоксидантной системы (церулоглобулин, супеоксиддисмутаза, токоферолы). Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что загрязнение воздуха внутри помещений при сжигании биоорганического топлива (древесины, навоза, соломы, угля) является важным фактором риска развития ХОБЛ.
Инфекции
Повышенная восприимчивость к инфекциям может провоцировать обострения ХОБЛ, однако их влияние на развитие ХОБЛ пока не доказано. Перенесенная в детстве тяжелая респираторная инфекция может приводить к снижению функции легких и способствовать риску ХОБЛ в дальнейшем. Респираторные инфекционные агенты обладают пневмотропностью. У больных ХОБЛ отмечается персистенция вирусов в дыхательных путях, часто в ассоциациях (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риносинцитиальные вирусы и др). При ХОБЛ преимущественно поражаются дистальные отделы и альвеолы. Вирусы вызывают дегенеративно-дистрофические повреждения и десквамацию эпителия бронхов, нарушение трофики и местных иммунных механизмов, способствуют колонизации микробной флорой нижних дыхательных путей, которые в норме стерильны. Вирусы и их отдельные компоненты длительно сохраняются в клетках эпителия и АМ, обладают протеолитической активностью и могут вызвать деструкцию альвеол и межальвеолярных перегородок. Вирусы способствует гиперреактивности бронхов.
Бактерии (пневмококк, палочка инфлюенции, моракселла) вызывают сенсибилизацию и хронизацию воспаления. При этом на смену АМ приходят нейтрофилы, выделяющие протеазы. Персистенция бактерий и повторные обострения приводят к истощениию антипротеазной защиты, создаются условия для разрушения эластического каркаса альвеол и формирования центрилобулярной эмфиземы.
Социально-экономический статус
Имеются доказательства того, что риск развития ХОБЛ зависит от социально-экономического статуса.
Внутренние факторы риска
Генетические.
Наиболее документированным генетическим фактором риска является тяжелая наследственная недостаточность альфа-1-антитрипсина - основного ингибитора сериновых протеиназ в системном кровотоке. С нарушением функции легких связывают и другие гены: ген, кодирующий матриксную протеиназу 12, ген альфа-никотин-ацетилхолинового рецептора, ген муковисцидоза, генетически обусловленные дефекты системы антиоксидантной защиты, цитохрома Р 450 и пр.
Рост и развитие легких
Рост легких зависит от различных влияний на плод во время беременности и родов, а также на организм в детском и подростковом возрасте. Сниженная максимально достижимая функция легких может увеличить риск развития ХОБЛ. Нарушение процессов созревания плода, низкий вес при рождении, вредные воздействия на детский организм, заболеваниями легких в детском возрасте предрасполагают к развитию ХОБЛ. Инфекции нижних отделов респираторного тракта в детстве нарушают рост легких, ведут к уменьшению легочных объемов.
Наследственно обусловленная гиперчувствительность и гиперреактивность дыхательных путей.
Бронхиальная гиперреактивность составляет среди популяционных факторов риска 15 %.
Пол и возраст.
Распространенность ХОБЛ, по данным последних исследований, одинакова среди мужчин и среди женщин, что связывают с курением табака. Курящих женщин меньше, чем мужчин, но чувствительность к повреждающему действию табачного дыма выше у лиц женского пола. Установлено, что распространенность ХОБЛ больше среди курильщиков, чем среди некурящих, возрастает число больных в возрастной группе старше 40 лет, у мужчин больше, чем у женщин.
Другие факторы
Установлено влияния сопутствующих заболеваний на формирование ХОБЛ. Особое значение имеют бронхиальная астма, туберкулез легких.
Таким образом, в развитии ХОБЛ принимают участие разнообразные факторы риска. Характерным является сочетание факторов риска в различных комбинациях, что определяет разнообразие клинических проявлений и существование различных фенотипов заболевания.
Для проведения диагностического процесса в клиническом случае больного А, обратим внимание на то, что пациент - мужчина старшего возраста, относится к категории «злостных курильщиков» - индекс курильщика (ИК) 240.
Патогенез
Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ является ключевым патогенетическим механизмом ХОБЛ.
Физиологическая роль воспаления заключается в ограничении действия различных патогенных субстанция, попавших во внутреннюю среду. При ХОБЛ воспалительная реакция формируется под влиянием длительного воздействия факторов риска, носит характер патологически усиленного -абнормального воспалительного процесса в дыхательных путях в ответ на длительно действующие раздражающие факторы. В воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы и структуры респираторного тракта. бронхи
Клеточные элементы и воспалительные медиаторы.
В хронический воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы дыхательных путей, которые взаимодействуют между собой посредством образования цитокинов.
Нейтрофилы Ключевая роль в реализации воспаления принадлежит нейтрофилам. Под влиянием курения меняется структура и способность клеток деформироваться, что приводит к затруднению их прохождения через легочные капилляры, имеющие меньший диаметр по сравнению с диаметром нейтрофилов. Происходит накопление нейтрофилов в дистальных отделах легких. Увеличение экспрессии молекул адгезии сосудистым эндотелием способствует прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке и последующей миграции их под действием различных хемоаттрактантов (ИЛ-8, ЛТ В4, ФАТ, С5 и пр.) в межклеточное пространство. Нейтрофилы выделяют провоспалительные медиаторы (ФАТ, ЛТ В4 и пр.), обладающие хемотаксическими свойствами по отношению к другим клеткам, в том числе и нейтрофилам, привлекая их в зону воспаления, вазоактивные простагландины (ПГЕ2, ПГF2а). Нейтрофилы выделяют протеазы (эластин), кислородные радикалы, катионные белки, бета-глюкуронидазу, которые вызывают повреждение тканей- деструкцию паренхимы легких, хроническую гиперсекрецию слизи бронхиальными железами.
Макрофаги накапливаются в местах деструкции альвеол. Активированные макрофаги выделяют провоспалительные медиаторы (ФНО-альфа, интерлейкин 8, лейкотриен В4), способствующие миграции нейтрофилов в нижние дыхательные пути.
Т-лимфоциты Увеличение присутствия цитотоксических CD 8+ лимфоцитов отмечается во всех легочных структурах. Предполагается, что выделение CD 8+ перфорина, гранзима-В и ФНО-а вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия и стимулируют воспаление.
Эозинофилы Роль эозинофилов в воспалении при ХОБЛ не уточнена.Увеличение содержания в дыхательных путях в ряде случаев отмечается при обострении ХОБЛ.
Эпителиальные клетки слизистой оболочки бронхов выделяют провоспалительные медиаторы (эйкозаноиды, цитокины, молекулы адгезии).
Оксидативный стресс.
Респираторные пути подвергаются воздействию оксидантов, содержащихся во вдыхаемом воздухе и образующихся эндогенно в ответ на различные стимулы. Одним из факторов, участвующим в развитии воспалительного процесса в дыхательных путях при ХОБЛ является окислительный стресс с образованием активных форм кислорода -АФК, к которым относятся свободные радикалы и прооксиданты, способные образовывать свободные радикалы. Основным инициатором оксидативного стресса является табачный дым. Источником оксидантов являются активированные воспалительные клетки, прежде всего, нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. У больных ХОБЛ обнаруживается повышение концентрации биологических маркеров окислительного стресса -перекиси водорода, 8-изопростана в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке. Кислородные радикалы повреждают паренхиму легких, бронхи и легочные сосуды. Снижается синтез коллагена, эластина, сурфактанта,нарушаются структуры других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как гиалуронан . Изменение структуры белков приводит к нарушению иммунного ответа, сократительных свойств гладкой мускулатуры бронхов, стимуляции выработки бронхиального секрета, активации тучных клеток, повышению сосудистой проницаемости, инактивации ингибиторов протеаз, активации ФНО-альфа, ИЛ 8 и других провоспалительных белков. Все это сопровождается усилением воспаления.
Регулятором, ограничивающим накопление высокотоксичных свободных радикалов, является антиоксидантная система, состоящая из неферментных систем (витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин) и ферментов-антиоксидантов, каждый из которых нейтрализует определенную форму АФК:. Основными ферментами-антиоксидантами являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансфераза и пр. У пациентов с заболеваниями легких наблюдается снижение уровня эндогенных антиоксидантов с развитием дисбаланса в системе оксиданты - антиоксиданты и усиление перекисного окисления липидов. В последнее время изучается семейство антиоксидантных белков-пероксиредоксинов, из которых особая роль в легких принадлежит секреторному водорастворимому белку пероксиперидоксину 6 – (Prx6). Он синтезируется в трахее и бронхах клетками Клара и бокаловидными клетками и секретируется в слизь. Доля Prx6 от общей антиоксидантной защиты в бронхах составляет 70%. В эксперименальной модели острого воспаления и повреждения эпителия бронхов было показано, что сверхэкспрессия Prx6 в бокаловидных клетках сопровождается уменьшением окислительного процесса: снижением маркеров перекисного окисления липидов в сыворотке крови, окисления белков, уменьшением отека и воспаления в легочной ткани. Высказывается предположение, что Prx6 является одним из основных защитных факторов, противодействующим оксидативному стрессу и может быть наиболее активным из известных природных антиоксидантов при лечении различных заболеваний дыхательных путей.
Дисбаланс системы протеиназы-антипротеиназы.
Избыточное скопление нейтрофилов в дыхательных путях сопровождается высокой протеазной активностью. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеаз, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках (нейтрофильная эластаза, катепсин G, протеиназа-3, металлопротеиназы, катепсины), что приводит к истощению плазменного антипротеазного потенциала в капиллярной сети альвеол, нарушению баланса между протеами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами (альфа-1-антитрипсин, секреторный ингибитор лейкопротеиназ, тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Угнетающее действие на ингибиторы протеаз оказывают оксиданты. Это приводит к необратимым структурным изменениям. Эластаза разрушает эластин альвеолярных стенок, способствуя развитию эмфиземы и снижению эластического сопротивления легких, разрушает эпителий бронхов и вызывает метаплазию бокаловидных клеток.
Роль оксида азота и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ.
В последнее время изучается роль оксида азота(NO) и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из аргинина при участии NO-синтаз (NOS)и ионов кальция. Известны три формы NOS: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (i NOS). Молекулы NO могут образовываться неферментным путем при восстановлении нитритов и нитратов при закислении среды и подвергаться обратной ионизации. Влияние NO , выделяемого эндотелиальными клетками, оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких артерий, нейтрализует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина, препятствует тромбообразованию. Макрофагальный NO оказывает стимулирующее действие на реснитчатый эпителий и местный иммунитет дыхательных путей. У курильщиков снижение образования NO в дыхательных путях может быть обусловлено угнетением эндогенного синтеза на фоне избытка поступления NO с табачным дымом по механизму обратной связи. Известно, что воспалительный процесс сопровождается увеличением синтеза i NOS и образования NO.У пациентов с обострением ХОБЛ выявлено увеличение метаболитов NO в крови и выдыхаемом воздухе. Избыточное образование NO и его метаболитов -нитроксил-аниона, перосинитрита рассматривается как один из механизмов оксидативного стресса, участвующий в реализации воспаления при ХОБЛ.
Роль инфекции в патогенезе ХОБЛ
Длительная экспозиция факторов риска и повреждение структур респираторного трака создают условия для колонизации дыхательных путей вирусами и бактериями. Вирусы стимулируют процессы воспаления, тканевого протеолиза и деструкции альвеол, нарушают механизмы местного иммунитета, способствуют присоединению бактериальной флоры. Адгезия пневмотропных бактерий к муцину бронхиальной слизи, эпителиальным клеткам, экстрацеллюлярному матриксу происходит через рецепторы адгезии при участии бактериальных факторов инвазивности. Плотность рецепторов адгезии увеличивается при репарации тканевых структур, которая сопутствует воспалению. Недостаточность факторов местного иммунитета е секреторного IgА, лизоцима и лактоферина бронхиальной слизи, формирующаяся под действием факторов риска ХОБЛ, способствует колонизации микроорганизмами всех отделов дыхательных путей. Персистенция микроорганизмов стимулирует воспалительный процесс, увеличивает миграцию и активацию нейтрофилов, изменяет активность адренергических рецепторов, еще больше подавляет местный иммунитет. На фоне иммунодефицита происходит присоединение грибковой флоры. Нарушение равновесия между микрофлорой и защитными механизмами дыхательных путей приводит к обострению ХОБЛ с усилением симптомов местного и системного воспаления. Таким образом, персистирующая инфекции в дыхательных путях, стимулируя активацию клеток-эффекторов воспаления, является механизмом, поддерживающим воспаление при ХОБЛ.
Патоморфология
Характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения обнаруживаются во всех легочных структурах. Эти изменения характеризуются хроническим воспалением, повреждением и репарацией эпителия.
Под влиянием факторов риска нарушаются свойства бронхиальной слизи, увеличивается вязкость. Развивается метаплазия бокаловидных и слизистых клеток, гиперсекреция слизи, что приводит к приводит повреждению мукоцилиарного клиренса.
Структурная перестройка дыхательных путей, нарастает по мере прогрессирования заболевания. Следствием воспаления бронхов является ремоделирование бронхов , которое характеризуется:
Утолщением подслизистого и адвентициального слоя за счет отека, отложения коллагена и протеингликанов;
Увеличением числа и размеров слизистых и бокаловидных клеток;
Увеличением бронхиальной микрососудистой сети;
Гипретрофией и гмперплазией мускулатуры в бронхов.
Структурные изменения происходят в центральных, периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах.
В центральных дыхательных путях (трахея, бронхи и бронхиолы более 2 мм в диаметре)происходит гипертрофия слизистых желез и бокаловидных клеток, уменьшение реснитчатых клеток и ворсинок, плоскоклеточная метаплазия, увеличение массы гладкой мускулатуры и соединительной ткани, дегенерация хрящевой ткани, признаки склероза стенки бронха обнаруживаются у 1/3 больных.Клинически поражение крупных воздухоносных путей характеризуется кашлем и выделением мокроты.
В периферических дыхательных путях (мелкие бронхи и бронхиолы в диаметре менее 2 мм) происходит гипертрофия мышечных волокон, метаплазия эпителия, регенерация с увеличением содержания коллагена и рубцеванием. Изменения мелких дыхательных путей при ХОБЛ приводят к их сужению, уменьшению числа терминальных бронхиол и возрастанию сопротивления. Эти процессы сопровождаются прогрессирующими нарушениями функции внешнего дыхания.
Впаренхиме легких (респираторные бронхиолы, альвеолы, легочные капилляры)развивается деструкция стенок альвеол с формированием центрилобулярной эмфиземы, дилатация и деструкция респираторных бронхиол.Чаще центрилобулярная эмфизема локализуется в верхних отделах, в далеко зашедших случаях захватывает все легкое. Панацинарная эмфизема характерна для дефицита альфа-1-антитрипсина. Поражаются нижние доли, деструкция охватывает альвеолярные ходы, мешочки и респираторные бронхиолы.
Изменения в легочных сосудах формируются на ранних стадиях ХОБЛ. Обнаруживается утолщение сосудистой стенки. Характерна дисфункция эндотелия в ветвях легочной артерии, которая приводит к формированию легочной артериальной гипертензии. Повышению давления в легочной артерии способствует редукция капиллярного русла вследствие эмфиземы легких.
Патофизиология
Процессы, лежащие в основе ХОБЛ приводят к формированию типичных патофизиологических нарушений и симптомов.
Ограничение скорости воздушного патока
Ограничение скорости воздушного патока является главным патофизиологическим механизмом при ХОБЛ. В основе его лежат как обратимые, так и необратимые компоненты.
Необратимые механизмы обструкции: фиброз и сужение бронхов (ремоделирование), потеря альвеолярных прикреплений и разрушение альвеолярной поддержки просвета мелких дыхательных путей и эластической тяги из-за деструкции паренхимы.
Обратимые механизмы обструкции: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры периферических и центральных бронхов, динамическая гиперинфляция при физической нагрузке.
Легочная гиперинфляция (ЛГИ) - повышенная воздушность легких.
В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая возникает вследствие неполного опорожнения альвеол во время выдоха из-за потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ ).
Отражением ЛГИ является повышение остаточного объема легких (ООЛ),функциональной остаточной емкости (ФОЕ), общей емкости легких (ОЕЛ). Нарастание динамической гиперинфляции происходит при выполнении физической нагрузки, так как при этом учащается дыхание, выдох укорачивается, и большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.
Патогенез ХОБЛ определяет развитие достаточно опасного заболевания легких, чреватого серьезными осложнениями. Болезнь представляет собой актуальную проблему из-за своей распространенности и риска инвалидности человека. Многие научные центры во всем мире занимаются изучением заболевания и методами борьбы с ним.
ВОЗ разработала ряд критериев, помогающих оценить степень опасности болезни. Установленный патогенез ХОБЛ помогает правильно использовать эти критерии и разработать схему лечения, профилактики и реабилитации больных.
Сущность заболевания
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – это заболевание, порождающее необратимое уменьшение потока воздуха в дыхательных каналах. Изменение потока постоянно смещается в сторону его ограничения, а вызывается реакцией легочных тканей воспалительного характера на воздействие разных частиц и газа. Патология вначале возникает в бронхиальной слизистой оболочке, где в ответ на патогенные воздействия изменяется секреция ферментов: увеличивается выработка слизи, нарушается отделение бронхиального секрета. К этому процессу добавляется инфекция, что приводит к ряду рефлексивных реакций, которые, в конечном итоге, ведут к разрушительным явлениям в бронхах, бронхиолах и альвеолах.
Вернуться к оглавлению
Этиология болезни
Этиология и патогенез ХОБЛ основаны на механизме взаимного влияния генетических факторов и факторов, обусловленных воздействием внешней среды.
Вопрос о, этиологии болезни до настоящего времени находится на стадии споров и обсуждения ученых.
К причинам, не вызывающим сомнения в достоверности, относятся внутренние параметры – недостаток альфа-антитрипсина; внешние воздействия – курение и вредные вещества, используемые при профессиональной деятельности (кадмий, кремний и т.п.).
С высокой степенью вероятности этиология ХОБЛ обусловлена следующими причинами: внутренние – родовая патология, в частности недоношенность, гиперреактивность бронхов, наследственность, повышенный уровень lgE; внешние – вредные примеси в воздухе, образ жизни и режим питания, пассивное курение, особенно в детском возрасте.
Основным провоцирующим фактором развития болезни признается курение, причем доля курящих больных ХОБЛ достигает 80% от всех зарегистрированных случаев заболевания. Одышка, вызванная этой болезнью, у курильщиков появляется примерно к 40 годам, что почти на 15 лет раньше, чем у некурящих.
Второй по распространенности причиной ХОБЛ является профессиональный фактор, вызванный вдыханием пыли с содержанием кремния и кадмия.
В этом отношении самым вредным производством считается горнодобывающая отрасль, а профессии, включенные в максимальную группу риска, – это шахтеры, строители-бетонщики, металлурги, железнодорожники; работники, занятые переработкой целлюлозы, зерна и хлопка.
Вернуться к оглавлению
Патогенез болезни
Патогенез ХОБЛ основывается на следующих характерных процессах, таких как воспалительная реакция, нарушение баланса протеиназа и антипротеиназа, окислительный стресс.
Воспалительный процесс хронического характера распространяется на большинство зон дыхательной системы, паренхиму и легочные сосуды. Хроническое течение воспаления приводит к постепенному разрушению легочных тканей и необратимым патологиям. Остальные два процесса патогенеза также обусловлены развитием воспалительной реакции в совокупности с воздействием внешних и внутренних факторов.
В результате воспалительных реакций происходит значительное увеличение концентрации так называемых клеток воспаления: нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, вызывающих патогенный дисбаланс. Так, нейтрофилы увеличивают секрецию протеиназы разных типов. Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли, лейкотриен, а Т-лимфоциты способствуют цитолизу эпителиоцитов альвеол.
Самую значительную роль в развитии ХОБЛ играет фактор некроза опухоли и интерлейкин, которые активно разрушают легочную структуру и усиливают нейтрофильное воспаление.
В процессе воспаления активно образуются оксиданты, которые способны разрушить белки, жиры, нуклеиновые кислоты, вызывающие омертвление клеток.
В результате окислительного стресса усиливается протеиназный дисбаланс. Под его воздействием обнаруживается обструкция бронхов обратимого характера.
Вернуться к оглавлению
Патологическая физиология
Патогенез ХОБЛ развивается в направлении появления таких патологических нарушений, как излишняя выработка слизи, нарушение функции ресничек, обструкция бронхов, разрушение паренхимы и эмфизема, нарушение газового обмена, легочная гипертензия, возникновение «легочного сердца», системные патологии.
В процессе прогрессирования болезни нужно отметить следующие основные элементы патологической физиологии:
- Ограничение движения потока воздуха, препятствия для потока. Процессы патогенеза приводят к обструкции бронхов, что создает препятствия для выхода потока при выдохе; появившаяся гиперинфляция ведет к уменьшению объема вдыхаемого воздуха, одышке и преждевременной усталости, что, в свою очередь, нарушает сократительные функции дыхательных мышц.
- Аномалия газового обмена: развивается гипоксемия и гиперкапния, происходит накопление углекислого газа и ухудшение транспортировки кислорода.
- Излишняя выработка слизи: приводит к характерному кашлю с мокротой.
- Легочная гипертензия: обусловлена спазмом легочных артерий малого размера и развивается на поздних стадиях ХОБЛ; прогрессирование легочной гипертензии ведет к атрофии правого сердечного желудочка и возникновению «легочного сердца».
- Обострение респираторных проявлений: провоцируется присоединением вирусной или бактериальной инфекции, воздействием внешних факторов (вредные компоненты воздуха); усиливается воспалительная реакция, еще больше уменьшается воздушный поток из-за усиления гиперинфляции и появления новых источников сопротивления движению потока; вентиляционный дисбаланс может привести к осложненной гипоксии; обострение респираторных проявлений ХОБЛ может быть обусловлено также сердечной недостаточностью, пневмонией.
- Системные нарушения: нарушение дыхательного ритма и гиперинфляция влияют на функционирование сердечно-сосудистой системы и обмен веществ в организме, что ведет к началу других болезней (ишемия, диабет, депрессии и т.д.), существенному снижению мышечного тонуса и кахексии.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), по определению Европейского респираторного общества, - нарушение, характеризующееся уменьшением максимального потока воздуха при выдохе и замедлением форсированного опорожнения легких, при том, что эти признаки сохраняются, по крайней мере, в течение нескольких месяцев, в большинстве же случаев медленно прогрессируют и минимально реагируют на бонходилататоры.
Международная классификация болезней Х пересмотра предлагает термин ХОБЛ вместо ХОБ (хронический обструктивный бронхит). В настоящее время понятие ХОБЛ часто получает расширительную трактовку, составляя групповое понятие, охватывающее, наряду с ХОБ и эмфиземой, также бронхиальную астму, облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз, нередко и бронхоэктатическую болезнь (А.Г. Чучалин, 1997; Jeffery P.K., 1997).
Распространенность. Сейчас ХОБЛ является четвертой причиной смертности в мире, и, предсказывается, в ближайшие десятилетия будет наблюдаться увеличение ее распространенности и смертности от нее. В США по данным статистики распространенность ХОБЛ составляет 11900 на 100 000, а в России 1863,1 на 100 000 населения. Низкий показатель заболеваемости в нашей стране связывают с отсутствием унифицированных методов эпидемиологического исследования. С возрастом заболеваемость ХОБЛ увеличивается. Мужчины болеют чаще на 27,4%, чем женщины.
Факторы риска. Основными факторами риска ХОБЛ являются курение, наследственно обусловленная недостаточность α 1 -антитрипсина, профессиональная пыль и химикаты, а также поллютанты, как атмосферные, так и внутри жилищ, респираторные вирусы, бактерии, грибы. Другими факторами риска могут быть гиперреактивность бронхов, нарушение иммунологического равновесия, социально-экономическое состояние.
Патогенез. Развитие ХОБЛ обусловлено хроническим воспалением дыхательных путей. На первом этапе происходит воздействие патогенных факторов на клеточные элементы, участвующих в воспалении (нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты). Клеточные элементы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, который на фоне снижения местного антипротеазного потенциала приводит разрушению структурных элементов альвеол и формированию эмфиземы. При этом в первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.
Помимо воспаления, в патогенезе ХОБЛ играют важную роль два других процесса – дисбаланс в легких протеиназ-антипротеиназ и оксидативный стресс. Наиболее выраженными источниками оксидантов является курение (оксиданты в сигаретном дыме) и эндогенные факторы (нейтрофилы и альвеолярные макрофаги). Оксидативный стресс оказывает повреждающее действие практически на все легочные структуры. В последнее время обращается внимание на роль оксида азота в патогенезе болезней легких.
В результате хронического воспаления происходят ремоделирование бронхов, проявляющееся в увеличении подслизистого и адвентициального слоя, увеличении размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток, увеличении бронхиальной микрососудистой сети и гипертрофии и гиперплазии мускулатуры воздухоносных путей.
Наиболее ярким патофизиологическим проявлением при ХОБЛ является ограничение скорости потока выдыхаемого воздуха. Это ограничение является в основном необратимым вследствие обстукции на уровне мелких и мельчайших бронхов.
На поздних стадиях ХОБЛ развивается легочная гипертензия, приводящая развитию легочного сердца.
Патологическая анатомия . На разрезе легких стенки бронхов оказываются утолщенными за счет отека и склероза. Просвет бронхов обтурирован слизистым или гнойным секретом. Вокруг бронхов и сосудов наблюдается пневмосклероз разной степени выраженности, местами эмфизема легких. Рано возникают изменения в сосудах легких, вначале происходит утолщение интимы, за ним следует гипертрофия гладких мышц и инфильтрация сосудистой стенки клетками воспаления.
При микроскопическом изучении толстых срезов и ультраструктурном исследовании ткани легких выявляется редукция капиллярной сети межальвеолярных перегородок. При этом наблюдаются разные стадии этого процесса от сужения части капилляров до полной облитерации просветов большей части капиллярной сети альвеол с перикапиллярным склерозом. Следствием легочной гипертензии является гипертрофия стенок правого желудочка и предсердия.
Клиническая картина. Первым симптомом ХОБЛ является кашель, который часто недооценивается пациентами вследствие связывания его с курением. Вначале кашель беспокоит периодически, иногда бывает только по ночам, затем он присутствует каждый день. Обычно кашель сопровождается с выделением небольшого количества вязкой мокроты после серии кашлевых толчков.
Важным симптомом является одышка. Вначале одышка отмечается лишь при физической нагрузке или респираторных инфекциях. В последующем она беспокоит постоянно при незначительной физической активности и в покое. Больные иногда отмечают хрипы при дыхании (свистящее дыхание) и стеснение в груди.
При тяжелом течении наблюдаются и общие симптомы болезни – общая слабость, снижение аппетита, потеря веса, депрессия, или возбуждение, в период обострения заболевания может быть повышение температуры до субфебрильной.
При объективном исследовании можно отметить цианоз, набухание шейных вен. Больные принимают вынужденное сидячее положение, пытаясь облегчить дыхание. У больных можно заметить выдох через сомкнутые губы, что служит замедлению скорости потока выдыхаемого воздуха и позволяет более эффективно опорожнить легкие. С прогрессированием болезни пальцы приобретают форму «барабанных палочек», а ногти – «часовых стекол», отек голеностопных суставов, являющимся признаком развития легочного сердца.
В начале заболевания при исследовании дыхательной системы можно отметить учащенное дыхание (в покое оно составляет 20 дыхательных движений в минуту) и участие вспомогательных мышц в акте дыхания. При сопутствующей эмфиземе грудная клетка приобретает бочкообразную форму, перкуторный тон имеет коробочный оттенок. В участках перифокальной воспалительной инфильтрации определяется притупление. Дыхание ослабленное везикулярное или жесткое, выслушиваются сухие свистящие хрипы, иногда влажные незвучные хрипы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы можно отметить перкуторно расширение относительной тупости сердца вправо и увеличение площади абсолютной тупости сердца. Первый тон во второй точке точке аускультации ослаблен, выслушивается акцент II тона в IV точке. Иногда определяется симптоматическая артериальная гипертония.
Анализы крови отклоняются только при обострениях сопутствующих воспалительных заболеваний дыхательной системы – лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево, увеличение СОЭ. При сгущении крови (эритроцитоз) наблюдается замедление СОЭ.
Исследование мокроты выявляет большую ее вариабельность и находится в зависимости от сопутствующей патологии (бронхит, бронхиальная астма, бронхиолит).
Ведущее значение в диагностике и определении степени тяжести ХОБЛ имеет исследование функции внешнего дыхания с помощью спирометрии (определяется ОФВ 1 , ЖЕЛ и ОФВ 1 /ЖЕЛ); при этом иногда используются тесты с бронходилататорами (β 2 -агонистами и холинолитиками). Степень спирометрических нарушений обычно коррелирует с тяжестью заболевания. При ОФВ 1 <40% рекомендуется измерять напряжение газов артериальной крови (SaO 2 и CO 2).
Рентгенологическое исследование дает возможность провести дифференциальный диагноз с другими сходными по клинико-лабораторным данным заболеваниями легких, провести мониторинг изменений легких на протяжении всей жизни пациента. В изучении тонких признаков изменения легочной паренхимы используется компьютерная томография. Бронхоскопия не является обязательным для больных ХОБЛ. Оно проводится для оценки состояния слизистой бронхов и для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких.
В определении легочного сердца используются рентгенография, ЭКГ, эхокардиография и магнитно-резонансная томография.
Течение . ХОБЛ обычно является прогрессирующим заболеванием. Чаще всего к ухудшению состояния и нарастанию одышки приводят инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, обострения хронического бронхита и другие заболевания бронхо-легочной системы. С течением времени функция легких ухудшается даже при наличии адекватной медицинской помощи.
В течении ХОБЛ выделяют следующие стадии: стадия 0 (риск развития болезни); стадия I (легкая стадия) – характерны хронический кашель и продукция мокроты, ОФВ 1 равен или больше 70% должного; стадия II (средней тяжести) – появление одышки и обычно обращение к врачу, ОФВ 1 равен 50-69% должного; стадия III (тяжелая) – продолжение кашля и выделения мокроты, одышка в покое, ОФВ 1 равен 35-49% должного; стадия IV (крайне тяжелая), ОФВ 1 равен или меньше 35% должного.
Осложнения . Острая дыхательная недостаточность, развитие буллезной эмфиземы, эмболии легочной артерии, развитие легочного сердца.
Лечение. При обострениях заболевания лечение больных проводится в условиях стационара. Показаниями к госпитализации являются увеличение одышки, невозможность купировать обострение первоначально используемыми лекарственными препаратами, серьезные сопутствующие заболевания, впервые проявляющиеся аритмии сердца, пожилой возраст.
При острой дыхательной недостаточности проводится искусственная вентиляция легких. Одним из важнейших нефармакологических методов лечения, особенно при крайне тяжелой стадии, является оксигенотерапия.
В качестве симптоматической терапии широко используются бронхолитики:
а) холинолитики – атровент, тровентол; б) β 2 -адреностимуляторы – препараты, доза и кратность их применения приведены в таблице 10а.
Лечение β-адреномиметиками обострения ХОБЛ начинают в ингаляциях в виде дозированных аэрозолей со спейсером или растворов, распыляемых через небулайзер. В последнее время для улучшения проходимости бронхов используются комбинации β 2 -адреностимуляторов и атровента (беродуал, комбивент и др.); в) метилксантины – теофиллин.
Глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон) используются для купирования тяжелых обострений и вне обострения заболевания как поддерживающее лечение при положительном ответе к терапии. Следует помнить, что не все больные чувствительны к гормонотерапии. Поэтому проводят пробное лечение для выявления больных, отвечающих на терапию стероидами. Глюкокортикоиды назначаются короткими курсами парентерально и внутрь для купирования острого тяжелого обострения заболевания и ингаляционно (бенакорт, глюкокор, икостероид, будесонид) с целью поддерживающего лечения.
Таблица 10а
Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1148 | Нарушение авторских прав
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | 20 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)- заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов . У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ.
Эпидемиология
По результатам массовых специальных исследований населения больших городов доля ХОБЛ среди других заболеваний легких составляет 90%. По прогнозам, распространенность ХОБЛ и ущерб от нее будет увеличиваться, что обусловлено возрастающим воздействием факторов риска и увеличением продолжительности жизни населения. В США насчитывается около 14 млн., в РФ предполагается около 11 млн. больных ХОБЛ, (по статистике - менее 1 млн.). Распространенность ХОБЛ в РФ - около 10%, в 2 раза чаще болеют сельские жители.Чаще болеют мужчины в возрасте 50-52 лет. Регистрируется рост заболеваемости у молодых 20-30 летних людей. Среди женщин преобладающий возраст больных составляет 40-49 лет. Инвалидность при ХОБЛ устанавливается примерно через 10 лет после установления диагноза, чаще на момент обращения имеется 2-3 степень тяжести болезни, что свидетельствует о поздней обращаемости.
Смертность от ХОБЛ имеет тенденцию к росту , по прогнозу к 2030 году она выйдет на 4-е место среди причин смерти в общей популяции. Основные расходы здравоохранения – около 80%, тратятся на стационарное лечение, из них большая часть - 73% на лечение тяжелых пациентов.
Этиология
ХОБЛвозникает в результате воздействия комплекса факторов риска в течение длительного времени
Факторы, оказывающие влияние на развитие и прогрессирование ХОБЛ
Внешние факторы риска
Курение табака
Среди прочих факторов риска ХОБЛ табакокурение составляет 39%. Распространенность курения составляет до 50% среди мужчин и до 11% среди женщин; среди учащихся 10 классов 50% и 28% соответственно. По данным ВОЗ курят 1/3 популяции старше 15 лет. Табачный дым состоит из 2-х фракций: газообразной (формальдегид, нитроген-оксид, уретан, винилхлорид) и фракции взвешенных частиц (бензопирен, никотин, нитрозоникотин, никель, кадмий, фосфор). Ингридиенты влияют на весь организм, но в большей степени на бронхолегочную систему, где происходит биотрансформация продуктов табачного дыма. Токсическое действие оказывают и вторичные продукты. В первую очередь повреждаются высокодифференцированные клетки слизистой бронхов и эндотелий мелких сосудов.
Механизмы, участвующие в биотрансформации табачного дыма и их повреждение
|
Механизмы |
Повреждение |
|
Клетки Клара, продуцирующие антиоксидант глутатион |
Истощение |
|
Альвеолоциты II типа, продуцирующие сурфактант и опосредованно влияющие на состав бронхиального секрета |
Уменьшение фазы геля и увеличесние фазы золя, что ведет к ухудшению реологии слизи и МЦТ |
|
Факторы местной иммунной защиты: интерферон, лактоферрин, лизоцим, IgА, альвеолярные макрофаги |
Истощение при постоянных интенсивных воздействиях аэрополлютантов |
|
МЦТ: нормальное соотношение слизистых и реснитчатых клеток слизистой оболочки бронхов. |
Нарушение МЦТ: увеличивается число слизистых клеток и уменьшается число реснитчатых, что ведет к ухудшению дренажной функции бронхов, гипер и- дискринии |
Выкуривание 15 сигарет полностью парализует двигательную способность ресничек. АМ поглощают часть нерастворимых частиц табачного дыма, их количество увеличивается рано - на донозологическом этапе болезни. Развитие респираторных симптомов и ХОБЛ может быть связано и с пассивным курением. Курение во время беременности может оказать отрицательное влияние на рост плода и развитие легких и, возможно, оказывать первичное антигенное воздействие на иммунную систему.
Профессиональные поллютанты (пыль и химикаты)
Профессиональные вредности, такие как органические и неорганические пыли, химические агенты и дымы являются причиной ХОБЛ в 10-20 % . Имеет значение интенсивность и длительность воздействия, сочетание с курением. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ: шахтеры, рабочие металлургических предприятий, рабочие, занятые на переработке хлопка, производстве бумаги и пр.
Атмосферные и домашние поллютанты
В РФ ежегодно в атмосферу поступает более 30 млн. тонн вредных веществ промышленных выбросов, около 20 млн. тонн выбросов от автотранспорта, что создает нагрузку на 1-го жителя в 400 кг в год. Около 735 тысяч населения живет в условиях превышения ПДК вредных веществ в атмосферном воздухе в 5-10 раз. Аэрополлютанты промышленного смога (твердые частицы пыли, диоксид серы, монооксид углерода, полициклические углеводороды) преобладают зимой. Аэрополлютанты фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды) преобладают летом. Под воздействием аэрополлютантов происходят следующие сдвиги: активация АМ и фагоцитов с образованием сильных окислителей (окислов хлора, водорода), вызывающих повреждение клеточных мембран; образование новых белков с новыми антигенными свойствами; воспаление (эндобронхит); гипер и-дискриния; нарушение МЦТ; вазоконстрикция и бронхоконстрикция; уменьшение активности бета 2-адренорецепторов, увеличение активности холинергических рецепторов; стимуляция образования веществ с вазоактивным и прокоагулянтным действием (лейкотриенов, тромбоксанов); разрушение коллагена. В условиях оксидантного стресса происходит истощение антиоксидантной системы (церулоглобулин, супеоксиддисмутаза, токоферолы). Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что загрязнение воздуха внутри помещений при сжигании биоорганического топлива (древесины, навоза, соломы, угля) является важным фактором риска развития ХОБЛ.
Инфекции
Повышенная восприимчивость к инфекциям может провоцировать обострения ХОБЛ, однако их влияние на развитие ХОБЛ пока не доказано. Перенесенная в детстве тяжелая респираторная инфекция может приводить к снижению функции легких и способствовать риску ХОБЛ в дальнейшем. Респираторные инфекционные агенты обладают пневмотропностью. У больных ХОБЛ отмечается персистенция вирусов в дыхательных путях, часто в ассоциациях (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риносинцитиальные вирусы и др). При ХОБЛ преимущественно поражаются дистальные отделы и альвеолы. Вирусы вызывают дегенеративно-дистрофические повреждения и десквамацию эпителия бронхов, нарушение трофики и местных иммунных механизмов, способствуют колонизации микробной флорой нижних дыхательных путей, которые в норме стерильны. Вирусы и их отдельные компоненты длительно сохраняются в клетках эпителия и АМ, обладают протеолитической активностью и могут вызвать деструкцию альвеол и межальвеолярных перегородок. Вирусы способствует гиперреактивности бронхов.
Бактерии (пневмококк, палочка инфлюенции, моракселла) вызывают сенсибилизацию и хронизацию воспаления. При этом на смену АМ приходят нейтрофилы, выделяющие протеазы. Персистенция бактерий и повторные обострения приводят к истощениию антипротеазной защиты, создаются условия для разрушения эластического каркаса альвеол и формирования центрилобулярной эмфиземы.
Социально-экономический статус
Имеются доказательства того, что риск развития ХОБЛ зависит от социально-экономического статуса.
Внутренние факторы риска
Генетические.
Наиболее документированным генетическим фактором риска является тяжелая наследственная недостаточность альфа-1-антитрипсина - основного ингибитора сериновых протеиназ в системном кровотоке. С нарушением функции легких связывают и другие гены: ген, кодирующий матриксную протеиназу 12, ген альфа-никотин-ацетилхолинового рецептора, ген муковисцидоза, генетически обусловленные дефекты системы антиоксидантной защиты, цитохрома Р 450 и пр.
Рост и развитие легких
Рост легких зависит от различных влияний на плод во время беременности и родов, а также на организм в детском и подростковом возрасте. Сниженная максимально достижимая функция легких может увеличить риск развития ХОБЛ. Нарушение процессов созревания плода, низкий вес при рождении, вредные воздействия на детский организм, заболеваниями легких в детском возрасте предрасполагают к развитию ХОБЛ. Инфекции нижних отделов респираторного тракта в детстве нарушают рост легких, ведут к уменьшению легочных объемов.
Наследственно обусловленная гиперчувствительность и гиперреактивность дыхательных путей.
Бронхиальная гиперреактивность составляет среди популяционных факторов риска 15 %.
Пол и возраст.
Распространенность ХОБЛ, по данным последних исследований, одинакова среди мужчин и среди женщин, что связывают с курением табака. Курящих женщин меньше, чем мужчин, но чувствительность к повреждающему действию табачного дыма выше у лиц женского пола. Установлено, что распространенность ХОБЛ больше среди курильщиков, чем среди некурящих, возрастает число больных в возрастной группе старше 40 лет, у мужчин больше, чем у женщин.
Другие факторы
Установлено влияния сопутствующих заболеваний на формирование ХОБЛ. Особое значение имеют бронхиальная астма, туберкулез легких.
Таким образом, в развитии ХОБЛ принимают участие разнообразные факторы риска. Характерным является сочетание факторов риска в различных комбинациях, что определяет разнообразие клинических проявлений и существование различных фенотипов заболевания.
Для проведения диагностического процесса в клиническом случае больного А, обратим внимание на то, что пациент - мужчина старшего возраста, относится к категории «злостных курильщиков» - индекс курильщика (ИК) 240.
Патогенез
Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ является ключевым патогенетическим механизмом ХОБЛ.
Физиологическая роль воспаления заключается в ограничении действия различных патогенных субстанция, попавших во внутреннюю среду. При ХОБЛ воспалительная реакция формируется под влиянием длительного воздействия факторов риска, носит характер патологически усиленного -абнормального воспалительного процесса в дыхательных путях в ответ на длительно действующие раздражающие факторы. В воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы и структуры респираторного тракта. бронхи
Клеточные элементы и воспалительные медиаторы.
В хронический воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы дыхательных путей, которые взаимодействуют между собой посредством образования цитокинов.
Нейтрофилы Ключевая роль в реализации воспаления принадлежит нейтрофилам. Под влиянием курения меняется структура и способность клеток деформироваться, что приводит к затруднению их прохождения через легочные капилляры, имеющие меньший диаметр по сравнению с диаметром нейтрофилов. Происходит накопление нейтрофилов в дистальных отделах легких. Увеличение экспрессии молекул адгезии сосудистым эндотелием способствует прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке и последующей миграции их под действием различных хемоаттрактантов (ИЛ-8, ЛТ В4, ФАТ, С5 и пр.) в межклеточное пространство. Нейтрофилы выделяют провоспалительные медиаторы (ФАТ, ЛТ В4 и пр.), обладающие хемотаксическими свойствами по отношению к другим клеткам, в том числе и нейтрофилам, привлекая их в зону воспаления, вазоактивные простагландины (ПГЕ2, ПГF2а). Нейтрофилы выделяют протеазы (эластин), кислородные радикалы, катионные белки, бета-глюкуронидазу, которые вызывают повреждение тканей- деструкцию паренхимы легких, хроническую гиперсекрецию слизи бронхиальными железами.
Макрофаги накапливаются в местах деструкции альвеол. Активированные макрофаги выделяют провоспалительные медиаторы (ФНО-альфа, интерлейкин 8, лейкотриен В4), способствующие миграции нейтрофилов в нижние дыхательные пути.
Т-лимфоциты Увеличение присутствия цитотоксических CD 8+ лимфоцитов отмечается во всех легочных структурах. Предполагается, что выделение CD 8+ перфорина, гранзима-В и ФНО-а вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия и стимулируют воспаление.
Эозинофилы Роль эозинофилов в воспалении при ХОБЛ не уточнена.Увеличение содержания в дыхательных путях в ряде случаев отмечается при обострении ХОБЛ.
Эпителиальные клетки слизистой оболочки бронхов выделяют провоспалительные медиаторы (эйкозаноиды, цитокины, молекулы адгезии).
Оксидативный стресс.
Респираторные пути подвергаются воздействию оксидантов, содержащихся во вдыхаемом воздухе и образующихся эндогенно в ответ на различные стимулы. Одним из факторов, участвующим в развитии воспалительного процесса в дыхательных путях при ХОБЛ является окислительный стресс с образованием активных форм кислорода -АФК, к которым относятся свободные радикалы и прооксиданты, способные образовывать свободные радикалы. Основным инициатором оксидативного стресса является табачный дым. Источником оксидантов являются активированные воспалительные клетки, прежде всего, нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. У больных ХОБЛ обнаруживается повышение концентрации биологических маркеров окислительного стресса -перекиси водорода, 8-изопростана в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке. Кислородные радикалы повреждают паренхиму легких, бронхи и легочные сосуды. Снижается синтез коллагена, эластина, сурфактанта,нарушаются структуры других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как гиалуронан . Изменение структуры белков приводит к нарушению иммунного ответа, сократительных свойств гладкой мускулатуры бронхов, стимуляции выработки бронхиального секрета, активации тучных клеток, повышению сосудистой проницаемости, инактивации ингибиторов протеаз, активации ФНО-альфа, ИЛ 8 и других провоспалительных белков. Все это сопровождается усилением воспаления.
Регулятором, ограничивающим накопление высокотоксичных свободных радикалов, является антиоксидантная система, состоящая из неферментных систем (витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин) и ферментов-антиоксидантов, каждый из которых нейтрализует определенную форму АФК:. Основными ферментами-антиоксидантами являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансфераза и пр. У пациентов с заболеваниями легких наблюдается снижение уровня эндогенных антиоксидантов с развитием дисбаланса в системе оксиданты - антиоксиданты и усиление перекисного окисления липидов. В последнее время изучается семейство антиоксидантных белков-пероксиредоксинов, из которых особая роль в легких принадлежит секреторному водорастворимому белку пероксиперидоксину 6 – (Prx6). Он синтезируется в трахее и бронхах клетками Клара и бокаловидными клетками и секретируется в слизь. Доля Prx6 от общей антиоксидантной защиты в бронхах составляет 70%. В эксперименальной модели острого воспаления и повреждения эпителия бронхов было показано, что сверхэкспрессия Prx6 в бокаловидных клетках сопровождается уменьшением окислительного процесса: снижением маркеров перекисного окисления липидов в сыворотке крови, окисления белков, уменьшением отека и воспаления в легочной ткани. Высказывается предположение, что Prx6 является одним из основных защитных факторов, противодействующим оксидативному стрессу и может быть наиболее активным из известных природных антиоксидантов при лечении различных заболеваний дыхательных путей.
Дисбаланс системы протеиназы-антипротеиназы.
Избыточное скопление нейтрофилов в дыхательных путях сопровождается высокой протеазной активностью. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеаз, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках (нейтрофильная эластаза, катепсин G, протеиназа-3, металлопротеиназы, катепсины), что приводит к истощению плазменного антипротеазного потенциала в капиллярной сети альвеол, нарушению баланса между протеами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами (альфа-1-антитрипсин, секреторный ингибитор лейкопротеиназ, тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Угнетающее действие на ингибиторы протеаз оказывают оксиданты. Это приводит к необратимым структурным изменениям. Эластаза разрушает эластин альвеолярных стенок, способствуя развитию эмфиземы и снижению эластического сопротивления легких, разрушает эпителий бронхов и вызывает метаплазию бокаловидных клеток.
Роль оксида азота и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ.
В последнее время изучается роль оксида азота(NO) и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из аргинина при участии NO-синтаз (NOS)и ионов кальция. Известны три формы NOS: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (i NOS). Молекулы NO могут образовываться неферментным путем при восстановлении нитритов и нитратов при закислении среды и подвергаться обратной ионизации. Влияние NO , выделяемого эндотелиальными клетками, оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких артерий, нейтрализует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина, препятствует тромбообразованию. Макрофагальный NO оказывает стимулирующее действие на реснитчатый эпителий и местный иммунитет дыхательных путей. У курильщиков снижение образования NO в дыхательных путях может быть обусловлено угнетением эндогенного синтеза на фоне избытка поступления NO с табачным дымом по механизму обратной связи. Известно, что воспалительный процесс сопровождается увеличением синтеза i NOS и образования NO.У пациентов с обострением ХОБЛ выявлено увеличение метаболитов NO в крови и выдыхаемом воздухе. Избыточное образование NO и его метаболитов -нитроксил-аниона, перосинитрита рассматривается как один из механизмов оксидативного стресса, участвующий в реализации воспаления при ХОБЛ.
Роль инфекции в патогенезе ХОБЛ
Длительная экспозиция факторов риска и повреждение структур респираторного трака создают условия для колонизации дыхательных путей вирусами и бактериями. Вирусы стимулируют процессы воспаления, тканевого протеолиза и деструкции альвеол, нарушают механизмы местного иммунитета, способствуют присоединению бактериальной флоры. Адгезия пневмотропных бактерий к муцину бронхиальной слизи, эпителиальным клеткам, экстрацеллюлярному матриксу происходит через рецепторы адгезии при участии бактериальных факторов инвазивности. Плотность рецепторов адгезии увеличивается при репарации тканевых структур, которая сопутствует воспалению. Недостаточность факторов местного иммунитета е секреторного IgА, лизоцима и лактоферина бронхиальной слизи, формирующаяся под действием факторов риска ХОБЛ, способствует колонизации микроорганизмами всех отделов дыхательных путей. Персистенция микроорганизмов стимулирует воспалительный процесс, увеличивает миграцию и активацию нейтрофилов, изменяет активность адренергических рецепторов, еще больше подавляет местный иммунитет. На фоне иммунодефицита происходит присоединение грибковой флоры. Нарушение равновесия между микрофлорой и защитными механизмами дыхательных путей приводит к обострению ХОБЛ с усилением симптомов местного и системного воспаления. Таким образом, персистирующая инфекции в дыхательных путях, стимулируя активацию клеток-эффекторов воспаления, является механизмом, поддерживающим воспаление при ХОБЛ.
Патоморфология
Характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения обнаруживаются во всех легочных структурах. Эти изменения характеризуются хроническим воспалением, повреждением и репарацией эпителия.
Под влиянием факторов риска нарушаются свойства бронхиальной слизи, увеличивается вязкость. Развивается метаплазия бокаловидных и слизистых клеток, гиперсекреция слизи, что приводит к приводит повреждению мукоцилиарного клиренса.
Структурная перестройка дыхательных путей, нарастает по мере прогрессирования заболевания. Следствием воспаления бронхов является ремоделирование бронхов , которое характеризуется:
Утолщением подслизистого и адвентициального слоя за счет отека, отложения коллагена и протеингликанов;
Увеличением числа и размеров слизистых и бокаловидных клеток;
Увеличением бронхиальной микрососудистой сети;
Гипретрофией и гмперплазией мускулатуры в бронхов.
Структурные изменения происходят в центральных, периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах.
В центральных дыхательных путях (трахея, бронхи и бронхиолы более 2 мм в диаметре)происходит гипертрофия слизистых желез и бокаловидных клеток, уменьшение реснитчатых клеток и ворсинок, плоскоклеточная метаплазия, увеличение массы гладкой мускулатуры и соединительной ткани, дегенерация хрящевой ткани, признаки склероза стенки бронха обнаруживаются у 1/3 больных.Клинически поражение крупных воздухоносных путей характеризуется кашлем и выделением мокроты.
В периферических дыхательных путях (мелкие бронхи и бронхиолы в диаметре менее 2 мм) происходит гипертрофия мышечных волокон, метаплазия эпителия, регенерация с увеличением содержания коллагена и рубцеванием. Изменения мелких дыхательных путей при ХОБЛ приводят к их сужению, уменьшению числа терминальных бронхиол и возрастанию сопротивления. Эти процессы сопровождаются прогрессирующими нарушениями функции внешнего дыхания.
Впаренхиме легких (респираторные бронхиолы, альвеолы, легочные капилляры)развивается деструкция стенок альвеол с формированием центрилобулярной эмфиземы, дилатация и деструкция респираторных бронхиол.Чаще центрилобулярная эмфизема локализуется в верхних отделах, в далеко зашедших случаях захватывает все легкое. Панацинарная эмфизема характерна для дефицита альфа-1-антитрипсина. Поражаются нижние доли, деструкция охватывает альвеолярные ходы, мешочки и респираторные бронхиолы.
Изменения в легочных сосудах формируются на ранних стадиях ХОБЛ. Обнаруживается утолщение сосудистой стенки. Характерна дисфункция эндотелия в ветвях легочной артерии, которая приводит к формированию легочной артериальной гипертензии. Повышению давления в легочной артерии способствует редукция капиллярного русла вследствие эмфиземы легких.
Патофизиология
Процессы, лежащие в основе ХОБЛ приводят к формированию типичных патофизиологических нарушений и симптомов.
Ограничение скорости воздушного патока
Ограничение скорости воздушного патока является главным патофизиологическим механизмом при ХОБЛ. В основе его лежат как обратимые, так и необратимые компоненты.
Необратимые механизмы обструкции: фиброз и сужение бронхов (ремоделирование), потеря альвеолярных прикреплений и разрушение альвеолярной поддержки просвета мелких дыхательных путей и эластической тяги из-за деструкции паренхимы.
Обратимые механизмы обструкции: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры периферических и центральных бронхов, динамическая гиперинфляция при физической нагрузке.
Легочная гиперинфляция (ЛГИ) - повышенная воздушность легких.
В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая возникает вследствие неполного опорожнения альвеол во время выдоха из-за потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ ).
Отражением ЛГИ является повышение остаточного объема легких (ООЛ),функциональной остаточной емкости (ФОЕ), общей емкости легких (ОЕЛ). Нарастание динамической гиперинфляции происходит при выполнении физической нагрузки, так как при этом учащается дыхание, выдох укорачивается, и большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание, респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности.
Эпидемиология
ХОБЛ относится к часто встречающимся заболеваниям. По данным ВОЗ (1996), распространенность ХОБЛ среди мужчин составляет 9,34: 1000, среди женщин - 7,33: 1000. Преобладают лица старше 40 лет. ХОБЛ как причина смертности занимает 4-е место в мире в возрастной группе старше 45 лет.
Этиология и патогенез
ХОБЛ вне зависимости от степени тяжести проявляется хроническим воспалительным процессом с преимущественным поражением дистального отдела дыхательных путей и легочной паренхимы. Для больных ХОБЛ характерны снижение максимальной скорости выдоха и медленное, постепенное ухудшение газообменной функции легких, что отражает необратимый характер обструкции дыхательных путей.
Основные факторы риска (GOLD, 2006).
Генетические.
Вдыхание вредоносных частиц:
Табакокурение;
Производственные пыли (органические и неорганические);
Домашняя пыль (экология жилища);
Пыль вне дома (экология окружающей среды);
Рост и развитие легких.
Оксидативный стресс.
Респираторные инфекции.
Социоэкономический статус питания.
Коморбидные состояния.
Хроническое воспаление при ХОБЛ – ключевой элемент прогрессирования заболевания. Основными компонентами патогенеза хронического воспаления является оксидативный стресс, протеолитическая деструкция ткани, иммунная недостаточность, колонизация микроорганизмов. Основные этапы патогенеза ХОБЛ представлены в таблице 32-1.
Таблица 32-1
Схема патогенеза ХОБЛ
|
Факторы риска |
|||||||||
|
Нарушение мукоцилиарного транспорта |
Дефекты слизеобразования |
Инфильтрация клетками-эффекторами |
Местный иммунодефицит |
Колони-зация микроор-ганизмов |
|||||
|
Спазм, отек, мукостаз |
|||||||||
|
Вентиляционные нарушения по обструктивному типу с формированием центролобулярной эмфиземы |
|||||||||
|
Нарушение вентиляционно- перфузионных отношений |
Гипоксия Гиперкапния |
Активация инфекции |
Легочная гипертензия Легочное сердце |
Эритроцитоз Гипервискозный синдром |
Утомле-ние дыха-тельной муску-латуры |
||||
|
Снижение качества жизни |
|||||||||
Примечание.
Весь этот комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, характерных для ХОБЛ: нарушение бронхиальной проходимости и развитию эмфиземы.
Условно основные механизмы патогенеза ХОБЛ можно разделить на пять составных частей, взаимно дополняющих друг друга (табл. 32-2).
Таблица 32-2
Основные патогенетические механизмы хобл
|
Группы механизмов |
Уровни нарушения |
|
Воспаление |
Увеличение числа клеток воспаления и их активация СD8 + - лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейтрофилы Увеличение продукции медиаторов воспаления ИЛ-8, ФНОα, лейкотриены-В 4 , оксиданты Нарушение баланса протеазы/антипротеазы Колонизация микроорганизмов |
|
Мукоцилиарная дисфункция |
Гиперсекреция бронхиальной слизи Редукция мукоцилиарного транспорта Повреждение слизистой |
|
Структурные изменения |
Гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток Гипертрофия слизистых желез Гипертрофия гладкой мускулатуры Фиброз воздухоносных путей Разрушение альвеол |
|
Снижение скорости потока выдыхаемого воздуха |
Обструкция/нарушение прикрепления альвеол к бронхиолам, спазм и гипертрофия гладкой мускулатуры, отек слизистой Потеря эластической тяги альвеол |
|
Системный (внелегочные) механизмы |
Гипотрофия Снижение индекса массы тела Остеопения, остеопороз Повреждение скелетных мышц: слабость, гипотрофия |
Примечание. Пульмонология: Национальное руководство / Под ред. А.Г. Чучалина, 2009.
Факторы, провоцирующие обострение заболевания:
бронхолегочная инфекция;
повышенное воздействие экзогенных повреждающих факторов;
Классификация ХОБЛ .
Соответствие основных клинических признаков показателям ФВД при разных стадиях ХОБЛ представлены в таблице 32-3.
Таблица 32-3
Соответствие основных клинических признаков показателям ФВД
|
Стадии ХОБЛ |
Основные клинические признаки |
Функциональные показатели |
|
I стадия (легкая) |
Непостоянный кашель. Одышка лишь при физической нагрузке или отсутствует |
ОФД 1 /ФЖЕЛ<70 % ОФВ 1 ≥ 80% от должных величин |
|
II стадия (средне- тяжелая) |
Постоянный кашель, наиболее выраженный по утрам. Скудная мокрота. Одышка при физической нагрузке. |
ОФВ 1 /ФЖЕЛ < 70% 50% ≤ ОФВ1 < 80% |
|
III стадия (тяжелая) |
Постоянный кашель. Одышка в покое. Цианоз. Участие вспомогательной мускулатуры в дыхании. |
ОФВ 1 /ФЖЕЛ < 70% 30% ≤ ОФВ 1 < 50% |
|
IV стадия (крайне тяжелая) |
Постоянный кашель. Одышка в покое. Цианоз. Участие вспомогательной мускулатуры в дыхании. Признаки дыхательной или правожелудочковой недостаточности |
ОФВ 1 / ФЖЕЛ < 70%, ОФВ 1 < 30% |
Примечание. Пульмонология: Национальное руководство/ под ред. А.Г. Чучалина, 2009.
Для диагностики ХОБЛ наибольшее значение имеют следующие показатели:
ОФВ 1 – объем форсированного выдоха в первую секунду,
ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких
ОФВ 1 /ФЖЕЛ – индекс Тиффно
Для исследования обратимости обструкции проводят спирометрию с любым бронходилататором. При необратимости обструкции показатель ОФВ 1 увеличивается не более чем на 10%.
