Catad_tema dijabetes melitus tipa II - članci

Usporedna procjena kliničke i ekonomske učinkovitosti inhibitora dipeptilpetidaze-4 u liječenju šećerne bolesti tipa 2

A.V. Sabanov, Državno medicinsko sveučilište Volgograd
NA. Petunin, Sechenov Prvo moskovsko državno medicinsko sveučilište
N.V. Matveev, Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište. N. I. Pirogova
A.V. Luneva, tvrtka Takeda-Rusija

Gastroenteropankreasni hormoni, inkretini, glukonski slični peptid 1 (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid (GIP) ovisan o glukozi važni su sastavni dijelovi u regulaciji metabolizma ugljikohidrata. Oni doprinose povećanju izlučivanja inzulina, suzbijanju proizvodnje glukagona i, sukladno tome, smanjenju razine glikemije. Incretini imaju i niz dodatnih pleiotropnih učinaka. Međutim, djelovanje GLP-1 i GIP je kratkotrajno, jer ih cijepa enzim dipeptidil peptidaza (DPP-4). Pokazano je da kod šećerne bolesti tipa 2 postoji inkretinski defekt koji se može zaustaviti primjenom inhibitora DPP-4. Inhibitori DPP-4, koji su nova klasa lijekova za snižavanje glukoze, sprječavaju uništavanje inkretina, povećavaju njihovu razinu do suprafizioloških i tako dovode do smanjenja razine glukoze u krvi. Njihova primjena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (DM 2) dovela je do stalnog smanjenja koncentracije gliciranog hemoglobina (HbA1c), glukoze u krvi na glavi, što uglavnom djeluje na glikemijsku trijadu. Važno je napomenuti da stimulacija izlučivanja inzulina i suzbijanje proizvodnje glukagona provodi se mehanizmom ovisnim o glukozi.

Inhibitori DPP-4 imaju ne samo izražen hipoglikemijski učinak, već i visoku razinu sigurnosti, jer imaju nizak rizik od razvoja hipoglikemijskih stanja i ne doprinose povećanju tjelesne težine. Stoga se inhibitori DPP-4 trenutno smatraju jednim od najperspektivnijih lijekova koji se koriste u liječenju dijabetesa melitusa 2. Mogu se koristiti i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim lijekovima - metforminom, derivatima sulfoniluree, tiazalidindionima i također s inzulinom.

Unatoč značajnoj sličnosti inhibitora DPP-4 u ozbiljnosti njihove terapijske učinkovitosti i profila sigurnosti, postoje neke razlike u svojstvima pojedinih lijekova ove klase, posebno u odnosu na neke farmakokinetičke karakteristike, poput apsorpcije, metabolizma, eliminacije, kao i u trajanju djelovanja. u razini selektivnosti i stupnja inhibicije enzima DPP-4.

Vjerojatno su da gornje razlike mogu imati određeni klinički značaj, prvenstveno za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kao i za bolesnike s kardiovaskularnim bolestima. Osim toga, ove razlike mogu utjecati na kliničke i ekonomske karakteristike uporabe ovih lijekova.

S tim u vezi, napravljena je usporedba kliničke i ekonomske učinkovitosti pet lijekova ove skupine: alogliptina, registriranog u Rusiji 2014. godine (Vipidia®, Takeda) i lijekova koji su već poznati u Rusiji - linagliptina (Trazhenta®, Bjehringer Inngelheim), saksagliptina (Ongliza® , Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus®, Novartis). U 2014. godini na popis VED-a uključen je samo vildagliptin, a 2015. na taj su popis dodani saksagliptin i sitagliptin. U svrhu najobjektivnije usporedbe kliničkih karakteristika gore navedenih lijekova, poduzeli smo potragu za metaanalizama koje su uspoređivale kliničku učinkovitost različitih inhibitora DPP-4. Ukupan broj publikacija pronađenih u PubMedu za ključne riječi „DPP4“ i „metaanaliza“ bio je 9, ali od toga je samo jedna publikacija uključivala procjenu alogliptina, iako je bila posvećena ne toliko usporedbi učinkovitosti koliko sigurnosti raznih inhibitora DPP. 4.

Pretraživanje ključnih riječi "metaanaliza" i "alogliptin" pronašlo je 14 publikacija. U većini njih nije provedena istodobna usporedba učinkovitosti i sigurnosnog profila pojedinih članova klase inhibitora DPP-4. Najpotpunija usporedba izvršena je u jednoj od najnovijih publikacija (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014).

Ovo istraživanje analiziralo je podatke o nizu učinkovitosti i sigurnosnih parametara za sljedeće inhibitore DPP-4: alogliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin. Ova metaanaliza temeljila se na 85 publikacija koje su opisale rezultate od ukupno 83 randomizirana klinička ispitivanja u kojima su ispitivani lijekovi korišteni u bolesnika sa šećernom bolešću, kao monoterapija (14 studija) i u kombinaciji s drugim antidijabetičkim lijekovima, poput metformina. , preparati sulfure i inzulin.

Očito je da je prilikom procjene učinkovitosti i sigurnosti kombinirane antidijabetičke terapije teže otkriti i usporediti razlike u učinkovitosti ispitivanih inhibitora DPP-4, uzimajući u obzir mogući utjecaj ostalih komponenti terapije.

U tom smislu, za farmakoekonomsku analizu koristili smo podatke studije Craddy i sur., Koji se odnose na monoterapiju inhibitorima DPP-4 (tablica 1). Pacijenti sa šećernom bolešću 2, koji su primali bilo koji od 5 uspoređenih inhibitora DPP-4 kao monoterapiju, pokazali su značajno smanjenje razine HbA1c u usporedbi s pacijentima koji su primali placebo.

Stol 1.
Usporedba pokazatelja učinkovitosti i sigurnosti inhibitora DPP-4

Indeks	Alogliptin	Linagliptin	saksagliptin	sitagliptin	vildagliptin
Apsolutna promjena HbA1c od početne vrijednosti,%	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Apsolutna promjena težine, kg	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Vjerojatnost hipoglikemije,%	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Svi su pokazatelji predstavljeni kao sredstva s intervalom pouzdanosti od 95%. Nije bilo značajnih razlika između pokazatelja za različite lijekove (p\u003e 0,05)

Tablica 2.
Izračun godišnjeg troška terapije raznim inhibitorima DPP-4

Prosječne vrijednosti promjene tjelesne težine u bolesnika koji uzimaju različite inhibitore DPP-4 nisu se značajno razlikovale (unatoč neznatno izraženijem smanjenju tjelesne težine tijekom uzimanja alogliptina i linagliptina), kao i učestalost hipoglikemije tijekom uzimanja ovih lijekova. Sve to omogućilo je da se pokazatelji učinkovitosti i sigurnosti ovih pet lijekova iste skupine smatraju usporedivim i da se primijeni metoda smanjenja troškova za farmakoekonomsku analizu. U tu svrhu procjenjuje se trošak tijeka terapije sa svakim od lijekova godišnje.

Podaci o prosječnoj maloprodajnoj cijeni jedne jedinice linagliptina, saksagliptina, sitagliptina i vildagliptina u trećem tromjesečju 2014. dobiveni su iz baze podataka IMS Health Russia. Najveća dopuštena prodajna cijena za lijek alogliptin uzeta je jednaka 977,17 rubalja (podatke daje proizvođač - tvrtka Takeda). Uzimajući u obzir veličinu veleprodajnih i maloprodajnih oznaka za lijekove uključene u popis vitalnih i esencijalnih lijekova koji se koriste u skladu s dekretom vlade Moskve od 24. veljače 2010. br. 163-PP, troškovi alogliptina bili su 1343,62 rubalja. Izračun troškova godišnje terapije sa svakim od lijekova, uzimajući u obzir prosječnu dnevnu dozu, broj tableta u jednom pakiranju i učestalost primjene lijeka, prikazan je u tablici 2.

Dakle, terapija dijabetesa tipa 2 uz uporabu alogliptina, s jednakom učinkovitošću i sigurnošću, 21% je jeftinija od terapije s linagliptinom, 22% jeftinija od vildagliptina, 44% jeftinija od saksagliptina i 85% manja sa sitagliptinom.

POPIS REFERENCE

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Novi lijekovi za dijabetes melitus tipa 2: kakvo je njihovo mjesto u terapiji? Lijekovi 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. Pregled gliptina u 2011. Expert Opin Pharmacother. 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G i sur. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i HbA1c cilja 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Usporedna djelotvornost inhibitora dipeptidilpepti-daze-4 kod dijabetesa tipa 2: sustavni pregled i usporedba mješovitog liječenja. Diabetes Ther., Jun., 2014., 5 (1): 1–41.

Tijekom proteklih desetljeća postignut je značajan napredak u proučavanju patogeneze šećerne bolesti (DM), otkriveni su mnogi suptilni patofiziološki mehanizmi na kojima se temelji razvoj ove bolesti. Danas je općenito prihvaćeno da dijabetes tipa 2 nastaje, s jedne strane, smanjenjem osjetljivosti perifernih tkiva na inzulin (otpornost na inzulin), a s druge, smanjenjem sekrecije inzulina. Prema tome, većina postojećih oralnih antidijabetičkih lijekova utječe na jednu od tih patogenetskih veza: ili kao osjetljivi na inzulin povećavaju osjetljivost tkiva na endogeni inzulin ili, kao derivati \u200b\u200bsulfonilureje, potiču lučenje inzulina b-stanicama gušterače. Neki lijekovi imaju drugačiji mehanizam djelovanja - smanjuju apsorpciju glukoze u tankom crijevu.

S obzirom na činjenicu da u suvremenom društvu broj oboljelih od dijabetesa tipa 2, nažalost, neprestano raste, problem poboljšanja učinkovitosti liječenja ove bolesti i njenih komplikacija postaje sve hitniji. Razvoj antidijabetičkih lijekova temeljenih na potpuno novim načelima djelovanja od velikog je interesa. Najvažniji zahtjev za takve lijekove, uz visoku terapijsku učinkovitost, je bolji sigurnosni profil, kao i sposobnost da imaju blagotvoran učinak na popratne čimbenike koji doprinose daljnjem napredovanju dijabetes melitusa i razvoju njegovih komplikacija.

Upravo ti lijekovi uključuju novu klasu oralnih antidijabetičkih lijekova - takozvane inhibitore dipeptidil peptidaze tipa 4 (DPP-4), čije je stvaranje dovelo znanstvenike i kliničare vrlo blizu mogućnosti vraćanja oštećene funkcije otočnih stanica gušterače. Mehanizam djelovanja ovih lijekova povezan je s inhibicijom enzima DPP-4, koji razgrađuje inkretene, prirodne čimbenike koji potiču lučenje inzulina kao odgovor na unos hrane i reguliraju razinu glikemije, i na prazan želudac, i na postprandijalni način. U uvjetima smanjenja proizvodnje inzulina kod dijabetesa tipa 2 u kombinaciji s otpornošću perifernih tkiva na njegovo djelovanje, produljenje inkretenske aktivnosti s inhibitorima DPP-4 osigurava proizvodnju inzulina isključivo kao odgovor na unos hrane uz istovremeno suzbijanje otpuštanja hormona „kontrainsulina“ - glukagona ... Ovaj učinak inhibitora DPP-4 može pomoći ispraviti oštećenu sekreciju inzulina kao odgovor na unos hrane, što je karakteristično za dijabetes tipa 2. kako bi profil izlučivanja inzulina bio više fiziološki kod pacijenata. Inhibitori DPP-4, koji se koriste kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim sredstvima, poboljšavaju karakteristike metabolizma ugljikohidrata, ali to se događa bez povećanja tjelesne težine pacijenta (kao u kombinaciji sa sulfonilureama ili glitazonima) i bez povećanja rizika od hipoglikemije (kao u kombinacije s preparatima sulfonilureje).

1. Što su incretini i incretin učinak?

Incretini su peptidi koji potiču izlučivanje inzulina ovisni o glukozi, a u posljednje vrijeme privlače značajan interes zbog svog antidijabetičkog djelovanja. Osim što potiču lučenje inzulina, pojačavaju sve faze biosinteze inzulina i povezane su s poboljšanom funkcijom b-stanica. Predklinička ispitivanja pokazala su da štite b-stanicu povećanjem diferencijacije i proliferacije i smanjenjem apoptoze; u životinjskim modelima uspostavljena je veza s povećanjem mase b-stanica.

Najaktivniji od incretina su peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid (GIP) ovisan o glukozi. GLP-1 je endokrini hormon koji, osim što potiče lučenje inzulina, smanjuje lučenje glukagona, čime se inhibira endogena proizvodnja glukoze, smanjujući fluktuacije u postprandialnoj razini glukoze u krvi. Osim toga, pod utjecajem GLP-1 smanjuje se apetit, što dovodi do manjeg unosa hrane i smanjenja tjelesne težine; ubrzava se kretanje himera duž gastrointestinalnog trakta, a može se primijetiti i pozitivan učinak na kardiovaskularni sustav. Iako je učinak na b-stanicu zajednički za oba inkreta, GIP ne inhibira lučenje glukagona i ne utječe na pražnjenje želuca ili unos hrane. Međutim, GIP može igrati ulogu u regulaciji metabolizma lipida.

Proučavanje inkretina započelo je u prošlom stoljeću. 1902. Baylis i Starling opisali su faktor koji se stvara u tankom crijevu i potiče lučenje gušterače; pojam "incretin" prvi put se pojavio 1932. GIP - prvi ljudski inkretin - izoliran je 1973; 1987. otkriven je ljudski GLP-1.

Godine 1964. "učinak inkreta" prvi je put opisan u eksperimentu, kada je odgovor izlučivanja inzulina bio izraženiji oralnom primjenom glukoze nego intravenskom primjenom. "Inkretinski učinak" dovodi do povećane sekrecije inzulina ovisne o glukozi od strane b-stanica gušterače. M. Nauck i suradnici procijenili su da je oko 60% inzulina izlučenog kao odgovor na unos hrane posljedica ovog učinka. Godine 1986. nađeno je smanjenje učinka inkretina kod dijabetesa tipa 2.

GLP-1 postoji u dva biološki aktivna peptidna oblika izvedena iz prekursora proglukagonskog peptida (preglukagon). Izoforma koja sadrži 30 aminokiselinskih ostataka, GLP-1 (7-36) -amid, čini oko 80% GLP-1 pronađenog u krvotoku, što je glavni aktivni peptidni oblik ovog incretina.

1995. godine pokazano je da se u fiziološkim uvjetima cirkulirajući GLP-1 i GIP cijepa enzimom DPP-4. Ovaj enzim odvaja dva aminokiselinska ostatka s N-terminalnog kraja netaknutih biološki aktivnih oblika inkretaina, što dovodi do stvaranja urezanih fragmenata hormona, gotovo u potpunosti lišenih hormonskog djelovanja. Ti su podaci osnovali ideju da razvoj inhibitora enzima DPP-4 može postati učinkovito sredstvo fiziološke kontrole glikemije održavanjem učinaka peptida nalik glukagonu.

Obitelj DPP-4 je poddružina polioloških oligopeptidaza, koja uključuje 4 enzima: DPP-4, protein aktivacije fibroblasta, DPP-8, DPP-9 i dva proteina bez enzimske aktivnosti: DPP-4 sličan protein-6 i DPP-10. DPP-4 je najrasprostranjeniji enzim iz ove skupine, predstavljen i u obliku peptidaze vezane na površinskoj membrani stanice, i u topljivom obliku koji cirkulira u krvnoj plazmi. U ljudi se DPP-4 eksprimira u stanicama epitela, endotelnim kapilarama i limfocitima. To uključuje ekspresiju u gastrointestinalnom traktu, žučnim kanalima, vanjskim stanicama gušterače, bubrezima, timusu, limfnim kanalima, mokraćnom mjehuru, parotidnim i mliječnim žlijezdama, jetri, slezini, plućima, mozgu. DPP-4 sastoji se od 766 aminokiselinskih ostataka i dvije domene: domena b-propelera N-terminala i domena C-terminala a- / b-hidrolaze. DPP-4 je katalitički aktivan u obliku dimera, a aktivnom mjestu se pristupa otvarajući jaz između b-propelera i domene hidrolaze. DPP-4 supstrati su različiti neuropeptidi, hormoni i hemokini. GLP-1 i GIP su endogeni fiziološki supstrati DPP-4, čija je koncentracija u cirkulaciji in vivo izravno povezana s aktivnošću DPP-4.

Fiziološki učinci incretina posreduju vezanjem na specifične receptore koji se nalaze u mnogim organima, uključujući gušteraču i mozak. Vrijednost poluživota GLP-1 je 60 do 90 sekundi zbog njegovog brzog uništavanja enzimom DPP-4 s stvaranjem metabolita koji mogu djelovati kao antagonisti GLP-1 receptora.

Incretini se puštaju u krvotok iz crijevnih stanica tijekom dana, a razine se povećavaju kao odgovor na unos hrane. HIP izlučuju crijevne K-stanice, a GLP-1 - L-stanicama, a nakon obroka HIP cirkulira u krvi u koncentraciji 10 puta većoj od GLP-1. Oba incretina imaju slične inzulinotropne učinke u koncentraciji glukoze do 108 mg / dL (6,0 mmol / L), ali pri razinama glukoze iznad 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP ima malo utjecaja na lučenje inzulina. Za razliku od GLP-1, GIP ne smanjuje lučenje glukagona. Budući da stupanj utjecaja GLP-1 na lučenje inzulina ovisi o koncentraciji glukoze u krvnoj plazmi, kako se razina glikemije približava normalnim vrijednostima, stimulacija GLP-1 inzulina smanjuje se.

Insulinotropno djelovanje GLP-1

Funkcionalni odnos u okviru hormonske regulacije "crijevo - gušterača" naziva se enteroinsularna os. Opsežna eksperimentalna ispitivanja enteroinsularne osi provedena su u normalnim uvjetima i u takvim patofiziološkim stanjima kao što su pretilost i dijabetes tipa 2, u kojima je dokazano da inkretini uzrokuju porast izlučivanja inzulina, kako kod normalne razine glukoze, tako i kod hiperglikemije.

Insulinotropni učinci GLP-1 detaljno su proučavani u pokusima na životinjama. Dakle, kod miševa s oslabljenom tolerancijom na glukozu, GLP-1 povećava sposobnost b-stanica da reagiraju na hiperglikemiju. Slično tome, kada se izolirane b-stanice gušterače štakorca liječe GLP-1, stanice postaju osjetljive na razinu glukoze i reagiraju na izlučivanje inzulina. Infuzija GLP-1 antagonista kod babuna i glodara rezultirala je povećanjem glukoze u plazmi naglo i smanjenjem koncentracije inzulina nakon oralne primjene glukoze. Posljednje opažanje pokazuje da je rezultat kršenja djelovanja GLP-1 smanjenje izlučivanja inzulina i povećanje razine glikemije. Nadalje, osim stimulirajućeg učinka na proces izlučivanja inzulina, GLP-1 također in vitro stimulira biosintezu inzulina pomoću otočnih staničnih linija.

Regulacija razine glukoze nakon i poslije posta

Razina glikemije određuje se brzinom ulaska i brzinom izbacivanja glukoze iz krvotoka. U osnovi se koncentracija glukoze na glavi održava u granicama normale (70-100 mg / dL, 3,8-5,6 mmol / L) održavanjem ravnoteže između brzine stvaranja glukoze u jetri i brzine unosa glukoze u periferna tkiva.

Kao odgovor na smanjenje koncentracije glukoze u plazmi, koje se događa tijekom gladovanja, glukagon sintetizira a-stanice gušterače. To pomaže povećati protok glukoze u krv (glukoza nastaje u jetri glukoneogenezom i glikogenolizom), što održava koncentraciju glukoze u krvnoj plazmi u uskom fiziološkom rasponu.

Izlučivanje GLP-1 počinje nakon unosa hrane kao odgovor na neurohumoralne signale i prisutnost hrane u crijevima. Jedenje hrane povećava koncentraciju glukoze u krvi, što zajedno s izlučivanjem GLP-1 i GIP-a stimulira b-stanice, koje reagiraju istodobnim izlučivanjem dvaju peptidnih hormona koji reguliraju razinu glukoze - inzulina i amilina. GLP-1 inducira lučenje ovisnog o glukozi. Inzulin regulira postprandijalnu razinu glukoze tako što potiče unos glukoze u tkiva osjetljiva na inzulin (jetra, mišići, masno tkivo) i tako olakšava eliminaciju glukoze. Uz to, izlučivanje inzulina suzbija lučenje glukagona, što dovodi do smanjenja omjera inzulin / glukagon i smanjuje proizvodnju glukoze u jetri.

Dakle, GLP-1 doprinosi održavanju homeostaze glukoze i djeluje kao regulator unosa hrane i održavanje b-stanica u zdravom stanju. Insulinotropni učinak GLP-1 slabi kako se razina glukoze smanjuje i približava normalnim vrijednostima, čime se smanjuje vjerojatnost nastanka hipoglikemije.

Suzbijanje lučenja glukagona

GLP-1 inhibira izlučivanje glukagona od strane a-stanica gušterače, ovisno o razini glukoze. Ovaj učinak GLP-a, suzbijanjem lučenja glukagona, dovodi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri. Nakon obroka, GLP-1 izlučivanje pojačava lučenje inzulina i suzbija lučenje glukagona pomoću gušterače, čime učinkovito pojačava suzbijanje glukagonske sekrecije inzulinom. Općenito, kombinacija učinaka GLP-1, zajedno s izlučivanjem inzulina stimuliranim hranjivim tvarima, regulira postprandijalnu razinu glukoze u krvi. Koncentracija glukoze u plazmi natašte određena je ravnotežom između unosa glukoze, inducirane glukagonom, i njegovog uklanjanja, stimuliranog inzulinom. Omjer izlučivanja glukagona i inzulina značajno pridonosi održavanju homeostaze glukoze u tijelu.

Regulacija pražnjenja želuca

Jedna od važnih funkcija GLP-1 je utjecati na brzinu pražnjenja želuca, što zauzvrat utječe na fluktuacije u postprandialnoj razini glukoze. Pretpostavlja se da se regulacija procesa pražnjenja želuca pod utjecajem GLP-1 provodi vezanjem GLP-1 na GLP-1 receptore u mozgu, što dovodi do parasimpatičke stimulacije granama vagusnog živca (n.vagus) i regulacije procesa pražnjenja želuca.

Uz to, GLP-1 smanjuje proizvodnju klorovodične kiseline u želucu, osiguravajući na taj način odgovarajuću količinu kao odgovor na gutanje čvrstih sastojaka hrane. Tako GLP-1 pomaže u regulaciji probave sadržaja želuca i smanjuje volumen unutarnjeg lumena želuca. Sveukupni učinak toga je ograničenje postprandijalnih fluktuacija razine glukoze reguliranjem brzine kojom hranjive tvari ulaze u tanko crijevo.

Smanjeni unos hrane i tjelesna težina

GLP-1 igra ulogu u središnjem reguliranju unosa hrane.

Koristeći razne životinjske modele, pokazano je da su GLP-1 receptori pronađeni u različitim dijelovima središnjeg živčanog sustava, uključujući jezgre hipotalamusa i područje postreme, uključeni u kontrolu unosa hrane.

Važno je naglasiti da ne postoji krvno-moždana barijera za hipotalamičke jezgre i područje postreme, što omogućuje GLP-1 da iz krvožilnog korita dospije do tih područja. Studije su pokazale da ubrizgavanje GLP-1 izravno u komore mozga glodara dovodi do smanjenja unosa hrane ovisnog o dozi. Suprotno tome, intraventrikularna primjena antagonista GLP-1 povećava unos hrane, što dovodi do povećanja tjelesne težine.

Proliferacija i neogeneza balkanskih stanica gušterače

Zanimljivo je da GLP-1 sudjeluje u održavanju b-stanica gušterače u zdravom stanju. Dakle, primjena GLP-1 zdravim štakorima i miševima, kao i starim štakorima tolerantnim glukozom, dovela je do povećanja proliferacije i povećanja broja β-stanica u gušterači. U životinjskim modelima, in vivo i in vitro, pokazano je da, osim što potiče proliferaciju b-stanica u životinjama, GLP-1 promiče stvaranje funkcionalno aktivnih b-stanica iz nediferenciranih stanica gušterače gušterače.

Mehanizam djelovanja GIP-a na b-stanice gušterače proučavan je u različitim modelima (u izoliranim b-stanicama, perfuziranom gušterači, u netaknutim laboratorijskim životinjama). Daljnja ispitivanja provode se pomoću kloniranih receptora kako bi se identificiralo aktivno mjesto GIP molekule i mehanizmi stanične aktivacije u normalnim i patološkim uvjetima. Dakle, identificiran je drugi mehanizam pomoću kojeg GIP može sudjelovati u regulaciji diferencijacije i mitogeneze otočkih stanica. Uz dobro poznatu činjenicu oslabljene sekrecije inzulina kod pretilosti i dijabetesa tipa 2, otkriveno je i smanjenje ekspresije GIP receptora u b-stanicama gušterače i odgovarajuće suzbijanje prenošenja inkretinovog signala. Ova činjenica objašnjava smanjenu osjetljivost na incretine kod dijabetesa tipa 2.

Stoga, dostupni podaci o glavnim svojstvima hormona-inkreta GLP-1 i GIP ukazuju na važnu ulogu ovih hormona koje izlučuju crijevne stanice kao odgovor na unos hrane. Djeluju dijelom utječući na omjer dvaju ključnih hormona koje proizvode otočne stanice gušterače, inzulin i glukagon te reguliranjem unosa hrane, promičući himan, proliferaciju i diferencijaciju b-stanica. Ti kumulativni učinci, usmjereni na održavanje ravnoteže između stvaranja i potrošnje glukoze u stanicama, imaju presudnu ulogu u regulaciji homeostaze glukoze u tijelu.

2. Lijekovi koji pojačavaju učinak inkretina i njihova primjena kod dijabetes melitusa tipa 2

Mehanizmi djelovanja inhibitora DPP-4

Kod dijabetesa tipa 2, djelovanje inkretina je oslabljeno, ali egzogeno primijenjeni GLP-1 može normalizirati koncentraciju i na prazan želudac i nakon obroka. Pokazano je da je dugotrajna potkožna primjena GLP-1 pacijentima s dijabetesom tipa 2 (u trajanju od 6 tjedana) poboljšala funkciju b-stanica, smanjila razinu glukoze i glikoziliranog hemoglobina (HbA1c), povećala perifernu osjetljivost na inzulin; osim toga zabilježeno je smanjenje tjelesne težine.

Međutim, razdoblje cirkulacije endogenog ili egzogenog GLP-1 u krvi, kao što je već napomenuto, izuzetno je kratko zbog brze inaktivacije inkretina enzimom dipeptidil peptidaza-4, koji je odgovoran za početnu brzu razgradnju GLP-1 i GIP.

Kako bi se omogućila praktična upotreba nativnog GLP-1 kao novog sredstva u liječenju dijabetesa tipa 2, preporučljivo je spriječiti brzi raspad GLP-1 uz upotrebu inhibitora DPP-4. Stvarnost ovog pristupa dokazana je tijekom pretkliničkih ispitivanja DPP-4 inhibitora primjenom modela inzulinske rezistencije, dijabetesa tipa 2, oslabljene glukozne tolerancije kod životinja, u kojima je pokazano da porast koncentracije netaknutog hormona inkretina prati poboljšanje tolerancije na glukozu (Sl. 1 ).

Primjena inhibitora DPP-4, na čijoj pozadini se postiže porast sadržaja GLP-1, doista je fiziološki način obnove oštećene inzulinske ovisnosti o glukozi i ispravljanje povećane razine glukagona - ključnih poremećaja koji su karakteristični za dijabetes melitus.

Uz to, inhibitori DPP-4 pokazuju antitumorsko djelovanje u eksperimentu, djelujući stimulirajući proizvodnju citokina i hemokina na nivou transkripcije. Istodobno, unutar granica neoplazme i limfnih čvorova u regionalnom sustavu odljeva, razvijaju se adaptivne i genetski unaprijed određene varijante imunološkog odgovora, koje određuju snažan antineoplastični učinak na brojne tumorske modele kod miševa.

Incretinski mimetici

DPP-4 inhibitori imaju puno zajedničkog s obzirom na mehanizam djelovanja s drugom novom vrstom antidijabetičkih lijekova - takozvanim inkretinskim mimeticima. Ta sredstva oponašaju i prirodne fiziološke mehanizme osiguravanja odgovarajuće glikemijske kontrole. Prvi lijek u ovoj skupini bio je lijek Byetta (Byetta). Djelatna tvar ovog lijeka je eksenatid (sintetski eksendin-4). Američku agenciju za hranu i lijekove (FDA) Byeta odobrila je u travnju 2005. godine.

Exenatide je sintetički analog proteina koji se nalazi u slini divovskog guštera Gila Monster, koji živi na jugozapadu Sjedinjenih Država. Ova tvar pomaže gmazovima, koji se hrane vrlo rijetko, ali obilno, kako bi se izbjegle nagle promjene koncentracije glukoze u krvi i održala relativno stabilna razina.

Kao što su pokazali rezultati nekoliko kliničkih ispitivanja, parenteralna primjena exenatida pruža pouzdanu glikemijsku kontrolu (smanjenje glukoze u krvi i na prazan želudac, i nakon obroka), čak i u onih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 kod kojih drugi postojeći oralni antidijabetički lijekovi nisu dovoljni. učinkovita, čak i u maksimalnim terapijskim dozama. Osim toga, na pozadini primjene lijeka primjećuje se još jedan blagotvoran terapeutski učinak - smanjenje tjelesne težine ovisno o dozi. Postoji i razlog da se vjeruje da je exenatid izravni stimulans negeneze b-stanica gušterače.

Razvijaju se i ispituju sintetski analogni injekcijski GLP-1, koji zbog nekih razlika u svojoj strukturi od izvornih GLP-1 imaju duži poluživot.

Pri stvaranju inhibitora DPP-4 korišten je drugi način: djelujući na enzim koji razgrađuje GLP-1, ti lijekovi povećavaju endogenu razinu hormona GLP-1, bez pribjegavanja egzogenoj primjeni sintetskih inkretena. Pored toga, za razliku od eksenatida koji se daje parenteralno, inhibitori DPP-4 formulirani su u obliku čvrstih oralnih oblika doziranja.

Onglisa (saksagliptin) je novi lijek iz skupine inhibitora DPP-4

Trenutno je nekoliko lijekova iz skupine inhibitora DPP-4 odobreno za liječenje dijabetesa tipa 2. Merckov sitagliptin odobrila je američka Uprava za hranu i lijekove u listopadu 2006., a Europska agencija za lijekove u ožujku 2007., a Novartisov vildagliptin odobrila je Europska agencija za lijekove u srpnju 2007. Značajan broj drugih tvrtki, uključujući ROSH i NovoNordisk, provodi predklinička i klinička ispitivanja potencijalnih inhibitora DPP-4. 2009. godine na tržište je ušao lijek Onglisa (saksagliptin).

Onliza (saksagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hidroksiadamantilglicin-L-cis-4,5-metanoprolinnitril) je inhibitor DPP-4 koji sadrži nitril (slika 2) s molekularnom formulom C18H27N3O3 i molekulskom masom od 333,4 ... To je moćan selektivni, reverzibilni konkurentski inhibitor DPP-4 s konstantnom inhibicijom K \u003d 0,6–1,3 nmol / L, što odražava sporo sposobnost vezanja. Prema farmakokinetičkim istraživanjima, vjeruje se da je inhibicija DPP-4 Ongliza (saksagliptin) dvostupanjski proces, uključujući stvaranje reverzibilnog kovalentnog enzima inhibitora enzima i disocijaciju inhibitora, kao rezultat toga što enzim polako uravnotežuje između aktivnih i neaktivnih oblika.

Onglisa (saksagliptin) se lako apsorbira nakon oralne primjene. Maksimalna razina Onglyza (saksagliptin) u krvi i njegova glavnog metabolita dostiže se nakon 2 i 4 sata. Istodobni unos hrane s lijekom ima malo utjecaja na farmakokinetičke parametre Onglyza (saksagliptin). Vezivanje Onglyse-a (saksagliptina) i njegovih metabolita s krvnim proteinima praktički se ne opaža, stoga promjena koncentracije proteina u plazmi u određenim uvjetima (jetrena ili bubrežna insuficijencija) ne utječe na distribuciju Onglyse-a (saksagliptin).

Primjena Onglyse (saksagliptin) pacijentima s dijabetesom tipa 2 izaziva inhibiciju DPP-4 tijekom 24 sata. Nakon punjenja glukozom to dovodi do povećanja razine aktivnih cirkulirajućih incretina (uključujući GLP-1 i GIP) za 2–3 puta, što rezultira povećanjem koncentracije inzulina i C-peptida i smanjenjem razine glukagona.

Onliza (saksagliptin) se metabolizira in vitro u oblik aktivnog metabolita (BMS-510849), čija je aktivnost upola manja od matične molekule. Ova biotransformacija nastaje sudjelovanjem citokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) u jetri. Kod zatajenja jetre koncentracija metabolita u krvi smanjuje se (za 7–33%). I Onglisa (saksagliptin) i njegov primarni metabolit snažni su inhibitori aktivnosti DPP-4 u krvnoj plazmi miševa, štakora, pasa, cinomolgusa, majmuna rezusa i ljudi in vitro.

Ongliza (saksagliptin) i njegov metabolit izlučuju se iz tijela i bubrezima i jetrom. Prosječni bubrežni klirens Onglyse (saksagliptin) (oko 230 ml / min) viši je od uobičajene razine bubrežne filtracije (oko 120 ml / min), što ukazuje na njegovo aktivno izlučivanje putem bubrega. Oko 22% primijenjenog označenog C14Onglyse (saksagliptin) nađeno je u izmetu, dijelom se izlučuje u žuči, a dijelom kao nesorbovani početni proizvod.

Rezultati kliničke studije saksagliptina u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima

Kombinirani režim primarnog liječenja Onglizom (saksagliptin) i metforminom proučavan je u 24-tjednoj studiji koja je obuhvatila 1306 prethodno neliječenih bolesnika sa slabo kontroliranim dijabetesom tipa 2 (početna vrijednost HbA1c \u003d 9,5%). Pacijenti su randomizirani na primanje monoterapije metforminom ili Onglisa (saksagliptin) (10 mg) ili kombiniranu terapiju s Onglisa (saksagliptin) (5 ili 10 mg) i metforminom (počevši od 500 mg dnevno i povećavajući se do 2000 mg dnevno). Kombinirano liječenje pokazalo se učinkovitijim od obje vrste monoterapije: obje doze Onglisa (saksagliptin) u kombinaciji s metforminom smanjile su razinu HbA1c za 2,5% od osnovne vrijednosti, dok je monoterapija Onglisa (saksagliptin) - za samo 1,7%. i metformin - za 2,0%.

U randomiziranoj, placebo kontroliranoj, dvostruko slijepoj studiji koja je uključivala 743 bolesnika s dijabetesom tipa 2 s neadekvatnom glikemijskom kontrolom (HbA1c \u003d 8%) koji su primali monoterapiju metforminom (više od 1500 mg / dan), dodavanje Onglisa (saksagliptin) kao dodatni tretman (tečaj 24 tjedna u dozi od 2,5; 5 ili 10 mg / danu) smanjila je razinu HbA1c za 0,7%; 0.8% odnosno 0.7%.

U fig. Slika 3 prikazuje rezultate ove studije, koji pokazuju dodatne pozitivne učinke kada se Onglisa (saksagliptin) dodaje liječenju metforminom: smanjenje glukoze na testu (za 1,33 mmol / L u usporedbi s placebom) i postprandijalno, što je dovelo do značajnog smanjenja HbA1c; fluktuacije u postprandijalnim razinama glukoze bile su znatno rjeđe. Nije bilo statistički značajnih promjena u tjelesnoj težini pacijenata nakon tečaja Onglise (saksagliptin), kao ni povećanog očitovanja hipoglikemije u usporedbi s placebom skupinom.

U drugom istraživanju od 24 tjedna na 768 bolesnika s dijabetesom tipa 2 s nedovoljnom kontrolom submaksimalnim dozama glibenklamida (HbA1c \u003d 8,4%), nakon uzimanja glibenklamida tijekom 4 tjedna u dozi od 7,5 mg u jednoj skupini bolesnika Dodatno je propisana onglisa (saksagliptin) (2,5 ili 5,0 mg / dan), a u drugom je doza glibenklamida povećana na dozvoljeni maksimum (15 mg / dan). Onglyza (saksagliptin) u obje doze povećao je učinkovitost liječenja u usporedbi s povećanom dozom glibenklamida: HbA1c se smanjio za 0,5-0,6% od početne vrijednosti, dok je približno 22% bolesnika postiglo ciljnu razinu HbA1c (ispod 7%). u usporedbi s glibenklamidnom skupinom u kojoj je HbA1c porastao za 0,1%. Dodatak Onglisa (saksagliptin), suprotno povećanju doze glibenklamida, poboljšao je post i postprandijalne glikemijske parametre, a također i povećao odgovor b-stanica na glukozu.

52-tjedno istraživanje na 858 odraslih s dijabetesom tipa 2 koji su uzimali više od 1500 mg / dan metformina i imali su nivo HbA1c veće od 6,5-10% pokazalo je da je ovom lijeku dodavano 5 mg dnevno Onglyza (saksagliptin) rezultiralo je padom HbA1c za 0,74%, što je usporedivo s padom HbA1c za 0,80 u skupini u kojoj je glipizid dodan monoterapiji metforminom u prosječnoj dnevnoj dozi od 14,7 mg / dan. Razlika između skupina iznosila je 0,06% (95% CI -0,05 do 0,16%). Dodatno liječenje Onglizom (saksagliptin) popraćeno je smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s glipizidom (-1,1 kg i + 1,1 kg, respektivno; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

U studiji je Onglisa (saksagliptin) dodan u liječenje tiazolidindionima (TZD) u 565 bolesnika (početna vrijednost HbA1c \u003d 8,3%) s neadekvatno kontroliranom hiperglikemijom tijekom monoterapije s stabilnim dozama TZD-a (pioglitazon - 30 ili 45 mg, rosiglitazon - 4 ili 8 mg, tečaj više od 12 tjedana). Dodavanje 2,5 ili 5,0 mg dnevno Onglisa (saksagliptin) tijekom 24 tjedna rezultiralo je izraženijim padom HbA1c (–0,7 ili –0,9%) u usporedbi s placebo skupinom (–0,3%). Ciljana razina HbA1c postignuta je u 42% bolesnika liječenih Onglisom (saksagliptin), a samo u 26% u kontrolnoj skupini. Razina glikemije nakon posta i postprandijalna (Sl. 4), kao i HOMA-2 indeks (procjena funkcije b-stanica) u grupi Onglisa (saksagliptin) poboljšali su se, dok se u usporednoj skupini nisu promijenili.

Nedavno su objavljeni rezultati prvog paralelnog istraživanja koje uspoređuju učinkovitost kombinacije s metforminom dvaju inhibitora DPP-4: Onglyse (saksagliptin) i sitagliptinom u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 2 u kojima metformin nije pružio odgovarajuću glikemijsku kontrolu. Bolesnici s razinom glikoziliranog hemoglobina od 6,5-10% uz konstantnu dozu metformina 1500-3000 mg / dan bili su nasumično raspodijeljeni u skupine koje su uz metformin uzimale i 5 mg Ongliza (saksagliptin) (n \u003d 403) ili 100 mg sitagliptina (n \u003d 398 ) 1 dnevno. Nakon 18 tjedana liječenja, razlika između početne i krajnje razine HbA1c u bolesnika liječenih Onglisom (saksagliptin) ili sitagliptinom bila je -0,52 odnosno -0,62% (intergrupna razlika 0,09%; 95% intervala pouzdanosti - od 0,01 do 0,20%), što se smatra usporedivim rezultatima. Udio bolesnika koji su postigli terapijski glikemijski odgovor (HbA1c ≤ 6,5%) tijekom liječenja bio je sličan u dvije skupine bolesnika, 26,3% s Onglisom (saksagliptin) i metforminom, a 29,1% sitagliptinom i metforminom. ... Obje su vrste liječenja dobro podnosile pacijente, učestalost i ozbiljnost štetnih učinaka bili su usporedivi u dvije skupine. Slučajevi hipoglikemije, uglavnom blage, zabilježeni su u oko 3% bolesnika u svakoj skupini. Smanjenje tjelesne težine u obje skupine iznosilo je oko 0,4 kg. U skupinama koje su primale Onglizu (saksagliptin) ili sitagliptin, nisu utvrđene razlike u učestalosti manifestacije takvih najčešćih pojava kao što su infekcije mokraćnog sustava (5,7 i 5,3%), nazofaringitis (4,0 i 4,0%), proljev (2,5 i 2,5%). Dakle, studija je pokazala usporedive rezultate učinkovitosti kombinirane primjene Onglisa (saksagliptin) i sitagliptina s metforminom u smislu poboljšanja kontrole glikemije, sigurnosti i podnošljivosti liječenja. Treba naglasiti da je sličan terapeutski učinak postignut s dozom Onglisa (saksagliptin) 5 mg i sitagliptina 100 mg, što ukazuje na niže opterećenje enzimskih i transportnih sustava jetre i bubrega uz produljenu upotrebu Onglise (saksagliptin) u usporedbi sa sitagliptinom. Treba napomenuti da se Onglisa (saksagliptin) može davati u konstantnoj dozi od 5 mg dnevno u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre.

Onglisa (saksagliptin) je jedini inhibitor DPP-4 koji se može propisati bolesnicima s umjerenim do teškim zatajenjem bubrega u dozi od 2,5 mg dnevno. Ne preporučuje se uporaba drugih inhibitora DPP-4 koji se trenutno koriste u rutinskoj kliničkoj praksi.

Onglisa (saksagliptin) sigurnost i tolerancija

Važna prednost antidijabetičkih lijekova iz skupine inhibitora DPP-4 je njihov dobar sigurnosni profil. Prema kliničkim studijama, Onglisa (saksagliptin) dobro podnosi pacijent. Nakon uzimanja lijeka nije bilo štetnih događaja, što su potvrdili rezultati laboratorijskih ispitivanja nakon 2 tjedna uzimanja lijeka Ongliza (Saxagliptin) u dozi do 40 mg; upotreba lijeka također nije utjecala na parametre QT intervala na elektrokardiogramu.

Slučajevi hipoglikemije bili su rijetki. U studijama koje su koristile različite doze lijeka nisu bile očigledne nuspojave ovisne o dozi. Učestalost i spektar nuspojava slični su onima u kontrolnim skupinama (placebo). Najčešće: glavobolja, infekcije gornjih dišnih i mokraćnih putova, nazofaringitis. Nije bilo učinka na broj limfocita ili posebno neutrofila, što je negativno djelovalo na imunitet. Nisu pronađene nepravilnosti u drugim laboratorijskim testovima, uključujući testove jetrene funkcije.

Onglisa (saksagliptin) se također dobro podnosi u kombiniranoj terapiji. Nisu utvrđene značajne razlike u učestalosti i prirodi nuspojava kada su koristili Onglisa (saksagliptin) u kombinaciji s metforminom, glibenklamidom i TZD-om u usporedbi s kontrolnim skupinama bolesnika.

Hipoglikemija

U terapijskim dozama lijeka Onglyza (saksagliptin) do 10 mg u provedenim studijama nije bilo povećanja učestalosti hipoglikemije u usporedbi s placebom. Monoterapijom su se simptomi hipoglikemije očitovali u 6,3% bolesnika koji su uzimali Onglisa (saksagliptin) u malim dozama (2,5-40,0 mg), u odnosu na 1,5% bolesnika u placebo skupini i 13,6% onih koji su uzimali velike doze Onglisa (saksagliptin) (100 mg).

Kombinacijom Onglisa (saksagliptin) s glibenklamidom pojavila se hipoglikemija u 14% bolesnika, što je usporedivo s rezultatima skupine s titracijom glibenklamida u usponu (10%). Primijećena je niska učestalost hipoglikemije kombinacijom Onglisa (saksagliptin) s TZD-om (4,1 i 2,7% za doze od 2,5 i 5,0 mg, respektivno) u usporedbi s 3,8% kod monoterapije s TZD-om, a potvrđen je samo jedan slučaj hipoglikemije u skupini Onglyza (saksagliptin) 2,5 mg.

Dakle, pojava novih antidijabetičkih lijekova, čije se djelovanje temelji na pojačanju učinka endogenih inkretena, otvara nove perspektive u liječenju dijabetesa tipa 2. Unatoč činjenici da dvije klase ovih lijekova (inhibitori DPP-1 i GLP analozi) pripadaju kemijski različitim i strukturno neovisnim spojevima, imaju sličan mehanizam djelovanja, koji se sastoji u regulaciji homeostaze glukoze utječući na procese ovisne o glukozi i sinteze glukagona, utječući na potrošnju hranom i nanošenjem kima, na proliferaciju i diferencijaciju b-stanica pankreasa. Značajna prednost inhibitora DPP-4 je mogućnost njihove upotrebe u obliku tableta, za razliku od analoga GLP-a koji se ubrizgava. Također je važno da inhibitori DPP-4 ne uzrokuju značajne nuspojave, ne povećavaju učestalost hipoglikemije i ne dovedu do povećanja tjelesne težine. Inhibitori DPP-4 učinkoviti su i kao monoterapija i u kombinaciji s metforminom, derivatima sulfoniluree, TZD. U većini provedenih ispitivanja dodavanje DPP-4 inhibitora Onglyse (saksagliptin) omogućilo je dodatno smanjenje razine glikoziliranog hemoglobina, usporedivo s primjenom dodatnih antihiperglikemijskih sredstava drugih skupina. To je posebno istinito u slučajevima kada najveće moguće doze hipoglikemijskih lijekova ne pružaju odgovarajuću glikemijsku kontrolu kod pacijenta. Nove široke studije upotrebe inhibitora DPP-4 pomoći će ovoj klasi lijekova da zauzme stabilno mjesto u strategiji liječenja dijabetesa tipa 2.

Literatura 1. Ahren B. Nova strategija dijabetesa tipa 2 testirana u kliničkim ispitivanjima. Glukagon sličan peptid 1 (GLP-1) utječe na osnovne uzroke bolesti // Lakartidningen. - 2005. .-- 102 (8). - 545-549.2. Ahren B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. Poboljšana funkcija (beta) stanica koja je povezana s obrokom i inzulinska osjetljivost na vildagliptin dipeptidil peptidazu iv kod bolesnika liječenih metforminom s dijabetesom tipa 2 tijekom 1 godine // Njega dijabetesa. - 2005. - 28 (8). - 1936-1940.3. Ahren B., Schmitz O. agonisti receptora GLP-1 i inhibitori DPP-4 u liječenju dijabetesa tipa 2 // Horm. Metab. Res. - 2004. - 36 (11–12). - 867-876.4. Baggio L., Kieffer T., Drucker D. Glukagon sličan peptid-1, ali ne i glukozno ovisan inzulinotropni peptid, regulira glicemiju na gladovanje i neinterralni klirens glukoze u miševa // Endocrinology. Boulton D., Grealdes M. Sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika jednokratnih oralnih doza saksagliptina kod dijabetičara tipa 2 i zdravih ispitanika // Dijabetes. 2007. 56 (S1). - A161.6. Brandt I., Joossens J., Chen X. i sur. Inhibicija dipeptidil-peptidaze IV kataliziranog peptidnog truncija Vildagliptin ((2S) - (((3-hidroksiadamantan-1-il) amino) acetil) -pirolidin-2-karbonitril) // Biochem. Pharmacol. - 2005. .-- 70 (1). - 134-143.7. Chang X., Keller D., Bjorn S., Led J. Struktura i savijanje glukagonskog peptida-1- (7-36) -amida u trifluoroetanolu koji je proučavao NMR // Mag. Reson. Chem. - 2001 .-- 39 .-- 477.8. Deacon C., Holst J. Saxagliptin: novi inhibitor dipeptidil peptidaze-4 za liječenje dijabetesa tipa 2 // Adv. Ter. - 2009. .-- 26 (5). - 488-499,9. DeFronzo R., Hissa M., Blauvet M., Chen R. Saksagliptin dodan metforminu poboljšava kontrolu glicemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 // Dijabetes. 2007. 56 (S1). - A74.10. DeFronzo R., Ratner R., Han J. i sur. Učinci exenatida (exendin-4) na kontrolu glikemije i težinu tijekom 30 tjedana kod bolesnika liječenih metforminom s dijabetesom tipa 2 // Diabetes Care. - 2005. .-- 28 (5). - 1092-1100.11. Drucker D. Peptidi slični glukagonu: regulatori stanične proliferacije, diferencijacije i apoptoze // Mol. Endocrinol. - 2003. - 17. - 161-171.12. Drucker D. Minireview: Peptidi slični glukagonu // Endokrinologija. - 2001. - 142 .-- 521-527.13. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. i sur. Glukagon sličan peptid-1 potiče ekspresiju gena inzulina i povećava cikličku razinu FMP-a u staničnoj liniji otočića štakora // Proc. Natl Acad. Sci. SAD. 1987. 84. 3434-3438.14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. i sur. Inhibitor DPP-4 vildagliptin povećava neogenezu beta stanica gušterače i smanjuje apoptozu // Program i sažeci 65. znanstvenih sesija Američke udruge za dijabetes; 10.-14. Lipnja 2005 .; SanDiego, Kalifornija. Sažetak 572-P.15. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Reakcija inzulina iz plazme na oralnu i intravensku primjenu glukoze // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964 .-- 24 .-- 1076-1082.16. Flamez D., Van Breusengem A., Scrocchi L. i sur. Mišićne beta-stanice gušterače pokazuju očuvane sposobnosti glukoze nakon poremećaja gena receptora peptida-1 za glukagon sličan glukagonu // Dijabetes. 1988. 47. 646-652.17. Goke R., Wagner B., Fehmann H., Goke B. Glukozavisnost inzulinskog stimulativnog učinka na amid glukagona kao peptid-1 (7-36) na gušterači štakorca // Res. Exp. Med. (Berl.) .- 1993. - 193. - 97-103.18. Hansen P., Corbett J. hormoni incretina i osjetljivost na inzulin // Trends Endoc. Metab. - 2005. .-- 16 (4). - 135-136,19. Henry J., Han R. Učinci exenatida (exendin-4) na kontrolu glikemije tijekom 30 tjedana kod bolesnika liječenih sulfonilureom dijabetesom tipa 2 // Dijabetes Care. - 2004. .-- 27 (11). - 2628-2635.20. Hollander P., Allen E., Chen J. Saxagliptin dodan tiazolidindionu poboljšava glicemijsku kontrolu u bolesnika s dijabetesom tipa 2 neadekvatnom kontrolom samo na tiazolidindion // J. Clin. Endocr. Metab. - 2009. .-- 94 (12). - 4810-4819.21. Holst J., Gromada J. Uloga hormona incretina u regulaciji lučenja inzulina kod dijabetičara i ljudi koji nisu dijabetični // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - 287. - E199-E206.22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. beta-stanice gušterače čine glukozno kompetentnim inzulinotropnim hormonom peptidom sličnim glukagonu-1 (7-37) // Priroda. - 1993. - 361. - 646-652.23. Jadinsky M., Pfutzner A., \u200b\u200bPaz-Pacheco E. Saksagliptin dan u kombinaciji s metforminom u bolesnika s dijabetesom tipa 2, u usporedbi s monoterapijom: randomizirano kontrolirano ispitivanje // Diabetes Obes. Metab. - 2009.. - 10. - 110-115,24. Keating G. Exenatide // Lijekovi. 2005. 65 (12). - 1681-1692.25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. i sur. Učinci exenatida (exendin-4) na kontrolu glikemije tijekom 30 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2 liječenih metforminom i sulfonilurejom // Diabetes Care. - 2005. .-- 28 (5). - 1083-1091.26. Kirby M., Yu D., O'Connor S., Gorrell M. Selektivnost inhibitora u kliničkoj primjeni inhibicije dipeptidil peptidaze-4 // Clin. Sci. - 2010 .-- 118 .-- 31-41.27. Mari A., Sallas W., He Y. i sur. Vildagliptin, inhibitor dipeptidil peptidaze-4, poboljšava funkciju (beta) -ćelija koja se procjenjuje modelom kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. .-- 90 (8). - 4888-4894.28. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. i sur. Očuvana inkretinska aktivnost peptida-1 amida sličnog glukagonu, ali koji nije sintetički humani želučani inhibicijski polipeptid, u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 // J. Clin. Investirati. - 1993 .-- 91 .-- 301-307.29. Nauck M., Homberger F., Siegel E. i sur. Učinci incretina povećanja glukoznog opterećenja kod čovjeka izračunati iz reakcija venskog inzulina i C-peptida // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - 63. - 492-498.30. Nauck M., Meier J. Peptid 1 nalik glukagonu i njegovi derivati \u200b\u200bu liječenju dijabetesa // Regul. Pept. - 2005. 15. lipnja - 128 (2) .- 135-48.31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glukagon sličan peptid-1 inducira staničnu proliferaciju i pankreas-dvanaestopalačni homeobox-1 i povećava endokrinu staničnu masu u gušterači starih, glukozno tolerantnih štakora // Endokrinologija ... - 2000. - 141. - 4600-4605.32. Perley M., Kipins D. Reakcije inzulina iz plazme na oralnu i intravensku glukozu: ispitivanja normalnih i dijabetičkih ispitanika // J. Clin. Investirati. - 1967 .-- 46 .-- 1954-1962. 33. Poon T., Nelson P., Shen L. i sur. Exenatid poboljšava kontrolu glikemije i smanjuje tjelesnu težinu kod ispitanika s dijabetesom tipa 2: studija o rasponu doze // Diabetes Technol. Ter. - 2005. - 7 (3) .- 467 -477,34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. i sur. // Diabetologia. - 2008. - 51 (S1). - S342.35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. i sur. Monoterapija saksagliptinom jednom dnevno poboljšava glikemiju u naivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 // Dijabetes Obes. Metab. - 2008. –10. - 376-386,36. Schjoldager B., Mortensen P., Christiansen J. i sur. GLP-1 (peptid nalik glukagonu-1) i skraćeni GLP-1, fragmenti ljudske proglukacije, inhibiraju lučenje želučane kiseline kod ljudi // Dig. Dis. Sci 1989. 34 703 708,37. Turton M., O'Shea D., Gunn I. i sur. Uloga peptida nalik glukagonu-1 u središnjem reguliranju hranjenja // Priroda. - 1996 .-- 379 .-- 69-72.38. Mladi A., Gedulin B., Rink T. Doze-reakcije za usporavanje pražnjenja želuca u modelu glodavaca peptidom sličnim glukagonu (7-36) NH2, amilinu, kolecistokininu i drugim mogućim regulatorima unosa hranjivih tvari // Metabolizam. - 1996. - 45. - 1-3.39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Učinak 6-tjedna tečaja peptida nalik glukagonu-1 na glikaemijsku kontrolu, osjetljivost na inzulin i funkciju beta-stanica kod dijabetesa tipa 2: istraživanje paralelne skupine // Lancet. - 2002 .-- 359 .-- 824-830.40. Gcke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saxagliptin nije inferioran u odnosu na glipizid u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji nisu u dovoljnoj mjeri kontrolirani samo metforminom: 52-tjedno randomizirano kontrolirano ispitivanje // J Clin. Pract. - 2010. .-- 64 (12). - 1619-1631.41. Sheen AJ, Charpentier CJ, Ostgren AH, Gause-NilssonI. Učinkovitost i sigurnost saksagliptina u kombinaciji s metforminom u usporedbi s sitagliptinom u kombinaciji s metforminom u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010. .-- 26 (7). - 540-549.

Glavni cilj liječenja dijabetes melitusa tipa 2 (DM) bio je i ostaje postići stabilnu i dugoročnu kompenzaciju metabolizma ugljikohidrata. Nema sumnje da kronična hiperglikemija podliježe razvoju kasnih komplikacija dijabetesa. Dokaz tome su klasične studije UKPDS-a, Kumamota i mnogih drugih. Ovi su radovi činili osnovu suvremenih preporuka prema kojima je cilj antihiperglikemijske terapije smanjiti sve glikemijske parametre na razinu koja je što bliža normalnoj i sigurnoj za svakog pojedinog pacijenta. Sigurnost terapije, ne manje od učinkovitosti, određuje taktiku propisivanja određenog lijeka. A pri odabiru hipoglikemijske terapije sigurnost se prije svega podrazumijeva kao rizik od hipoglikemije.

Približavanje optimalnim stopama nadoknade gotovo uvijek prati porast broja hipoglikemijskih stanja. Previše stroge brojke za kontrolu glikemije mogu pogoršati prognozu pacijenata u nekim rizičnim skupinama, dovesti do kardiovaskularnih nesreća i povećati tjelesnu težinu. Završeno 2008.-2010 velika klinička ispitivanja ACCORD, ADVANCE, VADT skrenuli su pozornost stručnjaka na potrebu sigurnog postizanja strogih ciljnih glikemijskih vrijednosti i izvedivosti individualizacije tih ciljeva ovisno o pacijentovoj dobi, trajanju dijabetesa, očekivanom trajanju života, riziku od hipoglikemije i pratećim kardiovaskularnim bolestima. Bilo je potrebno revidirati postojeće algoritme liječenja za bolesnike s dijabetesom tipa 2. Očito, ne treba birati samo vrlo učinkovite lijekove za normalizaciju glukoze, već uzimati u obzir i njihov "sigurnosni profil", posebno rizike od hipoglikemije.

Pojava nove skupine tabletiranih antihiperglikemijskih lijekova - tipa 4 dipeptidil peptidaze (iDPP-4) značajno je proširila naše mogućnosti u provođenju učinkovitog i sigurnog liječenja dijabetesa tipa 2. Lijekovi su dobro djelovali i u monoterapiji i u kombinaciji s drugim pilulama i inzulinom.

Inhibitori DPP-4 dobro su poznati stručnjacima i sve se češće koriste u liječenju dijabetesa tipa 2. Tako se predstavnici IDP-4 - vildagliptin (Galvus) i vildagliptin + metformin (Galvus Met) koriste u ruskoj kliničkoj praksi od 2009. godine.

Klinička učinkovitost i sigurnost inhibitora DPP-4 dokazana je rezultatima brojnih međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja u kojima su sudjelovali ruski liječnici i ruski pacijenti. Lijekovi imaju veliku bazu dokaza: podaci brojnih studija pokazali su njihovu hipoglikemijsku učinkovitost, visoku sigurnost, sposobnost fiziološkog reguliranja funkcije ne samo beta stanica, već i alfa ćelija. Kada se vildagliptin koristio u kombinaciji s najčešće korištenim oralnim hipoglikemijskim lijekovima (PAD) (metformin, sulfonilurea i tiazolidindioni), primijećeno je značajno, trajno i dugotrajno smanjenje razine glukoze u krvi, dobra tolerancija u različitim skupinama bolesnika, uključujući one starije od 65 godina, kao i bolesnici s nezadovoljavajućom kompenzacijom dijabetesa tipa 2. Tako je u jednoj od studija pokazalo da dodavanje vildagliptina terapiji metforminom u bolesnika sa lošom kontrolom (glicirani hemoglobin HbA 1c je veći od 7,3%), u usporedbi s dodatkom glimepirida lijeka sulfonilurea (PSM), omogućuje jednako poboljšanje kontrole tijekom jedne i dvije godina terapije (smanjenje HbA 1c za 0,5%). Ali bez povećanja tjelesne težine (međugrupna razlika bila je -1,8 kg) i bez hipoglikemije u skupini liječenja vildagliptinom, učestalost svih epizoda hipoglikemije smanjila se 10 puta i nije bilo zabilježenih ozbiljnih epizoda u usporedbi s terapijom PSM-om. Stoga su brojna istraživanja dokazala djelotvornost i sigurnost terapije Galvusom u različitim načinima terapije. Na temelju toga, odlučeno je provesti ruski promatrački program za procjenu terapije s Galvusom u različitim načinima terapije u Moskvi i regijama Rusije.

U listopadu 2010. u Rusiji je pokrenut dvogodišnji promatrački program (CLAF 237 ARU01) za procjenu učinkovitosti i sigurnosti primjene Galvusa u mono- i kombiniranoj terapiji kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 i lošom kontrolom glikemije tijekom prethodne terapije (HbA 1c\u003e 7,0%).

U istraživanju su sudjelovala 34 istraživačka centra iz različitih regija Rusije. Početni plan bio je uključiti oko 3000 pacijenata u studiju, podijeljeno u tri skupine: Galvus u monoterapiji (naivni pacijenti koji prethodno nisu primili antihiperglikemijsku terapiju), dodavanje Galvusa terapiji metforminom i dodavanje Galvusa terapiji derivatima sulfonilureje. U procesu zapošljavanja broj uključenih bolesnika porastao je na 6000 ljudi i formirana je druga skupina - kombinacija triju lijekova (Galvus + metformin + PSM).

Posjeti pacijenata liječnicima slijedili su principe rutinske kliničke prakse i javljali su se svaka 4-6 mjeseci. Planirano je ukupno 5 posjeta. Trenutno je više od polovice pacijenata završilo prvi, drugi i treći posjet. Rezultati su predstavljeni u ovom članku.

Privremena analiza obuhvaćala je podatke o 3739 pacijenata (populacija A - 37% muškaraca i 63% žena) koji su zadovoljili kriterije za uključivanje / isključenje za koje su procjene parametara učinkovitosti i / ili fizioloških pokazatelja dobivene pri prvom i drugom posjetu. Prema podacima ovih bolesnika, dinamika pokazatelja učinkovitosti analizirana je nakon šest mjeseci liječenja.

U vrijeme obrade podataka, treći posjet obavljen je u 2211 bolesnika (populacija B). Za ovu skupinu ocijenjena je dinamika pokazatelja nakon godinu dana liječenja u usporedbi s početnim vrijednostima. Budući da je samo 52% bolesnika bilo uključeno u analizu tijekom posjete 3, demografske karakteristike prikazane su za sve uključene bolesnike (populacija A) i odvojeno za populaciju B.

Prosječna dob bolesnika bila je 56,6 ± 8,9 godina (medijan 57 godina). Velika većina ispitanih bila je prekomjerna tjelesna težina ili pretilo - prosječna tjelesna masa bila je 89 ± 15 kg, prosječni indeks tjelesne mase (BMI) je 31,8 ± 4,8 kg / m 2.

Prema trajanju dijabetesa bolesnici su podijeljeni u tri skupine. U prvu je skupinu bilo uključeno 544 osobe (14,5%) s novodijagnosticiranim dijabetesom (dijagnosticiran u roku od 6 mjeseci prije uključivanja u program). Druga grupa sastojala se od 752 pacijenta (20,1%) s dijabetesom u trajanju od 6 mjeseci do 1 godine. I gotovo 2/3 anketiranih (2443 osobe ili 65,3%) imalo je dugu (više od godinu dana) povijest bolesti.

Otprilike polovica bolesnika (45,1%) u trenutku pregleda imala je neku vrstu kasnih komplikacija dijabetesa. Najčešći slučajevi bili su dijabetička neuropatija (37,5%), dijabetička retinopatija (14,0%) i dijabetička nefropatija (2,6% ispitanih). Treba naglasiti da u preliminarnoj fazi nije napravljena procjena težine komplikacija u skladu s klasifikacijom koja je usvojena u Ruskoj Federaciji. Među kardiovaskularnim bolestima kod pregledanih bolesnika otkrivene su arterijska hipertenzija, ishemijska bolest srca, obliteracijska bolest arterija donjih ekstremiteta.

U vrijeme uključivanja u studiju, prosječna razina HbA 1c i glukoze u krvi na glavi (FBG) bila je 8,2 ± 1,0% (medijan 8,0%) i 8,6 ± 1,7 mmol / L (medijan 8,2 mmol) / l).

Nakon potpisivanja informiranog pristanka svim pacijentima, vildagliptin je dodan u terapiju u obliku mono-lijeka Galvus u dozi od 50 mg 2 puta dnevno ili kombiniranog lijeka Galvus Met (vildagliptin + metformin), 1 tableta (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ili 50 mg / 1000 mg) 2 puta dnevno. Izbor lijeka i režim doziranja proveo je liječnik u skladu s kliničkom primjerenošću i prisutnošću kontraindikacija za svakog pojedinog pacijenta. Tako su formirane četiri terapijske skupine: 1. - monoterapija s Galvusom, 2 - kombinacija lijekova Galvus i metformin, treća - kombinacija lijekova Galvus i sulfoniluree, i četvrta - kombinacija tri tablete Galvus + metformin + PSM.

Karakteristike bolesnika uključenih u različite skupine liječenja prikazane su u tablici. 1.

Velika većina bolesnika uključenih u skupinu s monoterapijom imala je kratko trajanje bolesti (43,6% - manje od 6 mjeseci i 33,0% od 6 mjeseci do 1 godine), dok su osobe s dužim trajanjem bolesti u pravilu zahtijevale recept 2 ili 3 antihiperglikemijska lijeka. Tako je u skupini "Galvus + metformin + PSM" trajanje dijabetesa duže od jedne godine zabilježeno kod 92,2% sudionika.

Prema protokolu studije, djelotvornost i sigurnost dodavanja Galvusa terapiji procjenjuju se jednom u 6 mjeseci tijekom 2 godine promatranja. Predstavljamo preliminarne rezultate procjene učinkovitosti liječenja 2211 pacijenata koji su uzimali Galvus u različitim kombinacijama tijekom 1 godine.

Kao što možete vidjeti iz tablice. 2, pacijenti svih terapijskih skupina pokazali su statistički značajno smanjenje razine HbA 1c i HCN u usporedbi s početnim vrijednostima. Istodobno, u 63,2% bolesnika razina HbA 1c dosegla je vrijednosti niže od 7%, što se može smatrati ciljanim pokazateljem za većinu sudionika, uzimajući u obzir dob pacijenata i prisutnost kasnih komplikacija. Shematski prikaz dinamike promjena razine HbA 1c prikazan je na Sl. 1.

Treba napomenuti da je na pozadini terapije u svim liječenim skupinama došlo do statistički značajnog smanjenja srednjih vrijednosti BMI u usporedbi s početnim vrijednostima. Te su promjene bile najizraženije u skupini Galvus + Metformin, što se objašnjava sinergijskim djelovanjem ovih lijekova.

Dinamika BMI prikazana je na Sl. 2.

Smanjenje krvnog tlaka (BP) zabilježeno je i u svim grupama za liječenje, međutim, bilo je statistički izraženije u skupinama s kombiniranom terapijom (p< 0,5).

U prosjeku, sistolni krvni tlak (SBP) se smanjio s 4 na 8 mm Hg., A dijastolički krvni tlak (DBP) - s 2 na 5 mm Hg. Umjetnost. (p< 0,001).

Dinamika promjena krvnog tlaka prikazana je na Sl. 3.

Stoga, privremena analiza promatračkog programa potvrđuje činjenicu da lijekovi iz skupine inhibitora DPP-4 (a posebno Galvus) učinkovito smanjuju razinu HbA 1c i HCN kada se koriste i u monoterapiji i u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim lijekovima. Najveći učinak u smislu poboljšanja kontrole glikemije (HbA 1c i GKN), kao i smanjenja BMI i krvnog tlaka zabilježen je kod kombinacije Galvus plus metformin. Dobiveni podaci u skladu su s rezultatima takvih osnovnih randomiziranih kliničkih ispitivanja o učinkovitosti i sigurnosti Galvusa, kao što je to bio rezultat rada prof. Bosi i suradnici koji su pokazali značajno smanjenje sistolnog (-9,8 mm Hg) i dijastoličkog (-4,0 mm Hg) krvnog tlaka u skupini bolesnika liječenih kombinacijom vildagliptina i metformina (50 mg 2 puta dnevno), kao i izrazito smanjenje razine gliciranog hemoglobina (-1,1% u usporedbi s placebom) u skupini bolesnika koji su tijekom 24 tjedna uzimali kombinaciju vildagliptina i metformina (50 mg 2 puta dnevno). Postoje i dokazi o kliničkoj prednosti kombinirane primjene inhibitora DPP-4 i metformina: potenciranje i pojačavanje antihiperglikemijskog učinka, nizak rizik od hipoglikemije, nedostatak povećanja tjelesne težine, očuvanje pleiotropnih učinaka metformina, kao i navodna sposobnost očuvanja i obnavljanja beta-staničnih funkcija.

Rezultati studije o razini HbA1c i HCN odgovaraju preporukama za ciljne vrijednosti glikemije predstavljene u ažuriranom izdanju algoritama za pružanje specijalizirane medicinske skrbi za bolesnike sa šećernom bolešću.

Program je u tijeku. Analizirat će se podaci o učinkovitosti različitih režima liječenja koji koriste Galvus nakon 1,5 i 2 godine liječenja, kao i sigurnosni profil, uključujući rizik od hipoglikemije, kardiovaskularnih događaja i smrti od bilo kojeg uzroka.

Književnost

1. Shestakova M.V., Zilov A.V. Izbor optimalne hipoglikemijske terapije u bolesnika sa šećernom bolešću na početku bolesti // Consilium medicum. 2010. T. 12. br. 12, str. 5-10.
2. Velika studija o dijabetesu u Velikoj Britaniji (UKPDS). Skupina Intenzivna kontrola glukoze u krvi sa sulfonilureama ili inzulinom u usporedbi s konvencionalnim liječenjem i rizikom od komplikacija kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. (UKPDS 33) // Lanset. 1998. Vol. 352 (9131), str. 837-853.
3. Turner R. C. i sur. Studijska skupina za perspektivnu dijabetes u Velikoj Britaniji: kontrola glikemije prehranom, sulfonilurejom, metforminom ili inzulinom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: progresivan zahtjev za višestrukim terapijama (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005-2012.
4. Stratton I. M., Adler A. L. i sur. Povezanost glikemije s makrovaskularnim i mikrovaskularnim komplikacijama s dijabetesom tipa 2 (UKPDS 35): prospektivna studija promatranja // BMI. 2000. god. 321, str. 405-412.
5. Studijska skupina Accord: Učinak intenzivnog snižavanja glukoze dijabetesa tipa 2 // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
6. Abraria C.i sur. Odvajanje glikemije i kontrola faktora rizika u VADT // Diab. Obes. Metab. 2008., 29. srpnja.
7. Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S. Izjava američkog udruženja kliničkih endokrinologa / American College of Endocrinology konsenzusna skupina za dijabetes melitus tipa 2: o algoritmu za kontrolu glikemije // Endocr. Pract. 2009. br. 6, knj. 15, str. 540-559.
8. Dedov I.I., Shestakova M.V. Incretini: nova prekretnica u liječenju dijabetesa tipa 2. M .: Deepak, 2010.91 str.
9. Dedov I.I., Shestakova M.V. Nacrt konsenzusa Vijeća stručnjaka Ruske asocijacije endokrinologa (RAE) o pokretanju i intenziviranju terapije za snižavanje glukoze za dijabetes tipa 2 // Dijabetes melitus. 2011, broj 1, 3-13.
10. Bosi E. i sur. Učinci vildagliptina na kontrolu glukoze tijekom 24 tjedna u bolesnika s dijabetesom tipa 2 neadekvatno kontrolirani metforminom // Dijabetes skrb. 2007; 30: 890-895.
11. Dedov I.I., Shestakova M.V.Algoritmi za specijaliziranu medicinsku njegu bolesnika sa šećernom bolešću. Objavljivanje petog. M., 2011, str. 11-12.
12. Drucker D. J. Biologija inkretina // Stanični metab. 2006; 3: 153-165.
13. Matthews D. R.i sur. Dodatak Vildagliptina metforminu stvara sličnu učinkovitost i smanjeni hipoglikemijski rizik u usporedbi s glimepiridom, bez povećanja tjelesne težine: rezultati dvogodišnje studije // Diab Obes Metab. 2010; 12: 780-789.
14. Pavlova M.G., Zilov A.V.Kako izbjeći opasnost od hipoglikemije - jedne od najvažnijih komplikacija liječenja šećerne bolesti tipa 2? Uloga inhibitora DPP-4 // Problemi endokrinologije. 2011, 3, 56-60.

M. G. Pavlova,
A. V. Zilov, kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor

GBOU VPO Prvo MGMU njih. I. M. Sechenov, Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije,Moskva

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se u metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metabolizira u jetri, dok sitagliptin nije), u načinu izlučivanja i dozi

Prvi inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), sitagliptin, odobren je 2006. godine kao liječenje dijabetesa zajedno s promjenama životnog stila. Kombinirani proizvod sitagliptin i glukofag odobrio je FDA 2007. godine. Drugi inhibitor DPP-4, saksagliptin, odobren je u Sjedinjenim Državama i kao monoterapija i u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom ili tiazolidindionom. Inhibitor DPP-4 vildagliptin je također odobren u Europi i Latinskoj Americi u kombinaciji sa metforminom, sulfonilurejom ili tiazolidindionom. Dostupna su i dva druga inhibitora DPP-4 (linagliptin i alogliptin).

U ovom će pregledu biti razmatrana samo prva tri lijeka (sitagliptin, saksagliptin i vildagliptin). Trgovački nazivi ovih lijekova: Sitagliptin - Januvia, saksagliptin - Onglisa, vildagliptin - Galvus.

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se u metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metabolizira u jetri, dok sitagliptin nije), u načinu izlučivanja i dozi. Slični su, ali se razlikuju po učinkovitosti u snižavanju razine glukoze (HbA 1c), sigurnosnom profilu i toleranciji bolesnika.

Kako inhibitori DPP-4 snižavaju glukozu u krvi? Uporedna analiza

Učinak DPP-4 inhibitora na razine HbA 1c u krvi kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim lijekovima za snižavanje glukoze testiran je u nekoliko studija u trajanju od 12 do 52 tjedna. Rezultate ovih važnih ispitivanja pregledao je Davidson JA. Napredak u terapiji dijabetesa tipa 2: agonisti receptora GLP-1 i inhibitori DPP-4. Clear Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) i ovdje će biti sažeti.

Liječenje sitagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje razine HbA 1c od 0,65% nakon 12 tjedana liječenja, 0,84% nakon 18 tjedana liječenja, 0,85% nakon 24 tjedna liječenja, 1,0% nakon 30 tjedana liječenja i 0,67 % nakon 52 tjedna liječenja.

Liječenje saksagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje razine HbA 1c od 0,43-1,17%.

Liječenje vildagliptinom pokazalo je prosječan pad razine HbA 1c za 1,4% nakon 24 tjedna kao monoterapija u podskupini bolesnika bez prethodnog oralnog liječenja i nakon kratkog razdoblja od dijagnoze dijabetes melitusa.

1. U metaanalizi koja je uključivala informacije o liječenju dijabetesa tipa 2 sitagliptinom i vildagliptinom dulje od 12 tjedana u usporedbi s placebom i drugim oralnim lijekovima za snižavanje glukoze (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Učinkovitost i sigurnost terapije incretinom kod dijabetesa tipa 2: sustavni pregled i metaanaliza JAMA 2007; 298 : 194-206pmid: 17622601) pokazao je pad razine HbA 1c za 0,74%. Ovi hipoglikemijski učinci inhibitora DPP-4 bili su samo neznatno učinkovitiji od sulfonilureje i jednako učinkoviti kao metformin i tiazolidindioni u snižavanju razine glukoze u krvi.
2. U studijama s kombiniranom terapijom s inhibitorima DPP-4 i metforminom u jednoj tableti, rezultati su bili još bolji zbog dva moguća razloga: Prvo, metformin ima učinak na povećanje regulacije razine peptida 1 (GLP-1) sličnog glukagonu, i stoga je ovo lijek pojačava inkretinski učinak inhibitora DPP-4. Drugo moguće objašnjenje poboljšanih rezultata kombiniranog lijeka je poboljšanje usklađenosti pacijenta (korištenje jednog oralnog lijeka umjesto dva).
3. Do danas nema publikacija o dugoročnoj kombiniranoj terapiji s ovim lijekovima i injekcijama inzulina.

DPP-4 inhibitori i težina pacijenta

Studije utjecaja inhibitora DPP-4 na tjelesnu težinu pacijenta pokazale su različite rezultate. Smatra se da lijekovi iz ove skupine imaju neutralan učinak na tjelesnu težinu. Studije liječenja sitagliptinom pokazale su varijabilnost između 1,5 kg mršavljenja tijekom 52 tjedna terapije do 1,8 kg debljanja tijekom 24 tjedna terapije. Studije o liječenju vildagliptinom pokazale su varijabilnost između 1,8 kg gubitka težine do 1,3 kg debljanja tijekom 24 tjedna terapije. Slične studije saksagliptina pokazale su varijabilnost između gubitka težine od 1,8 kg do porasta tjelesne težine od 0,7 kg tijekom 24 tjedna terapije. U metaanalizi 13 studija o liječenju sa sva tri inhibitora DPP-4, učinak ove skupine lijekova na tjelesnu težinu bio je neutralan.

Sigurnost upotrebe inhibitora DPP-4

U kontroliranim kliničkim studijama monoterapije i kombinirane terapije sitagliptinom, ukupna učestalost nuspojava u bolesnika koji su uzimali sitagliptin bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo. Prekid liječenja zbog nuspojava bio je također sličan placebu. Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, infekcije gornjih dišnih puteva i glavobolja.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, dijagnosticiran je akutni pankreatitis u 88 bolesnika koji su uzimali sitagliptin ili metformin + sitagliptin između listopada 2006. i veljače 2009. godine. U 19 osoba od 88 (21%) slučajeva pankreatitisa zabilježeni su u roku od 30 dana od početka liječenja sitagliptinom ili metforminom + sitagliptinom. Bolnica je bila potrebna za 58 (66%) bolesnika. Nakon prestanka uzimanja sitagliptina, izliječeno je 47 od 88 slučajeva (53%) pankreatitisa. Uzročna veza između sitagliptina i pankreatitisa nije utvrđena. Sam dijabetes je faktor rizika za razvoj pankreatitisa. Ostali čimbenici rizika poput hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije i pretilosti bili su prisutni u 51% slučajeva.

Tijekom postmarketinškog nadzora zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne reakcije, angioedem i dermatološke reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom). Ove reakcije obično su se dogodile 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a neke su zabilježene nakon prve doze.

Nuspojave pri korištenju sitagliptina

Među sudionicima u kliničkim ispitivanjima koji su uzimali 2,5 ili 5 mg saksagliptina dnevno, sami ili u kombinaciji s metforminom, tiazolidindionom ili glibenklamidom, 1,5% je prijavilo preosjetljivost, urtikariju i edem lica (angioedem) u usporedbi s 0 , 4% u skupini koja je primala placebo. Saksagliptin može izazvati limfopeniju. U odnosu na ispitanike koji su primali placebo, prosječno smanjenje apsolutnog broja limfocita iznosilo je 100 stanica / µL kod onih koji su uzimali 5 mg saksagliptina dnevno. Zabilježeno je broj limfocita ≤750 stanica / µL u 0,5% bolesnika koji su primali 2,4 mg saksagliptina; u 1,5% bolesnika koji su primali 5 mg saksagliptina i u 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave pri upotrebi vildagliptina

Glavne nuspojave kod osoba koje su koristile vildagliptin bile su hipoglikemija, kašalj i periferni edem. U zbirnoj analizi na više od 8000 pacijenata, jetreni enzimi (aspartat aminotransferaza i alanin aminotransferaza) bili su više od tri puta gornje granice normale u bolesnika koji su primali 100 mg vildagliptina jednom dnevno (0,86%) u usporedbi s pacijentima koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno (0,21%) ili 50 mg vildagliptina 2 puta dnevno (0,34%). Stopa placeba u ovoj analizi bila je 0,4%.

Kardiovaskularni učinci uključuju hipertenziju (1,1-5,7%) i periferni edem (3,8-5,9%). Također su zabilježeni glavobolja i vrtoglavica (1,9-12,9%). Prijavljeni su nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih puteva, slično kao sitagliptin.

U metaanalizi kliničkih ispitivanja koja se odnose na liječenje sitagliptinom i vildagliptinom, nije bilo povećanja incidencije hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. U skupini liječenja sulfonilurejom uočena je povećana učestalost hipoglikemije. S obzirom na pojavu drugih ozbiljnih nuspojava, ove studije nisu pokazale povećanu učestalost u skupini za liječenje inhibitorom DPP-4 u usporedbi s kontrolnom skupinom. U skupini bolesnika koji su primali GLP-analoge opažena je lagano povećana učestalost hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Povišeni rizik od kardiovaskularnih komplikacija nije nađen niti u jednom od tri inhibitora DPP-4.

DPP-4 inhibitore i srce

U posljednjih nekoliko godina objavljeno je nekoliko studija o zaštitnom učinku inkretina na srce (uglavnom analozi GLP-1), kao i o korisnim učincima inhibitora DPP-4. U studijama provedenim na miševima kojima nedostaju DPP-4 receptori koji su uzimali sitagliptin, istraživači su dijagnosticirali akutni infarkt miokarda. Pokazalo se da ovi miševi reguliraju kardioprotektivne gene i njihove proteinske proizvode. U drugom istraživanju na miševima, pokazano je da liječenje sitagliptinom može smanjiti područje infarkta; zaštitni učinak sitagliptina ovisio je o proteini kinazi.

U bolesnika s dijabetesom koji također pate od bolesti koronarnih arterija, dokazano je da liječenje sitagliptinom poboljšava rad srca i perfuziju koronarnih arterija. Frederich i suradnici objavili su retrospektivnu studiju o učinku liječenja saksagliptinom na kardiovaskularni morbiditet i smrtnost. U ovom istraživanju nije bilo povećanog rizika od kardiovaskularnog morbiditeta ili smrtnosti.

U pogledu čimbenika rizika za koronarnu bolest srca, inhibitori DPP-4 mogu pomoći snižavanju krvnog tlaka. Mistry i suradnici pokazali su da sitagliptin dovodi do malog, ali statistički značajnog smanjenja za 2–3 mmHg. sistolički i 1,6-1,8 mm Hg. dijastolički krvni tlak akutno (1 dan) i stacionarno (5. dan) u bolesnika koji nisu dijabetični s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Otkriveno je i da inhibitori DPP-4 utječu na postprandijalne razine lipida. Matikainen i suradnici pokazali su da liječenje vildagliptinom tijekom 4 tjedna poboljšava postprandijalne trigliceride u plazmi i metabolizam čestica lipoproteina, lipoproteina B-48 koji sadrži trigliceride, nakon konzumacije hrane bogate masnoćom kod bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Boschmann i dr. Hipotetizirali su da inhibicija DPP-4 povećava postprandijalnu mobilizaciju i oksidaciju lipida nakon aktiviranja simpatičkog sustava, a ne izravno utječe na metabolički status. Drugi su znanstvenici procijenili postprandijalnu sintezu i izlučivanje lipida u životinja. Otkrili su da inhibicija DPP-4 ili farmakološko povećanje signalizacije receptora GLP-1 (GLP-1R) smanjuje crijevnu sekreciju triglicerida, kolesterola i apolipoproteina B-48. Osim toga, endogena GLP-1R signalizacija je bitna za kontrolu biosinteze i izlučivanja crijevne lipoprotein.

Ove studije i druge slične studije u tijeku daju liječnicima nadu da će inhibitori DPP-4, kao skupina lijekova, imati blagotvoran učinak ne samo na razinu glukoze u krvi, već i na rad srca i koronarnih arterija.

Usporedba GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora

U studiji koja je uspoređivala kratkotrajno liječenje eksenatidom u odnosu na sitagliptin u trajanju od 2 tjedna, rezultati su bili bolji nakon liječenja exenatidom. Mjerili su ih kroz nekoliko parametara: niža postprandijalna glukoza, viša razina inzulina, niža razina glukagona i niži unos kalorija. Pratley i suradnici objavili su prvu dugoročnu prospektivnu studiju koja je uspoređivala liječenje liraglutidom i sitagliptinom kod dijabetičara tipa 2 koji su koristili metformin 1500 mg / dan, mjereći razine HbA 1c (7,5-10%). Rezultati ove studije pokazali su pad HbA za 1,5% kada su pacijenti primali 1,8 mg liraglutida dnevno, 1,23% svakodnevno liječenje 1,2 mg liraglutida, 0,9% svakodnevno liječenje sa 100 mg sitagliptina. Zabilježen je gubitak tjelesne težine 3,38 kg u bolesnika koji su primali 1,8 mg liraglutida, gubitak tjelesne težine 2,86 kg zabilježen je u bolesnika koji su primali 1,2 mg liraglutida, smanjenje težine za 0,96 kg zabilježeno je u bolesnika koji su primali 100 mg sitagliptina. Osim toga, zabilježeno je smanjenje opsega struka kod bolesnika liječenih liraglutidom, ali ne i značajno smanjenje omjera struk-bok. Tri skupine liječenja pokazale su smanjenje sistolnog i dijastoličkog krvnog tlaka, ali samo je skupina liraglutida imala porast broja otkucaja srca. U skupini s liječenjem liraglutidom zabilježen je porast učestalosti manjih nuspojava poput mučnine i povraćanja (21-27%) u usporedbi sa skupinom za liječenje sitagliptinom (5%). Smanjenje hipoglikemije bilo je slično (5%) u svim skupinama liječenja.

Liječenje bolesnika sa šećernom bolešću lijekovima iz obitelji incretina jedan je od glavnih i središnjih lijekova koji su danas dostupni kliničaru. Ovaj je tretman jednako učinkovit kao i kod drugih poznatih oralnih antidijabetičkih lijekova i sigurniji je od sulfonilureje (u odnosu na učestalost hipoglikemijskih događaja). DPP-4 inhibitori se mogu koristiti kao monoterapija, kao i u kombiniranoj terapiji metforminom. Kada razmatra koji lijek treba odabrati između analoga GLP-1 i inhibitora DPP-4, liječnik treba razmotriti parametre poput starosti pacijenta, vremena od početne dijagnoze dijabetesa, tjelesne težine, pridržavanja i raspoloživosti sredstava.

Preporučljivo je koristiti inhibitore DPP-4 u starijih osoba zbog njihovog ograničenog učinka na snižavanje razine glukoze u krvi i neutralnog učinka na unos kalorija, a samim tim i manje negativnih učinaka na mišićnu i ukupnu masu proteina. U mladih bolesnika kojima je dijagnosticiran dijabetes melitus tipa 2, trbušna pretilost i metabolički poremećaji, treba razmotriti liječenje analozima GLP-1, koji blagotvorno utječu na gubitak težine i poboljšavaju metabolički profil. Osim toga, inhibitori DPP-4 s malim dozama sigurni su za liječenje bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, dok su analozi GLP-1 kontraindicirani u tih bolesnika.

Značajke:: relativno nova klasa antidijabetičkih lijekova. Lijekovi iz ove skupine produljuju "život" u tijelu posebnih tvari koje potiču proizvodnju inzulina nakon obroka. Kada osoba ne jede, ti lijekovi ne djeluju, pa je stoga rizik od naglog pada razine glukoze u krvi značajno smanjen.

Najčešće nuspojave: alergijske reakcije.

Glavne kontraindikacije: individualna netolerancija, dijabetes melitus tipa 1, dijabetička ketoacidoza, trudnoća, dojenje, dob do 18 godina.

Važne informacije za pacijenta:

• Lijekovi se obično propisuju dulje vrijeme, često kao dio kombiniranog liječenja.
• Za razliku od mnogih drugih lijekova za liječenje dijabetes melitusa, oni se dobro podnose. Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima bila je usporediva s onom kod placeba.
• Najučinkovitije za novo dijagnosticirani dijabetes tipa 2 i u ranim godinama bolesti.
• Primjenjuje se bez obzira na unos hrane jednom dnevno, osim vildagliptina (1-2 puta dnevno).

Trgovački naziv lijeka	Raspon cijena (Rusija, rub.)	Značajke lijeka koje je važno da pacijent zna
Djelatna tvar: sitagliptin
Januvia (Merck Sharp i dome)	2046-3350	Prvi lijek iz ove skupine danas je prilično dobro proučen. U kombinaciji s inzulinom i derivatima sulfonilureje nije ispitivano, pa se zajednička primjena ne preporučuje.
Djelatna tvar: vildagliptin
Galvus (Novartis)	718,06-900,55	Lijek blagog djelovanja koji se može kombinirati s bilo kojim drugim antidijabetičkim lijekovima, uključujući kao treće antidijabetičko sredstvo u slučaju nedovoljne učinkovitosti liječenja sulfonilureama i metforminom ili inzulinom i metforminom. Kontraindiciran je kod nasljedne intolerancije galaktoze, nedostatka laktaze i drugih šećera. Ne preporučuje se za upotrebu kod bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre.
Djelatna tvar: saksagliptin
Onglisa (Bristo-Myers Squibb, Astra-Zeneca)	1460-2365	Snažan lijek. Može se koristiti u kombinaciji s većinom drugih antihiperglikemijskih lijekova, međutim, zajedno s derivatima sulfonilureje, treba ga koristiti s oprezom. Kontraindiciran je kod nasljedne intolerancije galaktoze, nedostatka laktaze i drugih šećera. Propisuje se s oprezom u slučaju umjerenog i ozbiljnog zatajenja bubrega, kao i u starijih bolesnika.
Djelatna tvar: Linagliptin
Izdajnik (Beringer Ingelheim)	1350-2310	Novi vrlo selektivni lijek koji se dobro kombinira s drugim antidijabetičkim lijekovima. Može biti uzročnik izbora u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i jetre.

Zapamtite, samo-lijek je opasan po život, obratite se svom liječniku za savjet o uporabi bilo kojeg lijeka.