Двойная антикоагулянтная терапия. Тройная антиагрегантная терапия. "За" и "против" комбинирования антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов. Техника чрескожных коронарных вмешательств

08.03.2020

2677 0

Гиполипидемическая терапия в целях вторичной профилактики

нарушений мозгового кровообращения В настоящее время для вторичной профилактики инсульта у пациентов с проявлениями атеросклероза, с наследственными и вторичными дислипидемиями показаны препараты, снижающие уровень общего холестерин а (ХС) , холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и повышающие уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) .

Наиболее эффективными из них являются статины.

Эффективность назначения статинов для вторичной профилактики инсульта показана в ряде рандомизированных клинических исследований. Исследования 4S, PROSPER показали снижение риска развития инсульта при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки около 4-5 лет и правастатина в дозе 40 мг/сутки, который уменьшал риск развития инсульта на 31%.

В исследовании SPARCL показано, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки эффективно и безопасно даже у больных, перенесших ТИА или инсульт и не имеющих ни ИБС, ни высокого уровня ХС в сыворотке крови.

Назначая статины, следует помнить о возможности развития побочных эффектов. Могут отмечаться боли в животе, метеоризм, запоры. Асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается не более чем у 3 больных из 1000, печеночная недостаточность - не более чем у 1 пациента из 1 миллина, довольно редко (0,1-0,5%) наблюдаются миопатия и миалгия.

Рекмендации по гиполипидемической терапии:

Для первичной профилактики инсульта у лиц с высоким кардиоваскулярным риском назначают статины, при этом целевые уровни общего ХС всем пациентам после перенесенного ишемического некардиоэмболического инсульта или транзиторной ишемической атаки показаны статины, независимо от уровня ХС ЛПНП. Целевой уровень ХС ЛПНП терапия статинами должна быть назначена как можно ранее после начала развития инсульта или ТИА.

Не отменять принимаемые статины в остром периоде инсульта, так как это может быть связано с увеличением риска смерти и инвалидизации.

С осторожностью применять терапию статинами у пациентов, перенесших геморрагический инсульт (по мнению ряда экспертов возможно развитие повторного внутримозгового кровоизлияния), решение о необходимости данной терапии принимается с учетом всех факторов риска и сопутствующих заболеваний.

При терапии статинами и повышении активности трансаминаз печени более 3-х верхних пределов нормальных значений нужно повторить анализ крови, если уровень хотя бы одного из печеночных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить; в случаях умеренного повышения ферментов достаточно снизить дозу препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме и лечение можно возобновить с меньшей дозы либо с назначением другого статина

Хирургическая профилактика острых нарушений мозгового кровообращения

Окклюзирующая патология сонных артерий является ведущей причиной атеротромботического и гемодинамического подтипов инсульта. При стенозе внутренней сонной артерии более 70% по европейской методике оценки стеноза и более 50 % по североамериканской методике (см. рисунок) вероятность развития ИИ составляет от 2% до 5% в течение года.

С появлением ТИА риск развития ишемического инсульта увеличивается с 12% за первый год до 30-37% в течение последующих 5 лет. По обобщенным данным окклюзия внутренней сонной артерии приводит к развитию инсульта с частотой до 40% в течение 1-го года, а затем с частотой около 7% в год.

Эндоваскулярное вмешательство применяется в следующих случаях: когда проведение КЭАЭ затруднено в связи с особым расположением стеноза (локализация стеноза с неудобным доступом для КЭАЭ); имеется высокий риск проведения общей анестезии у пациентов с соматической патологией (тяжелая сердечно-легочная недостаточность, осложненный сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия и др.); имеется расслоение или радиационный стеноз внутренней сонной артерии; предшествующее облучение или радикальное хирургическое вмешательство на шее; рестеноз после КЭАЭ; фибромаскулярная гиперплазия; артериит Такаясу и др.

Важным компонентом лечения является антитромботическое сопровождение оперативных вмешательств. Рекомендовано назначение комбинированной терапии, включающей АСК (75-150 мг в сутки) и клопидогрел (75 мг в сутки), у пациентов, перенесших стентирование сонной артерии (до операции и в течение минимум 3-х месяцев после оперативного лечения). Пациентам, которым проведена каротидная эндартерэктомия, перед проведением операции и после нее назначение ацетилсалициловой кислоты (75-150 мг в сутки).

Рис. 10.1. Североамериканская и Европейская методики оценки стеноза сонной артерии

Проводить ультразвуковое исследование прецеребральных артерий для выявления окклюзирующих атеросклеротических поражений у всех пациентов, перенесших ИИ и транзиторные ишемические атаки;

При выявлении окклюзирующего атеросклеротического стеноза внутренней сонной артерии от 70 до 99 % по европейской методике оценки стеноза и от 50 до 99 % по североамериканской методике направлять пациента на консультацию ангиохирурга с целью определения дальнейшей тактики ведения;

Проведение каротидной эндартерэктомии пациентам со стенозом внутренней сонной артерии 70-99% (по европейской методике оценки стеноза) (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств) при условии их проведения в сосудистых центрах с показателем послеоперационных осложнений (любой инсульт или смерть) менее 6% (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств)

При выявлении у пациентов перенесших ишемический некардиоэмболический инсульт стеноза внутренней сонной артерии от 50 до 99 % по европейской методике оценки стеноза и от 30 до 99 % по североамериканской методике направлять их на консультацию ангиохирурга с целью определения дальнейшей тактики ведения;

Осуществлять проведение каротидной эндартерэктомии в наиболее оптимальные сроки от 2 до 4 недель от начала проявлений ТИА или малого инсульта.

Направлять пациентов, нуждающихся в хирургической профилактике инсульта, но имеющих противопоказания к операции каротидной эндартерэктомии (например, расположение стеноза в хирургически недоступном месте, рестеноз артерии после операции, отказ от операции пациента и др.) на консультацию специалиста по эндоваскулярной диагностике и лечению с целью определения целесообразности и возможности эндоваскулярного вмешательства;

Проводить антитромбоцитарную терапию до и после операции на сонных артериях (класс I, уровень А).

Назначать пациентам перед операцией каротидной эндартерэктомии и после ее проведения АСК (75-150 мг в сутки).

Осуществлять комбинированную терапию включающую ацетилсалициловую кислоту (75-150 мг в сутки) и клопидогрел (75 мг в сутки), у пациентов, перенесших стентирование сонной артерии (до операции и в течение минимум 3-х месяцев после оперативного лечения)

Бойцов С.А., Чучалин А.Г.

Длительная антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия давно доказала свои преимущества в профилактике тромботических и тромбоэмболических осложнений. Тысячи сердечно-сосудистых больных во всем мире месяцами или даже годами принимают антитромбоцитарные препараты или пероральные антикоагулянты – в зависимости от того, какая стратегия предпочтительна в конкретной клинической ситуации.

Однако врач нередко должен решать сложную задачу – как быть, если пациенту в равной мере показаны и антитромбоцитарные средства, и пероральный антикоагулянт? Можно ли добавить в схему лечения варфарин, если пациент уже принимает аспирин, клопидогрель или их комбинацию? Обеспечит ли такая всесторонняя антитромботическая терапия дополнительную защиту или будет неоправданной, или даже опасной в связи с увеличением риска кровотечений?

Лица с сочетанной кардиоваскулярной патологией встречаются чаще, чем с каким-либо отдельным заболеванием. При этом у больного могут быть строгие показания как к длительному приему антикоагулянтов, так и к продолжительной, если не постоянной, антитромбоцитарной терапии (причем нередко в виде комбинации двух разных препаратов). Иногда такие сложные клинические ситуации оговариваются в текущих практических руководствах, но чаще приходится принимать решение самостоятельно, взвешивая преимущества и риски такой достаточно агрессивной антиагрегантной комбинации для данного больного. Существующая доказательная база в этом отношении изобилует противоречиями и "слепыми пятнами": многие исследования указывают на значительное возрастание риска геморрагических осложнений при незначительном увеличении эффективности или отсутствии преимуществ такой комбинации, однако имеются и более оптимистичные данные.

Актуальность комбинированной антиагрегантной терапии (антитромбоцитарный препарат + антикоагулянт)

Практика совместного применения антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов достаточно распространена, будучи востребованной самыми различными категориями больных. Причем с каждым годом потребность в такой агрессивной антиагрегантной стратегии ведения кардиологических больных возрастает. По данным S.G. Johnson et al. (2007) , примерно 4 из 10 американских пациентов, принимающих варфарин, получают также антитромбоцитарные препараты (в большинстве случаев это ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрель, дипиридамол либо комбинация АСК с клопидогрелем или дипиридамолом). Особенно часто комбинирование антитромбоцитарной терапии и варфарина встречается у больных, имеющих сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), а также у перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Крупнейший метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, объединивший результаты 145 клинических исследований, показал, что применение антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого риска уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений на 25%. Особенно значительные преимущества антитромбоцитарной терапии отмечаются у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), а также у тех, кому было проведено вмешательство на коронарных артериях, прежде всего с установкой стента.

Кроме того, на сегодняшний день доказано, что для многих категорий сердечно-сосудистых больных высокого риска длительная антитромбоцитарная терапия предпочтительна в виде комбинации двух препаратов с различными механизмами действия. К настоящему времени наиболее убедительна доказательная база у комбинации АСК и клопидогреля – целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что применение такой комбинации более эффективно, чем монотерапия АСК, клопидогрелем или каким-либо другим антиагрегантом, уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности (CURE, CREDO, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Особенно выраженными преимущества двойной антитромбоцитарной терапии оказались у больных с ОКС, а также у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с установкой коронарных стентов, поэтому длительное применение комбинации АСК и клопидогреля сегодня является обязательным требованием для пациентов, перенесших ОКС (как с подъемом ST, так и без него), особенно в случае проведения ЧКВ.

Наряду с этим многие пациенты могут нуждаться также в непродолжительной или достаточно длительной терапии пероральными антикоагулянтами: это касается прежде всего больных мерцательной аритмией, лиц с клапанными пороками сердца, механическими протезами клапанов сердца, пристеночными тромбами левого желудочка, а также постинфарктных пациентов с высоким риском развития внутрисердечного тромба. Применение варфарина у таких больных достоверно и значительно снижает риск кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антикоагулянты показаны в случае тромбоза глубоких вен нижних конечностей и других проявлений венозного тромбоэмболизма – на фоне приема варфарина у таких пациентов существенно уменьшается риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Таким образом, для многих сердечно-сосудистых больных на более или менее длительный срок возникает необходимость сочетания антитромбоцитарной терапии с пероральными антикоагулянтами. Особенно актуальным вопрос такого комбинирования стал после недавних обновлений практических руководств, посвященных лечению ОКС. Согласно этим руководствам были доказаны весомые преимущества длительной антитромбоцитарной терапии после операции коронарного стентирования, и рекомендуемая продолжительность приема комбинации антитромбоцитарных препаратов (АСК и клопидогреля) выросла до года у большинства больных с установленными стентами венечных сосудов. При необходимости назначения варфарина на фоне такой двойной антитромбоцитарной терапии возникает немало сомнений и вопросов.

Согласно последнему обновлению руководства Европейского общества кардиологов (2008) в случае высокого риска тромбоэмболических событий пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, могут получать пероральные антикоагулянты в комбинации с низкими дозами АСК (IIa, B), клопидогрелем (IIb, C) или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК + клопидогрель) (IIb, C) . Комбинация варфарина и АСК показана при высоком риске тромбоэмболий; комбинация варфарина и двойной антитромбоцитарной терапии – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов; комбинация варфарина и клопидогреля – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов, а также отмечается высокий риск кровотечений. Однако каковы основные преимущества и риски такого лечения?

Проблема геморрагических осложнений антиагрегантной терапии – одна из самых серьезных ятрогенных проблем современной медицины. В последние годы появляется все больше сообщений о том, что геморрагии, обусловленные приемом антиагрегантов, являются одними из наиболее частых побочных эффектов лекарственной терапии. Многие из таких геморрагических осложнений очень серьезны, ведут к острым нарушениям мозгового кровообращения, опасным желудочно-кишечным кровотечениям, фатальным исходам. Поэтому закономерно, что возрастающая агрессивность антиагрегантной терапии, особенно в ситуации комбинирования нескольких разных антитромботических средств, становится камнем преткновения.

Тем не менее есть основания полагать, что после тщательного отбора пациентов для комбинированной антиагрегантной терапии использование комбинаций с максимальными преимуществами по совокупному показателю эффективность–безопасность и при условии строгого контроля состояния гемостаза польза такого лечения будет существенно выше возможных рисков.

Доказательная база

АСК + варфарин

Одной из первых крупных работ, посвященных изучению комбинации АСК и варфарина, был метаанализ P. Loewen et al. (1998), который объединил данные 16 исследований, сравнивавших эту комбинацию с монотерапией варфарином. В этом метаанализе было показано, что длительный прием варфарина на фоне постоянной терапии АСК полностью оправдан у пациентов с механическими протезами клапанов сердца с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Кроме того, такая стратегия, по данным P. Loewen et al., также может использоваться для первичной профилактики тромбоэмболизма у лиц с высоким риском развития ИБС, хотя в этом случае ожидаемые преимущества невелики. Однако авторы не смогли подтвердить целесообразности использования комбинации АСК и варфарина у больных, страдающих ИБС, мерцательной аритмией, перенесших ишемический инсульт или операцию аортокоронарного шунтирования, – в этих ситуациях возрастающий риск геморрагических осложнений не мог компенсироваться преимуществами такой комбинации в отношении профилактики тромбоэмболий.

Ряд последующих исследований также продемонстрировал, что комбинирование длительной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии может существенно увеличивать риск развития геморрагических осложнений.

В метаанализе R.J. Larson, E.S. Fisher (2004) , включившем 9 крупных исследований, в которых сравнивалась терапия варфарином и комбинацией варфарина и АСК, были показаны отчетливые преимущества комбинирования двух антиагрегантов по сравнению с монотерапией варфарином (дополнительное уменьшение риска тромбоэмболических событий и общей смертности) у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий больных, включенных в этот метаанализ (перенесших инфаркт миокарда или страдающих мерцательной аритмией), таких преимуществ подтвердить не удалось – полученные данные были противоречивыми, а различия между группами часто не могли достичь статистически значимых величин.

По данным фармакоэкономического анализа S.G. Johnson et al. (2008), риски, связанные с добавлением варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогреля и/или дипиридамола), перевешивали пользу . Однако это исследование было ретроспективным, непродолжительным (6 месяцев), и в нем изучалась вся популяция пациентов, получающих комбинацию антиагрегантов, независимо от исходной патологии и других факторов, которые могли повлиять на соотношение польза/риск.

В рандомизированном мультицентровом исследовании WARIS II (M. Hurlen et al., 2002), в котором участвовали 3630 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, комбинация АСК с варфарином по сравнению с монотерапией АСК обусловила снижение частоты основных кардиоваскулярных событий (повторный нефатальный инфаркт, тромбоэмболический инсульт, смерть) – 15 vs 20% (p=0,001). Однако при этом в группе комбинированного лечения увеличивался и риск геморрагических осложнений (0,62 vs 0,17% для серьезных нефатальных геморрагий, p<0,001).

В том же 2002 году завершились еще два исследования, сравнивавших разные стратегии антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших ОКС, – ASPECT-2 (R.F. van Es et al., 2002) и APRICOT-2 (M.A. Brouwer et al., 2002). В обоих исследованиях было показано, что использование комбинации АСК с пероральным антикоагулянтом после ОКС значительно уменьшает риск основных ишемических событий и смерти по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск геморрагических осложнений возрастал ненамного и преимущественно за счет небольших, неопасных геморрагий. В исследовании APRICOT-2 преимущества комбинации выражались в уменьшении риска реокклюзии (15 vs 28% для TIMI ≤2, p<0,02; 9 vs 20% для TIMI 0-1, p<0,02), потребности в реваскуляризации (31 vs 13%, p<0,01), повторного инфаркта (8 vs 2%, p<0,05) и повышении выживаемости больных (86 vs 66%, p<0,01) на протяжении 3 мес после ОКС. В ASPECT-2 комбинация АСК и варфарина у пациентов, перенесших ОКС, привела к снижению частоты регистрации комбинированной конечной точки (инфаркт, инсульт или смерть) по сравнению с монотерапией АСК (5 vs 9%, p=0,03), хотя по сравнению с монотерапией варфарином достоверных различий не было.

Интересны результаты метаанализа F. Dentali et al. (2007), который объединил результаты десяти рандомизированных клинических исследований, сравнивающих комбинацию АСК и варфарина с монотерапией варфарином. По его результатам риск тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших комбинацию препаратов, был ниже по сравнению с группой монотерапии варфарином, однако эти преимущества были ограничены подгруппой больных с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий пациентов (с мерцательной аритмией или ИБС) не было отмечено отличий по риску тромбоэмболических осложнений и смертности. При этом риск серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной терапии был выше, чем на фоне приема одного варфарина. Преимущества применения комбинации АСК и варфарина перед монотерапией варфарином у больных, перенесших протезирование сердечных клапанов, были ранее показаны в еще одном метаанализе – J.C. Cappelleri et al. (1995). По данным этих авторов, комбинация способствовала снижению риска тромбоэмболических осложнений на 67% и общей смертности – на 40%, хотя и было отмечено также повышение риска геморрагических событий.

Учитывая данные этих и других исследований и метаанализов, были сделаны выводы о том, что комбинирование АСК и варфарина предпочтительно у пациентов с механическими протезами клапанов сердца.

В крупном метаанализе F. Andreotti et al. (2006), включившем результаты 5-летнего наблюдения за более чем 10 тыс. больных, перенесших ОКС, комбинация АСК и перорального антикоагулянта (МНО 2-3) способствовала предупреждению 3 серьезных кардиоваскулярных событий на 100 пациентов, но при этом обусловливала 1 серьезное геморрагическое осложнение на 100 пациентов (по сравнению с монотерапией АСК). В связи с этим эксперты Европейского общества кардиологов сделали вывод о том, что комбинация АСК и перорального антикоагулянта может быть целесообразной стратегией у лиц, перенесших инфаркт с подъемом ST, в случае высокого риска тромбоэмболических событий .

АСК + клопидогрель + варфарин

К сожалению, на сегодняшний день имеется мало доказательных данных, сравнивающих преимущества и риски тройной антиагрегантной терапии с другими стратегиями (монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, двойной антитромбоцитарной терапией, комбинацией одного антитромбоцитарного препарата и варфарина и т.д.). По данным A.J. Hermosillo и S.A. Spinler (2008) , выполнивших систематический обзор имеющейся доказательной базы по этому вопросу (с 1966 г. по март 2008 г.), в базе данных Medline опубликовано всего 12 таких исследований, причем только одно из них – рандомизированное (и при этом открытое). В 4 из этих 12 исследований были показаны преимущества тройной антиагрегантной терапии без клинически значимого возрастания риска геморрагических осложнений, однако остальные 8 исследований демонстрировали увеличение риска геморрагий в 3-6 раз. В 6 из этих 12 исследований влияние лечения на ишемические события вовсе не анализировалось (изучалась только безопасность).

Например, в крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Konstantino et al. (2006) применение тройной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин + варфарин) у больных ОКС высокого риска не привело к увеличению смертности (ни к 30-м суткам после ОКС, ни через полгода) по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + тиенопиридин), несмотря на 4-кратное увеличение риска геморрагических осложнений в группе тройной комбинации. Кроме того, в группе двойной терапии отмечалась тенденция к увеличению потребности больных в реваскуляризации в первые 30 суток после ОКС. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что тройная антиагрегантная терапия, если показаны и антитромбоцитарные препараты, и антикоагулянт, может быть оправданной у пациентов высокого риска, учитывая отсутствие различий в уровне смертности.

Аналогичные выводы позволили сделать результаты исследования A. Porter et al. (2006) для пациентов, которым проводится ЧКВ. К сожалению, в этом исследовании не было группы контроля, однако имеющиеся данные дали возможность судить о том, что преимущества тройной антиагрегантной терапии у таких больных не сопровождаются существенным повышением риска геморрагических осложнений.

В исследовании M.C. Nguyen et al. (2007) добавление варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогрелю или их комбинации) у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, не привело к заметному возрастанию геморрагических осложнений на протяжении 6 месяцев наблюдения, а у лиц с мерцательной аритмией тройная антиагрегантная терапия обусловила дополнительные преимущества в отношении профилактики инсульта. Та же группа авторов в исследовании, основанном на post hoc анализе данных исследования EXTRACT-TIMI 25, в том же году показала, что тройная антиагрегантная терапия может быть достаточно безопасной у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе и после ЧКВ.

Наконец, в недавнем исследовании J. Ruiz-Nodar et al. (2008) было продемонстрировано, что тройная антиагрегантная терапия предпочтительна у пациентов с мерцательной аритмией, которым требуется проведение ЧКВ, при условии исходно низкого риска геморрагических осложнений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрель) у таких больных достоверно уменьшает как частоту комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт, потребность в реваскуляризации), так и общую смертность, при этом риск серьезных геморрагических осложнений при такой тройной комбинации существенно не возрастал. На сегодняшний день это самое крупное исследование, изучавшее влияние тройной антиагрегантной терапии как на тромбоэмболические события, так и на геморрагические осложнения.

Однако в большинстве исследований добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + тиенопиридин) было ассоциировано со значительным повышением риска геморрагических осложнений – в 3-6 раз. Преимущества такой агрессивной антиагрегантной комбинации перед двойной антитромбоцитарной терапией по данным разных исследований противоречивы – они либо отсутствуют, либо не столь значительны, чтобы можно было пренебречь возрастающим риском геморрагий.

Так, в популяционном исследовании K. Buresly et al. (2005) были проанализированы данные более чем 20 тыс. пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда . При этом авторы сравнили риск развития геморрагических осложнений у тех из них, кто принимал АСК, варфарин, АСК + тиенопиридин, АСК + варфарин или АСК + тиенопиридин + варфарин. Оказалось, что риск геморрагий на фоне приема комбинированной терапии несколько возрастал, однако в целом оставался невысоким. Если в группе монотерапии АСК риск геморрагических осложнений, потребовавших госпитализации, составлял 0,03 случая на пациенто-год, то в группе комбинации АСК и тиенопиридина он достигал 0,07, в группе комбинации АСК и варфарина – 0,08, в группе тройной антиагрегантной терапии – 0,09 (1 из 141 пациента).

В исследовании Z. Khurram et al. (2006) добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем в 5 раз увеличивало риск геморрагических осложнений у пациентов, перенесших ЧКВ. В еще одном небольшом исследовании D. DeEugenio et al. (2007) у той же категории больных было подтверждено, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии является независимым фактором риска развития серьезных геморрагических осложнений, в связи с чем авторы высказали мнение о том, что стратегия тройной антиагрегантной терапии у больных с невысоким риском тромбоэмболических событий, скорее всего, не является целесообразной. В исследовании P.P. Karjalainen et al. (2007) были проанализированы различия между разными стратегиями длительной антиагрегантной терапии пациентов, перенесших ЧКВ, – монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, комбинациями АСК + клопидогрель, АСК + варфарин, клопидогрель + варфарин, АСК + клопидогрель + варфарин. Оказалось, что добавление варфарина не влияет на первичную конечную точку (смерть + инфаркт + потребность в реваскуляризации + тромбоз стента к моменту выписки из стационара), однако связано с увеличением риска тромбоэмболических событий через год приема комбинации по сравнению с режимами лечения без варфарина. При этом риск серьезных геморрагических осложнений на фоне использования варфаринсодержащих комбинаций возрастал в 3 раза. Авторы сделали вывод о том, что долгосрочный прогноз у большинства пациентов, принимающих после ЧКВ варфаринсодержащие антиагрегантные комбинации, неблагоприятен, причем независимо от характера комбинации.

Единственным рандомизированным проспективным исследованием со сравнением двойной и тройной антиагрегантной стратегий было WAVE (S. Anand et al., 2007). Для больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших ОКС либо ЧКВ, авторы также не обнаружили преимуществ от добавления варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии по влиянию на основные тромбоэмболические события (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть, тяжелая ишемия периферических или коронарных артерий с необходимостью немедленного вмешательства). Наряду с этим тройная антиагрегантная терапия обусловливала значительное повышение риска геморрагических осложнений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией.

Таким образом, доказательных данных о возможностях применения тройной антиагрегантной терапии на сегодняшний день крайне мало, получены они в разнородных исследованиях, в каждом из которых имелся ряд ограничений, и потому весьма противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос о целесообразности комбинирования двойной антитромбоцитарной терапии и варфарина. На основании этих данных пока невозможно определить наиболее приемлемые показания для такого агрессивного антиагрегантного лечения, однако есть основания полагать, что, вероятно, после проведения соответствующих рандомизированных исследований оно может быть признано достаточно эффективным и безопасным для пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, например для лиц с мерцательной аритмией и ОКС, особенно тем, кому показано ЧКВ. Однако похоже, что для большинства больных с ОКС наиболее рациональным остается использование двойной антитромбоцитарной терапии – наряду с увеличением эффективности в профилактике ишемических событий такая стратегия у больных высокого риска не отражается существенно на частоте серьезных геморрагических осложнений, в отличие от варфаринсодержащих комбинаций.

В настоящее время имеются четкие практические рекомендации по применению двойной антитромбоцитарной терапии. Согласно последним обновлениям европейских и американских рекомендаций по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST и без него, комбинация АСК и клопидогреля является наиболее востребованной в практике ведения сердечно-сосудистых пациентов, будучи показанной как при консервативной терапии ОКС (с тромболизисом или без него), так и в случае проведения ЧКВ. В зависимости от клинической ситуации двойная антитромбоцитарная терапия может применяться от 2 недель (при высоком риске геморрагических осложнений) до 1 года; насчет более длительных сроков доказательная база пока не дает однозначных ответов. Использование такой комбинации не показано у больных, перенесших инсульт или ТИА, – в этой ситуации более предпочтительны монотерапия АСК или клопидогрелем либо комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения.

Более агрессивная антиагрегантная терапия (антитромбоцитарные препараты + пероральный антикоагулянт) может быть оправданной у пациентов высокого риска тромбозов и тромбоэмболических событий. В первую очередь это касается лиц, страдающих ИБС, подвергшихся протезированию клапанов сердца или стентированию коронарных артерий, а также перенесших инсульт или ТИА.

Согласно выводам экспертов, осторожное использование комбинированной антиагрегантной терапии (варфарин с АСК, клопидогрелем или их комбинацией) может быть рекомендовано в случае высокого риска тромбоэмболизма и наличием показаний как для антитромбоцитарных препаратов, так и для пероральных антикоагулянтов (например, при мерцательной аритмии и/или при наличии тромба в полостях левых отделов сердца у лиц, перенесших ОКС или ЧКВ; у больных с механическими протезами сердечных клапанов, особенно при повышенном риске тромбоэмболизма, etc). Но при этом обязательно указывается, что такая терапия ассоциирована с повышенным риском геморрагических осложнений. Врач должен тщательно взвесить пользу и риски такого лечения, прежде чем принять решение. У таких пациентов следует четко удерживать международное нормализованное отношение на уровне 2,0-2,5 (преимущественно), 2,0-3,0 или 2,5-3,5 в зависимости от клинической ситуации, а дозы используемых препаратов должны быть минимальными. Похожие рекомендации даются в руководствах ACC/AHA по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST (2007) и без подъема сегмента ST (2007), руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007), руководстве ESC по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) и других рекомендательных документах международного значения. Особые предосторожности при этом должны соблюдаться в отношении пожилых больных и лиц с факторами риска геморрагических осложнений.

В частности, в руководстве Европейского общества кардиологов по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST (2008) отмечается, что в связи с отсутствием доказательных данных, полученных в проспективных рандомизированных исследованиях, на сегодняшний день нельзя дать четких рекомендаций о показаниях к применению тройной антиагрегантной терапии, но считают, что ее целесообразность следует рассмотреть у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий по поводу ИМ с подъемом сегмента ST и одновременно имеющих показания к пероральной антикоагуляции (например, мерцательная аритмия) . При высоком риске геморрагических осложнений у таких пациентов предпочтительнее использовать только пероральный антикоагулянт с коротким курсом антитромбоцитарной терапии одним клопидогрелем .

Кроме того, многие специалисты отмечают, что уровень геморрагических осложнений на фоне приема варфарина (в комбинации с антитромбоцитарными препаратами или без них) во многом зависит от эффективности работы системы надзора за больными, длительно принимающими этот антикоагулянт, и минимален при налаженной службе антикоагулянтных клиник с тщательным мониторингом состояния гемостаза. Поэтому будущие исследования, посвященные этому вопросу, должны учитывать также интенсивность такого мониторинга и жесткость контроля гемостаза у больных, принимающих варфарин в дополнение к антитромбоцитарным препаратам.

Литература:

1. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous? Ann Pharmacother 2008; 42 (6): 790-805.

2. Johnson S.G. Known knowns and known unknowns: Risks associated with combination antithrombotic therapy. Thromb Res 2008; 29.

3. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy T.R., Delate T. Warfarin and antiplatelet combination use among commercially insured patients enrolled in an anticoagulation management service. Chest 2007; 131 (5): 1500-7.

4. Johnson S.G., Rogers K., Delate T., Witt D.M. Outcomes Associated With Combined Antiplatelet and Anticoagulant Therapy. Chest 2008; 133 (4): 948-954.

5. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X., Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005; 11; 165 (7): 784-9.

6. Jennings L.K., Saucedo J.F. Antiplatelet and anticoagulant agents: key differences in mechanisms of action, clinical application, and therapeutic benefit in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 2008; 23 (4): 302-8.

7. Arjomand H., Cohen M., Ezekowitz M.D. Combination antithrombotic therapy with antiplatelet agents and anticoagulants for patients with atherosclerotic heart disease. J Invasive Cardiol 2004; 16 (5): 271-8.

8. Larson R.J., Fisher E.S. Should Aspirin be Continued in Patients Started on Warfarin? A Systematic Review and Meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19 (8): 879-886.

9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

Научно-практический медицинский журнал.

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) - двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) - широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным.
В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов. О числе таких больных в реальной практике можно ориентировочно судить по частоте выявления резистентных к терапии больных.
Кроме того, установлено влияние целого ряда факторов, действующих на уровне клетки. Каковы практические последствия этого трудноуловимого феномена?
Лечение антиагрегантами представляется внешне простым и не сложным для врача, наблюдающего больного в амбулаторных условиях: дозировка препарата долгое время остается стабильной, современные рекомендации не требуют лабораторного контроля терапии, лечение носит профилактический характер и не сказывается на самочувствии больного, длительность терапии во многом определяется типом примененного стента. Ни врач в жалобах больного, ни больной в своих ощущениях не имеют информации об эффективности лечения, за исключением случаев возникновения побочных эффектов. Эффекты дезагрегантной терапии в отсутствие лабораторного контроля остаются неосязаемы и умозрительны.
Недостаточное внимание к этому вопросу приводит к тому, что больные, имеющие высокую остаточную агрегацию тромбоцитов, нередко прекращают прием дезагрегантов.
В литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие об опасности необоснованного прекращения или невозобновления приема ДАТ . Длительный характер терапии дезагрегантами порождает условия, при которых такое лечение может быть необоснованно прервано в силу разнообразных причин, причем прекращение может происходить по инициативе как больного, так и врача (табл. 1).

Невыполнение больным предписаний врача, и, как следствие, прерывание ДАТ после успешной ангиопластики связывают с недостаточным пониманием пациентом сути заболевания и его лечения, это ассоциируется с недостаточным общеобразовательным уровнем, пожилым возрастом, полипрагмазией по поводу сопутствующей патологии, чаще отмечается среди одиноких, при депрессии; иногда оно может быть обусловлено и недоработками врача, уделившего недостаточно времени больному, не мотивировавшего его в полной мере к лечению . Проблема стоимости лечения как причина его прекращения существует во всех странах и частично решается присутствием на рынке качественных генериков.
Так, применение генерика клопидогрела по сравнению с оригинальным препаратом позволяет значительно уменьшить стоимость лечения. В качестве примера такого генерика можно назвать Плагрил производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). На кафедре кардиологии ГБОУ ДПО РМАПО г. Москвы в условиях простого слепого исследования сравнивалось влияние двух препаратов клопидогрела - Плагрил («Д-р Редди’с») и Плавикс («Санофи») на агрегацию тромбоцитов. При сравнении полученных результатов достоверных различий в степени подавления агрегации тромбоцитов этими препаратами не было получено, 45±23% и 41±18% соответственно, р>0,05. Подавление агрегации при приеме дезагрегантов до уровня не выше 46% от исходной величины является эффективным и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Данный уровень был достигнут на терапии как оригинальным препаратом, так и его генериком Плагрилом .
Одним из важных факторов риска ПТС являются дефекты проведения антиагрегантной терапии. Анализ случаев ПТС среди больных с имплантированным стентом и данные о частоте повторного ИМ и смерти больных после прекращения лечения клопидогрелом показывают, что чаще всего осложнения возникают в первый месяц после эндоваскулярного вмешательства, затем до полугода наблюдается снижение частоты ПТС с переходом в дальнейшем в пологую кривую.
В работе авторы обобщили обнаруженные в мировой литературе описания 161 случая ПТС и показали, что особенно опасно одновременное прекращение приема и АСК, и клопидогрела. В этих случаях до 75% сосудистых катастроф возникает в течение ближайших 10 дней. В случае отмены одного клопидогрела с сохранением приема АСК также возникали случаи ПТС, но только у 6% больных развились осложнения в эти сроки.
Отмена клопидогрела, производимая врачом, может быть как обоснованной, например, в случае решения о проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больного, получающего ДАТ, так и обусловленной опасениями в связи с развитием мягких побочных эффектов у больного, перенесшего эндоваскулярное лечение.
1. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после имплантации коронарного стента. В большинстве случаев после имплантации стента в коронарные артерии рекомендуется прием ДАТ на протяжении 1 года с целью профилактики тромбоза стента. Этот срок считается достаточным для завершения эндотелизации стента, покрытого антипролиферативным материалом у большинства больных (стент с лекарственным покрытием - СЛП). Случаи ПТС в более поздние сроки возможны, но возникают лишь спорадически. При использовании голометаллического стента (ГМС), на имеющего антипролиферативного покрытия, сроки приема ДАТ сокращаются, длительность ДАТ может составлять 3 мес, но желательно ее продолжать до 12 мес после вмешательства. При этом следует иметь в виду, что отдаленные исходы при использовании ГМС несколько хуже. При очевидной угрозе кровотечения в отдельных случаях возможно досрочное прерывание приема ДАТ, но минимальный срок ее проведения должен быть не менее 1 мес. Показания для досрочной отмены терапии в эти сроки должны быть четко сформулированы. Ассоциативная связь между прекращением приема тиенопиридинов в течение 1-го месяца после острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью в течение 1 года была подчеркнута в исследовании PREMIER Registry . Среди больных с ИМ в группе прекративших лечение клопидогрелом в течение 1 мес после имплантации СЛП скончались 7,5% против 0,7% среди больных, продолжавших лечение, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3-60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше . После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после перенесенного ОКС (без имплантации коронарного стента). Как известно, после ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST клопидогрел назначается в поддерживающей дозе 75 мг/сут на срок не менее 1 мес (желательно до 1 года). Прекращение приема клопидогрела после ИМ несет риск повторного инфаркта или смерти больного на протяжении 1-го года в 1,8 раза выше, чем среди продолжавших прием, ОР 2,62 против 1,45 . Отмена клопидогрела при подтвержденной ангиографически тяжелой коронарной патологии (проксимальные субтотальные стенозы трех артерий, ствола левой коронарной артерии) не показана. Такие больные подлежат реваскуляризации. Больные с ИБС, перенесшие ОКС, которым была произведена в остром периоде имплантация коронарного стента, получают терапию согласно рекомендациям по ведению больных с имплантированным стентом. В случае непереносимости АСК или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта терапия после ОКС проводится клопидогрелом длительно, вопрос отмены лежит в другой плоскости.
3. Отмена терапии при развитии серьезных побочных явлений. Досрочное прекращение приема клопидогрела у больных при угрозе кровотечения подразумевает у большинства больных сохранение второго антиагреганта, возобновление терапии в ряде случаев. В случае возникновения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта ведение больного должно проводиться одновременно эндоскопистом и кардиологом. Прерывание терапии при возникшем кровотечении и ее невозобновление являются основной причиной невыполнения курса ДАТ после ИМ . Необходимо дальнейшее уточнение тактики ведения больных в таких междисциплинарных случаях. Адекватный лабораторный контроль действия антиагрегантов может быть полезен.
4. Отмена терапии при необходимости экстренных экстракардиальных операций. Повышение риска кровотечений при ДАТ по сравнению с монотерапией АСК установлено давно. При поверхностной работе с больным проведение ДАТ может быть прервано по указанию врача другой специальности - стоматолога, хирурга, специалиста другого направления. Амбулаторные вмешательства в отсутствие угрозы большого кровотечения в большинстве случаев не требуют отмены ДАТ, необходимо сохранить хотя бы один из антиагрегантов, обычно АСК.

1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Incidence, predictors, and outcomes of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stent. JAMA 2005; 293: 2126–30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Incidence and Predictors of Drug-Eluting Stent Thrombosis During anf After Discontinuation of Thienopiridine Treatment. Circulation 2007; 116: 745–54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation 2007; 115: 813–8.
4. Ho PM, Petersen ED, Wang L et al. Incidence of death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299 (5): 532–9.
5. Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Stent Thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period. Eur Heart J 2009; 30 (22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of Short-Term Discontinuation of Antiplatelet Therapy in Patients With Drug-Eluting Stents. Circulation 2009; 119: 1634–42.
7. Гиляревский C.P., Ларин А.Г., Лопотовский П.Ю. и др. Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы. Сons. Med. 2011; 13 (10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Predictors of Coronary Stent Thrombosis. The Dutch Stent Thrombosis Registry. JACC 2009; 53 (16): 1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Premature Discontinuation of Thienopiridine Therapy After Drug-Eluting Stent Placement: Results From the PREMIER Registry. Circulation 2006; 113: 2803–9.
10. Brott TG, Halrerin JL et Writing Committee Members, 2011 ASA/ACCF/ AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guedline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. JACC 2011; 57 (20): 1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors, and associations with death and myocardial infarction – a hospital registry – primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011; 32: 2376–86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Coronary Stents and Noncardiac surgery, Circulation 2007; 116: e378–e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Вogouschevski А еt al. Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery: influence of patient morbidity, operation strategy, and perioperative antiplatelet/anticoagulantion therapy. Chest 2004; 126: 1177–86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou Т, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acutecoronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J 2011; 32 (23): 2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Identifying Patients at Risk for Premature Discontinuation of Thienopyridine After Coronary Stent Implantation. Am J Cardiol 2011; 107 (5): 685–9.
16. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Применение клопидогрела в свете современных представлений о функциональной активности тромбоцита. Болезни сердца и сосудов. 2010; 4: 22–30.
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Background, Incidence, and Predictors of Antiplatelet Therapy Discontinuation During First Year After Drug-Eluting Stent Implantation. Circulation 2010; 122: 1017–25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R et al. Temporal Relation Between Clopidogrel Cessation and Stent Thrombosis After Drug-Eluting Stent Implantation. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B et al. Impact of Prior Use or Recent Withdraval of Oral Antiplatelet Agents on Acute Coronary Syndromes, Circulation 2004; 110: 2361–7.
20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист. 2011; 2: 72–9.
21. Ломоносова А.А., Золозова Е.А. и др. Современные представления о дезагрегантной терапии для больных с кардиоваскулярными заболеваниями. CardioСоматика. 2012; 4: 73–7.

Стенты коронарных артерий широко используются для лечения ишемической болезни сердца во всех ее проявлениях, от стабильной стенокардии до инфаркта миокарда. Установка коронарного стента стала обычной медицинской процедурой, которая выполняется ежегодно миллионам пациентов. Обычно используются металлические стенты и стенты с лекарственным покрытием. Хотя стенты с лекарственным покрытием демонстрируют меньшее количество ближайших и среднесрочных сосудистых осложнений, существуют сомнения относительно долговременного прогноза.

установка стента – обычная процедура при лечении больных ишемической болезнью сердца,
по сравнению с металлическими стентами, стенты с лекарственными покрытиями реже рестенозируются, однако чаще приводят к поздним осложнениям,
пациенты с коронарными стентами нуждаются в длительном антитромбоцитарном лечении двумя препаратами с момент установки стента,
применение антитромбоцитарных средств повышает риск кровотечения в месте проникновения в сосуд, внутричерепного и желудочно-кишечного кровотечения,
желудочно-кишечное кровотечение лечится восстановлением объема крови, диагностическими и лечебными эндоскопическим процедурами и назначением препаратов, защищающих желудочно-кишечный тракт,
лечение кровотечения у больных со стентов требует тщательной оценки балансов рисков кровоточивости и внутристентового тромбоза.

Для предупреждения сосудистых осложнений (тромбоза) используется двойная антитромбоцитарная терапия (например, аспирином и клопидогрелем), как важная часть лечения пациента после установки стента. Для предотвращения внутристентового тромбоза стента с лекарственным покрытием необходима более длительная антитромбоцитарная терапия, чем после установки металлического стента. К сожалению антитромботическая терапия связана с повышенным риском кровотечений, которые могут варьировать от небольших до жизнеугрожающих. Частично это связано с длительным действием антитромбоцитарных средств, частично с тем, что кровотечение и атеросклероз имеют много общих факторов риска. При приеме антитромбоцитарных средств кровотечение может развиваться как в месте проникновения в купный сосуд для выполнения стентирования, так и в других органах, например, внутричерепных сосудах или желудочно-кишечном тракте.

Что такое коронарный стент?

Коронарная болезнь (ишемическая болезнь сердца) может лечиться путем влияния на факторы, вызывающие коронарный атеросклероз (прекращение курения, нормализация артериального давления, снижение холестерина), антитромбоцитарными средствами, но во многих случаях так же требует проведения операций по восстановлению проходимости коронарных артерий. Такие операции включают в себя коронарную ангиопластику и шунтирование коронарных артерий. Коронарная ангиопластика менее травматична, чем шунтирование и может выполняться с или без установки стента. Стенты – это устройства, которые проводятся в сложенном виде через специальные проводники к месту сужения коронарной артерии и расправляются в этом месте, служа каркасом сосуда, не позволяющем в большинстве случаев снова возникнуть сужению.

Коронарные стенты делятся на две большие категории:

стенты первого поколения – металлические без покрытия,
стенты второго поколения – с лекарственным покрытием.

Главное осложнение после установки стента это рестеноз (повторное сужение коронарной артерии), которое может потребовать других процедур по восстановлению кровотока. Рестеноз вызывает размножение клеток внутреннего слоя сосуда и мышечных клеток стенки сосуда, которые, вместе с возникающим здесь тромбом, способны полностью закупорить сосуд. Уменьшают вероятность рестеноза стенты с лекарственным покрытием, выделяющие вещества, препятствующие размножению клеток, такие как сиролимус, такролимус, паклитаксел, зотаролимус, разработанные и внедренные в последнее десятилетие.

Каковы показания для антитромбоцитарной терапии после стентирования?

В процессе вмешательства на коронарных артериях используется широкий спектр антитромботических средств, таких как гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIa, прямые ингибиторы тромбина. При остром и долговременном лечении инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, аспирин применяется совместно с другими антитромбоцитарными средствами. такими, как клопидогрель, снижая риск осложнений. Более того, пациентам с коронарными стентами двойная антитромбоцитарная терапия предписывается для снижения риска тромбоза стента и рестеноза. Такое лечение назначается на разное время, в зависимости от типа и иногда места расположения поражения коронарной артерии. В связи с риском внутристентового стеноза в поздние сроки при применении стентов с лекарственным покрытие, использованию двойной антитромбоцитарной терапии у больных с такими стентами уделяется особое внимание. Для них лечение продолжается в течение года.

Кровотечение из сосуда в месте доступа после стентирования

Сосудистый доступ для ангиопластики может быть бедренным (в верхней части бедра), лучевым (на запястье) и плечевым (редко). Осложнения в месте доступа возникают в 2 - 6% случаев и включают себя гематому, псевдоаневризму. формирование артериовенозной фистулы, ишемию нижней конечности (при бедренном доступе), инфекцию и забрюшинное кровотечение. Обычны небольшие синяки и гематомы, которые проходят через некоторое время без специального лечения. Большие синяки свидетельствуют о формировании большой гематомы или других осложнений и требуют обследования (ультразвуковой диагностики). Большие гематомы могут потребовать хирургического лечения.

Забрюшинные кровотечения могут возникать при использовании для доступа бедренной артерии, хотя такое осложнение встречается менее чем в 1% случаев. Попадание крови за брюшину может вызвать тяжелые боли в животе или спине, сопровождающиеся (если во время не распознаны) снижением артериального давления. Лечение больших забрюшинных кровотечений чаще консервативное с замещением потерянной жидкости и тщательным наблюдением за важными параметрами жизнедеятельности. В некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство.

Внутричерепное кровотечение после стентирования

Внутричерепное кровотечение - одно из наиболее тяжелых осложнений антитромбоцитарной терапии. При таких кровотечениях высоки смертности и инвалидизация. Увеличивают вероятность кровотечений сопутствующие факторы, такие как повышенное артериальное давление, избыточное потребление алкоголя, мужской пол, пожилой и старческий возраст, курение.

Хотя внутричерепные кровотечения встречаются нечасто врач должен быть настороже, работая с пациентами после установки стента и быстро реагировать в случае возникновения неврологической симптоматики. Лечение внутричерепных кровотечений проводится специалистами нейрохирургами в госпитальных условиях. Такое кровотечение чаще всего требует отмены антитромбоцитарных средств, хотя дальнейшее лечение осуществляется в тесном контакте с кардиологами.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта после стентирования

Риск желудочно-кишечного кровотечения у лиц, принимающих антитромбоцитарные средства, повышен. Большую роль играют и сопутствующие заболевания. Кровотечение может начаться в любой части желудочно-кишечного тракта, наиболее часты кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта. У пациентов, как правило. развивается рвота свежей или измененной кровью или возникает специфический стул, характерный для поступления крови в кишечник. Нередки боли в верхней части живота. Однако возможны и атипичные случаи, когда кровотечение проявляется симптомами острой потери объема циркулирующей крови, стенокардией, головокружениями при переходе в вертикальное положение.

Факторы, способствующие развитию кровотечения у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, хорошо изучены. К ним относятся анамнез язвенной болезни, пожилой и старческий возраст, мужской пол, совместное использование антикоагулянтов, стероидов или нестероидных противовоспалительных средств, инфекция хеликобактер пилори, предшествующая анемия, диабет и курение.

Может ли использование клопидогреля совместно с ингибиторами протонной помпы уменьшить риск кровотечения?

Текущие рекомендации предписывают назначать ингибиторы протонной помпы пациенту с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения и получающему двойную антитромбоцитарную терапию. В недавнем прошлом возникало подозрение на снижение эффективности клопидогреля, принимаемого совместно с блокаторами протонной помпы. Однако последними исследованиями установлено. что взаимодействие этих лекарственных препаратов минимально.

Как лечат острое кровотечение из желудочно-кишечного тракта?

Работа с такими больными проводится в специализированном лечебном учреждении где с больным могут работать эндоскописты и имеется хирургическая бригада. Лечение начинается с введения в кровеносное русло кровезамещающих жидкостей. Возможно использование компонентов донорской крови. Выполняются лабораторные исследования, включающие в себя общий анализ крови, исследование системы гемостаза, биохимическое исследование, определение группы крови.

Какова роль переливания крови?

Целью переливания крови является коррекция глобального и локального снабжения тканей кислородом и улучшение гемостаза (коррекция нарушений свертывания крови). Такое лечение назначается при потери около 30% объема циркулирующей крови, что определяется специальными расчетами.

В какие сроки выполняют эндоскопию желудочно-кишечного тракта?

Такое исследование должно быть выполнено не позднее суток после обнаружения факта кровотечения, однако у пациентов с активным кровотечением и нарушением жизненно-важных показателей на это должно быть выполнено в неотложном порядке. Исследованиями показано, что эндоскопию можно безопасно проводить в ранние сроки после острого коронарного синдрома.

Отменять ли антитромбоцитарные препараты после развития большого кровотечения после стентирования?

После того, как кровотечение было прекращено, необходимо оценить возможности по предотвращению его рецидива. Отменяется применение нестероидных противовоспалительных средств и проводится эрадикация (ликвидация в организме) хеликобактер пилори. Хотя многие врач на интуитивном уровне стремятся к отмене антитромбоцитарных средств. Однако прекращение их использования чревато тромбозом стента. Поэтому в пятидневный срок после прекращения кровотечения (подтверждается при эндоскопии), целесообразно возобновление антитромбоцитарной терапии под прикрытием блокаторов протонной помпы. В некоторых случаях прекращается прием аспирина, но продолжается прием клопидогреля, как препарата более безопасного для желудочно-кишечного тракта. Лечение больного со свежеустановленным коронарным стентом и желудочно-кишечным кровотечением – поиск баланса между риском кровотечения и риском тромбоза стента. Поэтому окончательное решение о лечебной тактике принимается индивидуально.

Трехкомпонетная антитромботическая терапия после стентирования

Исследования применения двойной антитромбоцитарной терапии после установки стента активно продолжаются. Наиболее сложным является вопрос о проведении такого лечения у больных с искусственным клапаном сердца и фибрилляцией предсердий, поскольку они уже получают противосвертывающие средства и их антитромботическая терапия становится тройной, что существенно увеличивая риск кровотечений.

Наш комментарий

К сожалению, осложнения после стентирования вполне вероятны. Поэтому каждый, кто подвергся стентированию должен быть осведомлен о них, чтобы:

строго соблюдать режим врачебных назначений, что способствует поддержанию баланса рисков,
вовремя обратиться за помощью в случае начала кровотечения

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев

Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть 3. Двойная антитромбоцитарная терапия

В.В. Бугаенко

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются "средством отчаяния" и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Благодаря разным точкам приложения и механизмам действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов способствуют достижению более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшает профиль безопасности используемой комбинации. А то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском является как можно более раннее начало эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75 % сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день наиболее часто используют комбинацию АСК и клопидогреля. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином "двойная антитромбоцитарная терапия" (ДАТ) в большинстве случаев понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 г. и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний . Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими антитромбоцитарными препаратами.

На преимущества комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучали разные популяции пациентов и оценивали различные конечные точки. Авторы статьи представили сборные данные по результатам этих исследований.

Наибольшие преимущества применения ДАТ показано в исследованиях с участием пациентов с высоким риском - больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST и без него или лиц, у которых необходимо провести чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед терапией АСК при ОКС - дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты опасных для жизни геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК и клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ и инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне монотерапии АСК (соответственно 9,3 и 11,4 %, Р<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, инсульт и рефрактерная ишемия миокарда) - 16,5 % в группе ДАТ и 18,8 % в группе АСК (Р<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (соответственно 3,7 и 2,7 %, Р=0,001), статистически значимых различий по частоте опасных для жизни геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 и 1,8 %, Р=0,13).

Исследование CREDO было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧKB, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧKB. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (в дозе 300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧKB на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9 % по сравнению с группой контроля (соответственно 8,4 и 11,5 %). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧKB (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6 %).

Однако у лиц, которым нагрузочную дозу клопидогреля назначали менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы. При этом риск развития геморрагических осложнений за 12 мес исследования незначительно возрастал.

Самые большие преимущества применения ДАТ были получены в исследовании CLARITY-TIMI 28 , в которых пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST антитромбоцитарную терапию назначали на фоне тромболизиса. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовали сначала в нагрузочных дозах (соответственно 150-325 и 300 мг), затем в стандартных суточных дозах (соответственно 75-162 и 75 мг) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктзависимой артерии) к 8-м суткам исследования был достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (соответственно 14,9 и 21,7 %, Р<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36 %. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть, повторный ИМ и рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20 % ниже, чем на фоне приема АСК (соответственно 11,6 и 14,1 %, Р=0,03). При этом риск развития серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводили еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривали преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, - COMMIT/CCS-2 . В нем приняли участие более 45 000 пациентов. Ветвь исследования, посвященная изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовали нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9 % по сравнению с терапией АСК (соответственно 9,2 и 10,1 %, Р=0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК составляла соответственно 8,8 и 9,9 %. На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) - соответственно 7,5 и 8,1 % (Р=0,03), относительное снижение риска составило 7 % по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался - ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/ CCS-2 большой когорты больных с ИМ с подъемом сегмента ST показало явные преимущества ДАТ (АСК и клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК - как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность.

Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуют и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство АСС/АНА по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации.

ОКС с элевацией сегмента ST и без нее: при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использовать простую форму АСК, пиковую концентрацию которой в плазме крови отмечают через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам АСК.

В метаанализе АТС применение антитромбоцитарной терапии у более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46 % вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с плацебо и нелеченым контролем (соответственно 8,0 и 13,3 %; Р<0,001).

Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) как можно раньше следует назначать комбинацию АСК и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний). Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на венечных сосудах, а кровотечения в основном имеют обратимый характер. АСК назначают на неопределенно долгий период, а лечение клопидогрелем рекомендуют продолжать 9-12 мес, возможно, и дольше - в зависимости от оценки врачом риска для пациента.

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, независимо от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом сегмента ST должна длиться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день пока нет.

При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации превышает риск геморрагических осложнений.

Обновленное руководство Европейского общества кардиологов по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST ожидается в 2009 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство АСС/АНА.

Важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA . В этом исследовании, в отличие от вышеперечисленных, изучали популяцию пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные группы: в одну из них включали лиц с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую - лиц без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первую группу, соответственно, назвали симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторую - бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: продолжительность наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) составила 7,3 % в группе монотерапии АСК и 6,8 % в группе ДАТ (уменьшение относительного риска - 7,1 %; Р=0,22). При этом зарегистрированы значительные различия в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ имела явные преимущества: частота первичной конечной точки составила 6,9 % на фоне приема ДАТ и 7,9 % в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска - 12,5 %; Р=0,046). Частота достижения вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (соответственно 16,7 и 17,9 %; Р=0,04). Риск развития тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом несколько возрос по сравнению с приемом АСК (соответственно 1,7 и 1,3 %, Р=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA показало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако у больных с установленной (клинически манифестной) сердечно-сосудистой патологией было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК при отсутствии статистически значимых отличий в частоте развития тяжелых кровотечений.

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧKB (2007) пациенты, которым необходимо проведение ЧKB, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля - для большинства больных - 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧKB проводят в пределах 12-24 ч после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧKB при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений) таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел, а в идеале, по крайней мере, не меньше 12 мес, после ЧКВ. По истечении данного срока АСК нужно принимать постоянно в дозе 75-162 мг (I, B).

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента можно использовать достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

Учитывая важность курса ДАТ в течение года, рекомендуется, чтобы в течение этого времени селективная хирургия была отложена. В случае неизбежности оперативного вмешательства необходимо принять меры по профилактике возможных осложнений.

Одним из препаратов при проведении ДАТ может быть препарат, в состав которого входит 75 мг клопидогреля и 75 или 150 мг АСК (клопикс форте, Сipla, Индия).

Проведено несколько исследований о влиянии различных нагрузочных доз клопидогреля до и во время ЧКВ. В настоящее время проводят исследования по оценке эффективности и безопасности клопидогреля в высоких дозах.

Специалисты пришли к соглашению, что нагрузочную дозу клопидогреля необходимо вводить перед ЧKB. Остается невыясненным точное время ее введения с целью достижения максимального эффекта.

По сравнению с нагрузочной дозой 300 мг доза 600 или 900 мг помогает достичь большей степени торможения тромбоцитов с меньшей вариабельностью у пациентов. Резистентность и нечувствительность встречаются реже, но есть предположения, что доза 900 мг, возможно, не настолько эффективна, как доза 600 мг.

При дозе 600 мг быстрее достигается максимальное торможение, чем при 300 мг. Результаты исследований свидетельствуют о сокращении частоты возникновения острого ИМ в течение 30 дней при приеме клопидогреля в дозе 600 мг за 2 ч до процедуры. Никакой дополнительной опасности пациентам при фибринолитической терапии доза клопидогреля 600 мг по сравнению с дозой 300 мг не представляла. Экспериментальные данные исследования CREDO предполагают, что при дозе 300 мг минимальное время перед ЧКВ составляет 6 ч, в течение которого должен быть введен препарат. При введении дозы 600 мг 2 ч может быть достаточно, хотя максимальное торможение тромбоцитов в течение 3-4 ч не сохраняется.

Продолжительная терапия клопидогрелем не достигает адекватного торможения для ЧKB. У пациентов на фоне продолжительного приема клопидогреля при введении его нагрузочной дозы происходит значительное возрастание торможения агрегации тромбоцитов. При фибринолитической терапии нагрузочную дозу клопидогреля больше 300 мг не изучали.

Подходы к терапии больных, перенесших повторные сосудистые события на фоне антитромбоцитарной терапии, остаются неясными. Необходим поиск альтернативных причин развития сосудистых событий и индивидуализированная коррекция факторов риска. Альтернативными терапевтическими стратегиями могут быть: модификация образа жизни, переход на прием другого препарата или комбинация с другим антитромбоцитарным препаратом, терапия оральными антикоагулянтами.

В продолжающемся в настоящее время исследовании ARCH сравнивают комбинацию клопидогреля и аспирина с оральными антикоагулянтами во вторичной профилактике у больных с атеросклеротическим поражением .

Терапия оральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию АСК, однако приводит к большему количеству кровотечений.

Оральные антикоагулянты (MHO 2,0-3,0) снижают риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией (как при постоянной, так и при пароксизмальной форме), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией. Антикоагулянтную терапию необходимо получать длительное время или, как минимум, в течение 3 мес после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого ИМ. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После транзиторной ишемической атаки или малого инсульта терапию нужно начинать немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более 1/3 бассейна средней мозговой артерии) антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).

У пациентов с мерцательной аритмией и стабильной формой ишемической болезни сердца не следует комбинировать оральные антикоагулянты с АСК. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии.

Таким образом, у больных с высоким кардиоваскулярным риском (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧKB), ДАТ (АСК и клопидогрель) достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации - АСК и клопидогреля; АСК и тиклопидина. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении сердечно-сосудистых событий, как комбинация АСК и клопидогреля, однако обусловливает большее количество побочных эффектов. Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения - нейтропению), меньшим удобством применения (обычно назначают 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧKB. Однако у пациентов с низким риском (например, при стабильном течении ИБС) такая комбинация, в более отдаленные сроки, не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной сердечно-сосудистой терапии, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые возможно станут доступными уже в ближайшие несколько лет (соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция, Великобритания), разработаны препараты, влияющие на тромбоксановый путь активации тромбоцитов (ридогрель, тербогрель, тикагрелор) .

На сегодняшний день завершены исследования MATCH (2004), CLARITY, COMMIT (2005). Если результаты MATCH (H.-C. Diener, J. Bogousslavsky и соавт., Lancet, 2004) показали, что добавление АСК к клопидогрелю по сравнению с монотерапией клопидогрелем у пациентов с перенесенным мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой не приводит к дополнительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ, ишемического инсульта), то в исследованиях CLARITY , COMMIT было установлено достоверное преимущество комбинации АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК на фоне стандартной терапии в предотвращении повторных ИМ, смерти, сохранении открытой венечной артерии у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST после проведения тромболизиса.

Таким образом, ДАТ АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов венечных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, независимо от того, отмечают ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводят ли пациенту тромболитическую терапию или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК и клопидогрель) должна быть постоянной и длиться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

В заключение необходимо отметить, что при выборе препарата основным критерием должна быть не цена, а его эффективность и безопасность.

антитромбоцитарный клопидогель тромбоз коронарный

Литература

1. Antithrombotic Trialist"s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelat therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-76.

2. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // New Engl. J. Med. 2006. № 20. Vol. 354 (16). P. 1706-1717.

3. COMMIT Collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-1621.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2005. № 5. Vol. 366 (9497). P. 1607-1621.

5. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of clopidogrel in managing atherothrombotic cardiovascular disease // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146 (6). P. 434-441.

6. Expert Consensus Document on the Use of antiplatelet Agents. The Task Forse on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 24. P. 166-181.

7. King III S.B., Smith Jr.S.C., Hirshfeld Jr.J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous Coronary Intervention. A Report of The American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 261-295.

8. Langleben D. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Amer. Heart J. 2002. Vol. 143, E4.

9. Randomized factorial trial of high-dose intravenous streptokinase, of oral aspirin and of intravenous heparin in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1987. № 8. P. 634-642.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 352 (12). P. 1179-1189.

11. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implication for inflammation and plaque instability // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1372-1378.

12. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. 2002. № 20. Vol. 288 (19). P. 2411-2420.

13. The RAPT Trial Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthase inhibitor and thromboxane A2 prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial (RAPT) // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 588-595.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Оклюзионные поражения сосудов. Состояние мезентереального кровотока. Симтомы, характерные для стадии ишемии, перитонита, инфаркта кишечника. План обследования перед проведением антитромботической терапии. Профилактика тромбозов у хирургических больных.

презентация , добавлен 13.12.2013

презентация , добавлен 12.12.2011

Продолжительность жизни населения и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и странах мира. Дефиниция и критерии инфаркта миокарда. Рекомендации NACBLM по использованию биохимических маркеров для диагностики сердечных заболеваний.

презентация , добавлен 06.02.2011

Ведение пациентов, перенесших острые коронарные события. Двойная антиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридиновых препаратов. Генетика метаболизма и биоактивация клопидогрела для оказания антитромбоцитарного эффекта.

презентация , добавлен 19.05.2016

Причины возникновения ишемической болезни сердца: атеросклеротическое сужение просвета венечных артерий; тромбоэмболия венечных артерий; спазм венечных артерий; тахикардия; гипертрофия миокарда; артериальная гипертензия. Клиническая картина заболевания.

курсовая работа , добавлен 05.03.2015

Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства. Семейные (аутосомно-доминантные) фокальные эпилепсии. Классификация антиэпилептических препаратов. Терапия когнитивных нарушений. Эффективность Кеппры в терапии генерализованных эпилепсий.

презентация , добавлен 04.12.2012

История развития биологической терапии. Основные показания к электро-судорожной терапии. Избирательное хирургическое удаление или разрушение элементов проводящих нервных путей в целях воздействия на психику больного. Классификация психотропных препаратов.

презентация , добавлен 23.10.2013

Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное чрескожное вмешательство. Расчет риска кровотечения у данных пациентов. Фармако-экономический анализ в зависимости от применения антитромботических препаратов.

дипломная работа , добавлен 01.08.2015

Эффективность лечения ВИЧ-инфекции. Показания к антиретровирусной терапии. Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и при острой ВИЧ-инфекции. Оппортунистические заболевания в эру высокоактивной антиретровирусной терапии.

реферат , добавлен 21.03.2016

Атеросклероз венечных артерий и аорты. Нестабильная стенокардия без подъема сегмента ST. Медикаментозная терапия и план лечения пациента. История жизни больного и настоящего заболевания. Исследование сосудов. Нервно-психическая сфера и органы чувств.