Фотодинамическая терапия рака простаты 3 4 стадии. Фотодинамическая терапия рака простаты и ее достижения. Современные методы лечения рака предстательной железы в поздних стадиях заболевания

(АПЖ) – наиболее часто встречающееся заболевание мочеполовой системы мужчин пожилого и старческого возраста. Соци-альную значимость и актуальность этой проблемы подчеркивают демографические исследования, свидетельствующие о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом. Клини-чески АПЖ проявляется симптомами со стороны нижних мочевых путей, что существенно снижает качество жизни пациентов. Клинические проявления АПЖ, как считают F. Schroder и I. Altwein, имеют место у 34% мужчин в возрасте 40–50 лет, у 67% мужчин в возрасте 51 года – 60 лет, у 77% мужчин в возрасте 61 года – 70 лет и у 83% мужчин в возрасте старше 70 лет.

Лечение пациентов с АПЖ является важной задачей современной урологии в связи с распространенностью заболевания и нерешенностью многих вопросов его терапии. Медикаментозная терапия занимает важное место в лечении больных АПЖ и базируется на результатах новейших исследований патогенеза этой болезни. Несмотря на это механизмы действия некоторых препаратов изучены недостаточно. Для медикаментозного лечения больных АПЖ применяют ингибиторы 5–α–ре-дуктазы, блокаторы α1–адренергических рецепторов, полиеновые антибиотики, антиандрогены, препараты растительного и биологического происхождения. Однако до сих пор многие принципиальные вопросы медикаментозной терапии больных АПЖ нуждаются в дальнейшем изучении. Недостаточно изучены механизмы действия некоторых препаратов, отсутствуют конкретные показания к применению этих средств, не уточнены критерии, свидетельствующие об эффективности медикаментозной терапии, существуют разногласия относительно сроков медикаментозного лечения.

Одним из малоинвазивных методов лечения аденомы предстательной железы является фотодинамическая терапия. Фотодинамическая терапия (ФДТ) – технология, основанная на химической реакции, катализатором которой является кислород, активированный энергией лазерного излучения, и фотосенсибилизатором. За последние десятилетия фотодинамическая терапия занимает все более прочные позиции в лечении больных, страдающих злокачественными новообразованиями и некоторыми неопухолевыми заболеваниями (Dougherty T.J. et al.,1980; Cortese D.A. et al.,1997; Lightdale C.J. et al.,1995). На протяжении прошедшего века специалисты неоднократно проявляли интерес к возможности использования фотодинамической терапии у урологических больных, в частности, при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы. Широкому использованию ФДТ в урологии препятствовала высокая системная и местная токсичность применяемых фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотогем, фотосан), а также несовершенство методов проведения ФДТ (Uchibayashi T. et al.,1995; Nseyo U.O. et al.,1998;. Berger A.P., et al.,2003). Внедрение в практику малотоксичных фотосенсибилизаторов таких как фотодитазин, фотостим, радахлорин, позволило более широко использовать фотодинамическую терапию в практической медицине.

Первичными целями исследования были:

• оценка динамики симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы по шкале международной системы суммарной оценки заболеваний простаты (IPSS–Q) на фоне курса ФДТ;
• определение степени выраженности инфравезикальной обструкции, обусловленной аденомой предстательной железы по данным трансректального УЗИ, урофлоуметрии, определения объема остаточной мочи на фоне курса ФДТ.

Вторичная цель – оценка переносимости курса ФДТ на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей клинического, биохимического анализов крови и клинического анализа мочи.

Материалы и методы

В основу работы положены результаты анализа данных обследования и лечения 42 больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Исследования проводились на клинической базе медицинских центров Альянс МедКо и Эдис МедКо с 2006 по 2009 год. Обследование пациентов с ДГПЖ включало: сбор анамнеза, физикальные исследования, анкетирование посредством Международной шка-лы простатических симптомов (IPSS), лабораторные (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определение уровня PSA в сыворотке крови), инструментальные (трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и семенных пузырьков (ТРУЗИ), урофлоуметрия (УФМ), определение объема остаточной мочи). Сроки наблюдения составили 1,3,6 месяцев.
Средний возраст пациентов составил 56,13±3,2 лет. Наблюдаемым нами больным курс фотодинамической терапии был назначен при следующих показателях клинического течения заболевания:

1. сумма баллов симптоматики болезни по Меж-ду-народной шкале IPSS в среднем составила 16,42±3,25 при колебании этого показателя от 7 до 24 баллов;
2. индекс оценки качества жизни QOL составил в среднем 2,9±0,18;
3. значение максимальной скорости потока мочи (Qmax) по данным урофлоуметрии была равной 11,16±0,42 мл/с при колебании этого показателя от 7 до 14 мл/с;
4. количество остаточной мочи в мочевом пузыре в среднем составило 48,16±2,86 мл при колебании этого показателя от 0 до 102 мл;
5. объем предстательной железы в среднем составил 48,44±3,46 см³ при колебании этого показателя от 32,6 до 78,4 см;
6. уровень простатического специфического антигена (PSA) в среднем составил 1,19±0,18 нг/мл при колебании этого показателя от 0,1 до 3,4 нг/мл.

Курс фотодинамической терапии

Во время проведения сеансов ФДТ использовался аппарат для фотодинамической и квантовой терапии. – «ЛАМИ» (ООО «Полироник», Россия) и фотосенсибилизатор радахлорин, (регистрационный номер ЛС- 001868) выпускаемый в виде стерильного водного раствора для внутривенного введения. Сеанс ФДТ проводился 3 раза в неделю через день. Количество процедур 12.

Результаты

В результате проведенного лечения оказалось, что все пациенты (n=42) с АПЖ, завершившие курс ФДТ отметили положительный эффект.
В таблице № 1 приведены результаты лечения больных АПЖ. К моменту окончания лечения все показатели клинического течения заболевания улучшились.
Так, средний балл симптоматики заболевания по Международной шкале IPSS через 30 дней лечения снизился с 16,42±3,25 до 10,4±0,46 балла, т.е. на 6,02 балла, а через 90 дней на фоне лечения – до 10,02±0,64 балла, т.е. на 6,4 балла. Через 180 дней после лечения отмечено сохранение (10,02±0,64) уровня баллов симптоматики.
У больных АПЖ, после проведенного лечения, выявлено статистически достоверное улучшение качества жизни. Среднее значение показателя качества жизни к 30–му дню лечения снизилось с 2,9±0,18; до 2,6±0,6 баллов, а через 90 дней лечения – до 2,4±0,42 баллов. Показатель качества жизни оставался на этом же уровне (2,4±0,42 балла) и через 180 дней лечения.

Максимальная скорость потока мочи через 30 дней лечения возросла с 11,16±0,42 мл/с до 13,66±0,62 мл/с, а через 90 дней терапии – до 14,84±0,32 мл/с.
У больных АПЖ, на фоне лечения, отмечено снижение количества остаточной мочи. Если до лечения среднее значение объема остаточной мочи составило 48,16±2,86 мл, то через 30 дней лечения – 24,42±4,6 мл, через 90 дней лечения – 18,21±3,4 мл.
На фоне лечения органопрепаратами статистически достоверно снизился объем предстательной железы. До лечения — 48,44±3,46 см, к 30–му дню лечения 47,32±2,84 см³, через 90 дней лечения (46,82±4,62).

Таблица №1. Результаты курса ФДТ больных аденомой предстательной железы.

Показатели	До лечения	Через 1 мес	Через 3 мес	Через 6 мес
Сумма баллов I-PSS, ср, баллы
Индекс качества жизни L, ср., баллы
Максимальная скорость мочеиспускания Qmax, cр., мл/с
Объем остаточной Vres, ср., мл
Объем предстательной железы V,см³

Ни у одного из 42 наблюдаемых нами больных АПЖ в процессе лечения не было отмечено нежелательных явлений, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности ФДТ.

Выводы

Проведенное клиническое исследование показало, что курс ФДТ с применением малотоксичного фотосенсибилизатора радахлорина в качестве монотерапии АПЖ положительно влияет как на субъективные, так и на объективные симптомы АПЖ. Курс ФДТ существенно снижает клинические проявления заболевания и улучшает качество жизни, уменьшает выраженность инфравезикальной обструкции (по данным урофлоуметрии, определения объема остаточной мочи). На фоне лечения выявлено и умеренно выраженное снижение среднего объема предстательной железы.

Положительные изменения в клиническом течении заболевания сохраняются в течение 180 дней после прекращения курса ФДТ, что подтверждает высокую оценку эффективности у больных АПЖ.

Учитывая, что в ходе лечения не было зарегистрировано каких–либо побочных эффектов, а также статистически достоверных изменений клинико–лабораторных показателей, можно констатировать хорошую переносимость данного вида лечения.

Полученные в ходе настоящего ис-следования результаты позволяют рекомендовать курс ФДТ к применению в монотерапии АПЖ с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией у пациентов всех возрастных групп независимо от наличия сопутствующих заболеваний.

Литература:

1. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. – 2006.– Т.10. Вып.3.– С. 58–61. (Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Маркова М.В.)
2. Современный взгляд на механизм фотодинамической терапии. Фотосенсибилизаторы и их биодоступность // Урология –2006.– №5 – С.94–98. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Гейниц А.В., Трухманов Р.С.)
3. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы// Лазерная медицина. – 2007.– Т.11. Вып.3– С.42–46. (Гейниц А.В., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Трухманов Р.С.)
4. Фотодинамическая терапия аденомы предстательной железы // Урология. –2007.– №4 – С.34–37. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Мартов А.Г., Гейниц А.В., Маркова М.В.)
5. Метод фотодинамической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российское авторское общество, свидетельство о депонировании и регистрации объекта интеллектуальной собственности – рукопись научной работы № 9754 от 09 марта 2006г. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е.)
6. Лопаткин Н.А.(ред.). Рациональная фармакотерапия в урологии–М., 2006; 258.
7. Emberton M., Andriole G., De la Rosette I. et al. BPH. A progressive disease of the ageing male. Urology, 2003; 61: 267–273.
8. Schroder F., Altwein I. Development of Benign Prostatic Hyperplasia. B кн.: Benign Prostatic Hyperplasia. A Diagnosis and Treatment Primer. Oxford, 1992. 31–50.
9. Ткачук В.Н., Аль–Шукри С.Х., Лукьянов А.Э. Медикаментозное лечение больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.– СПб., 2000; 104 с.

Малоинвазивные методы терапии онкологии на ранней стадии заболевания показали себя наиболее эффективными способами лечения. Минимальный вред для организма сочетается с высокой результативностью.

Фотодинамическая терапия при раке простаты отличается избирательностью поражения тканей, возможностью, в случае необходимости, повторного проведения операции.

Фотодинамическая терапия – что это

Фотодинамический метод лечения рака простаты (Vascular Targeted Photodynamic Therapy), основан на способности организма накапливать фотосенсибилизаторы – вещества, которые при облучении провоцируют высвобождение синглентного кислорода.

Уничтожение злокачественных клеток осуществляется в несколько этапов:

• Введение фотосенсибилизаторов - вводятся через вену или инъекциями непосредственно в область предстательной железы. После накопления вещества переходят ко второму этапу лечения.
• Облучение - выполняется лазером или инфракрасным излучателем. Во время воздействия луча разного спектра интенсивности, фотосенсибилизаторы вступают в реакцию и наносят повреждения злокачественному образованию.

Эффективность метода во многом зависит от используемого вещества. Перед назначением фотодинамической терапии, лечащий врач выберет сенсибилизаторы по нескольким критериям:

• Избирательность в поражении раковых клеток.
• Токсичность и скорость выведения из организма.
• Накопление в коже и т.п.

Наибольшее распространение получило применение растительного палладия, более известного под названием: Tookad. Препарат был разработан израильскими учеными, ведущими исследователями проблем онкологии.

Были разработаны несколько версий фотосенсибилизаторов:

• WST-09.
• WST-11.

Между собой препараты отличаются интенсивностью воздействия и скоростью выведения из организма. Так, WST-11 можно облучать уже через 20 минут после введения, что снижает токсичность препарата для организма.

Растительный палладий относится к лекарственным средствам последнего поколения. Были снижены негативные последствия применения веществ, включая кожную сенсибилизацию.

Показания и противопоказания к ФДТ

Метод фотодинамической терапии при раке предстательной железы использует вещества, которые после преобразования отличаются токсичностью. Все противопоказания связаны с негативным действием препаратов.

Проведение ФДТ запрещается при наличии нескольких патологических процессов и заболеваний:

• Воспалительные процессы мочеполовой системы.
• Заболевания сердца.
• Патологические изменения печени.
• Аллергия на один из активных компонентов бактерильно-хлорофильного препарата.

Эффективность ФДТ была доказана для:

• Злокачественные образования не чувствительные к воздействию химиотерапии, облучению и приему гормональных средств.
• Рецидив ракового заболевания.
• Наличие метастазирования.
• Отказ пациента от хирургического иссечения опухоли.

ФДТ - это не исключительно израильский метод борьбы с онкологией. Хорошие результаты показали разработки российских специалистов.

Как проводится ФДТ Тукад

Принцип проведения фототерапии, независимо от места выполнения операции (зарубежные и отечественные клиники), идентичен. Отличаются только используемые для воздействия на раковые опухоли препараты. Методика не требует проведения наркоза, отсутствуют надрезы и постоперационные швы.

Отзывы больных показывают эффективность лечения. Результативность (до 70%) существенно улучшилась со времени изобретения сенсибилизаторов нового поколения. После проведения фототерапии, с целью предотвращения рецидива, пациент регулярно обследуется и сдает анализы на .

Где можно пройти курс терапии

Выбор клиники полностью зависит от предпочтений пациента и его финансовых возможностей. Фототерапия - метод с постоянно увеличивающейся популярностью.

В крупных онкологических клиниках России и Украины постоянно задумываются об открытии ФДТ отделений. В Израиле фотодинамическая терапия проводится практически в каждом медицинском центре.

Обратиться можно в следующие онкологические клиники:

• МЦ Tel Aviv CLINIC (Израиль) - прием проходит по адресу Тель-Авив, ул. Вайцман 14.
• МЦ Волшебный Луч (Россия) - клиника расположена в Москве, по ул. Талманской д1, корп.3.
• МЦ Ассута (Израиль) - клиника находится в городе Тель-Авив, ул. Ха-Берзель 20.

Стоимость лечения рака предстательной железы ФДТ в Израиле с полным обследованием организма обойдется в среднем от 25-30 000$. На цену терапии влияет выбранная клиника и используемые фотосенсибилизаторы.

Результативность и отдаленный прогноз после ФДТ

Опыт применения фотодинамической терапии при лечении рака предстательной железы показал, что метод по своей эффективности превосходит и прием , и приблизительно равен опухоли. При этом пациент быстрее восстанавливается и начинает вести полноценную жизнь.

Положительные результаты фотодинамической терапии наблюдаются у трех из четырех пациентов. Методика не ограничивается раковыми новообразованиями и может применяться даже после появления метастазирования.

Изобретение и последующее внедрение фотосенсибилизаторов Тукад в лечении рака простаты, было существенным прорывом и полностью изменило подход к онкологическим заболеваниям. Побочные эффекты были сведены к минимуму, а время госпитализации уменьшилось.

Первенство по количеству излечившихся пациентов занимают клиники Израиля, имеющие богатейший опыт помощи больным, в том числе на 3-4 стадии онкологии. В российских и украинских клиниках динамическая фототерапия не получила повсеместного применения.

Есть определенные ограничения для активного наблюдения и эффективные методы лечения в Израиле локализованного рака простаты. Поскольку большинство случаев рака простаты имеют низкий риск и опухоль клинически локализована, многие мужчины сталкиваются с вопросом, как лучше управлять своим заболеванием.

Минимально инвазивный метод лечения рака простаты - сосудистая целевая фотодинамическая терапия может вылечить или контролировать болезнь, исключая риски более активного наблюдения, радикальной простатэктомии и лучевой терапии. Vascular Targeted Photodynamic Therapy WST-09 VTP представляет собой новую стратегию для достижения целей минимально инвазивного лечения рака предстательной железы - хороший прогноз и качество жизни пациента.

Сосудисто-целевая фотодинамическая терапия для пациентов с локализованным раком простаты - этот новая, минимально инвазивная процедура, которая, для того чтобы разрушить клетки рака простаты, посредством лазерного волокна использует активированный препарат. Технология имеет высокий потенциал уничтожить рак, не делая разрезы или причиняя любые разрушительные побочные эффекты сексуального, мочевого или репродуктивного характера. Эта процедура лечит только раковые части предстательной железы, подобно тому, как удаление опухоли может быть сделано для рака молочной железы.

Фотодинамическая терапия является одним из многих индивидуальных вариантов. Например, медицинский центр https://www.medicaltourisrael.com/?p=320 в Тель Авиве кроме описываемого метода, имеет широкий спектр новейших вариантов лечения рака предстательной железы в том числе: радикальная простатэктомия роботом Да Винчи, брахитерапия, наружная лучевая терапия, криотерапия и высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU).

Рекомендации по применению фотодинамической терапии определяются результатами биопсии и передовых методов визуализации. Некоторые пациенты выбирают активное наблюдение, также известное как бдительное ожидание. Но лучшую альтернативу предлагает целевая сосудистая фотодинамическая терапия локализованного рака простаты. Во время процедуры лазерные волокна расположены над предстательной железы, где были идентифицированы раковые клетки.

Пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизирующий препарат под названием WST11, который циркулирует по всей крови в течение десяти минут. Затем лазерные волокна в области опухоли простаты активируют препарат светом конкретной длины волны в течение двадцати минут. Когда свет входит в контакт с препаратом, это разрушает кровеносные сосуды вокруг опухоли парализуя кровоснабжение рака. После лечения рака простаты пациенты проходят профилактическую диагностику в течение года: измеряется уровень PSA, проводится МРТ, а биопсия выполняется раз в шесть месяцев.

Фотодинамическая терапия представляет собой активацию светочувствительных соединений в тканях для получения желаемого терапевтического эффекта, в том числе апоптоза и некроза, а также является методом эффективно используют при различных доброкачественных и злокачественных условиях с целью абляции ткани.

Тукада ® WST-09 и растворимый Тукада WST-11, два производных бактериохлорофилла - фотосинтетический пигмент (Bchl), представлянт собой новое поколение фотосенсибилизаторов. Исследования механизма действия, оптимизация параметров лечения и ряд перспективно спланированных клинических процедур демонстрируют большие перспективы для этого класса терапевтических средств при лечении злокачественных опухолей человека.

Е.Ф.Странадко, А.А.Радаев

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. С возрастом риск развития этого заболевания растет на 3 – 4 % в год, и прекращает расти только тогда, когда у данной популяции начинает увеличиваться уровень смертности от сердечно – сосудистых заболеваний.

В России рак предстательной железы был выделен в отдельную нозологическую форму только в 1989 г. В структуре заболеваемости мужского населения доля рака простаты в 1996 г. составила 4 % и неуклонно растёт. За 1989 – 2001 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 11,6 тыс., т.е. более чем на 100 %. Число умерших от рака предстательной железы составляет 6,8 человек на 100 000 населения (в США – 17,9).

Выбор метода лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы определяется стадией болезни:

• Хирургическое лечение.

• Дистанционная лучевая терапия.

• Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) и сочетанная лучевая терапия.

Поиск эффективных и щадящих методов лечения рака предстательной железы ведется по разным направлениям и одним из них, несомненно, является фотодинамическая терапия. Еще в начале двадцатого столетия было обнаружено, что раковая клетка обладает одним чрезвычайно интересным свойством - она может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины). Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть невысокой, чтобы не происходило поражения находящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была реализована в 1978 г. американским профессором T. Dougherty, который сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов. В дальнейшем метод фотодинамической терапии рака (ФДТ) получил развитие в России, Англии, Франции, Германии, Италии, Японии, Китае, ряде других стран.

Сущность метода фотодинамической терапии рака

При ФДТ необходимо сочетание химиотерапевтических и физических методов воздействия. Отдельно взятые сенсибилизатор и низкоэнергетическое лазерное облучение практически не оказывают должного влияния.

На практике метод включает четыре этапа. На первом этапе пациенту вводят раствор сенсибилизатора. Второй этап продолжительностью от нескольких часов до трех суток необходим для накопления сенсибилизатора в опухоли. При этом в зависимости от химической природы вещества и типа опухоли устанавливается определенное соотношение концентрации сенсибилизатора в опухоли и окружающей нормальной ткани. Для используемых сегодня препаратов это отношение колеблется от 3 до 24. На третьем этапе пораженный участок облучают светом определенной длины волны. В качестве источника света обычно используется лазер и система световодов, которая позволяет доставлять свет к месту локализации опухоли. В участках опухоли, содержащих сенсибилизатор, развиваются высокотоксичные фотохимические превращения, которые приводят к гибели раковых клеток. При этом соседние нормальные клетки сохраняются. Четвертый этап продолжительностью от 2 до 4 недель приводит к разрушению злокачественной опухоли и к частичному или полному восстановлению пораженных участков.

Механизмы деструкции раковой клетки

Транспорт сенсибилизатора к клетке осуществляется за счет различных компонентов крови, среди которых большое значение имеют комплексы белков с липидами, так называемые липопротеиды низкой плотности. Методами флуоресцентной микроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембране клетки, в течение нескольких часов проходят через мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, например, как митохондрии.

В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма сенсибилизатора непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата, в результате чего образуются два радикала. Гидрированная форма сенсибилизатора окисляется кислородом воздуха в исходную структуру. Радикал субстрата может окислять либо другие субстраты, либо присоединять кислород, образуя перекисные радикалы.

При втором механизме (тип II) возбужденная молекула сенсибилизатора взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода. Последняя обладает значительно большей подвижностью по сравнению с первой формой и более активно окисляет внутренние элементы клетки. Механизм по типу II обычно преобладает при ФДТ.

Фотосенсибилизаторы

Существует следующая классификация фотосенсибилизаторов:

а) Фотосенсибилизаторы первого поколения

Развитие и становление фотодинамической терапии рака тесно связано с разработкой первых сенсибилизаторов на основе порфиринов. Порфирины играют важную роль в природе. Они входят в состав таких известных белков, как гемоглобин, миоглобин, ферментов каталазы, пероксидазы и многочисленной группы цитохромов. Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и обеспечении животных организмов энергией.

В основе всех порфириновых соединений лежит сопряженное макроциклическое кольцо, состоящее из четырех пиррольных остатков, соединенных между собой метиловыми мостиками.

Большое количество порфиринов было исследовано в качестве сенсибилизаторов для ФДТ. Наиболее перспективным среди них оказался гематопорфирин-IX, и именно на его основе профессор R. Lipson с сотрудниками в 1961 г. получил так называемое "Производное гематопорфирина", которое T. Dougherty применил при лечении своих первых пациентов. И сегодня в медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематопорфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, HpD в Китае, Фотогем в России. Многочисленными работами, включая ряд наших исследований, показано, что образующийся по методике профессора R. Lipson продукт состоит из мономерных порфиринов, димеров и высокомолекулярных олигомеров. Причем именно последние обладают наибольшей активностью при ФДТ. Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи - сложноэфирной (А), простой эфирной (Б) и углерод-углеродной связью (В).

Одна из возможных структур олигомерного гематопорфирина.

Предполагается, что олигомеры при попадании в клетку подвергаются расщеплению по связи А и В, высвобождая мономерные порфирины. Этим можно объяснить повышение флуоресценции опухоли при ФДТ, несмотря на то, что первоначально накапливающиеся там олигомеры имеют слабое свечение. Таким образом, можно говорить о том, что олигомеры выполняют роль переносчиков мономерных порфиринов в клетку.

б) Фотосенсибилизаторы второго поколения

Наряду с ныне используемыми препаратами активно исследуются новые соединения, получившие название сенсибилизаторов второго поколения. Основные требования к этим препаратам можно сформулировать следующим образом: 1) они должны иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях; 2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма; 3) слабо накапливаться в коже; 4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм; 5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли; 6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль; 7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660 - 900 нм.

Производные хлорофилла-А и бактериохлорофилла-А

Имеют приемлемые спектральные характеристики - 660 - 740 нм и 770 - 820 нм и достаточно высокие квантовые выходы синглетного кислорода.

Природный хлорофилл-А недостаточно устойчив для использования в ФДТ. Большей стабильностью обладает феофорбид-А, который получают удалением иона магния и сложноэфирной группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный максимум поглощения в области 660 нм и хорошо генерирует синглетный кислород. Его недостатком, однако, является слабая растворимость в воде. Поэтому предложены многочисленные производные феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильными группами.

Следующим важным производным хлорофилла является хлорин е6. Три кислотных остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорошую растворимость в воде. Среди производных хлорина особенно удачными оказались моно- и диамиды с природной аспарагиновой кислотой, получившие название МАСЕ и DАСЕ . Они более успешно накапливаются в опухоли и легко выводятся из организма.

Бактериохлорофилл-А – основной фотосинтетический пигмент пурпурных бактерий - отличается от хлорофилла-А дополнительным гидрированием двойной связи в положениях 7 и 8. Это приводит к смещению основной полосы поглощения в ближнюю ИК-область примерно на 100 нм. По аналогии с хлорофиллом-А получены производные бактериохлорофилла и среди них сравнительно недавно - бактериопурпурин с интенсивной полосой поглощения в районе 820 нм. Производные бактериохлорофилла по своим спектральным и фотофизическим характеристикам являются перспективными соединениями для ФДТ, но исследования в этой области по-настоящему разворачиваются только в последние годы.

Тукад – растительный палладий бактерильно-хлорофильный препарат. Изобретен доктором Avigdor Scherz (Израиль) в 1999 г. В лабораторных условиях доктора A. Scherz и Y. Salomon показали, что фотоактивация Тукада внутривенным оптиковолоконным излучением сразу после его введения вызывает окислительное повреждение сосудов опухоли, результатом которого становиться ишемия опухоли и ее некроз. Фармакокинетические испытания были проведены на клеточных культурах и лабораторных животных. Эффективность Tукада у лабораторных животных через 90 дней после ФДТ при подкожных опухолях составляет 73 %, при костных опухолях – 50 %.

Синтетические хлорины и бактериохлорины

Наряду с природными хлорофиллами существует большое число синтетических ди- и тетрагидропорфиринов, для которых уже успешно проведены биологические и клинические испытания.

В Англии профессор R. Bonnett предложил в качестве сенсибилизаторов тетрагидроксифенилхлорин (Фоскан) и соответствующий бактериохлорин. Эти соединения имеют интенсивные максимумы в области 650 и 735 нм, прекрасно генерируют синглетный кислород и обладают низкой фототоксичностью. Хлорин под торговым названием Темопорфин успешно проверяется в клинике.

Тетраазапорфирины представляют собой порфирины с четырьмя атомами азота вместо мезо-углеродных мостиков. Наиболее изученными соединениями этого ряда являются фталоцианины и нафталоцианины.

Фталоцианины (13, М = 2Н) имеют четыре бензольных кольца, сопряженных с макроциклом. Для них характерно наличие высокоинтенсивного пика в области 670 нм. Известно большое количество фталоцианинов с различными заместителями R и ионами металла в макроцикле. Комплексы с цинком, алюминием и кремнием проявляют повышенную биологическую активность. Особенно хорошие результаты получены для цинкового комплекса фталоцианина с четырьмя гидроксильными группами (13, М = Zn, R = OH) и холестерином в качестве аксиального лиганда к центральному иону металла.

Нафталоцианины имеют максимум поглощения в области хорошей проницаемости света через ткани при 750 - 780 нм, продолжительное время жизни триплетного состояния и эффективно генерируют синглетный кислород. К сложностям работы с этими соединениями относится их высокая гидрофобность и, как следствие, плохая растворимость в воде. Одним из достоинств нафталоцианинов является возможность использования при работе с ними сравнительно недорогих и компактных диодных лазеров. В заключение следует отметить, что в 1994 г. начаты клинические испытания российского препарата Фотосенс - алюминий-сульфофталоцианина . Это первое использование фталоцианинов при ФДТ рака.

Применение ФДТ для лечения рака предстательной железы открывает дополнительные возможности для врачей-онкологов. Хорошая переносимость ФДТ и возможность амбулаторного применения данной методики являются ее несомненными преимуществами. Разработка протоколов ФДТ с производными хлорина е6 и аминолевуленовой кислоты позволит решить проблему длительной кожной фототоксичности, свойственной фотосенсибилизаторам.

Фотодитазин (модифицированная природная смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina, около 90 % которых составляет хлорин е6) является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенным для фотодинамической терапии. Максимум спектра поглощения препарата Фотодитазин находится в диапазоне 662 ± 5 нм. Концентрация Фотодитазина в сыворотке крови достигает максимума через 15 - 30 минут и быстро снижается, составляя после введения в дозе 0.7 мг/кг через 1 час - 10 мкг/л, а через 24 часа - 1 мкг/л. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях в среднем в 15 - 20 раз, зависит от морфологической структуры опухоли и составляет 2 - 10 мкг/мл. Свыше 95 % препарата метаболизируется в печени до биладиенов. Препарат выводится в неизменном виде с калом (15 %) и мочой (3 %). Основная часть Фотодитазина (98 %) выводится или метаболизируется в течение первых 28 часов.

Дизайн программы лечения РПЖ

1. Основная цель

Основной целью данного лечебного плана является определение эффективности интерстициальной фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в качестве методики радикального лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы в виде монотерапии и в сочетании с гормонотерапией в режиме максимальной андрогенной блокады и/или с дистанционной лучевой терапией.

2. Вторичные цели

• Определение продолжительности эффекта фотодинамической терапии и времени до прогрессирования заболевания.
• Определение частоты возникновения и степени выраженности осложнений, возникающих при применении данной методики, определение мер, необходимых для их профилактики и коррекции.
• Определение выживаемости.

3. Исследуемая популяция

В целом в данную программу будут включены пациенты с локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, с местными рецидивами.

Критерии включения больных в программу

Пациенты могут быть включены в программу лечения в том случае, если они отвечают всем следующим критериям:

1. Диагностированный локализованный и местно-распространенный первичный рак предстательной железы, подтвержденный гистологическим исследованием, местный рецидив после любого радикального лечения, подтвержденный биохимически или гистологически при отсутствии данных за генерализацию заболевания.
2. Возраст от 50 до 85 лет.
3. Пациенты, в отношении которых возможно последующее динамическое наблюдение с ежемесячным контролем уровня ПСА и проведение урофлоуметрии с определением объема остаточной мочи и ТРУЗИ один раз в три месяца в течение первого года наблюдения.
4. Ожидаемая продолжительность жизни 5 лет.

4. План лечения

В рамках программы планируется проведение трех протоколов в зависимости от стадии процесса и клинической ситуации.

Протокол 1. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 6.

Пациентам данной группы проводится интерстициальная фотодинамическая терапия в монорежиме. Назначение им гормонотерапии не является обязательным. Лечение проводится сразу после получения подтверждения диагноза или местного рецидива.

Протокол 2. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 10 нг/мл, но меньше или равный 20 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 7. Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, но индекс Глиссона равный 7.

Пациентам данной группы обязательно проводится неоадъювантная гормональная терапия в режиме МАБ в течение не менее 3-х месяцев. При наличии положительного эффекта в виде уменьшения объема предстательной железы по данным ТРУЗИ или МРТ и снижении уровня ПСА гормонотерапия в неоадъювантном режиме может быть продолжена до 6 месяцев.

Протокол 3.

Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 20 нг/мл, но меньше или равный 100 нг/мл и/или индекс Глиссона равный или больше 8.

Стадия T 3 N 0 M 0

Стадия T 1-3 N 1 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 100 нг/мл.

Пациентам данной группы лечение проводится в два этапа:

I этап. Дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза до СОД 44 - 46 Грей.

II этап. Через 1 - 2 недели после окончания дистанционной лучевой терапии проводится интерстициальная фотодинамическая терапия.

Всем пациентам назначается гормональная терапия в режиме МАБ на срок от 3 до 6 месяцев до начала дистанционной лучевой терапии и на время лечения до окончания его второго этапа.

Всем пациентам производится катетеризация мочевого пузыря катетером Фолея на срок от 5 до 7 суток после проведения фотодинамической терапии (при отсутствии цистостомического дренажа). Кроме того, назначаются также альфа-адреноблокаторы, уроантисептики, нестероидные противовоспалительные препараты.

5. Препараты и методы их введения

Фотодитазин – раствор для внутривенного введения 0.50 %, поставляется во флаконах по 10 мл, каждый из которых содержит 50 мг (5.0 мг/мл) активного вещества в виде N-диметилглюкаминовой соли хлорина е6 в 10 мл водного раствора для внутривенного введения. Упаковка: флаконы по 10 мл. Фотодитазин является сильнодействующим высокоселективным фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии. Он способен быстро (в течение 1 – 1.5 часов) накапливаться в злокачественных новообразованиях, причем максимальный индекс контрастности варьирует от 10 до 24 и зависит от нозологии опухоли. Его действие проявляется только при возбуждении светом с длиной волны 662 ± 5 нм и заключается в эффективной генерации в раковой опухоли цитотоксичных частиц, таких как синглетный кислород. Фотодитазин , раствор для внутривенного введения 0.50 %, в дозировке 0.7 мг/кг массы тела больного вводят медленно внутривенно в 100 мл физиологического раствора в течение 30 минут непосредственно перед проведением терапии, после чего проводят облучение. Облучение начинают и заканчивают в интервале 1 – 2.5 часа после введения препарата. Поверхностная плотность подведенной энергии 100 – 250 Дж/см 2 . Экспозиция от трех до шестидесяти минут.

6. Аппаратное обеспечение

Аппарат Кристалл 2000 относится к группе диодных лазеров российского производства с длиной волны 662 нм. Максимальная выходная мощность лазерного излучения составляет 3 Вт. Тип оптического разъема для волоконного световода – SMA-905. Номинальное напряжение сети питания – 220 В, частота сети питания – 50 Гц, потребляемая электрическая мощность – не более 200 ВА. На передней панели аппарата имеется дисплей, на котором отображаются выходная мощность лазерного излучения и время экспозиции до завершения сеанса. Габаритные размеры аппарата – 290 х 210 х 240 мм. Масса аппарата – не более 4 кг.

В работе используются торцевой световод, световод с микролинзой и диффузорами различной длины.

7. Сопутствующая терапия

Никакая другая химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия не разрешены в рамках участия пациентов в данной программе. Любое прогрессирование заболевания, требующее других форм специфической противоопухолевой терапии, является поводом для досрочного выбывания больного из программы. Пациенты должны получать полную сопроводительную терапию (включает анетезиологическое пособие, средства для профилактики и лечения лучевых осложнений и т.д.).

8. Эффективность

8.1. Параметры эффективности

Статус заболевания каждого пациента должен быть оценен не позднее, чем за 2 недели до включения в программу, с выполнением следующих процедур:

• Анамнез заболевания и физикальное обследование, включая пальцевое ректальное исследование и заполнение шкалы IPSS.
• Трансректальное ультразвуковое исследование и/или МРТ малого таза.
• Ультрасонография органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфатических узлов, мочевого пузыря, предстательной железы.
• Сцинтиграфия скелета, при необходимости дополненная рентгеногарфией или компьютерной томографией зон гиперфиксации радиофармпрепарата.

8.2. Критерии эффективности

• Длительность биохимического (по данным мониторинга ПСА) безрецидивного периода.
• Длительность периода до клинического местного рецидива или системного прогрессирования.
• Частота развития рецидивов в течение 5 лет.
• Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет.

9. Методы обследования

Исследования перед включением в протокол:

• Демографические данные (Ф.И.О., возраст), анамнез, жалобы (включая IPSS).
• Полное физикальное обследование (включая пальцевое ректальное исследование).
• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая определение уровня щелочной фосфатазы).
• Клинический анализ мочи.
• RW, ВИЧ, HBs-Ag, HCV-АТ.
• Коагулограмма.
• Определение уровня общего ПСА (у больных с неподтвержденным диагнозом определяется общий и свободный ПСА).
• Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и малого таза, забрюшинных лимфоузлов.
• Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и/или МРТ малого таза.
• Полифокальная (не менее, чем из 6 точек) биопсия предстательной железы у больных с неподтвержденным диагнозом или консультация по стеклопрепаратам.
• Рентгенография/цифровая флюорография грудной клетки.
• Сцинтиграфия скелета, дополненная при необходимости рентгенографией или компьютерной томографией.
• Электрокардиография.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи.
• ЭГДС, доплерография сосудов нижних конечностей, эхокардиография, колоноскопия, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, лимфосцинтиграфия и нефросцинтиграфия по показаниям.
• Осмотр терапевта.
• Консультация химиотерапевта и радиолога.

10. Причины выбывания больных из программы

При возникновении следующих обстоятельств пациент должен быть исключен из данной программы:

• Если зарегистрирована генерализация заболевания.
• Если лечащий врач считает, что пациент должен прекратить данное лечение.
• Если пациент выражает желание прекратить участие в программе.

11. Наблюдение после завершения программы

Период последующего наблюдения для каждого пациента, в соответствии с данной программой, начинается с даты после проведения фотодинамической терапии и продолжается до пяти лет или до установления прогрессирования/рецидива заболевания.

Объем и периодичность обследований:

• Определение уровня ПСА в течение первого года наблюдения – ежемесячно, второй год наблюдения и далее до пяти лет – 1 раз в 3 месяца.
• Через три месяца после проведения ФДТ в случае роста цифр ПСА при отсутствии данных за генерализацию процесса (предполагаемый местный рецидив) возможно выполнение контрольной биопсии предстательной железы.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи, ТРУЗИ, IPSS в течение первого года – 1 раз в 3 месяца, второй год наблюдения и далее – 1 раз в 6 месяцев.
• Рентгенография грудной клетки (цифровая флюорография), УЗИ органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфоузлов, мочевого пузыря и предстательной железы, остеосцинтиграфия – через 1 год после фотодинамической терапии и затем ежегодно до пяти лет.
• При неэффективности проведенного лечения (ПСА выше исходного через 1 месяц после проведенного лечения), появлении биохимических (рост ПСА при трех последовательных с интервалом в 1 месяц измерениях) или клинических признаков прогрессирования/рецидива заболевания возможно проведение перечисленных выше инструментальных методов обследования. Кроме того, могут быть выполнены: рентгенография костей, КТ или МРТ головы, грудной клетки, брюшной полости, малого таза, костей, биопсия предстательной железы и т.д.

Выживаемость измеряется с момента проведения фотодинамической терапии до даты смерти. Результаты контрольных обследований должны фиксироваться в амбулаторных картах пациентов.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - новое направление в лечении опухолей различного генеза. Внутривенное или местное введение нетоксичных веществ, называемых фотосенсибилизаторами, и воздействие на пораженный орган светом определенной длины волны, вызывают гибель патологически измененных клеток в результате апоптоза или некроза ткани, вследствие прогрессирующего абактериального воспалительного процесса.

Эта малоинвазивная методика может быть задействована при с хорошим прогнозом течения или в качестве "спасающей" терапии у пациентов РПЖ после неудачной радиотерапии. К преимуществам данного вида лечения относят отсутствие системной или местной токсичности, как при химио- или радиотерапии. В то же время, применение фотосенсибилизаторов первого поколения (семейства порфиринов), сопровождалось выраженной кожной фототоксической реакцией, что ограничивало их клиническое значение. Другим недостатком метода на начальном этапе, являлось то, что видимый свет, который применялся для лечения, не проникает глубоко в ткани и частично абсорбируется кровью.

В последнее время, на клинические испытания поступили фотосенсибилизирующие агенты новой генерации, являющиеся дериватами бактериохлорофилла. Ведущий из них, получивший название "Tookad", обладает рядом принципиальных преимуществ. Он абсорбирует свет в красном диапазоне спектра с пиком максимального поглощения = 760 nm. Последний характеризуется глубоким проникновением в ткани и даже при низкой энергии может вызывать сенсибилизацию обширных опухолей. Новый препарат быстро высвобождается из плазмы крови и не накапливается в различных органах и тканях, например коже, что значительно снижает риск развития фототоксических реакций. Фармакокинетические свойства Tookad позволяют полностью провести сеанс лечения в течение 1 часа после внутривенного его введения.

Фотодинамическая терапия может оказывать воздействие на ткань опухоли через фотосенсибилизатор двумя способами:

• путем передачи электронов молекулам кислорода, с образованием OH, O2-, R+ и R- радикалов;
• путем передачи энергии с образованием молекулярного кислорода.

Эти короткоживущие продукты кислорода обладают цитотоксическим действием, приводящим к повреждению сосудов и клеток опухоли, особенно в случае гиперваскулярных новообразований. Таким образом, ФДТ вызывает преимущественное поражение железистой , не оказывая существенного влияния на соединительную ткань органа.

Противоопухолевая эффективность ФДТ была продемонстрирована экспериментами на линиях злокачественных клеток in vitro, ксенотрансплантатах клеток рака простаты и in situ моделях in vivo. Эффективность и хорошая переносимость лечения, показанная на крупных животных (свиньи, обезьяны, собаки), позволила предложить метод для использования в клинике.

Методика ФДТ при РПЖ состоит из следующих этапов:

• введение фотосенсибилизатора (минуты);
• его накопление в ткани-мишени (дни);
• облучение опухоли лазером через введенные трансперинеально в ткань предстательной железы оптоволоконные световоды (минуты).

Планирование ФДТ процедуры осуществляется с помощью специальной компьютерной системы, позволяющей на основе трехмерного моделирования оптимально разместить в ткани предстательной железы лазерные световоды, в зависимости от объема и конфигурации органа.