Алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени – учитываем и полостное пищеварение. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение Алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени — недуг, который сопровождается скоплением в гепатоцитах липидных капель. Подобный процесс сказывается на функционировании органа и может привести к опасным осложнениям. К сожалению, клиническая картина часто нечеткая, поэтому и диагностируют заболевание, как правило, уже на последних этапах развития.

Поскольку патология достаточно распространена, многие люди задают вопросы о том, что представляет собой неалкогольный Симптомы и лечение, причины и осложнения — это важные моменты, которые стоит рассмотреть.

Что представляет собой заболевание? Краткое описание и этиология

НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени — весьма распространенная патология, которая характеризуется накоплением в клетках печени (гепатоцитах) липидов. Поскольку капли жиров откладываются внутри клеток и в межклеточном пространстве, то наблюдаются нарушения функционирования органа. При отсутствии лечения недуг приводит к опасным осложнениям, повышая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, цирроза или образования злокачественной опухоли в печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени — проблема современности. По данным исследований распространенность заболевания составляет около 25% (в некоторых странах и до 50%). Правда, статистику сложно назвать точной, ведь диагностировать недуг вовремя удается редко. Кстати, к нему склонны и мужчины, и женщины, и даже дети. В основном от недуга страдают в развитых странах, что связывают с офисным, неподвижным образом жизни, постоянным стрессами и неправильным питанием.

Основные причины развития жировой болезни

Вопрос о том, почему и как развивается неалкогольная жировая болезнь печени, все еще изучают во многих исследовательских центрах. Но за последние несколько лет ученым удалось выявить несколько факторов риска:

• Избыточная масса тела (большинство пациентов с этим диагнозом страдают от ожирения).
• С другой стороны, жировой гепатоз может развиваться и на фоне резкой потери веса, ведь подобное явление сопровождается изменением в организме уровня жиров и жирных кислот.
• К факторам риска относят сахарный диабет, особенно второго типа.
• Повышен риск развития недуга у людей с хронической гипертензией.
• НАЖБП может появляться на фоне повышения уровня триглицеридов и холестерина в крови.
• Потенциально опасным является прием некоторых препаратов, в частности, антибиотиков и гормональных средств (противозачаточных таблеток, глюкокортикостероидов).
• К факторам риска относят неправильное питание, особенно если в рационе присутствуют блюда, богатые легкоусвояемыми углеводами и животными жирами.
• Болезнь развивается на фоне заболеваний пищеварительного тракта, включая дисбактериоз, язвенные поражения станок, панкреатит, нарушение усвояемости питательных веществ стенками кишечника.
• К прочим факторам риска относят подагру, легочные заболевания, псориаз, липодистрофию, онкологические недуги, проблемы с сердцем, порфирию, тяжелые воспаления, скопление большого количества свободных радикалов, патологии соединительной ткани.

Неалкогольная жировая болезнь печени: классификация и стадии развития

Существует несколько способов квалифицировать болезнь. Но чаще врачи обращают внимание на локацию процесса. В зависимости от места скопления липидных капель выделяют очаговую диссеминированную, выраженную диссеминированную, диффузную и зональную формы гепатоза.

Неалкогольная жировая болезнь печени развивается в четыре этапа:

• Ожирение печени, при котором наблюдается скопление большого количества липидных капель в гепатоцитах и межклеточном пространстве. Стоит сказать, что у многих пациентов это явление не приводит к серьезным повреждениям печени, но при наличии негативно влияющих факторов недуг может перейти на следующую стадию развития.
• Неалкогольный стеатогепатит, при котором скопление жира сопровождается появлением воспалительного процесса.
• Фиброз является результатом длительного воспалительного процесса. Функциональные печеночные клетки постепенно замещаются соединительнотканными элементами. Образуются рубцы, сказывающиеся на функционировании органа.
• Цирроз — окончательная стадия развития фиброза, при котором большая часть нормальных тканей печени замещена рубцами. Нарушена структура и работа органа, что нередко ведет к печеночной недостаточности.

Какими симптомами сопровождается недуг?

Многие люди сталкиваются с диагнозом «неалкогольный гепатоз печени». Симптомы и лечение — вопросы, которые интересуют пациентов больше всего. Как уже упоминалось, клиническая картина заболевания смазана. Часто ожирение печеночных тканей не сопровождается выраженными нарушениями, что значительно усложняет своевременную диагностику, ведь больные попросту не обращаются за помощью.

Какими признаками сопровождается неалкогольная жировая болезнь печени? Симптомы недуга следующие:

• Из-за нарушений в работе печени пациенты нередко жалуются на пищеварительные расстройства, в частности, тошноту, тяжесть в животе, которая возникает после приема пищи, проблемы со стулом.
• К признакам можно отнести повышенную утомляемость, периодические головные боли, сильную слабость.
• На более поздних этапах развития наблюдается увеличение размеров печени и селезенки. Пациенты жалуются на тяжесть и болезненность в области правого подреберья.
• Примерно в 40% больных можно наблюдать гиперпигментацию кожи на шее и в области подмышек.
• Возможно появление сосудистых звездочек (сетки расширенных капилляров) на ладонях.
• Воспалительный процесс часто сопровождается желтушностью кожи и склер глаз.

Жировая болезнь у детей

К сожалению, неалкогольная жировая болезнь печени нередко диагностируется у детей и подростков. Более того, за последние несколько дней количество таких случаев значительно возросло, что связано с ростом уровня ожирения среди несовершеннолетних пациентов.

Правильная диагностика здесь важна. Именно для этого во время плановых школьных медосмотров врачи замеряют параметры тела ребенка, измеряют артериальное давление, проверяют уровень триглицеридов и липопротеидов. Эти процедуры дают возможность вовремя диагностировать недуг. Неалкогольная жировая болезнь печени у детей может и не потребовать какого-то специфического лечения (особенно если она обнаружена на ранней стадии). Коррекция рациона и правильные физические нагрузки способствуют нормализации работы печени.

Диагностические мероприятия: лабораторные тесты

При подозрении на данную патологию проводятся лабораторные исследования образцов крови пациента. При изучении результатов анализов стоит обратить внимание на следующие показатели:

• У пациентов наблюдается повышение активности печеночных ферментов. Повышение умеренное, примерно в 3 - 5 раз.
• Наблюдается нарушение метаболизма углеводов — пациенты страдают от что по симптомам соответствует диабету второго типа.
• Еще один признак — дислипидемия, которая характеризуется повышением уровня холестерина и триглицеридов в крови.
• Нарушение обмена белков и повышение уровня билирубина наблюдается лишь в запущенных случаях.

Инструментальное обследование пациента

В дальнейшем проводятся дополнительные тесты, в частности, ультразвуковое и органов брюшной полости. Специалист во время процедуры может заметить участки отложения липидов, а также повышенную эхогенность. Кстати, УЗИ больше подходит для диагностики диффузной жировой болезни.

Дополнительно проводиться магнитно-резонансная и компьютерная томография. Эти процедуры позволяют составить полную картину состояния больного и степени прогрессирования недуга. Кстати, с помощью томографии гораздо легче диагностировать локальные очаги ожирения печени.

Иногда необходима Лабораторное исследование образов тканей помогает установить, имеет ли место воспалительный процесс, сильно ли распространяется фиброз, каковы прогнозы для пациентов. К сожалению, процедура эта довольно сложная и имеет ряд осложнения, поэтому проводят ее только в крайних случаях.

Медикаментозное лечение неалкогольного гепатоза

Неалкогольная жировая болезнь печени, несмотря на медленное течение, является опасной, а потому требует немедленного лечения. Разумеется, схема терапии составляется индивидуально, так как зависит от многих факторов.

Как правило, в первую очередь пациентам назначают прием гепатопротекторов и антиоксидантов, в частности, препаратов, содержащих бетаин, ацетат токоферола, силибинин. Эти средства защищают клетки печени от повреждения и замедляют развитие недуга. При наличии у пациента инсулинорезистентности используются препараты, которые повышают чувствительность рецепторов к инсулину. В частности, положительный эффект наблюдается при применении тиазолидиндионов и бигуанидинов. При наличии серьезных нарушений липидного обмена используются гиполипидемические лекарства.

Поскольку в большинстве случаев заболевание связано с ожирением и нарушением обменных процессов, то пациентам рекомендуют соблюдать правильную диету и избавиться от лишнего веса. Нельзя допускать резкой потери веса — все нужно делать постепенно.

Что касается рациона, то для начала нужно начать медленно снижать суточную энергетическую ценность продуктов. Жиров в дневном рационе должно быть не больше 30%. Нужно исключить продукты, повышающие уровень холестерина, отказаться от жареных блюд и алкоголя. В дневное меню нужно включить продукты с большим количеством клетчатки, витамина Е и полиненасыщенных жирных кислот.

Частью терапии является и физическая нагрузка. Начинать нужно с посильных упражнения (хотя бы прогулок) по 30 - 40 минут 3 - 4 раза в неделю, постепенно увеличивая интенсивность и длительность занятий.

Возможно ли лечение народными средствами?

Народная медицина предлагает массу средств, способных улучшить работу печени и освободить организм от токсинов. Например, рекомендуется смешать сухие листья подорожника с медом в пропорции 3: 1. Принимать по большой ложке между приемами пищи по 2 - 4 раза в день. В течение 40 минут после употребления лекарства не рекомендуется пить воду и, конечно, кушать.

Положительно скажется на состоянии печени отвар из зерен овса. Поскольку важно восстановить микрофлору пациента, то рекомендуется есть как можно больше кисломолочных продуктов. Нужно понимать, что самолечение при гепатозе печени может быть опасным. Любое средство можно использовать только с разрешения лечащего врача.

Хотя накопление жира в печени встречается и у довольно худых людей, ожирение и наличие сахарного диабета II типа являются основными факторами данного заболевания. Прямая взаимосвязь между резистентностью к инсулину и стеатозом (накоплением жира) позволяет говорить о метаболических нарушениях в организме, лежащих в основе данного заболевания.

Помимо накопления поступающих липидов, из-за нарушения метаболических процессов печень сама начинает их повышенный синтез. В отличие от алкогольной жировой дистрофии печени, неалкогольная форма может встречаться у людей, не употреблявших алкоголь, не подвергавшихся хирургическому лечению, а так же не принимавших лекарственные препараты.

Кроме метаболических факторов, причинами жирового накопления могут послужить:

• Хирургические операции, связанные со снижением массы тела (гастропалстика, или желудочный анастомоз)
• Лекарственные препараты:

1. Амиодарон
2. Метотрексат
3. Тамоксифен
4. Аналоги нуклеозидов

• Парентеральное питание, или недоедание (при целиакии)
• Болезнь Вильсона-Коновалова (накопление меди)
• Поражение токсинами (фосфор, нефтехимикаты)

Симптомы

У большинства людей стеатогепатоз (жировое воспаление печени) протекает бессимптомно вплоть до терминальных стадий. Поэтому людям, склонным к ожирению и страдающим сахарным диабетом II типа (основные группы риска), необходимо регулярно проводить УЗИ данного органа.

Среди возникающих симптомов специфическими являются:

• Повышенная утомляемость
• Боли в правом подреберье

Эти симптомы неалкогольной жировой дистрофии печени часто путают с желчекаменной болезнью. Сохраняющийся внешний вид печени при удалении желчного пузыря (холецистектомии), или патологическое состояние во время самой операции являются показанием к консультации гепатолога.

При прогрессировании заболевания могут появляться сосудистые звездочки на руках и теле, так же характерна ладонная эритема (покраснение ладонной поверхности кисти).

1 стадия (жировой гепатоз)

Здоровая печень содержит липиды в количестве, не превышающем 5 % её массы. В печени больного ожирением увеличивается как количество триглицеридов (ненасыщенных жирных кислот), так и свободных жирных кислот (насыщенных). В то же время уменьшается транспорт жиров из печени, начинается их накопление. Запускается целый каскад процессов, в результате которых липиды окисляются с образованием свободных радикалов, которые повреждают гепатоциты.

Как правило, первая стадия протекает незаметно. Она может длиться несколько месяцев, или даже лет. Повреждение происходит постепенно и не затрагивает основных функций органа.

2 стадия (метаболический стеатогепатит)

Из-за повреждения клеток (вследствие жирового перерождения печени) развивается воспаление - стеатогепатит. Также в этот период повышается резистентность к инсулину и подавляется распад жиров, из-за чего усиливается их накопление. Начинаются метаболические нарушения, которые приводят к гибели гепатоцитов (в крови повышается уровень аминотрансфераз - первый диагностический признак).

Обладая высокими регенераторными способностями, печень сама заменяет поврежденные клетки. Однако некроз и прогрессирующее воспаление превышают компенсаторные возможности органа, приводя к гепатомегалии.

Появляются первые симптомы в виде утомляемости, а при достаточном увеличении размеров печени появляется болевой синдром в правом подреберье.

Сама паренхима органа не содержит нервных окончаний. Боль появляется, когда из-за воспаления и гепатомегалии начинает растягиваться фиброзная капсула печени.

3 стадия (цирроз)

Цирроз является необратимым процессом, при котором в печени происходит диффузное разрастание соединительной ткани и замена ею нормальной паренхимы органа. При этом появляются участки регенерации, которые уже не способны восстановить печень, так как новые гепатоциты являются функционально неполноценными. Постепенно формируется портальная гипертензия (повышение давления в сосудах печени) с дальнейшим прогрессированием печеночной недостаточности вплоть до полного отказа органа. Появляются осложнения со стороны других органов и систем:

• Асцит - накопление жидкости в брюшной полости.
• Увеличение селезенки с развитием анемии, лейко- и тромбоцитопении.
• Геморрой.
• Эндокринные нарушения (бесплодие, атрофия яичек, гинкомастия).
• Кожные нарушения (ладонная эритема, желтуха).
• Печеночная энцфалопатия (поражение токсинами головного мозга).

При выраженном циррозе единственным способом лечения остается пересадка донорской печени.

Лечение

Наиболее сложными аспектами лечения неалкогольной жировой дистрофии печениявляются индивидуальный подбор терапии для пациента и соотношение риск-выгода в каждом методе. Основными лечебными мероприятиями считают диету и увеличение физической активности. Это часть обычных рекомендаций по формированию здорового образа жизни, который, несмотря на различное отношение к этому самих пациентов, улучшает качество жизни больного и увеличивает эффективность других методов.

Так же немаловажно лечить основное заболевание, которое привело к поражению печени.

Диета

Состав жиров, входящих в диету, может иметь особое значение для пациентов с сахарным диабетом, так как жирные кислоты (насыщенные жиры) влияют на чувствительность клеток к инсулину.

Так же повышение уровня жирных кислот ускоряет жировой обмен и приводит к снижению жирового воспаления. Поэтому оптимальным соотношением жиров считается 7:3 животных и растительных, соответственно. При этом суточное количество жиров не должно превышать 80-90 гр.

Нормализация физической активности

При снижении массы тела с помощью физических нагрузок и диеты важно соблюдать этапность, так как снижение массы более 1,6 кг/неделю может привести к прогрессированию заболевания.

Вид физической нагрузки определяется с учетом сопутствующих заболеваний, уровня физического развития и тяжести состояния больного. Однако вне зависимости от факторов, количество занятий в неделю не должно быть менее 3-4 раз по 30-40 минут каждое.

Наиболее эффективными считаются нагрузки, не превышающие лактатного порога, то есть не способствующие выработке молочной кислоты в мышцах, а значит не сопровождающиеся неприятными ощущениями.

Медикаментозное лечение

Главной задачей лекарственных средств является улучшение состояния паренхимы печени (уменьшение воспаления и стеатоза, приостановка процессов фиброзирования паренхимы печени).

Применяют:

• тиазолидоны (троглизатон, пиоглизатон)
• метформин
• цитопротекторы (урсодезоксихолиевая кислота)
• витамин Е (часто в сочетании с витамином С)
• пентоксифиллин
• антигиперлипедимические препараты (фибраты)

Данные препараты назначают длительными циклами от 4 до 12 месяцев. Тиазолидоны повышают чувствительность клеток к инсулину, увеличивая утилизацию глюкозы и уменьшая её синтез в жировой ткани, мышцах и печени.

Метформин является сахароснижающим препаратом, его часто применяют в сочетании с другими медикаментами. Хотя метформин имеет низкий риск развития гипогликемии, его осторожно назначают в сочетании с физическими нагрузками и низкоуглеводной диетой.

Урсодезоксихолиевая кислота назначается не только при стеатогепатозе, но и в качестве профилактики развития конкрементов в желчном пузыре. Помимо гепатопротекторных функций, является желчегонным средством, что так же улучшает функции печени.

Являясь жирорастворимым витамином, витамин Е хорошо накапливается в печени, защищая её от внешнего негативного воздействия и нормализуя метаболизм гепатоцитов. Сочетание с витамином С помогает в устранении токсического воздействия других медикаментов, так оба витамина являются антиоксидантами.

Пентоксифилин приводит к развитию окслительного стресса во время которого расщепляются липиды, уменьшая токсические и воспалительные процессы в печени.

Фибраты воздействуют на рецепторы печени, сердца, мышц и почек, увеличивая процессы распада жиров в них и препятствуя последующей коммуляции.

Если для снижения веса диета оказывается малоэффективной, возможно назначение орлистата. Он является синтетическим аналогом липостатина, который вырабатывается в организме человека и блокирует липазу, а так же уменьшает всасывание жиров в кишечнике. Назначается под строгим контролем врача.

Народные методы

В домашнем применении широко распространены отвары из рябины, ежевики и облепихи. Эти ягоды, как и орехи, содержат натуральный витамин Е, который является гепатопротектером. Пользу от витамина Е усиливают продукты содержащие витамины С (цитрусовые) и А (морковь).

Витамин Е относится к жирорастворимым витаминам, поэтому лучше усваивается с природными жирами: сливочным маслом, морепродуктами, мясом, оливковым маслом, бобовыми и орехами.

Если вы уже употребляете данные витамины в лекарственных формах, не стоит увеличивать их количество в рационе. Не забывайте, что гипервитаминозы, в отличие от гиповитаминозов хуже поддаются лечению и отличаются необратимыми последствиями для организма.

Увеличение в рационе овсяных хлопьев и меда так же оказывает положительный эффект на печень.

Из лекарственных трав и ягод хорошо подойдут:

• чаи из мяты, или мелиссы;
• настои шиповника;
• настои с пижмой обыкновенной;
• экстракт кориандра посевного;
• чаи из боярышника;
• экстракт расторопши пятнистой.

Многие из вышеуказанных трав понижают артериальное давление и противопоказаны гипотоникам.

Так же не следует применять средства народной медицины в больших количествах. Придерживайтесь рецептуры, так как разница между лекарством и ядом зачастую только в дозировке.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в наше время относится к наиболее часто встречаемым хроническим патологиям. Также она может быть одним из признаков метаболического синдрома, сахарного диабета II типа и ожирения.

Впервые термин «неалкогольный стеатогепатит» был предложен в 1980 г. При исследовании препаратов печени больных, не употреблявших спиртные напитки в гепатотоксических дозах, были обнаружены изменения, свойственные алкогольному поражению печени.

Термин НАЖБП содержит в себе три последовательные стадии:

• неалкогольный стеатоз (жировой гепатоз);
• неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ);
• цирроз, как исход прогрессирования НАСГ.

Крайне редко возможен переход неалкогольного стеатогепатита в гепатоцеллюлярный рак.

По данным литературы, неблагоприятные исходы этого заболевания, при отсутствии или недостаточном лечении, встречаются не так уж и редко. Почти в половине случаев развивается цирроз, а примерно в 5% – гепатоцеллюлярная карцинома.
Очень часто неалкогольная жировая болезнь печени выявляется случайно – при проведении биохимического анализа крови обнаруживается или изменения на ультразвуковом исследовании брюшной полости.

Актуальность проблемы

Частота неалкогольной жировой болезни печени в популяции достоверно неизвестна из-за скрытого течения и связанными с этим фактом затруднениями в ранней диагностике. Однако, по данным последних исследований распространенность этой болезни в виде стеатоза может составлять свыше 25% (в некоторых регионах и более 50%), а неалкогольного стеатогепатита – до 5%.

При заболеваниях, которые сопровождаются инсулинорезистентностью (метаболический синдром, сахарный диабет II типа, ожирение, дислипидемия), специфические преобразования в печени выявляются примерно в 75% случаев, а при сопутствующем ожирении – до 95%.

В наши дни наблюдается увеличение частоты патологического ожирения среди населения в мире, в частности - в развитых странах. Этому способствуют гиподинамия, неправильное и несбалансированное питание. Благодаря этому растет и количество случаев НАЖБП.

Пациенты, у которых диагностирован метаболический синдром, имеют самый большой риск возникновения и прогрессирования такой патологии.

По данным ВОЗ, в структуре причин смертности в мире на первом месте - сердечно-сосудистые заболевания. У больных, страдающих НАЖБП повышен риск возникновения патологии со стороны сердца и сосудов, что подтверждается многочисленными исследованиями в этой области.

Наиболее часто НАЖБП страдают женщины в возрасте 40–60 лет, а также пациенты с проявлениями инсулинорезистентности, в частности, метаболического синдрома. Но отмечается заболеваемость в разных возрастных категориях. Дети не являются исключением: эту патологию диагностируют у около 3% всех детей, а у детей с ожирением показатель заболевания достигает 55%.

Связь неалкогольного гепатоза с метаболизмом

Патогенез НАЖБП все еще изучается, но уже сделаны такие выводы: одну из главных ролей в этом играет явление инсулинорезистентности. Что это за заболевание и чем оно опасно?

Инсулинорезистентность - это состояние, которое характеризуется снижением (вплоть до полного отсутствия) чувствительности периферических тканей организма на биологическое воздействие инсулина.

При этом неважно откуда происходит его поступление: в процессе синтеза поджелудочной железой (эндогенный) или извне (экзогенный). В результате создается увеличенная концентрация инсулина в крови. Известно, что инсулин имеет непосредственное влияние на углеводный и липидный обмены, а также действует на эндотелий сосудов.

В результате длительного повышения количества инсулина в организме возникают различные метаболические нарушения. Вследствие этого может происходить развитие сахарного диабета II типа, сердечно-сосудистых заболеваний и т. д.

Причины появления инсулинорезистентности до конца не изучены. Отмечается частое развитие снижения чувствительности клеточных рецепторов к инсулину у людей с излишней массой тела и склонностью к развитию артериальной гипертензии. Причина заключается в склонности жировых тканей к повышенной метаболической активности, например, если масса тела больше на 35–40% чем норма, то чувствительность к инсулину снизится на 40%.

Оценка иммунорезистентности по индексу HOmeostasis Model Assessment (HOMA)
В практической медицине используется индекс HOMA: глюкоза крови натощак (ммоль/л) × инсулин (мкЕД/мл) / 22,5. При индексе HOMA выше 1,64 у человека диагностируют инсулинорезистентность.

Резистентность тканей к инсулину лежит в основе метаболического синдрома, кроме того играют роль увеличение количества висцерального жира, артериальная гипертензия, сбои в липидном, углеводном и пуриновом обмене.

Существуют четкие критерии диагностики метаболического синдрома по версии Международной федерации диабета (IDF). Необходимо присутствие абдоминального ожирения в сочетании с любыми двумя состояниями из нижеприведенных:

• увеличение количества триглицеридов;
• понижение фракции «хорошего» холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• развитие артериальной гипертензии;
• присутствует нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа.

Лечение метаболического синдрома симптоматическое, помимо этого необходимо перестроить образ жизни и питания. Основными моментами являются:

• избавление от лишнего веса, возможное лекарственное лечение ожирения;
• обязательна физическая активность, борьба с гиподинамией;
• терапия артериальной гипертензии;
• лечение нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета II типа;
• коррекция нарушенного липидного обмена (дислипопротеинемии).

Инсулинорезистентность может существовать и без наличия комплекса, характеризующего метаболический синдром.Например, 10% людей с такой патологией не имеют каких-либо нарушений обмена веществ.

Одним из проявлений метаболических расстройств, в связи со снижением чувствительности инсулиновых рецепторов, является нарушение липидного обмена (дислипидемия).
Триглицериды аккумулируются в ткани печени и вызывают образование стеатоза. Степень жировой инфильтрации зависит от процента гепатоцитов, накопивших жировые отложения:

1. мягкая - до 30%;
2. умеренная - от 30 до 60%;
3. выраженная - более 60%.

При устранении причин, вызвавших эти нарушения, отложение жира в гепатоцитах значительно уменьшается. Стеатоз – это обратимый процесс.

Если заболевание прогрессирует, то происходит высвобождение из липидной ткани свободных жирных кислот. Эти соединения, в комплексе с некоторыми другими факторами, способствуют развитию окислительного стресса, который приводит к явлениям воспаления и последующей деструкции клеток печени. Возникает переход стеатоза в стеатогепатит.

Признаки НАЖБП могут встречаться и у людей без клинических признаков метаболического синдрома. В этом случае ведущая роль принадлежит явлению дисбиоза (нарушение качественного состава микрофлоры кишечника). При этом нарушается образование соединений, которые отвечают за процесс синтеза «плохих» липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Кишечный эндотоксикоз, встречающийся при дисбиозе, может выступать еще одной причиной окислительного стресса.

Клинические проявления и диагностика

Течение болезни в подавляющем большинстве случаев бессимптомное, особенно в стадии стеатоза. Толчком к дальнейшему диагностическому поиску служат случайно выявленные повышенные уровни печеночных трансаминаз или ультразвуковые признаки жирового перерождения печени. Причем эти обследования часто выполняются в профилактических целях или по поводу других заболеваний.

Иногда больной может предъявлять жалобы неспецифического характера: слабость, утомляемость, невыраженный дискомфорт в правом подреберье. Более специфические жалобы, как тошнота, рвота, кожный зуд, выраженные боли, а также желтушный синдром и проявления портальной гипертензии встречаются уже при запущенных формах.

Следует тщательно собирать анамнез больного. Стоит расспросить пациента о злоупотребление алкоголем, неконтролируемом приеме гепатотоксических лекарственных препаратов, инфицирование вирусами гепатитов и других причинах, которые могут вызывать поражение гепатоцитов.

При обследовании у большинства больных пальпируется увеличенная печень, а у некоторых и селезенка.

Лабораторное обследование

Достаточно информативно биохимическое исследование крови. По результатам анализа можно определить уровень вовлечения печени в патологический процесс. Основные биохимические показатели:

• Наблюдается (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и некоторых других). Выявленные повышения активности чаще всего умеренные, не более, чем в 3–5 раз. Индекс АЛТ/АСТ обычно не превышает 2.
• Проявления дислипидемии - повышение уровня триглицеридов и холестерина с превалированием «плохих» липопротеинов (ЛПОНП и ЛПНП).
• Проявления нарушения обмена углеводов - нарушение толерантности к глюкозе или диагностированный сахарный диабет II типа.
• В случае запущенных форм НАЖБП в крови может повышаться количества билирубина, появляться признаки нарушения белкового обмена (например, снижение альбумина) и увеличиваться протромбиновое временя и др.

Следует знать, что у некоторых больных показатели активности печеночных трансаминаз находятся в пределах нормы или только слегка повышены даже при выраженной стадии заболевания.

Инструментальное обследование

Применяется ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография. Эти методы помогают дать оценку степени жирового поражения печени, выявить гепатомегалию, помочь в диагностике возможного осложнения – портальной гипертензии.

Помогает дифференцировать стеатоз от стеатогепатита, оценить степень и распространенность фиброза, сделать прогноз течения болезни. К сожалению, этот метод диагностики не всегда доступен по разным причинам.

Показаниями к обязательной пункционной биопсии считают:

1. возраст (от 46 лет) проявления хронического цитолиза печени неясного происхождения;
2. сочетание хронического цитолиза неясной этиологии с признаками метаболического синдрома.

Как лечится неалкогольный гепатоз?

Пока еще нет конкретных критериев и стандартов медикаментозной терапии НАЖБП.
Производится корректировка обнаруженных расстройств метаболизма. Необходимо изменить питание на диетическое, повысить активность или ввести спортивные нагрузки, это поможет предотвратить развитие или прогрессирование процесса.

Следует очень осторожно проводить любую медикаментозную терапию у таких больных, особенно препаратами, которые обладают потенциально гепатотоксичным действием (кортикостероиды, амиодарон, тамоксифен и другие). Поэтому необходимо учитывать наличие НАЖБП при терапии сопутствующих заболеваний.

Основные методики терапии

Для лиц с излишней массой тела и ожирением необходимо произвести коррекцию питания для уменьшения веса.
Калорийность пищи рассчитывается по специальным методикам с учетом исходной массы тела, возраста, пола, интенсивности физической нагрузки.

Снижение веса должно происходить плавно и постепенно. Резкое уменьшение массы тела может спровоцировать развитие острого неалкогольного стеатогепатита из-за проникновения в печень свободных жирных кислот на фоне активного расщепления жировых клеток. Считается безопасным недельное снижение веса на 600г для детей и 1600г – для взрослых.

Ключевые моменты:

• снижение суточной энергетической ценности (калоража) рациона;
• ограничение массовой доли жиров в рационе (до 30%);
• употребление продуктов с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот;
• урезание продуктов, богатых холестерином;
• исключение жареных блюд;
• пациентам с диабетом II типа или с нарушением толерантности к глюкозе употреблять продукты с низким гликемическим индексом;
• исключение алкоголя и других вредных привычек;
• включение в рацион продуктов, богатых клетчаткой, обладающих природными антиоксидантными свойствами.

Препараты

Для терапии неалкогольного гепатоза используются комбинированные схемы. Для каждой ситуации лечение может варьироваться. Основной перечень категорий лекарств:

• Средства, которые увеличивают чувствительность рецепторов к инсулину: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон). Имеют положительный эффект у пациентов с инсулинорезистентностью. Однако, пока еще ведутся научные исследования для широкого использования этих лекарств для лечения НАЖБП.
• Гиполипидемические препараты. Подразделяются на две подгруппы – фибраты и статины. Назначаются людям с нарушениями липидного обмена, которые не поддаются терапии другими средствами.
• Антиоксиданты и гепатопротекторы. Эта группа средств включает токоферола ацетат, N-ацетилцистеин, бетаин, силибинин и т. д. Учитывая важную роль окислительного стресса в прогрессе НАЖБП, применение антиоксидантов дает положительный результат. Есть данные о том, что сочетание антиоксидантов и гепатопротекторов снижает проявления диспепсии и благоприятствуют регрессированию патологических изменений в печени.

Восстановление микрофлоры

Особое внимание уделяется кишечнику и восстановлению нормального микробиоценоза. Учитывая важную роль бактериальных гепатоэндотоксинов при дисбиозе кишечника в патогенетической цепочке развития НАЖБП, рекомендована коррекция микрофлоры кишечника. С этой целью в большинстве случаев применяются пробиотики. Антибактериальные и антисептические препараты при дисбиозе применяются по очень строгим показаниям.

Рекомендовано лечение сопутствующих заболеваний и синдромов. Диспансерное наблюдение таких больных включает в себя контроль уровней биохимических и метаболических показателей, антропометрических замеров раз в 6 месяцев, УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.
По данным обследования, при необходимости, производится коррекция терапии.

В заключение стоит сказать, что все еще ведутся научные исследования по разработке оптимальных подходов к лечению и профилактики НАЖБП. Следует учитывать все факторы риска, которые могут привести к поражению печени и принимать все возможные меры для минимизации этих проявлений.

Неалкогольный стеатоз печени (неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), жировая дистрофия печени, жировая печень, жировая инфильтрация) — первичное заболевание печени или синдром, формируемый избыточным накоплением жиров (преимущественно триглицеридов) в печени. Если рассматривать эту нозологию с количественной точки зрения, то «жир» должен составлять не менее 5-10% веса печени, или более 5% гепатоцитов должны содержать липиды (гистологически) .

Если не вмешиваться в течение болезни, то в 12-14% НАЖБП трансформируется в стеатогепатит, в 5-10% случаев — в фиброз, в 0-5% фиброз переходит в цирроз печени; в 13% случаев стеатогепатит сразу трансформируется в цирроз печени .

Эти данные позволяют понять, почему эта проблема на сегодняшний день вызывает всеобщий интерес, если при этом будут ясны этиология и патогенез, то будет понятно, как наиболее эффективно лечить эту часто встречаемую патологию. Уже сейчас понятно, что у части больных это может оказаться болезнью, а у части — симптомом или синдромом.

Признанными факторами риска развития НАЖБП являются:

• ожирение;
• сахарный диабет 2-го типа;
• голодание (резкое снижение веса > 1,5 кг/неделю);
• парентеральное питание;
• наличие илеоцекального анастомоза;
• избыточный бактериальный рост в кишечнике;
• многие лекарственные препараты (кортикостероиды, антиаритмические препараты, противоопухолевые, нестероидные противовоспалительные препараты, синтетические эстрогены, некоторые антибиотики и многие другие) .

Перечисленные факторы риска НАЖБП показывают, что значительная часть их является компонентами метаболического синдрома (МС), который представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов (гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью — сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа), висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, гиперкоагуляция, гиперурикемия, подагра, НАЖБП). МС составляет основу патогенеза многих сердечно-сосудистых заболеваний и указывает на тесную связь их с НАЖБП. Таким образом, круг заболеваний, который формирует НАЖБП, заметно расширяется и включает не только стеатогепатит, фиброз, цирроз печени, но и артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. По крайней мере, если прямые связи этих состояний требуют дальнейшего изучения доказательной базы, их взаимное влияние несомненно .

Эпидемиологически различают: первичную (метаболическую) и вторичную НАЖБП. К первичной форме относят большинство состояний, развивающихся при различных метаболических расстройствах (они перечислены выше). К вторичной форме НАЖБП относят состояния, которые формируются: алиментарными нарушениями (переедание, голодание, парентеральное питание, трофологическая недостаточность — квашиоркор); лекарственными воздействиями и взаимоотношениями, которые реализуются на уровне печеночного метаболизма; гепатотропными ядами; синдромом избыточного бактериального роста кишечника; заболеваниями тонкой кишки, сопровождаемыми синдромом нарушенного пищеварения; резекцией тонкой кишки, тонкотолстокишечным свищом, функциональной недостаточностью поджелудочной железы; болезнями печени, в т. ч. и генетически детерминированными, острой жировой болезнью беременных и др. .

Если врач (исследователь) располагает морфологическим материалом (биопсия печени), то морфологически различают три степени стеатоза:

• 1-я степень — жировая инфильтрация < 33% гепатоцитов в поле зрения;
• 2-я степень — жировая инфильтрация 33-66% гепатоцитов в поле зрения;
• 3-я степень — жировая инфильтрация > 66% гепатоцитов в поле зрения.

Приведя морфологическую классификацию, мы должны констатировать, что эти данные носят условный характер, так как процесс никогда не носит равномерно-диффузного характера, и в каждый конкретный момент мы рассматриваем ограниченный фрагмент ткани, и уверенности в том, что в другом биоптате мы получим то же самое, нет, и, наконец, 3-я степень жировой инфильтрации печени должна была бы сопровождаться функциональной печеночной недостаточностью (хотя бы по каким-либо компонентам: синтетическая функция, дезинтоксикационная функция, билиарная состоятельность и др.), что практически не свойственно НАЖБП.

В вышеизложенном материале показаны факторы и состояния метаболизма, которые могут участвовать в развитии НАЖБП, а в качестве современной модели патогенеза предложена теория «двух ударов»:

первый — развитие жировой дистрофии;
второй — стеатогепатит.

При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК), при этом развивается стеатоз печени (первый удар). В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, а избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в гепатоците резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс — «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита. Это связано в значительной степени с тем, что функциональная способность митохондрий истощается, включается микросомальное окисление липидов в системе цитохрома, что приводит к образованию активных форм кислорода и повышению продукции провоспалительных цитокининов с формированием воспаления в печени, гибели гепатоцитов, обусловленной цитотоксическими эффектами TNF-альфа1 — одного из основных индукторов апоптоза . Последующие этапы развития патологии печени и их интенсивность (фиброз, цирроз) зависят от сохраняющихся факторов формирования стеатоза и отсутствия эффективной фармакотерапии.

Диагностика НАЖБП и состояний ее прогрессирования (стеатоз печени, стеатогепатит, фиброз, цирроз)

Жировая дистрофия печени — формально морфологическое понятие, и, казалось бы, диагностика должна была бы сводиться к биопсии печени. Однако такого решения международными гастроэнтерологическими ассоциациями не принято и вопрос обсуждается. Это связано с тем, что жировая дистрофия — понятие динамическое (она может активизироваться или подвергаться обратному развитию, может носить как относительно диффузный, так и очаговый характер). Биоптат всегда представлен ограниченным участком, и трактовка данных всегда достаточно условна. Если признать биопсию как обязательный диагностический критерий, то ее нужно проводить достаточно часто; сама биопсия чревата осложнениями, а метод исследования не должен быть опаснее самой болезни. Отсутствие решения о биопсии не является отрицательным фактором, тем более что на сегодняшний день стеатоз печени это понятие клинико-морфологическое с наличием многих факторов, участвующих в патогенезе.

Из представленных выше данных видно, что диагностика может начаться на разных стадиях болезни: стеатоз → стеатогепатит → фиброз → цирроз, и в диагностический алгоритм должны входить методы, определяющие не только жировую дистрофию, но и стадию ее.

Так, на стадии стеатоза печени основным симптомом является гепатомегалия (обнаруженная случайно или при диспансерном обследовании). Биохимический профиль (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфотаза (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТ), холестерин, билирубин) устанавливает при этом наличие или отсутствие стеатогепатита. При повышении уровня трансаминаз необходимо проведение вирусологических исследований (которые либо подтвердят, либо отвергнут вирусные формы гепатита), а также диагностика других форм гепатита: аутоиммунного, билиарного, первичного склерозирующего холангита. Ультрозвуковое исследование не только устанавливает увеличение размеров печени и селезенки, но и признаки портальной гипертензии (по диаметру селезеночной вены и размерам селезенки). Менее употребляемым (а может быть, и известным) является оценка жировой инфильтрации печени, состоящая в измерении «столба затухания», по динамике которого в разные промежутки времени можно судить о степени жировой дистрофии (рис.) (методика УЗИ описана) .

Более ранние модели ультразвуковых аппаратов оценивали денситометрические показатели (по динамике которых можно было судить о динамике и степени стеатоза). В настоящее время денситометрические показатели получают с помощью компьютерной томографии печени. Рассматривая патогенез НАЖБП, оценивают общий осмотр, антропометрические показатели (определение массы тела и окружности талии — ОТ). Так как МС занимает значительное место в формировании стеатоза, то в диагностике необходимо оценивать: абдоминальное ожирение — ОТ > 102 см у мужчин, > 88 см у женщин; триглицериды > 150 мг/дл; липопротеины высокой плотности (ЛПВП): < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) > 130/85 мм рт. ст; индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2 ; гликемия натощак > 110 мг/дл; гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой 110-126 мг/дл; СД 2-го типа, инсулинорезистентность.

Представленные выше данные рекомендуются ВОЗ и Американской ассоциацией клинических эндокринологов. Важным диагностическим аспектом является также установление фиброза и его степени. Несмотря на то, что фиброз также понятие морфологическое, его определяют по различным расчетным показателям. С нашей точки зрения дискриминантная счетная шкала Bonacini, определяющая индекс фиброза (ИФ), является удобным методом, соответствующим стадиям фиброза. Мы провели сравнительное изучение расчетного показателя ИФ с результатами биопсий. Эти показатели представлены в табл. 1 и 2.

Практическое значение ИФ:

1) ИФ, оцененный по дискриминантной счетной шкале, достоверно коррелируется со стадией фиброза печени по данным пункционной биопсии;
2) изучение ИФ позволяет с высокой степенью вероятности оценить стадию фиброза и использовать его для динамического наблюдения за интенсивностью фиброзообразования у больных с хроническим гепатитом, НАЖБП и другими печеночными диффузными заболеваниями, в том числе и для оценки эффективности проводимой терапии .

И наконец, если проводится пункционная биопсия печени, то она назначается, как правило, в случае дифференциальной диагностики опухолевых образований, в т. ч. и очаговой формы стеатоза. При этом в ткани печени этих больных выявляются:

• жировая дистрофия печени (крупнокапельная, мелкокапельная, смешанная);
• центролобулярная (реже портальная и перипортальная) воспалительная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами;
• фиброз (перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный) различной степени выраженности.

Диагноз НАЖБП (стеатоз печени) формулируется на основании совокупности следующих симптомов и положений:

• ожирение;
• синдром мальабсорбции (как последствия наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, расширенной резекции тонкой кишки);
• длительное (более двух недель парентеральное питание).

Диагностика также предполагает исключение основных печеночных нозологических форм:

• алкогольного поражения печени;
• вирусного поражения (В, С, D, TTV);
• болезни Вильсона-Коновалова (исследуется уровень цирулоплазмина крови);
• болезни врожденной недостаточности альфа1-антитрипсина);
• гемахроматоза;
• аутоиммунного гепатита;
• лекарственного гепатита (лекарственный анамнез и отмена возможного препарата, формирующего липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)).

Таким образом, диагноз формируется с определения гепатомегалии, определения патогенетических факторов, способствующих стеатозу, и исключения других диффузных форм поражения печени.

Лечебные принципы

Так как основным фактором развития неалкогольного стеатоза печени является избыточная масса тела (МТ), то снижение МТ является основополагающим условием лечения больных НАЖБП, что достигается изменением образа жизни, включающем диетические мероприятия и физическую активность, в т. ч. и в случаях, когда необходимость в снижении МТ отсутствует . Диета должна быть гипокалорийной — 25 мг/кг в сутки с ограничением жиров животного происхождения (30-90 г/день) и уменьшением углеводов (особенно быстро усваиваемых) — 150 мг/сутки. Жиры должны быть преимущественно полиненасыщенными, которые содержатся в рыбе, орехах; важно употреблять не менее 15 г клетчатки за счет фруктов и овощей, а также продукты, богатые витамином А.

Помимо диеты необходимо как минимум 30 минут ежедневных аэробных физических нагрузок (плавание, ходьба, гимнастический зал). Физическая активность сама по себе снижает инсулинорезистентность и улучшает качество жизни .

Вторым важным компонентом терапии является воздействие на метаболический синдром и инсулинорезистентность в частности. Из препаратов, ориентированных на ее коррекцию, наиболее изучен метформин . При этом показано, что лечение метформином приводит к улучшению лабораторных и морфологических показателей воспалительной активности в печении. При СД 2-го типа используются инсулиновые сенситайзеры, при этом метаанализ не показал преимуществ их влияния на инсулинорезистентность .

Третьим компонентом терапии является исключение использования гепатотоксических лекарственных средств и препаратов, вызывающих повреждение печени (основным морфологическим субстратом этого повреждения является стеатоз печени и стеатогепатит). В этом отношении важным является сбор лекарственного анамнеза и отказ от препарата (препаратов), повреждающих печень.

Так как синдром избыточного бактериального роста (СИБР) играет важную роль в формировании стеатоза печени, то его необходимо диагностировать и проводить коррекцию (препараты с антибактериальным действием — желательно не всасывающиеся; пробиотики; регуляторы моторики, печеночные протекторы), причем выбор терапии зависит от исходной патологии, формирующей СИБР.

Не совсем корректно на сегодняшний день решается вопрос об использовании печеночных протекторов. Есть работы, показывающие их малую эффективность, есть работы, которые показывают их высокую эффективность. Создается впечатление, что их использование не учитывает стадию НАЖБП. Если есть признаки стеатогепатита, фиброза, цирроза печени, то их использование представляется обоснованным. Хотелось бы представить аналитические данные, на основании которых и в зависимости от количества факторов, участвующих в патогенезе НАЖБП, можно выбрать гепатопротектор (табл. 3).

Из представленной таблицы видно (введены наиболее употребляемые протекторы, при желании ее можно расширить, введя другие протекторы), что препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) действуют на максимальное количество патогенетических звеньев поражения печени.

Мы хотим представить результаты лечения Урсосаном больных НАЖБП. Изучено 30 больных (у 15 из них в основе лежало ожирение, у 15 — МС; женщин было 20, мужчин — 10; возраст от 30 до 65 лет (средний возраст 45 ± 6,0 лет).

Критериями отбора служили: повышение уровня АСТ — в 2-4 раза; АЛТ — в 2-3 раза; ИМТ > 31,1 кг/м 2 у мужчин и ИМТ > 32,3 кг/м 2 у женщин. Больные получали Урсосан в дозе 13-15 мг/кг веса в сутки; 15 больных в течение 2 месяцев, 15 больных продолжали прием препарата до 6 месяцев. Результаты лечения представлены в табл. 4-6.

Критерием исключения служили: вирусная природа болезни; сопутствующая патология в стадии декомпенсации; прием препаратов, потенциально способных формировать (поддерживать) жировую дистрофию печени.

2-я группа продолжала получать Урсосан в той же дозе 6 месяцев (при нормальных биохимических показателях). При этом стабилизировался аппетит, постепенно (1 кг/месяц) уменьшалась масса тела. По данным УЗИ — структура и размер печени существенно не изменились, продолжалась динамика по «столбу затухания» (табл. 6).

Таким образом, по нашим данным использование печеночных протекторов у больных НАЖБП в стадии стеатогепатита эффективно, что выражается в нормализации биохимических показателей и уменьшении жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ — уменьшение «столба затухания» сигнала), что в целом является важным обоснованием их использования.

Литература

1. Morrison Y. A. и др. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs // Am. Y Psychiatry. 2002. vol. 159, p. 655-657.
2. Цит. по: Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Cous. Med. Т. 11, № 8, с. 37-39.
3. Исаков В. А. Статины и печень: друзья или враги // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. Т. 1, № 5, 372-374.
4. Diche A. M. NaSH: bench to bedside — lesons from aminal models. Presentation at the Session Falk Symposium 157, 2006.
5. Lindor K. D. Jn behalf of the UDCA/NASH Study group. Ursodeoxycholic acid for treasment of nonalcocholic steatohepatitis: results of a randomized, placebo-controlled // Trial gastroenterology. 2003, 124 (Suppl): А-708.
6. Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. 2010, № 15, с. 28-33.
7. Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Cons. Med. Т. 11, № 8, 37-39.
8. Буеверов А. О., Богомолов П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2000, № 1, 3-8.
9. Савельев В. С. Липидный дистресс — синдром в хирургии. Материалы 8-й открытой сессии РАМН. М. С. 56-57.
10. Кариейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001, № 3, с. 12-15.
11. Augulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // New Engl. Y Med. 2002, vol. 346, p. 1221-1231.
12. Соколов Л. К., Минушкин О. Н. и др. Клинико-инструментальная диагностика болезней органов гепатопанкреато-дуоденальной зоны. М., 1987, с. 30-39.
13. Минушкин О. Н. и др. Возможности клинико-лабораторной оценки фиброза печени. В кн.: Избранные вопросы клинической медицины. Т. III. М., 2005, с. 96-102.
14. Berrram S. R., Venter Y, Stewart R. Y. Weight loss in olese women exercise v. dietary education // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15-18.
15. Hickman Yg и др. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminorransferase, fasting insulin, and guality of life // Gut. 2004, 53, 413-419.
16. Bugianesi E. et al. A randomized controlled trial of merformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease // Am. G. gastroenterol. 2005, vol. 100, № 5 б, т. 1082-1090.
17. Uygun A. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatogepatitis // Phormacol Ther. 2004, vol. 19, № 5, p. 537-544.
18. Augelico F. et al. Drugs improving insulin resistance for non — alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени

Кособян Е.П., Смирнова О.М.

ФГУЭндокринологический научный центр, Москва (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП зачастую является компонентом других заболеваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, и вносит свой вклад в распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения.

Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП - актуальные проблемы, требующие более углубленного изучения и заслуживающие пристального внимания широкого круга специалистов.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, цирроз, липиды, цитолиз, ферменты

Current concepts of the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Endocrinological Research Centre, Moscow

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) - common chronic liver disease, characterized by pathological accumulation of fat droplets, not associated with alcohol. NAFLD is often a component of other diseases such as metabolic syndrome, diabetes, obesity, and contributes to the prevalence of CVD among the population.

Asymptomatic disease, the difficulty of diagnosis, the lack of a unified concept of treatment NAFLD - topical issues that require more in-depth study and worthy of attention a wide range of specialists.

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, cirrhosis, lipids, cytolysis, enzymes

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время признана во всем мире распространенным хроническим заболеванием печени , которое также может являться компонентом других заболеваний, таких как метаболический синдром (МС), сахарный диабет (СД), ожирение.

Впервые Ludwig и соавт. в 1980 г. опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, и сформулировали понятие «неалкогольный стеатогепатит» .

Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюляр-ная карцинома .

ЖГ (в литературе также используются термины: стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая печень) - заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией печеночных клеток. Характеризуется патологическим - внутри-и (или) внеклеточным - отложением жировых капель. Морфологическим критерием ЖГ является содержание триглицеридов в печени свыше 5-10% сухой массы.

НАСГ - заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите - жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени.

В последние годы отмечается возрастание интереса к данной проблеме, что обусловлено, в частности, увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран и последовавшим за этим ростом заболеваемости НАЖБП. Пациенты, страдающие МС, имеют максимальный риск развития НАЖБП. Установлен неуклонный рост заболеваемости .

В связи с тем, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает 1 место в мире, НАЖБП приобретает еще большее значение, т.к. проведенные исследования дают убедительные доказательства повышенного риска у таких пациентов. У большинства из них ожидается развитие ССЗ в долгосрочной перспективе .

Истинная распространенность НАЖБП неизвестна, однако, по оценкам последних исследований, распространенность НАЖБП и НАСГ среди общего числа населения может достигать 20-24 и 3% соответственно . Проведенные исследования показали, что при заболеваниях, сочетающихся с инсулиноре-зистентностью, характерные изменения со стороны печени выявляются в 74% случаев .

Распространенность НАЖБП высока у лиц с инсулино-резистентностью при таких заболеваниях, как ожирение, СД 2 типа (СД2), дислипидемия и МС. МС и НАЖБП обычно сочетаются, и наличие МС часто предсказывает будущее развитие НАЖБП . Так, с помощью ультразвука выявляется жировой гепатоз при СД2 в 50% и 75% случаев. В одном из исследований с помощью ультразвукового исследования было установлено наличие ЖГ у 48% пациентов с диагнозом «метаболический синдром» . В этом же исследовании ЖГ был диагностирован в 39% из тех, у кого индекс массы тела (ИМТ) был 25 кг/м2 или более, у 41% - из пациентов с диагностированным СД, у 32% - с дислипи-демией .

Однако до сих пор не выяснены точные механизмы фиброге-неза печени. Фиброз выявляется у 20-37% пациентов с НАЖБП . У 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ .

Установлено, что сочетание СД2 и НАСГ в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (В^1апев1 Е. и соавт., 2007). Кроме того, у больных с НАЖБП в сочетании с СД и без установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне за-

висимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ .

Патогенез

Патогенез НАСГ до конца не изучен. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены триглицеридами (ТГ), субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Накопление жировых капель в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в печень или усиленного их синтеза самой печенью из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются: а) глицерин, образующийся при гидролизе липидов; б) глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатид-ную кислоту, запускающую реакции синтеза ТГ. Таким образом, продукция ТГ в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы . Если образование ТГ превалирует над синтезом липопро-теидов и секрецией последних из гепатоцита в виде липопро-теидов очень низкой плотности (ЛПОНП), происходит накопление жира в гепатоците , что ведет к усилению процессов свободнорадикального окисления липидов с накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитием некрозов печеночных клеток . В свою очередь, накопление продуктов ПОЛ участвует в метаболизме оксида азота, а именно - избыточном его потреблении, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию, способствует прогрессированию артериальной гипертензии, развитию сердечно-сосудистых осложнений . Длительная гипертриглицеридемия в условиях инсулинорезистентности нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс и является важнейшим фактором риска раннего атеросклероза.

Высококалорийное питание, малоподвижный образ жизни у генетически предрасположенных лиц вызывает выраженную постпрандиальную гиперлипидемию, а также активацию липо-лиза и, как следствие, - избыточное образование свободных жирных кислот (СЖК), что оказывает прямое липотоксическое действие на в-клетки поджелудочной железы; стимулирует гли-когенолиз в печени. Избыточная концентрация СЖК и пост-прандиальная гиперлипидемия являются дополнительными предикторами формирования инсулинорезистентности , ги-перинсулинемии и атеросклероза.

Инсулин является стимулятором ацетил-КоА карбоксилазы (АКК) и синтетазы жирных кислот (ЖКС) - основных ферментов, инициирующих липогенез de novo, который приводит к стеатозу печени. СЖК обладают прямой и опосредованной ПОЛ токсичностью. Их действие приводит к ингибированию К/ЫаАТФ-азы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования, активизации PPAR-a пути утилизации избытка СЖК . При снижении защитных свойств мембраны гепатоцитов от СЖК-токсичности происходит прямое или опосредованное окислительным стрессом повреждение митохондрий, апоптоз и некроз гепатоцитов . Взаимодействие окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функционирования звездчатых клеток печени (ЗКП) - основных продуцентов экстрацеллюлярного коллагенового матрикса (ЭКМ), ведет к нарушению равновесия фиброгенез-фибролиза с активацией фиброгенеза. Продукты окислительного стресса способны индуцировать синтез ЭКМ даже при отсутствии значительных повреждений гепатоцитов и воспаления. Вследствие повторяющихся повреждений накопление фибриллярного экстрацеллюлярного матрикса отражает невозможность эффективного ремоделирования и регенерации. Непосредственное отношение к процессу имеет также нарушение эпителиально-мезенхимального взаимодействия, которое наблюдается при всех пролиферативных про-

цессах, связанных с повреждением холангиоцитов. При этом пролиферация клеток, продуцирующих внеклеточный матрикс и прогрессирование фиброгенеза, происходит согласованно . С клинической точки зрения эти процессы могут стать причиной формирования цирроза печени .

Распространенная модель патогенеза НАЖБП - теория «двух ударов». Первым ударом служит развитие ЖД, вторым - стеатогепатит. При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». В условиях ин-сулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс - «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита .

Висцеральная жировая ткань, в отличие от подкожной, богаче кровоснабжается и иннервируется. Адипоциты висцеральной жировой ткани, обладая высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов и низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина, секре-тируют СЖК непосредственно в воротную вену. Высокие концентрации СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеинов, с другой - препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, что приводит к гиперинсулинемии и потенцирует инсулинорезистентность . Инсулинорезистентность способствует накоплению жирных кислот в печени. Таким образом, НАЖБП следует рассматривать как динамичный процесс, который происходит на перекрестке между периферическими и метаболическими изменениями печени, где стеатоз печени и инсулинорезистентность потенцируют действие друг друга .

Инсулин занимает ведущее место в регуляции липолиза и разделении в гепатоцитах митохондриального |3-окисления и синтеза холестерина ЛПОНП. Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБП. Это послужило предпосылкой к изучению взаимосвязи инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией и НАЖБП.

Разные медиаторы (СЖК, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), адипонектин и др.) активно секретируются в жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину, а также участвуют в атерогенезе, что повышает риск возникновения ССЗ.

Запасание энергии в печени происходит путем отложения ТГ при участии апопротеина В-100 (Апо-В100), который связывается с белком микросомальным переносчиком триглицеридов (МПТ) и приводит к формированию пула, содержащего ТГ, переходящие в ЛПОНП .

Инсулин препятствует разрушению Апо-В100 и стимулирует специфический фактор адипоцитов 8ЯЕВР-1С (фактор детерминации и дифференцировки адипоцитов (ADD-1). При длительном положительном балансе энергии инсулин повышает его экспрессию; за счет избытка жирных кислот активируется система РРАЯ-у. Эти две системы увеличивают экспрессию ключевых ферментов, вовлеченных в запасание жира. Каждая жировая клетка увеличивается в размере и запасает больше жира. Активация этих систем является также стимулом для дифференцировки преадипоцитов в новые адипоциты. Таким образом, длительно существующий положительный баланс энергии может приводить как к увеличению размеров адипоцитов (гипертрофия), так и к увеличению их количества (гиперплазия).

Обнаружено, что ожирение оказывает стимулирующее действие на эндоканабиноидную систему, вызывая гиперактивацию СЬ1-рецепторов, в частности посредством гиперэкспрессии агониста канабиноидных рецепторов Анандамида, который акти-

вирует рецептор Cbl, что приводит к гиперэкспрессии SREBP-lC и, следовательно, увеличению липогенеза de novo в печени и фиброгенеза . Эндоканабиноидная система индуцирует периферический липолиз через активацию липопротеинлипазы и подавление продукции адипонектина .

Aдипонектин - гормон жировой ткани, являющийся инсу-линсенситайзером и антиатерогенным фактором. Установлено, что у тучных людей его уровень снижен . Aдипонектин предотвращает явления апоптоза и некроза в гепатоцитах за счет снижения выработки ФНО-a и индукции PPAR-a-ак-тивности .

Aдипонектин инактивирует AKK и ЖKС, но активирует печеночную карнитин-пальмитоил трансферазу (KПП-I) , участвующую в синтезе ЖК ЕПП-I, расположенная на внутренней поверхности наружной мембраны митохондрий, является скорость-лимитирующим ферментом на стадии транспорта ЖК На активность этого фермента влияет также уровень малонил-&A. При поступлении углеводов концентрация малонил-KоA внутри клетки повышается, и это подавляет активность ЕПП-! и переключает метаболизм на синтез ЖK и ТГ .

Aнтагонистом адипонектина является лептин, еще один ци-токин жировой ткани. Он необходим для активации 3KO и развития фиброза .

SREBP-lC активируется также печеночным рецептором LXR-a, который функционирует в качестве холестеринового сенсора, активируемого в ответ на повышение уровня внутриклеточного холестерина в гепатоцитах и других типах клеток . Он индуцирует AKK, ЖKС и SREBP-lC транскрипцию через ретиноидный рецептор Х-a (RXR-a) , а также транскрипцию печеночного гена SCD-l, отвечающего за производство жирных кислот.

Установлено, что RXR-a опосредует транскрипционную активность PPAR-a, который является кислото-чувствительным

ядерным рецептором печени. Его активация увеличивает доступность жирных кислот для окисления, что приводит к значительному уменьшению их содержания в печени. Применение экзогенных РРАЯ-а-агонистов предотвращает НАЖБП у мышей с ожирением и способствует ее регрессии в экспериментальных моделях НАЖБП .

Известно, что у пациентов с НАЖБП снижен уровень Гре-лина, гормона, вырабатывающегося в желудке и двенадцатиперстной кишке и являющегося центральным стимулятором аппетита. Грелин индуцирует АКК и ЖКС экспрессию. Высказывалось предположение, что уровень Грелина может расцениваться как предвестник ЖГ у пациентов с дефицитом питания .

У лиц с ожирением повышена сывороточная концентрация ФНО-а.

ФНО-а активирует белок, стимулирующий защитные воспалительные реакции - ингибитор каппа-киназы-бета (1КК|3) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие ФНО-а на инсулиновый рецептор типа 1 (1Я8-1) проявляется в его фосфорилировании, в результате чего уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка ГЛЮТ4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, которая приводит к повреждению эндотелия сосудов и формированию СД2 . Гладкомышечные и эндотелиальные клетки стенки сосуда под воздействием ФНО-а усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР - 1), играющего ведущую роль в патогенезе атеросклероза.

Примечателен тот факт, что цитокины являются одним из основных стимуляторов регенерации печени. Известно, что ФНО-а способен инициировать некроз печени, но в нор-

Гипертрофия, гиперплазия и повреждение жировой ткани

t Противовоспалительные цитокины t СЖК

t Инсулинорезистентность

t Инсулинорезистентность t Противовоспалительные цитокины

Жировая дистрофия НАСГ Цирроз

воспаление

липотоксичность

t СРБ, МСР-1 t Фибриноген t PAI-1

t Окислительный стресс (ПОЛ, NO) t ТГ-ЛПОНП, ЛПНП і ЛПВП

t Гипергликемия

t Постпрандиальная гиперлипидемия t Инсулинорезистентность

Рис. 1. Схема патогенеза НАЖБП

Таблица 1

Сердечно-сосудистые заболевания

Кардиометаболические риски Основные симптомы и проявления

Висцеральное ожирение Инсулинорезистентность Атерогенная дислипидемия (|ТГ, |ЛВП, ЛНП, ОХ) Нарушение углеводного обмена (НТГ, СД) Нарушение фибринолиза (tPAM, фибриноген) Воспаление (^ СРБ) Провоспалительные цитокины (|ФНО-а, |МСР-1) СПКЯ (4ГСПГ, |своб. тестостерон) НАЖБП Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии Увеличение толщины комплекса интимы-медиа сонной артерии Тромбогенная трансформация сосудистой стенки Нарушение гемостаза Атеросклероз / ИБС Артериальная гипертония Ранняя дисфункция левого желудочка Дислипидемия Гиперандрогения

Таблица 2

Метаболический синдром

Фактор риска Основные симптомы и проявления

Окружность живота: Абдоминально-висцеральное ожирение

мужчины (>102 см) Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия

женщины(>88 см) Дислипидемия

Триглицериды: Артериальная гипертония

>= 1,7 ммоль/л Нарушение толерантности к глюкозе / СД2

Липопротеиды высокой плотности: Ранний атеросклероз / ИБС

мужчины (<1,2 ммоль/л) Нарушения гемостаза

женщины (<1,0 ммоль/л) Гиперурикемия и подагра

Артериальное давление: Микроальбуминурия

>=130/85 мм рт.ст. Гиперандрогения

Глюкоза натощак:

>=5,5 ммоль/л

мальных гепатоцитах некроза не происходит, т.к. ФНО-а-це-левые гены обычно экспрессируются на минимальном уровне . Сывороточный уровень ФНО-а неодинаков у пациентов со стеатозом печени и НАСГ и, как правило, выше у больных с НАСГ, хотя разница не всегда статистически значима .

Интерлейкину-6 (ИЛ-6) отводится особая роль «гепатоцит-активирующего фактора». ИЛ-6 может индуцировать синтез многих острофазных белков, таких как фибриноген и С-реак-тивный белок (СРБ), повышение которых является общеизвестным фактором риска ССЗ.

Свободнорадикальные соединения, возникающие в процессе окислительного стресса (О2- и ОМОО-), активируют образование ядерного транскрипционного фактора NF-kB в жировой ткани. Последний путем увеличения экспрессии ци-токинов (ФНО-а, ИЛ-1|3) опосредует механизмы, способствующие тромбогенной трансформации сосудистой стенки. Интересно, что адипоциты, кроме провоспалительных протеинов, экспрессируют и рецепторы к ним, следовательно, адипоциты являются как источником, так и мишенью этого воспалительного сигнала.

Хроническое воспаление печени сопровождается усилением продукции трансформирующего фактора роста бета-1 (ТФР-|31) купферовскими и воспалительными клетками. ТФР-|31 представляет собой многофункциональный цито-кин и при хронических заболеваниях печени он является причинным фактором ее фиброза посредством активизации ЗКП.

Определенную роль в прогрессировании НАСГ играет ангиотензин II (АТ11). Установлено, что он, способствуя пролиферации миофибробластов, клеточной миграции, синтезу коллагена и провоспалительных цитокинов, активирует процессы фиброгенеза в печени, усугубляет инсулинорезистент-ность, окислительный стресс и перегрузку печени железом . В одном из исследований показано, что экспрессия рецепторов АТ11 первого типа при НАСГ наблюдалась не только в гладко-

мышечных клетках, но и в активизированных звездчатых клетках и паренхимальных клетках печени, хотя их общая экспрессия была снижена. Количество рецепторов АТ11 первого типа коррелировало с тяжестью портальной гипертензии. При циррозе в печени усиливалась экспрессия ангиотензин-превра-щающего фермента и химазы .

В условиях гипергликемии, гиперинсулинемии и гипер-триглицеридемии повышается экспрессия гена ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1) в культуре гладкомышечных, жировых и печеночных клеток человека. РА1-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена, играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскулярным заболеваниям. Повышение содержания РА1-1 в крови наблюдается при СД, ожирении и НАЖБП, для которых характерны инсулинорезистентность и гипер-инсулинемия, а также при артериальной гипертензии (рис. 1).

Примечательно, что НАЖБП может ассоциироваться с ин-сулинорезистентностью без ожирения у людей без СД, а значит - при развитии у лиц с нормальным весом может являться предиктором ранних метаболических расстройств и заболеваний.

У пациентов с НАЖБП установлено снижение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и увеличение толщины комплекса интимы-медиа (ТКИМ) сонной артерии - маркеров раннего атеросклероза . Доказано, что величина ТКИМ менее 0,86 мм связана с низким риском ССЗ, а более 1,1- с высоким. У пациентов с НАЖБП ее значение составляет в среднем 1,14 мм . При этом уменьшение эндоте-лий-зависимой вазодилатации плечевой артерии коррелирует со степенью морфологических изменений в печени независимо от пола, возраста, инсулинорезистентности и других компонентов МС . Кроме того, пациенты с НАЖБП при отсутствии ожирения, гипертензии и диабета имеют эхокардиографические признаки ранней дисфункции левого желудочка .

На основании ряда исследований установлено, что повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови, харак-

терное для НАЖБП, предвещает повышение риска ССЗ независимо от традиционных факторов риска и компонентов МС. Таким образом, саму НАЖБП можно считать независимым фактором риска ССЗ, помимо других общеизвестных (табл. 1).

Установленными факторами риска развития ССЗ являются практически все составляющие МС, а их сочетание многократно ускоряет их развитие (табл. 2).

Как сказано выше, НАЖБП может существовать как отдельная нозологическая единица, так и как компонент других заболеваний, ассоциированных с инсулинорезистентностью (МС, ожирение, СД2). Эти заболевания имеют общие патогенетические факторы, предопределяющие их развитие и прогрессирование, следовательно, могут сочетаться и потенцировать развитие друг друга (рис. 2).

Диагностика

Главная особенность НАЖБП и НАСГ - это бессимптом-ность. Чаще всего болезнь выявляется случайно - на основании лабораторных или инструментальных тестов, проводимых пациентам с МС.

Симптомы НАСГ неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. Астеновегетативный синдром является характерным признаком и обнаруживается у большей половины пациентов с НАСГ; реже отмечается не связанный с чем-либо дискомфорт в правом верхнем квадранте живота. Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспептический синдром наряду с развитием желтухи и симптомокомплекса портальной гипертензии свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАСГ .

Диагностический поиск проводится в связи с выявлением у больного следующих признаков :

Бессимптомное повышение уровней аминотрансфераз;

Необъяснимое существование постоянной гепатомегалии;

Гепатомегалия при радиологическом исследовании;

Исключение всех других причин, приводящих к гепатомега-

Нередко повышение активности аминотрансфераз или постоянная «бессимптомная» гепатомегалия выявляются у больных СД2 или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (30-50%), при желчнокаменной болезни (10-15%), у лиц, получающих гиполипидемическую терапию (5-13%) . Редко у пациентов с НАСГ отмечаются такие признаки хронического заболевания печени, как телеангиоэктазии и пальмарная эритема . Признаки НАЖБП обнаруживаются у 10-15% людей без клинических проявлений МС.

Постановка этого диагноза достаточно сложна ввиду необходимости исключения всех других причин, вызывающих цитолиз, макровезикулярный стеатоз и воспалительно-деструктивные изменения в печени. Следует исключить вторичный характер поражения печени (табл. 3).

Исключить также необходимо алкогольное поражение печени. Критерием является количество употребляемого алкоголя в сутки .

Ежедневный прием алкоголя: до 30 г - для мужчин и до 20 г - для женщин:

350 мл пива;

120 мл вина;

45 мл крепких напитков.

При осмотре у 30-100% больных обнаруживается ожирение (ИМТ>30 кг/м2) или избыток массы тела, коррелирующие со степенью стеатоза печени . Снижение мышечной массы имеет место у 15-30% больных, однако трудно диагностируется из-за ожирения .

Биохимические признаки НАЖБП включают в себя показатели синдромов цитолиза (повышение уровня аланинамино-трансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ))

Инсулинорезистентность

Метаболический синдром

Рис. 2. Взаимосвязь НАЖБП с другими заболеваниями

Таблица 3

Причины, вызывающие вторичное поражение печени

Лекарственные

препараты

Амиодарон Глюкокортикоиды Синтетические эстрогены Блокаторы кальциевых каналов (Дилтиазем) Цитотоксические / цитостатические препараты (Метотрексат, Озацитидин, Азауридин, L-аспарагиназа)

Тамоксифен Кокаин Аспирин Тетрациклин Гидралазин Вальпроевая кислота Пергексилина малеат Антивирусные препараты Антибиотики

(тетрациклин, пуромицин, блеомицин) Нестероидные противовоспалительные препараты

Нутрициологические

Полное парентеральное питание Голодание

Быстрое снижение массы тела Низкобелковая диета

Хирургические

вмешательства

Гастропластика Еюноилеальное шунтирование Обширная резекция тощей кишки Наложение билиарно-панкреатической стомы

Метаболические или генетические

Болезнь Вольмана

Болезнь Вебера-Крисчена

Липодистрофия региональная

Тирозинемия

Абетолипопротеинемия

Отложение эфиров холестерина

Острая «жирная печень» при беременности

Экзогенные

гепатотоксины

Органические растворители Масляные растворители Фосфор Ядовитые грибы Внешние гепатотоксины

Синдром избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке Синдром нарушенного всасывания Воспалительные заболевания кишечника Малый дивертикул кишки с инфекцией

и холестаза (повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), прямого билирубина, холестерина).

Существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепа-тита и фиброза, которые были установлены при проведении статистической обработки результатов большого количества наблюдений .

К ним относятся:

Возраст старше 45 лет;

Женский пол;

ИМТ более 28 кг/м2;

Увеличение активности АЛТ в два раза и более;

Уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;

Наличие артериальной гипертензии;

Индекс ИР (НОМА-Ш) более 5.

Выявление более двух критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени . Исследуется роль наследственной предрасположенности. Известно, что генетические факторы (дефекты в-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA) могут также предопределять прогрессирующее течение НАЖБП. По некоторым данным, среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по C282Y .

При лабораторном исследовании для НАЖБП характерны следующие изменения:

Повышение активности АЛТ и АСТ аминотрансфераз не более чем в четыре-пять раз, индекс АСТ / АЛТ - не более 1, чаще повышена активность АЛТ;

Повышение активности ЩФ и ГГТП; обычно не более чем до 2 норм ;

Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия;

Гипергликемия (НТГ или СД2);

Гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тром-боцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НАЖБП . Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь

при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические нарушения для НАСГ не характерны. У 10 - 25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела, значение которых неясно .

Необходимо отметить, что у больных НАЖБП с гистологически верифицированной ЖД без воспаления и повреждения гепатоцитов практически отсутствуют какие-либо клинические и лабораторные признаки заболевания печени .

Основным дифференциальным отличием ЖГ от НАСГ, доступным в клинической практике, может быть выраженность биохимического синдрома цитолиза . При анализе лабораторных данных, полученных в специализированных клиниках, цитолиз описывается у 50 - 90% больных НАСГ. Чаще активность АЛТ выше, нежели АСТ, но иногда, особенно у больных с трансформацией в цирроз печени, активность АСТ преобладает. В отличие от поражений печени иной природы, цитолиз при НАСГ постоянный, хотя колебания уровня АЛТ возможны. Степень гипертрансаминаземии не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени .

По данным некоторых исследований, уровень АЛТ наряду с другими метаболическими факторами является показателем ин-сулинорезистентности. Что предполагает возможность использования этого показателя в качестве дополнительного маркера у пациентов с инсулинорезистентностью. В то же время, по данным некоторых исследований, пониженный уровень АЛТ в сыворотке крови в сочетании с высоким ИМТ может свидетельствовать о вероятном наличии тяжелого фиброза при НАСГ .

Таблица 4

Общая характеристика НАЖБП

(по данным гистологического исследования)

Умеренное употребление алкоголя

(до 30 г для мужчин и до 20 г для женщин)

Отсутствие данных за вторичное поражение печени

Распространенность в популяции 20-24%

(в основном как компонент МС)

Гистологические признаки НАСГ

Самая распространенная причина повышения печеночных трансаминаз

Таким образом, имеется ряд признаков, характерных для данного заболевания (табл. 4).

Следует отметить, однако, что отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза .

НАСГ характеризуется апоптозом гепатоцитов, и на поздних стадиях заболевания активированные каспазы (в частности каспазы-3 и каспазы-7) расщепляют печеночный белок-фила-мент цитокератин-18 (ЦК-18). По данным одного из исследований, измерение количества фрагментов ЦК-18 позволяет дифференцировать НАСГ от стеатоза или нормальной печеночной ткани. Таким образом, уровень количества фрагментов ЦК-18 более 395 Ед/л может свидетельствовать о наличии НАСГ. Специфичность и чувствительность метода составляет 99,9% и 85,7% соответственно . Определение повышения активности каспаз в крови является сильным и независимым предиктором НАСГ Более того, степень апоптоза коррелирует с тяжестью стеатогепатита и стадией фиброза. Антитела к ка-спазообразованным осколкам ЦК-18 являются показателем раннего апоптоза клеток . Данный неинвазивный метод дифференциальной диагностики может помочь практическим врачам в отборе пациентов для проведения биопсии печени, а также в определении гистологической тяжести заболевания у больных с НАЖБП, в оценке прогрессирования заболевания и ответа на лечение.

«Золотым стандартом» диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени .

Так как основные печеночные тесты, используемые в клинической практике, не специфичны и не всегда коррелируют с гистологическими изменениями (повреждение, воспаление, фиброз), биопсия печени, точнее ее адекватная оценка, занимает центральное место в диагностике НАСГ и определении эффективности терапевтического воздействия .

Обязательными показаниями для биопсии являются :

Возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии;

Сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии, по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.

Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.

Морфологическое исследование позволяет определить степень активности НАСГ и стадию фиброза печени. Классификация Brunt Е. (2002) позволяет верифицировать НАЖБП наиболее точно и проводить дифференциальный диагноз НАСГ с другими диффузными поражениями печени, в том числе с тяжелым алкогольным стеатогепатитом (табл. 5).

Существует классификация Brunt Е. (1999, 2001), позволяющая оценить степень стеатоза, активность воспаления и стадию фиброза печени на основании выраженности тех или иных морфологических признаков, что имеет большое значение для постановки диагноза практикующим врачом (табл. 6, 7) .

Таблица З

Морфологические критерии НАЖБП

«Необходимые признаки» (компоненты 1-го порядка) Стеатоз (крупно- и мелкокапельный) с максимумом в 3 зоне ацинуса Смешанное, мягкое лобулярное воспаление Рассеянная инфильтрация нейтрофилами и мононуклеарами Баллонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная в гепатоцитах 3 зоны с признаками жировой инфильтрации

«Обычно присутствующие, но не обязательные» признаки (компоненты 2-го порядка) Перисинусоидальный фиброз в 3 зоне ацинуса Гликогеноз ядер 1 зоны Липогранулемы в дольках Ацидофильные тельца или РАБ-позитивные глобулы в клетках Купфера Жировые кисты

«Могут присутствовать, но не обязательны для диагностики» (компоненты 3-го порядка) Отложения железа в гепатоцитах 1 зоны или рассеянные вдоль синусов Мегамитохондрии в гепатоцитах Тельца Мэллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией преимущественно в 3 зоне ацинуса (в 1 зоне ацинуса при СД2 или в результате приема Амиодарона)

Таблица б

Активность НАСГ

Степень Стеатоз Баллонная дистрофия Воспаление

1 (мягкий НАСГ) 33-66%; крупнокапельный минимальная, в 3-й зоне ацинуса лобулярное - рассеянная или минимальная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ) и мононуклеарами портальное - отсутствует или минимальное

2 (умеренный НАСГ) 33-66%; крупно- и мелкокапельный умеренная, в 3-й зоне ацинуса лобулярное - умеренная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами* портальное - отсутствует или мягкое, умеренное

З (тяжелый НАСГ) >66% (3-я зона или панацинарно); крупно- и мелкокапельный доминирует в 3-й зоне ацинуса, представлена панацинарно лобулярное - выраженная рассеянная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами** портальное - мягкое, умеренное, не активнее лобулярного

*может не быть ассоциировано с баллонной дистрофией гепатоцитов и / или перицеллюлярным фиброзом; **максимально выражено в 3-й зоне ацинуса наряду с баллонной дистрофией и перисинусоидальным фиброзом.

Таблица 7

Стадии фиброза печени при НАСГ

1-я стадия Перисинусоидальный / перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый или распространенный

2-я стадия 1-я стадия + очаговый или распространенный перипортальный фиброз

З-я стадия Мостовидный фиброз, очаговый или распространенный

4-я стадия Цирроз печени

На основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity score - NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как стеатоз (0-3), лобулярное воспаление (0-2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0-2). Сумма баллов менее 3 позволяет исключить НАСГ, а более 5 свидетельствует о наличии у пациента стеатогепатита . Такая шкала также незаменима для оценки динамики НАЖБП.

При отсутствии у пациента клинической симптоматики, выявлении отклонений функциональных печеночных тестов и при невозможности проведения гистологического исследования ткани печени УЗИ может служить недорогим и надежным методом для распознавания стеатоза печени, особенно при наличии у больного одного или более факторов риска развития НАСГ, а также позволяет следить за динамикой заболевания.

Выделяют четыре основных ультразвуковых признака стеа-тоза печени:

Дистальное затухание эхосигнала;

Диффузная гиперэхогенность паренхимы печени («яркая печень»);

Увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;

Нечеткость сосудистого рисунка .

Однако иногда изменения на УЗИ бывает трудно отличить от фиброза и даже цирроза печени. В ряде случаев выявить жировую инфильтрацию печени позволяют компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Оценивались возможности компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в установлении выраженности стеатоза печени. Результаты КТ сравнивали с результатами гистологического исследования печени. Согласно полученным данным, чувствительность и специфичность для КТ без контрастирования в выявлении стеатоза печени составили 33 и 100% соответственно, для КТ с контрастированием - 50 и 83% соответственно, для МРТ - 88 и 63% соответственно.

Совершенно очевидно, что у большей части пациентов НАЖБП характеризуется длительным, стабильным бессимптомным течением. Поэтому, по современным представлениям, специальная фармакотерапия показана только больным с прогрессирующим течением этого заболевания или высоким риском его прогрессии. Ожирение, СД2, гиперлипидемия - основные состояния, ассоциируемые с развитием НАЖБП.

Таблица 8

Фармакотерапия

Гиполипидемические препараты Аторвастатин Клофибрат Безафибрат Гемфиброзил Липофарм, Липостабил Пробукол Орлистат

Желчегонные Хофитол

Гепатопротекторы Урсодезоксихолевая кислота Метадоксин Селимарин, Силибинин

Инсулинсенситайзеры Бигуаниды Глитазоны

Ферменты Бетаин

Антиоксиданты N-ацетилцистеин а-токоферол (витамин Е) а-липоевая (тиоктовая) кислота р-каротин Лецитин Селен S-аденозинметионин

Вазодилататоры Пентоксифиллин

Антагонисты рецепторов АТ11 Лозартран

Антимикробные препараты Метронидазол Нифуроксазид Рифаксимин Полимиксин В

Пребиотики, пробиотики, эубиотики Лактулоза (Дюфалак) Эубикор

Гормоны Грелин

Следовательно, лечение и / или профилактика этих состояний должны приводить к улучшению состояния печени (табл. 8).

Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП - инсулинорезистентности также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности.

Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель - снижение массы тела примерно на 7-10% за 6-12 месяцев. Снижение массы тела должно сочетаться с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 минут в день. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорези-стентность. Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 11-20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени . Безопасной считается потеря веса до 1600 г в неделю для взрослых и до 500 г в неделю для детей, достигаемая при суточном калораже 25 ккал/кг и активных физических упражнениях или применении ингибитора кишечной липазы орлистата. При этом на фоне нормализации биохимических показателей печени отмечается достоверное уменьшение стеатоза, воспаления, повреждения и фиброза печени .

Необходимо отметить, что активность трансаминаз на фоне голода и быстрой потери веса нередко снижается или даже становится нормальной, но гистологически при этом отмечается резкое ухудшение (центральные некрозы, портальное воспаление, пери-целлюлярный фиброз) состояния печени, за исключением, может

быть, степени ЖД. Ранее используемая для снижения массы тела операция наложения еюноилеального анастомоза, приводившая к быстрому ее падению, в настоящее время не проводится из-за высокого риска развития НАСГ. Достаточно широко применяемая сейчас операция наложения желудочного бандажа позволяет пациентам медленно (2,7-4,5 кг/мес) терять массу тела, предупреждая развитие НАСГ .

Особого внимания заслуживает рассмотрение подходов к лечению НАЖБП, ассоциированной с СД2. Очевидно, что применение лекарственных препаратов, влияющих на инсулиноре-зистентность, может привести к улучшению течения НАЖБП.

Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконео-генеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального р-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО-а в печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах .

Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что имеет место у больных СД2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения PAI-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Проведены исследования, сравнивающие эффективность применения метформина и диетотерапии . В исследование было включено 20 пациентов (без СД и ожирения). Проводилась оценка функции печени и уровня инсулина и инсулиноре-зистентности (в эугликемии и гиперинсулинемии при проведении клэмп-теста). Биопсия печени была проведена 14 больным, которые получали метформин (500 мг х 2 р/д), и шести пациентам, находившимся на диетотерапии в течение четырех месяцев. Оценка гистологического улучшения не проводилась. Единственное существенное различие между двумя группами было в уровне АЛТ. Группы пациентов не отличались значимо по показателям снижения веса. Хотя проводимое активное лечение вызвало повышение уровня молочной кислоты (до 30% активно леченых пациентов), только у одного пациента показатель лактата выходил за рамки нормального диапазона более 2 ммоль/л (2,2 ммоль/л) .

Uygun с соавт. проводили исследования, включавшие 36 пациентов с НАСГ, разделенных на две группы. Одна группа получала метформин (в дозе 850 мг) вместе с диетой, контрольная группа была ограничена в питании (1600-1800 калорий в день). По сравнению с группой контроля в первой группе были выявлены улучшения по следующим показателям: снижение уровня АЛТ (с 83,5+24,6 до 46,4+23,3 Ед/л соответственно, p=0,0001) и АСТ (57,9+17,3 против 35,8+10,5 Ед/л, р=0,0001). В контрольной же группе: АЛТ (с 72,8+31,2 до 55,4+16,3 Ед/л, p=0,001) и АСТ (с 48,1+26,3 до 41,3+13,5 Ед/л, p=0,06). Изменений в печени при биопсии субъектов после лечения не наблюдалось.

В других исследованиях по оценке эффективности метфор-мина было показано улучшение показателей индекса инсулинорезистентности (по оценке QUICKI, HOMA или KITT-методов). В трех исследованиях сообщалось о снижении показателей функции печени, и одно исследование показало незначительное увеличение этих показателей .

С точки зрения гистологического улучшения только в одном сообщении показаны статистические различия при воспалении, стеатозе, фиброзе, а также глобальных оценок НАСГ после лечения.

Изучение эффективности метформина (1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (4-6 мес.) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшаются гиперхолестерине-

Таблица 9

Исследования эффективности инсулинсенситайзеров в лечении НАЖБП

С использованием метформина С использованием глитазонов

Nair S. и соавт., 2004 Blaszyk H. и соавт., 2005 Bugianesi E. и соавт., 2005 Duseja A. и соавт., 2006 Azuma T. и соавт., 2002 Neuschwander-Teri B.A. и соавт., 200З Promrat K. и соавт., 2004

мия, гипертриглицеридемия и гепатомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика .

Тиазолидиндионы (глитазоны) селективно улучшают чувствительность к инсулину, активируя РРЛЯ-у, стимулируя активность клеточного транспортера глюкозы ГЛЮТ4, вследствие чего улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижаются концентрации глюкозы, инсулина, ТГ, неэстерифи-цированных жирных кислот и ФНО-а в крови .

Эффективность использования тиазолидиндионов (пиогли-тазона, росиглитазона) была оценена в трех исследованиях . Средний возраст пациентов в каждом исследовании был 40-46 лет. В двух исследованиях использовался пиоглитазон, а в одном - росиглитазон в разных дозах (пиоглитазон - 1530 мг/сут и росиглитазон - 4 мг/сут). Исследования продолжались от 12 до 48 недель. В двух исследованиях оценивали

инсулинорезистентность по индексу НОМА-Ш , в другом проводилось сравнение уровней инсулина сыворотки . О биопсиях печени после лечения сообщали в двух исследованиях . Во всех работах доказано уменьшение инсулино-резистентности, существенное уменьшение уровней АЛТ, АСТ Биопсии после испытаний показали статистически существенные улучшения . Сообщалось также о побочных эффектах: увеличении веса, повышении уровня лактата сыворотки, кошмарных сновидениях, отеках. Процент выведенных из исследования был высок: 11 из 60 обследуемых. О случаях печеночной недостаточности не сообщалось.

В настоящее время продолжаются исследования эффективности инсулинсенситайзеров в лечении НАЖБП (табл. 9).

В связи с отмечающимся неуклонным ростом распространенности среди населения ожирения, МС и СД проблема диагностики и лечения НАЖБП будет приобретать еще большую актуальность. Слабое освещение в медицинской литературе приводит к малой информированности врачей о возможных исходах этого состояния и представляет огромную проблему. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики делает необходимым проведение дальнейших исследований. Это и является целью многоцентровых исследований, которые планируются в настоящее время .

1. Clark J.M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults // J. Clin. Gastroenterol. 2006. 40. - P. S5-10.

2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepati-tis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. - 1980. - 55. - P. 434-438.

3. Adams L.A., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Epidemiol. - 2007. - 17. - P. 863-869.

4. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdes, Misael Uribe. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Liver Int. - 2007. - 27(4). - P. 423-433.

5. Targher G., Marra F., Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenome-non?// Diabetologia. - 2008. - 51. - P. 1947-1953.

6. Ground K.E. Liver pathology in aircrew // Aviat. Space. Environ. Med. -1982. - 53. - P. 14-18.

7. Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Егорова Е.Г. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности // Русский медицинский журнал. - 2008. - Том 16, №4. - С. 161-165.

8. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H.,

Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T.,

Okuda J., Ida K. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Intern. Med. - 2005. - 143. - P. 722-728.

9. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., Hafeezunnisa. Non-alcoholic steato-hepatitis in type 2 diabetes mellitus // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - P. 854-858.

10. Fan J.G., Zhu J., Li X.J., Chen L., Lu Y.S., Li L., Dai F., Li F., Chen S.Y. Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - 20. - P. 1825-1832.

11. Angulo P. et al. Independed predictors of liver fibrosis in patients whis nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1999. - 30. - P. 13561362.

12. Clark J.M. The prevalense and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - 98. -

13. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonographic fatty liver, overweight and ischemic heart disease // World J. Gastroenterol. - 2005. - 1 1. -

14. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. - 2003. - 3. - С. 2-7.

15. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn F. et al. Hepatic steatosis and very lowdensity lipoprotein secretion: the involvement of apolipopro-teinE // J. Hepatology. - 2001. - 35(6). - P. 816-823.

16. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin. Diagn. Pathol., 1998. - 15. - P. 246-258.

Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота и инфаркт миокарда // Бюл. НЦССХ им. Н.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике лечений заболеваний сердца. - 2004. - 5(З). - С. 105-11З.

18. Mylonas C. et al. Lipid peroxidation and tissue damage //In vivo. -1999. - 1З. - P. 295-З09.

19. Sanyal A.J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Associations of insulin resistance whis mitohondrial abnormalities // Gastroenterology. -2001.- 120. - P. 118З-1192.

20. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А., Виноградова С.В. Прогноз и эффективность лечения неалкогольного стеатогепатита. Роль генетических факторов //Сучасна гастроентерологія. - 2006. - №4 (З0). - С. 1З.

21. Драпкина О.М. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // ^ns^um medicum. - №2. - С. З-5.

22. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Калинин А.И. Применение препарата «Эссливер-форте» у больных с метаболическим синдромомХ // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. - 2005. -

б. - С. 25-З0.

23. Hussain M.M., Shi J., Dreizen P. Microsomal triglyceride transfer protein and its role in apoB-lipoprotein assembly // J. Lipid. Res. - 200З. -

44. - P. 22-З2.

24. Jackson T.K., Salhanick A.I., Elovson J., Deichman M.L., Amatruda J.M. Insulin regulates apolipoprotein B turnover and phosphorylation in rat hepatocytes // J. Clin. Invest. - 1990. - 86. - P. 1746-1751.

25. Osei-Hyiaman D., Depetrillo M., Pacher P., et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity // J. Clin. Invest. - 2005. - 115. -

26. Cota D., Marsicano G., Tschop M., et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis // J. Clin. Invest. - 200З. - 112. - P. 42З-4З1.

27. Arita Y., Kihara S., Ouchi N., et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Com-mun. - 1999. - 257. - P. 79-8З.

28. Masaki T., Chiba S., Tatsukawa H., et al. Adiponectin protects LPS-indu-ced liver injury through modulation of TNF-alpha in KK-Ay obese

mice // Hepatology. - 2004. - 40. - P. 177-184.

29. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu L.Y., Lam K.S., Cooper G.J. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice // J. Clin. Invest. - 200З. - 112. - P. 91-100.

30. Piero Rinaldo, Dietrich Matern Fatty Acid Oxidation Disorders and Michael J. Bennett // Annu. Rev. Physiol. - 2002. 64. - P. 477-502.

31. Аггоі S., Mackness M.I., Durrington P.N. The effects of fatty acids on apo-lipoprotein B secretion by human hepatoma cells (HEP G2) // Atherosclerosis. - 2000. - 150. - P. 255-264.

Литература

32. Repa J.J., Liang G., Ou J., et al. Regulation of mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) by oxysterol receptors, LXRalpha and LXRbeta // Genes. Dev. - 2000. - 14. - P. 2819-2830.

33. Yeon J.E., Choi K.M., Baik S.H., et al. Reduced expression of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha may have an important role in the development of non-alcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - P. 799-804.

34. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M., et al. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin

secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - 87. - P. 240-244.

35. Tilg H., Diehl A.M. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepati-tis // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - P. 1467-1476.

36. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., Kench J.G., Kriketos A., George J. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepa-tology. - 2004. - 40. - P. 46-54.

37. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoho-lic steatohepati-tis // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, №11. - P. 2348-2350.

38. Ikura Y., Ohsawa M., Shirari N. et al. Expression of angio-tensin II type peceptor in human cirrotics livers: its relation to fibrosis and portal hypertension // Hepatol. Res. - 2005. - Vol. 32. - Р. 107-116.

39. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation // Diabetes Care. -

2004. - 27. - P. 2498-2500.

40. Schindhelm R.K., Diamant M., Bakker S.J., et al. Liver alanine aminotransferase, insulin resistance and endothelial dysfunction in normotriglyceri-daemic subjects with type 2 diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Invest. -

2005. - 35(6). - P. 369-374.

41. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение // Лечащий врач. - 2008. - №2. - С. 29-32.

42. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. et al Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echo-cardiographic and tissue Doppler imaging assessment // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. -40. - P. 949-955.

43. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamyltransferase: determinants and association with mortality from ischemic heart disease and all causes // Am. J. Epidemiol. - 1995. - 142. - P. 699-708.

44. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. - 2003. -№10. - С. 31-39.

45. Belentani S., et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy // Ann. Intern. Med. - 2000. - 132. - P. 112-117.

46. Wanless I.R., et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. - 1990. -

47. Dixon J.B., Bhathal P.S., O"Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. - 2001. - 121. - P. 91-100.

48. James O.F.W., Leuschner U., Dancygier H. Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. // Steatohepatitis . - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. - P. 34-39.

49. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. - 2005. - 172(7). - P. 899-905.

50. Joong-Won Park, Gyu Jeong, Sang Jin Kim, Mi Kyung Kim, Sill Moo Park Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: Comprehensive study of clinical and immunohistochemical findings in younger Asian patients // Journal of Gastroenterology and He-patology. - 2007. - 5. - P. 23

51. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepati-tis // Diabetes Care. - 2004. - Aug.; 27 (8). - P. 2057-2066.

53. Bantel H., Ruck P., Gregor M., Schulze-Osthoff K. Detection of elevated caspase activation and early apoptosis in liver diseases // Eur. J. Cell. Biol. - 2001. - 80. - P. 230-239.

54. Afdhal N.H. and Nunes D. Evaluation of liver fibrosis: a concise review // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -99. - P. 1160-1174.

55. Marceau P., et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity // J. Clin. Endo. Metab. - 1999. - 84. - P. 1513-1517.

56. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome // Hepatology. - 2003. -

37. - P. 917-923.

57. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Неалкогольная жировая болезнь печени // Справочник поликлинического врача. - 2006. - Том 4;

58. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., et al. Nonalcoholic Steatohepati-tis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease //Hepatology. -

2005. - 41. - P. 1313-1321.

59. Ranlov I., et al. Regression of liver steatosis following gastroplasty or gastric bypass for morbid obesity // Digestion. - 1990. - 47. - P. 208214.

60. James O. NASH/NAFLD management. AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis - NASH. - P. 116-122.

61. Harrison S., et al. Orlistat treatment in obese, non-alcoholic steatohepati-tis patients: A pilot study. AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis - NASH. - P. 134.

62. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Mel-chionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. -2001. - 358.- P. 893-894.

63. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesi-lova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. -

19.- P. 537-544.

64. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. A Pilot Study of Metformin As Treatment for Nonalcoholic Steatohepatitis // Gastroenterology. - 2005. - 122. - P. M1699.

65. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M., Farr G.H.Jr., Perrillo R.P. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label

trial // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - 20. - P. 23-28.

66. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Vil-lanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - 100. - P. 1082-90.

67. Zhou G., et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest. - 2001. - 108. - P. 1167-1174.

68. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R., Oliver D.,

Bacon B.R. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosigli-tazone // Hepatology. -2003. - 38. - P. 1008-1017.

69. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.I., Freedman R.J., Soza A., Heller T., Doo E., Ghany M., Premkumar A., Park Y., Liang T.J., Yanovski J.A., Kleiner D.E., Hoofnagle J.H. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 2004. - 39. -

70. Azuma T., Tomita K., Kato S., Adachi H., Inokuchi S., Kitamura N., Nishi-mura T., Ishii H. A pilot study of a thiazolidinedione, pioglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 2002. - 28. - P. 406A.

Кособян Евгения Павловна аспирант Института диабета, ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

E-mail: [email protected]

Смирнова Ольга Михайловна д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения обучения и психосоциальной реабилитации

больных сахарным диабетом, ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Только оригинальным МвтфорМНи 4ПЛЮИ.4ф0Ж| доказанно снижает риск развития следующий осложнении у пациентов сСД 2-го типд;

инфаркта миакзрд-а

любых осложнен ни сахарного диабета

смертность, связанную

йдиабвтоы

UK Prospective Diabetes Sludy lUKPDSJGronp. EfTecJ of imenswa bluod-glucosa control with me(fOfmin on complications in ov^rwojyhr patienit wpiIi

С момента постановки

диагноза и на всех этапах лечения сахарного диабета типа 2

■ООО ’■Ннгпрчш Jbviljutf ьсши Счнп.

119049 г. IUhit»Hi. vr" TJjtohihb ■ " й шО|1П-*£ I 4ieu ТвпЩ№- ,) И“1УЙЙ И. Ф**г ■ 7НЦ1Н1МЯ